CN117999077A - 用于预防或治疗肿瘤的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

根据本申请公开的技术的一个方面，本发明涉及一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含低分子激酶抑制剂，所述低分子激酶抑制剂阻断转化生长因子‑β(TGF‑β)的信号传导通路，其中，与单独施用低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂或受体酪氨酸激酶抑制剂时相比，通过将阻断TGF‑β的信号传导通路的低分子激酶与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用，对需要肿瘤治疗或肿瘤生长抑制的患者具有优异的肿瘤治疗或肿瘤生长抑制效果。

Description

用于预防或治疗肿瘤的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物、一种用于预防或治疗肿瘤的方法以及所述药物组合物的用途，其中阻断转化生长因子-β(TGF-β)的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。
背景技术
肿瘤细胞的特征在于肿瘤细胞分泌使T细胞失去活性的物质，从而避免免疫细胞的攻击，改变肿瘤微环境，快速分裂，并使肿瘤细胞可逃离其生成的组织，扩散到其他组织。同时，肿瘤细胞会自行生成血管(肿瘤血管生成)，以获取快速生长和转移所需的营养。
已知调节性T细胞是参与肿瘤细胞进行免疫逃避的主要细胞，已开发出多种治疗策略来减少肿瘤组织中调节性T细胞的数量。例如，作为用于减少T细胞数量的方法，已经开发了通过施用低浓度环磷酰胺(CP)来控制免疫抑制反应的化学疗法，使用免疫检查点调节剂(如靶向诸如CD25、CTLA-4或PD-1的分子或者趋化因子受体(由调节性T细胞特异性表达)的抗体)的方法，靶向CTLA-4的易普利姆玛(ipilimumab，)以及靶向程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)的派姆单抗(pembrolizumab，/>)和纳武单抗(nivolumab，OpdivoTM)已获美国食品药品管理局(FDA)批准销售。
同时，血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)1至3、血小板衍生生长因子受体(PDGFRs-α)、转染期间重排(RET)受体和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1至4是已知参与肿瘤细胞的细胞分裂和血管生成的受体酪氨酸激酶。因此，已经开发了用于选择性抑制受体酪氨酸激酶的药物，并还积极开展了关于通过组合使用受体酪氨酸激酶选择性抑制剂和免疫检查点调节剂来提高抗癌治疗效果的方法的研究。此外，在2021年，FDA批准了使受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼(lenvatinib)和抗-PD-1抗体派姆单抗组合的晚期肾癌疗法和晚期子宫内膜癌疗法。
然而，有肿瘤患者对使用免疫检查点调节剂和/或受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗没有反应。由于免疫检查点调节剂仅对约20％-30％癌症患者有效的低反应率，因此正在积极开发一种组合治疗剂，以提高免疫检查点调节剂的反应率并使效果最大化。此外，存在的局限在于即使使用了先前开发的肿瘤治疗剂，肿瘤患者的生活品质也会因诸如受试者体重下降的不良作用而变差。因此，有必要开发一种新型的治疗，其具有抑制肿瘤生长并同时几乎没有不良作用的优良效果。
[现有技术文献]
(专利文献1)韩国专利No.2220275。
发明内容
技术问题
本发明人已经发现，与单独施用阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂或免疫检查点调节剂相比，向受试者进行的阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与选自免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用具有更好的抑制肿瘤生长的效果，而且更安全，从而完成了本发明。
问题的解决方案
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含低分子激酶抑制剂，所述低分子激酶抑制剂阻断TGF-β的信号传导通路，其中阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂，以及免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防或治疗肿瘤的组合，所述组合包含阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂，以及免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防或治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂，以及免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中至少一种。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，所述低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种用于预防或治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂和说明书，所述说明书说明将阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。
本发明的有利效果
与单独使用低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂或酪氨酸激酶抑制剂相比，向受试者进行的阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与选自免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用具有更好的抑制肿瘤生长的效果。
附图说明
图1显示了在黑色素瘤小鼠模型中化合物1和抗-PD-1抗体的共同施用、对照组(载剂)、化合物1的单独施用以及抗-PD-1抗体的单独施用中抑制肿瘤体积增大的效果。
图2显示了在黑色素瘤小鼠模型中对照组(载剂)和研究药物施用组(化合物1+抗-PD-1抗体、化合物1、和抗-PD-1抗体)在研究期间体重的变化。
图3显示了在黑色素瘤小鼠模型中对照组(载剂+抗-IgG2b抗体)和研究药物施用组(载剂+抗-PD-L1抗体、化合物1(15mg/kg/天)+抗-PD-L1抗体、化合物1(30mg/kg/天)+抗-PD-L1抗体、LY2157299(75mg/kg/天)+抗-PD-L1抗体和LY2157299(150mg/kg/天)+抗-PD-L1抗体)的肿瘤体积(平均值±SEM)。
图4显示了在黑色素瘤小鼠模型中对照组(载剂+抗-IgG2b抗体)和研究药物施用组(载剂+抗-PD-L1抗体、化合物1(15mg/kg/天)+抗-PD-L1抗体、化合物1(30mg/kg/天)+抗-PD-L1抗体、LY2157299(75mg/kg/天)+抗-PD-L1抗体和LY2157299(150mg/kg/天)+抗-PD-L1抗体)在细胞系接种后第22天的肿瘤体积。
图5显示了在黑色素瘤小鼠模型中对照组(载剂+抗-IgG2b抗体)和研究药物施用组(载剂+抗-PD-L1抗体、化合物1(15mg/kg/天)+抗-PD-L1抗体、化合物1(30mg/kg/天)+抗-PD-L1抗体、LY2157299(75mg/kg/天)+抗-PD-L1抗体和LY2157299(150mg/kg/天)+抗-PD-L1抗体)在研究期间体重的变化。
图6显示了在黑色素瘤小鼠模型中化合物1和抗-CTLA-4抗体的组合施用、对照组(载剂)、化合物1的单独施用以及抗-CTLA-4抗体的单独施用中抑制肿瘤体积增大的效果，以及在药物施用后第15天所测得的肿瘤体积的差异。
图7显示了在黑色素瘤小鼠模型中对照组(载剂)、化合物1单独施用组、抗-CTLA-4抗体单独施用组以及化合物1和抗-CTLA-4抗体共同施用组在研究期间体重的变化。
图8显示了在结直肠癌小鼠模型中化合物1和抗-PD-1抗体的共同施用、对照组(载剂)、化合物1的单独施用以及抗-PD-1抗体的单独施用中抑制肿瘤体积增大的效果，以及在药物施用后第26天所测得的肿瘤体积的差异。
图9显示了在结直肠癌小鼠模型中化合物1和抗-CTLA-4抗体的共同施用、对照组(载剂)、化合物1的单独施用以及抗-CTLA-4抗体的单独施用中抑制肿瘤体积增大的效果，以及在药物施用后第26天所测得的肿瘤体积的差异。
图10显示了在结直肠癌小鼠模型中化合物1、抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的共同施用、化合物1和抗-CTLA-4抗体的共同施用、对照组(载剂)、化合物1的单独施用、抗-PD-1抗体的单独施用、抗-CTLA-4抗体的单独施用以及抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的共同施用中抑制肿瘤体积增大的效果。
图11显示了在结直肠癌小鼠模型中化合物1和乐伐替尼的共同施用、化合物1、乐伐替尼和抗-PD-1抗体的共同施用、对照组(载剂)、乐伐替尼的单独施用、抗-PD-1抗体的单独施用、乐伐替尼和抗-PD-1抗体的共同施用、化合物1的单独施用中抑制肿瘤体积增大的效果。
图12显示了在结直肠癌小鼠模型中对照组(载剂)和研究药物施用组(抗-CTLA-4抗体、乐伐替尼、乐伐替尼+抗-PD1抗体、乐伐替尼+抗-CTLA-4抗体、化合物1、化合物1+抗-CTLA-4抗体和化合物1+乐伐替尼+抗-CTLA-4抗体)在研究期间肿瘤体积的变化。
图13显示了在结直肠癌小鼠模型中对照组(载剂)和研究药物施用组(化合物1、乐伐替尼、抗-CTLA-4抗体、抗-PD1抗体、化合物1+抗-CTLA-4抗体、化合物1+抗-PD-1抗体、化合物1+乐伐替尼、乐伐替尼+抗-PD1抗体、乐伐替尼+抗-CTLA-4抗体、抗-PD-1抗体+抗-CTLA-4抗体、化合物1+乐伐替尼+抗-PD-1抗体、化合物1+乐伐替尼+抗-CTLA-4抗体、化合物1+抗-PD-1抗体+抗-CTLA-4抗体)在研究期间体重的变化。
图14显示了在肉瘤小鼠模型中化合物1和抗-PD-1抗体的共同施用、对照组(载剂)、化合物1的单独施用和抗-PD-1抗体的单独施用中抑制肿瘤体积增大的效果。
图15显示了在肉瘤小鼠模型中化合物1和抗-CTLA-4抗体的共同施用、对照组(载剂)、化合物1的施用和抗-CTLA-4抗体的施用中的肿瘤缓解率。
图16显示了在肉瘤小鼠模型中对照组(载剂)和研究药物施用组(抗-PD-1抗体、化合物1、抗-CTLA-4抗体、化合物1+抗-PD-1抗体和化合物1+抗-CTLA-4抗体)在研究期间体重的变化。
图17显示了在乳腺癌小鼠模型中化合物1和抗-PD-1抗体的共同施用、对照组(载剂)、化合物1的单独施用和抗-PD-1抗体的单独施用中抑制肿瘤体积增大的效果，以及在细胞系接种后第23天所测得的肿瘤体积的差异。
图18显示了在乳腺癌小鼠模型中化合物1和抗-CTLA-4抗体的共同施用、对照组(载剂)、化合物1的单独施用和抗-CTLA-4抗体的单独施用中抑制肿瘤体积增大的效果，以及在细胞系接种后第23天所测得的肿瘤体积的差异。
图19显示了在乳腺癌小鼠模型中对照组(载剂)和研究药物施用组(抗-PD-1抗体、化合物1、抗-CTLA-4抗体、化合物1+抗-PD-1抗体和化合物1+抗-CTLA-4抗体)在研究期间体重的变化。
图20显示了在膀胱癌小鼠模型中化合物1和抗-PD-1抗体的共同施用、对照组(载剂)、化合物1施用和抗-PD-1抗体施用中小鼠的生存率。
图21显示了在膀胱癌小鼠模型中对照组和研究药物施用组(化合物1、抗-PD-1抗体、和化合物1+抗-PD-1抗体)在研究期间体重的变化。
具体实施方式
本发明的实施方案涉及一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含低分子激酶抑制剂，所述低分子激酶抑制剂阻断转化生长因子-β(TGF-β)的信号传导通路，其中阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。
术语“阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂”是指能够抑制TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂，如TGF-I型受体激酶抑制剂，或双重抑制TGF-βI型受体和血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2的激酶抑制剂。优选地，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂可以是韩国专利No.1938368中所公开的新型的经2-吡啶基取代的咪唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。例如，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂可以是选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：1-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹喔啉-6-基-2,3-二氢-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基]-乙酮、6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉、6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]-喹喔啉、6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹啉、6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]-喹啉、2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-噻吩并[3,2-c]吡啶、6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-苯并噻唑、5-苯并[b]噻吩-5-基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶、5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-苯并噁唑、4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹啉、5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、5-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-2-吡唑-1-基-喹喔啉、二甲基-(2-{7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉-2-基氧基}-乙基)-胺、2-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉、5-(3,5-二甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、N,N-二甲基-4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯胺、4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯甲腈、2-甲基-6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹啉、4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯胺、N-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)乙酰胺、N-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)甲磺酰胺、叔丁基(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)氨基甲酸酯、5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、4-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)吗啉、6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(间甲苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、5-(4-甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(4-(甲硫基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、5-(4-氟苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸乙酯、6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸乙酯、[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基]-甲醇、1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-甲腈、6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-甲腈、6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸酰胺、(6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)甲胺、和N-((6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)甲基)乙酰胺。更优选地，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂可以是选自以下化合物组中的化合物或其药学上可接受的盐：6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉；6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]-喹喔啉；6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹啉；2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-噻吩并[3,2-c]吡啶；6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-苯并噻唑；6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶；和二甲基-(2-{7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉-2-基氧基}-乙基)-胺。
如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指适合与人和动物组织接触使用的盐。具有此类无机酸和有机酸的合适盐的例子包括但不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。此外，药学上可接受的盐可以是通过无机碱(如氢氧化钠、氢氧化铵或氢氧化钾)和有机碱(如单烷基胺、二烷基胺、三烷基胺和芳基胺或取代的乙醇胺)的反应所形成的酸加成盐或碱加成盐。
在本发明的实施方案中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂可以是6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉、6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]-喹喔啉、6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹啉、2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-噻吩并[3,2-c]吡啶、6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-苯并噻唑、6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶、或二甲基-(2-{7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉-2-基氧基}-乙基)-胺。
同时，已知TGF-β在正常环境中可抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡，但在肿瘤微环境中以高浓度存在，却可抑制免疫并促进癌细胞转移，通过癌间质的纤维化来增加肿瘤的密度和硬度，促进血管生成，并且阻碍抗癌药物向肿瘤组织的递送和免疫细胞的浸润，从而引起耐药性。因此，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂不仅能抑制癌细胞的免疫逃避和转移，还能抑制TGF-β导致的肿瘤间质纤维化，使肿瘤血管功能正常化，从而增加组合使用的药物的瘤内递送和免疫细胞在肿瘤中的浸润率，并增加肿瘤周围微环境的氧浓度。此外，本发明的阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂可与各种抗癌疗法/抗癌药物(如免疫检查点调节剂(如抑制免疫检查点蛋白以抑制调节性T细胞的药物、与免疫检查点蛋白结合以激活效应T细胞的药物等)、化疗、靶向治疗、纳米粒子和放疗组合使用。当本发明的阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂组合使用时，可以通过提高免疫细胞在肿瘤中的浸润率(免疫检查点调节剂靶向免疫细胞)来表现出改善的抗癌功效。此外，当本发明的阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与化疗、靶向治疗或纳米粒子组合使用时，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂可提高药物递送的效率并表现出改善的抗癌功效，并且当本发明的阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与放疗组合使用时，低分子激酶抑制剂可增加肿瘤微环境中的氧浓度，从而表现出改善的治疗/抑制肿瘤效果。
免疫检查点是指免疫细胞所拥有的一组信号分子，并且包括可在维持自身耐受性的同时调节和控制免疫反应持续性的信号分子(其参与维持自身耐受性和辅助免疫反应的抑制通路)以及参与刺激通路的信号分子。此外，免疫反应的效果还取决于共刺激信号和共抑制信号之间的微妙平衡。
免疫检查点蛋白既指参与抑制免疫反应通路的蛋白，也指参与激活免疫反应通路的蛋白。免疫检查点蛋白可以是参与抑制调节性T细胞活性的信号传导通路的蛋白，或者可以是参与直接刺激效应T细胞或记忆T细胞的信号传导通路的蛋白。此外，免疫检查点调节可用于抑制免疫耐受或激活免疫系统，并且可包括：抑制激活参与免疫耐受的调节性T细胞的所有信号传导通路，或刺激激活效应T细胞或记忆T细胞的信号传导通路，以提高抗肿瘤免疫反应。免疫检查点蛋白的例子包括T细胞受体，T细胞受体蛋白包括但不限于：程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)、T细胞膜蛋白3(对应于T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3：TIM3)、OX40、T细胞活化V-结构域免疫球蛋白抑制因子(VISTA)、具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、4-1BB(CD137)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子相关蛋白(GITR)、腺苷A2a受体(A2aR)等。
因此，免疫检查点调节剂可以是抗免疫检查点蛋白抗体或其抗原结合片段、适体、与免疫检查点蛋白结合的融合蛋白、或者与免疫检查点蛋白结合或参与涉及其抑制或激活的机制的低分子化合物。
此外，免疫检查点调节剂可以是这样的物质，其用于调节选自PD-L1、PD-1、CTLA-4、BTLA、KIR、LAG3、TIM3、OX40、VISTA、TIGIT、4-1BB、GITR和A2aR中的免疫检查点蛋白所参与的信号传导通路。此外，免疫检查点调节剂可以是抑制T细胞受体信号转导或减少T细胞受体表达的物质，所述T细胞受体选自PD-L1、PD-1、CTLA-4、BTLA、KIR、LAG3、TIM3、OX40、VISTA、TIGIT、4-1BB、GITR和A2aR。因此，免疫检查点调节剂可以通过以下方式抑制调节性T细胞或激活效应T细胞或记忆T细胞：抑制通过PD-L1、PD-1、CTLA-4、BTLA、KIR、LAG3、TIM3、OX40、VISTA、TIGIT、4-1BB、GITR、A2aR或其组合的信号转导或者减少它们的表达。此外，免疫检查点调节剂可以是PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、OX40激动剂或它们的组合。
具体地，免疫检查点调节剂可以是选自以下中的至少一种：选自与PD-L1蛋白特异性结合的适体、肽、抗体和抗体的抗原结合片段中的至少一种；选自与PD-1蛋白特异性结合的适体、肽、抗体和抗体的抗原结合片段中的至少一种；选自与OX40蛋白特异性结合的适体、肽、抗体和抗体的抗原结合片段中的至少一种；和选自与CTLA-4蛋白特异性结合的适体、肽、抗体和抗体的抗原结合片段中的至少一种。更具体地，免疫检查点调节剂可以是抗-PD-L1抗体或其抗原结合片段；抗-PD-1抗体或其抗原结合片段；抗-OX40抗体或其抗原结合片段；或抗-CTLA-4抗体或其抗原结合片段。
PD-L1抑制剂可以是中和抗体或其抗原结合片段、与PD-L1结合的适体、或包含能与PD-L1结合的抗体的融合蛋白，或者可以是抑制PD-L1功能的低分子化合物，但并不限于此。PD-L1抑制剂的例子包括但不限于：BMS-936559(MDX1105,Bristol Myers Squibb)、MEDI4736(MedImmune,AstraZeneca)、MPDL3280A(Roche)、CK-301(CheckpointTherapeutica)、MSB0010718C(Merck)等。
PD-1抑制剂可以是中和抗体或其抗原结合片段、与PD-1结合的适体、或包含能与PD-1结合的抗体的融合蛋白，或者可以是抑制PD-1功能的低分子化合物，但并不限于此。PD-1抑制剂的例子包括但不限于：AMP-224(Amplimmune，GlaxoSmith Klein)、AMP-514(MEDI0680，Amplimmune，GlaxoSmith Klein)、纳武利尤单抗(nivolumab，Opdivo，BristolMyers Squibb)、派姆单抗(Keytruda,Merck)、匹地利珠单抗(pidilizumab，Cure Tech)、BGB-A317(BeiGene，Celgene)、PF-06801591(Pfizer)、PDR001(Novartis)、TSR-042(Tesaro，GlaxoSmithKline)、MGA012(Incyte/MacroGenics)、IBI308(Innovent，EliLilly)、BI 754091(Boehringer Ingelheim)等。
CTLA-4抑制剂可以是中和抗体或其抗原结合片段、与CTLA-4结合的适体、或包含能与CTLA-4结合的抗体的融合蛋白，或者可以是抑制CTLA-4功能的低分子化合物，但并不限于此。CTLA-4抑制剂的例子包括但不限于：伊匹单抗(ipilimumab，Yervoy，BristolMyers Squibb)、替西木单抗(tremelimumab，Pfizer)等。
OX40激动剂可以是中和抗体或其抗原结合片段、与OX40结合的适体、或包含能与OX40结合的抗体的融合蛋白、或激活OX40功能的低分子化合物，但并不限于此。OX40激动剂的例子包括但不限于：ABBV-368(Abbvie)、GSK3174998(GlaxoSmithKline)、MOXR0916(Genentech)、INCAGN01949(Incyte Biosciences International)、IBI101(Innovent)、BMS-986178(Bristol Myers Squibb)、PF-04518600(Pfizer)等。
如本文所用的，术语“受体酪氨酸激酶”是指这样的受体，其是穿透细胞膜的跨膜蛋白，并且负责调节细胞增殖、细胞迁移、细胞周期和细胞分化的细胞信号传导系统。此外，如本文所用的，术语“受体酪氨酸激酶抑制剂”可以是抗受体酪氨酸激酶抗体或其抗原结合片段、适体、与受体酪氨酸激酶蛋白结合的融合蛋白、或者与受体酪氨酸激酶蛋白结合或参与涉及其抑制的机制的低分子化合物。此外，受体酪氨酸激酶抑制剂可以是选自VEGF受体、FGF受体、PDGFRα、KIT、RET和c-Met中的至少一种酪氨酸激酶的抑制剂。具体地，受体酪氨酸激酶抑制剂可以是抗体或其抗原结合片段、与至少一种酪氨酸激酶(其选自VEGF受体、FGF受体、PDGFRα、KIT、RET和c-Met)结合的适体、或包含能与酪氨酸激酶结合的抗体的融合蛋白，或者可以是选择性抑制酪氨酸激酶的低分子化合物。此外，受体酪氨酸激酶抑制剂可以是对选自VEGF受体、FGF受体、PDGFRα、KIT、RET和c-Met中的至少一种酪氨酸激酶的功能进行抑制的化合物，或者可以是选自与酪氨酸激酶蛋白特异性结合的适体、肽、抗体和抗体的抗原结合片段中的至少一种，包括但不限于卡博替尼、乐伐替尼、凡德他尼、塞尔帕替尼、普拉替尼等。
同时，如本文所用的，术语“抗体”可以是具有中和靶蛋白能力的中和抗体。
如本文所用的，术语“药物组合物”包括通过将指定组分以直接或间接指定的量组合所产生的任何产品，以及包含预定量或比例的指定组分的产品。特别地，其包括包含一种或多种活性成分和惰性成分的任何载体，以及通过任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集或者通过一种或多种成分的分解或者通过一种或多种成分的相互作用或其他类型的反应而直接或间接地产生的任何产品。
如本文所用的，术语“肿瘤”是指这样的细胞失调，其特征在于细胞增殖失控或失调、细胞分化降低、有侵入周围组织的不当能力和/或有在异位部位建立新生长的能力。此外，肿瘤包括但不限于实体肿瘤和血源性肿瘤，并且还包括皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病，或原发性肿瘤和转移性肿瘤。
此外，肿瘤包括但不限于：(1)白血病，包括但不限于急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病，如原始粒细胞白血病、早幼粒细胞白血病、髓单核细胞白血病、单核细胞白血病、红白血病、骨髓增生异常综合征、促白血病和慢性髓单核细胞白血病(CMML)；(2)慢性白血病，包括但不限于慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性淋巴细胞白血病和毛细胞白血病；(3)淋巴瘤，包括但不限于霍奇金病和非霍奇金病；(4)多发性骨髓瘤，包括但不限于郁积型多发性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；(5)骨和结缔组织肉瘤，包括但不限于骨瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、转移癌、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤；(6)脑肿瘤，包括但不限于胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤、非胶质瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、成少突胶质细胞瘤和原发性脑淋巴瘤；(7)乳腺癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓样乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳头状乳腺癌、佩吉特病和炎性乳腺癌；(8)肾上腺癌，包括但不限于嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；(9)甲状腺癌，包括但不限于乳头状或滤泡状甲状腺癌、髓样甲状腺癌和未分化型甲状腺癌；(10)胰腺癌，包括但不限于胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、分泌生长抑素的肿瘤、和类癌或胰岛细胞肿瘤；(11)垂体癌，包括但不限于库兴氏病、分泌催乳素的肿瘤、肢端肥大症和尿崩症；(12)眼癌，包括但不限于眼部黑色素瘤(如虹膜黑色素瘤、脉络膜黑色素瘤和睫状体黑色素瘤)和视网膜母细胞瘤；(13)阴道癌，包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌和黑色素瘤；(14)外阴癌，包括但不限于鳞状细胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和佩吉特病；(15)宫颈癌，包括但不限于鳞状细胞癌和腺癌；(16)子宫内膜癌；(17)子宫癌，包括但不限于子宫肉瘤；(18)卵巢癌，包括但不限于卵巢上皮癌、交界性肿瘤、生殖细胞瘤和间质瘤；(19)食道癌，包括但不限于鳞状癌、腺癌、腺样囊性癌、黏液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑色素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌；(20)胃癌，包括但不限于腺癌、蕈伞型(息肉型)癌、溃疡型癌、浅表扩散型癌、弥漫扩散型癌、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；(21)结肠癌；(22)直肠癌；(23)肝癌，包括但不限于肝细胞癌和肝母细胞瘤；(24)胆囊癌，包括但不限于腺癌；(25)胆管癌，包括但不限于乳头状癌、结节状癌和弥漫型癌；(26)肺癌，包括但不限于非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；(27)睾丸癌，包括但不限于生殖细胞肿瘤、精原细胞瘤(未分化型癌精原细胞瘤、代表性(典型)精原细胞瘤、精母细胞性精原细胞瘤)、非精原细胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤型癌、绒毛膜癌(卵黄囊瘤)；(28)前列腺癌，包括但不限于腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；(29)阴茎癌；(30)口腔癌，包括但不限于喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌和鳞状细胞癌；(31)基底癌；(32)唾液腺癌，包括但不限于腺癌、黏液表皮样癌和腺样囊性癌；(33)咽癌，包括但不限于鳞状细胞癌和疣状癌；(34)皮肤癌，包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤、浅表扩散型黑色素瘤、结节性黑色素瘤、雀斑型恶性黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤；(35)肾癌，包括但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌(肾盂和/或输尿管)；(36)维尔姆斯氏瘤；(37)膀胱癌，包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、癌肉瘤；(38)头颈部癌(包括口腔、鼻、喉、咽、鼻窦或唾液腺癌、头颈鳞状细胞癌)；(39)肝细胞癌；以及(40)阑尾癌、支气管癌、绒毛膜癌、脊索瘤、室管膜瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、神经内分泌癌(如胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NET)、癌肿瘤)、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)和尿道癌，但不包括其他癌症(参见Fishman等人，1985年，Medicine，第2版，J.B.Lippincott Co.、Philadelphia和Murphy等人，1997年，Informed Decisions:The Complete Book of Cancer Diagnosis,Treatment,and Recovery,Viking Penguin,Penguin Books U.S.A.,Inc.,United Statesof America)。同时，肿瘤可能是转移性肿瘤、不可切除的肿瘤、或局部晚期肿瘤。此外，肿瘤可选自黑色素瘤、肉瘤、脑瘤、乳腺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、垂体癌、胶质母细胞瘤、眼癌、阴道癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、肺癌、睾丸癌、前列腺癌、阴茎癌、口腔癌、基底癌、唾液腺癌、咽癌、皮肤癌、肾癌、维尔姆斯氏瘤、膀胱癌、头颈部癌、头颈鳞状细胞癌、肝细胞癌、阑尾癌、支气管癌、绒毛膜癌、脊索瘤、室管膜瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、神经内分泌癌和尿道癌。在本发明的实施方案中，肿瘤可以是实体肿瘤。
如本文所用的，术语“预防”是指能抑制癌症或延缓癌症发生的所有行为，术语“治疗”是指能改善或有益地改变癌症症状的所有行为。
如本文所用的，术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
在本发明的实施方案中，需要治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的受试者可以是但不限于处于患上或经历肿瘤复发的风险的受试者。在本发明的另一个实施方案中，需要治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的受试者可以是已经通过至少一种选自手术、放疗和化疗的抗癌疗法治疗的受试者，但并不限于此。此外，需要治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的受试者可以是已经施用至少一种选自受体酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点调节剂的化疗剂的受试者。
应当理解的是，当本文使用术语“与……组合”、“组合”或“组合施用”时，其包括同时或在不同时间点分别进行施用的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和/或受体酪氨酸激酶抑制剂组合施用，所述低分子激酶抑制剂阻断TGF-β的信号传导通路。当分别施用阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂和/或受体酪氨酸激酶抑制剂时，它们的施用周期可以彼此不同，并且它们的施用途径可以彼此不同。
如本文所用的，术语“药学上可接受的”是指在生物学上或其他方面没有不良影响的物质，即可施用至受试者的物质，其组成不会引起任何不良的生物效应，也不会以有害的方式与含有其的药物组合物中的任何其他组分发生相互作用。
如本文所用的，术语“药学上可接受的载体”是指与制剂中其他组分相容的载体和辅助物质，如稀释剂或赋形剂。药学上可接受的载体的例子包括但不限于生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。如本领域技术人员所熟知的，载体的选择应使得活性成分的降解最小化，并使得对受试者的不良作用最小化。溶液的pH优选为约5至8，更优选为约7至约7.5。载体包括缓释制剂，如含有抗体的固体疏水性聚合物的半渗透基质，其中的基质为成形制品如膜、脂质体或微粒子的形式。将对本领域技术人员而言显而易见的是，某些载体会更优选地取决于例如待施用组合物的施用途径和浓度。此外，药学上可接受的载体是本领域技术人员公知的，其中大多数通常是用于将药物施用至人的标准载体，包括诸如无菌水、生理盐水和具有生理pH的缓冲溶液的溶液。
此外，在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物组合物还可包含增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。
用于肠胃外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、混悬剂或乳剂，以及用于就在使用前重构为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性载体和非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂的例子包括水、乙醇、甘油、多元醇(如丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如，可以通过使用诸如卵磷脂的包衣材料、通过保持分散剂情况下的所需粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。这些组合物还可以含有防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗微生物剂和抗真菌剂(如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物作用。还可取的是包含等渗剂，如糖、氯化钠等。可通过包含诸如单硬脂酸铝和明胶的延缓吸收剂来引起对可注射药物剂型的延长吸收。通过以生物可降解聚合物(如聚乳酸-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐))形成药物的微囊基质，可制成可注射的储库型剂型(depot form)。根据药物与聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。还可通过将药剂包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射制剂。可注射制剂可以通过以下方式进行灭菌：例如，通过阻菌过滤器进行过滤，或者加入无菌固体组分(使用前可立即溶解于无菌水或某种其他无菌可注射介质中)形式的灭菌剂。
用于口服施用的药物组合物可以是例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、粉末剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服施用的药物组合物可含有一种或多种任选剂，例如甜味剂，如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂如薄荷、冬青油或樱桃着色剂以及保鲜剂，以提供药学上适口的制剂。此外，在片剂或丸剂形式中，可以将组合物进行包衣，以延迟在胃肠道中的分解和吸收，从而提供长时间的持续作用。环绕有渗透性主动驱动型化合物(osmotically active driving compound)的选择性渗透膜也适用于本发明的口服施用的化合物。在这些后期平台中，由驱动型化合物吸入胶囊剂周围环境中的流体，驱动型化合物膨胀，从而通过孔使药剂或药剂组合物转移出来。这些递送平台可提供与速释制剂的尖峰型特征相反的基本为零级的递送特征。也可使用诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯的延时材料。口服组合物可包含标准载剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些载剂优选是医药级的。
对于口服液体药物组合物、制剂如混悬剂、酏剂和溶液，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、生理盐水、亚烷基二醇(如丙二醇)、聚亚烷基乙二醇(如聚乙二醇)油、醇、pH在4至6之间的微酸性缓冲剂(如醋酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐(在约5.0mM至约50.0mM之间))等。此外，还可添加调味剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉碱等。此外，在本发明的一个方面，用于口服施用的药物组合物可以采用以常规方式配制的片剂、胶囊剂等形式。
在本发明中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂的治疗有效量是指本文所公开的低分子激酶抑制剂达到期望治疗效果所需的至少最小剂量，并且包括足以减少肿瘤症状、肿瘤生长等的剂量。此外，免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗有效量是指本文所公开的免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂达到期望治疗效果所需的至少最小剂量，并且包括足以减少肿瘤症状、肿瘤生长等的剂量。低分子激酶抑制剂与选自本文所公开的免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种的组合在治疗肿瘤方面的效力可以通过基于与疾病相关的一种或多种临床症状和/或生理指标观察受试者的改善情况来确定。肿瘤的改善也可以通过对并用疗法的需求减少来体现。
在本发明的另一个实施方案中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂可以每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次，但并不限于此。优选地，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂可以每天以相同剂量或不同剂量施用两次。更优选地，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂可以每天以相同的剂量施用两次。
在本发明的实施方案中，可将低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂各自独立地通过局部施用、肠胃外施用、口服施用、静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用或通过气雾剂来施用至需要治疗的受试者，但并不限于此。
在本发明的实施方案中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂可与免疫检查点调节剂组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂可与受体酪氨酸激酶抑制剂组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂可与受体酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点调节剂组合施用。
在本发明的实施方案中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂各自作为活性成分包含在不同的制剂中，并且可以同时或在不同的时间施用。具体地，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂可在不同的时间分别施用。
此外，在本发明的另一方面，低分子激酶抑制剂可以口服施用。
此外，免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂可根据本发明所属领域中相应免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂的已知施用方法、剂量和施用周期进行施用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以是一种用于治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂，以治疗已施用免疫检查点调节剂和/或受体酪氨酸激酶抑制剂的肿瘤患者。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以是一种用于治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂，其中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与选自免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用，从而增强免疫检查点调节剂和/或受体酪氨酸激酶抑制剂的作用，或增强阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂的作用。
在本发明的实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗肿瘤的组合或药物组合物，所述组合或药物组合物包含阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂，以及免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种。在这种情况下，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂可以同时、按顺序或分别进行施用，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂的类型、肿瘤类型、施用方法及其剂量如上所限定。
如本文所用的，术语“组合”是指通过混合或调配两种或更多种活性成分而制成的产品，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”意指以单一实体或剂量的形式同时将活性成分如阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂以及选自免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种都施用至患者。术语“非固定组合”意指将活性成分如阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂以及选自免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种作为不同的实体并行、同时或按顺序施用至受试者，没有特定的时间限制，其中这种施用在患者体内提供活性成分的治疗有效水平。非固定组合也适用于鸡尾酒疗法，如施用三种或更多种活性成分。
在本发明的实施方案中，本发明的药物组合物或组合可以是用于预防或治疗黑色素瘤、结直肠癌、膀胱癌、肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的药物组合物或组合，包含6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐，可与PD-1抑制剂(优选抗-PD-1抗体或其片段)组合施用。
在本发明的实施方案中，本发明的药物组合物或组合可以是用于预防或治疗黑色素瘤的药物组合物或组合，包含6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐，可与PD-L1抑制剂(优选抗-PD-L1抗体或其片段)组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物组合物或组合可以是用于预防或治疗黑色素瘤、结直肠癌、肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的药物组合物或组合，包含6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐，可与CTLA-4抑制剂(优选抗-CTLA-4抗体或其片段)组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物组合物或组合可以是用于预防或治疗结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的药物组合物或组合，包含6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐，可与乐伐替尼组合施用。
在本发明的实施方案中，本发明的药物组合物或组合可以是用于预防或治疗结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的药物组合物或组合，包含6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐，可与乐伐替尼和PD-1抑制剂(优选抗-PD-1抗体或其片段)组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物组合物或组合可以是用于预防或治疗结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的药物组合物或组合，包含6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐，可与乐伐替尼和CTLA-4抑制剂(优选抗-CTLA-4抗体或其片段)组合施用。
在本发明的实施方案中，本发明的药物组合物或组合可以是用于预防或治疗结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的药物组合物或组合，包含6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐，可与PD-1抑制剂(优选抗-PD-1抗体或其片段)和CTLA-4抑制剂(优选抗-CTLA-4抗体或其片段)组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、以及免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种。在这种情况下，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂可以同时、按顺序或分别施用，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂的类型、肿瘤类型、施用方法及其剂量如上所限定。
在本发明的实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗受试者的黑色素瘤、结直肠癌、膀胱癌、肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的方法，所述方法向受试者施用6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐、和PD-1抑制剂(优选抗-PD-1抗体或其片段)。
在本发明的实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗受试者的黑色素瘤的方法，所述方法包括向受试者施用6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐、和PD-L1抑制剂(优选抗-PD-L1抗体或其片段)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗受试者的黑色素瘤、结直肠癌、肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的方法，所述方法包括向受试者施用6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐、和CTLA-4抑制剂(优选抗-CTLA-4抗体或其片段)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗受试者的结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的方法，所述方法包括向受试者施用6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐、和乐伐替尼。
在本发明的实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗受试者的结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的方法，所述方法向受试者施用6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐、乐伐替尼和PD-1抑制剂(优选抗-PD-1抗体或其片段)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗受试者的结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的方法，所述方法包括向受试者施用6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐、乐伐替尼和CTLA-4抑制剂(优选抗-CTLA-4抗体或其片段)。
在本发明的实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗受试者的结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的方法，所述方法包括向受试者施用6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐、PD-1抑制剂(优选抗-PD-1抗体或其片段)和CTLA-4抑制剂(优选抗-CTLA-4抗体或其片段)。
此外，在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，所述低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。在这种情况下，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂可以同时、按顺序或分别施用，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂的类型、肿瘤类型、施用方法及其剂量如上所限定。
在本发明的实施方案中，本发明可以是与PD-1抑制剂(优选抗-PD-1抗体或其片段)组合施用的6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗黑色素瘤、结直肠癌、膀胱癌、肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的药物中的用途。
在本发明的实施方案中，本发明可以是与PD-L1抑制剂(优选抗-PD-L1抗体或其片段)组合施用的6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗黑色素瘤的药物中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以是与CTLA-4抑制剂(优选抗-CTLA-4抗体或其片段)组合施用的6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗黑色素瘤、结直肠癌、肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的药物中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以是与乐伐替尼组合施用的6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的药物中的用途。
在本发明的实施方案中，本发明可以是与乐伐替尼和PD-1抑制剂(优选抗-PD-1抗体或其片段)组合施用的6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗黑色素瘤、结直肠癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的药物中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以是与乐伐替尼和CTLA-4抑制剂(优选抗-CTLA-4抗体或其片段)组合施用的6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的药物中的用途。
在本发明的实施方案中，本发明可以是与PD-1抑制剂(优选抗-PD-1抗体或其片段)和CTLA-4抑制剂(优选抗-CTLA-4抗体或其片段)组合施用的6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的药物中的用途。
此外，本发明可以是一种用于预防或治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂和说明书，所述说明书说明将阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与选自免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。在这种情况下，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂可以同时、按顺序或分别施用，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂、免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂的类型、肿瘤类型、施用方法及其剂量如上所限定。
在本发明的实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗黑色素瘤、结直肠癌、膀胱癌、肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的试剂盒，所述试剂盒包括：6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐；以及说明书，所述说明书说明将6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐与PD-1抑制剂(优选抗-PD-1抗体或其片段)组合施用。
在本发明的实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗黑色素瘤的试剂盒，所述试剂盒包括：6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐；以及说明书，所述说明书说明将6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐与PD-L1抑制剂(优选抗-PD-L1抗体或其片段)组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗黑色素瘤、结直肠癌、肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的试剂盒，所述试剂盒包括：6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐；以及说明书，所述说明书说明将6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐与CTLA-4抑制剂(优选抗-CTLA-4抗体或其片段)组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的试剂盒，所述试剂盒包括：6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐；以及说明书，所述说明书说明将6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐乐伐替尼组合施用。
在本发明的实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的试剂盒，所述试剂盒包括：6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐；以及说明书，所述说明书说明将6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐与乐伐替尼和PD-1抑制剂(优选抗-PD-1抗体或其片段)组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的试剂盒，所述试剂盒包括：6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐；以及说明书，所述说明书说明将6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐与乐伐替尼和CTLA-4抑制剂(优选抗-CTLA-4抗体或其片段)组合施用。
在本发明的实施方案中，本发明可以是一种用于预防或治疗结直肠癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌或肝癌的试剂盒，所述试剂盒包括：6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐；以及说明书，所述说明书说明将6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶或其药学上可接受的盐与PD-1抑制剂(优选抗-PD-1抗体或其片段)和CTLA-4抑制剂(优选抗-CTLA-4抗体或其片段)组合施用。
本发明的实施方式
实施例
在下文，将参考以下实施例来更详细地描述本发明。然而，在以下实施例中，为了说明本发明，作为阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂，使用化合物1(6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶磷酸酯)，或其药学上可接受的盐，但本发明的范围并不限于相应的化合物。
实施例1.在黑色素瘤小鼠模型中的抗肿瘤效果
实施例1.1.抗-PD-1抗体与化合物1的组合
实施例1.1.1.黑色素瘤小鼠模型和研究药物的制备
40只6-8周大的雌性C57BL/6小鼠购自OrientBio公司，将1×106个B16F10细胞系(KCLB，#80008)皮下注射到每只小鼠的右部侧腹，从而将癌细胞系移植到小鼠内。
将B16F10细胞系移植日定为第0天，在第9天测量肿瘤体积。根据第9天肿瘤体积的平均值和偏差对小鼠进行分类。
制备0.9％的生理盐水溶液作为载剂，制备小鼠抗-PD-1抗体(BioXCell，克隆#RMP1-14)和PBS的混合溶液、以及化合物1和载剂的混合溶液。
实施例1.1.2.研究药物的施用方法、测量变量和统计学分析
将实施例1.1.1.中分类的小鼠分配到对照组(载剂口服施用)、化合物1口服施用组、抗-PD-1抗体腹膜内施用组或抗-PD-1抗体与化合物1组合施用组，自B16F10细胞系移植日起第9天开始药物施用，自药物施用日起第24天终止研究。施用至各组的药物的剂量和施用方法示于下表1中，当口服施用(p.o.)和腹膜内施用(i.p.)时，在两种情况下每个个体的剂量均为5 mL/kg。
[表1]
在施用后的研究期间，每周测量两次小鼠肿瘤体积和重量。小鼠肿瘤体积计算为(肿瘤长度(L)×肿瘤宽度(W)×肿瘤宽度(W))÷2，其中肿瘤长度(L)为肿瘤最长尺寸，肿瘤宽度(W)为垂直于L的肿瘤最长尺寸。同时，当小鼠个体的肿瘤体积大于3000 mm3时，使相应的小鼠安乐死并终止研究。
采用双因素方差分析检验对各组的肿瘤体积的变化进行统计学分析。
实施例1.1.3.抑制肿瘤生长效果和重量变化
在比较自药物施用日起第15天所测得的肿瘤体积时发现，抗-PD-1抗体单独施用组的肿瘤体积比对照组所测得的肿瘤体积小45％，化合物1单独施用组的肿瘤体积比对照组所测得的肿瘤体积小44％，而抗-PD-1抗体和化合物1组合施用组的肿瘤体积比对照组所测得的肿瘤体积小74％。此外，在检测自药物施用起第15天的肿瘤体积时发现，化合物1和抗-PD-1抗体组合施用组的肿瘤体积与抗-PD-1抗体单独施用组或化合物1单独施用组相比具有统计学上显著的差异水平(即p<0.05和p<0.001)(参见图1)。
在整个研究期间，对照组和药物施用组之间在重量变化方面没有统计学上显著的差异(参见图2)。
实施例1.2.抗-PD-L1抗体与化合物1的组合
实施例1.2.1.黑色素瘤小鼠模型和研究药物的制备
90只8周大的雌性C57BL/6小鼠购自OrientBio公司，通过实施例1.1.1中制备黑色素瘤小鼠模型所使用的方法来制备黑色素瘤小鼠模型。将B16F10细胞系移植日定为第0天，在第4天测量肿瘤体积。根据第4天肿瘤体积的平均值和偏差对小鼠进行分类。
将实施例1.1.1中所使用的载剂和PBS用作载体，制备小鼠抗-IgG2b抗体(BioXCell)和PBS的混合溶液、小鼠抗-PDL1抗体(BioXCell)和PBS的混合溶液、化合物1和载剂的混合溶液以及LY2157299(Chembo Pharma)和载剂的混合溶液。
实施例1.2.2.研究药物的施用方法、测量变量和统计学分析
将实施例1.2.1中分类的小鼠分配到对照组(载剂、抗-IgG2b抗体和PBS混合物的组合施用)、载剂和抗-PDL1抗体施用组、抗-PDL1抗体和化合物1(低剂量：15mg/kg/天，高剂量：30mg/kg/天)组合施用组或抗-PDL1抗体和LY2157299(低剂量：75mg/kg/天，高剂量：150mg/kg/天)组合施用组，在自B16F10细胞系移植日起第4天至第21天施用药物，在第22天终止研究。施用至各组的药物的剂量和施用方法示于下表2中，当口服施用(p.o.)和腹膜内施用(i.p.)时，在两种情况下每个个体的剂量均为10mL/kg。
[表2]
自药物施用日起每隔2天测量小鼠的肿瘤体积，并且在研究结束时通过解剖测量肿瘤体积。在这种情况下，小鼠肿瘤体积的计算方法与实施例1.1.2中的肿瘤体积计算方法相同。此外，在自B16F10细胞系移植日起第4天、第7天、第11天、第14天、第18天和第21天测量小鼠重量。对各组的肿瘤体积变化和重量变化采用在方差分析检验后的Tukey多重比较进行统计学分析。在比较自B16F10细胞系移植日起第22天的肿瘤体积时，对与载剂和抗-IgG2b抗体施用对照组相比的统计学显著性采用在方差分析检验后的Dunnett多重比较进行分析。通过学生t检验分析了自B16F10细胞系移植日起第22天小鼠抗-PD-L1抗体(研究药物)单独施用组与化合物1和抗-PD-L1抗体组合施用组之间的统计学显著性。
实施例1.2.3.抑制肿瘤生长效果和重量变化
除低剂量LY2157299与抗-PD-L1抗体组合施用组之外，发现从药物施用的第7天(即自B16F10细胞系移植日起第10天)至第19天(自细胞系移植日起第22天)，抗-PD-L1抗体单独施用组、低剂量化合物1和抗-PD-L1抗体组合施用组、高剂量化合物1和抗-PD-L1抗体组合施用组以及高剂量LY2157299和抗-PD-L1抗体组合施用组与对照组相比具有显著的抑制肿瘤生长效果(参见图3)。具体地，当使用方差分析检验和Tukey多重比较对与对照组肿瘤体积的差异进行统计学分析时，发现差异在统计学上是显著的(*：p<0.05；**：p<0.01；***：p<0.001)。
特别地，在自B16F10细胞系移植日起第22天，即研究结束时，，只有高剂量化合物1和抗-PD-L1抗体组合施用组显示出与对照组相比统计学上显著下降(*，p<0.05)的肿瘤体积(参见图4)，并且还显示出与抗-PD-L1抗体单独施用组相比统计学上显著的下降(#，P<0.05，单尾学生t检验)(参见图3和图4)。在整个研究期间，对照组和药物施用组之间在重量变化方面没有统计学上显著的差异(参见图5)。
实施例1.3.抗-CTLA-4抗体与化合物1的组合施用
实施例1.3.1.黑色素瘤小鼠模型和研究药物的制备
40只6-8周大的雌性C57BL/6小鼠购自OrientBio公司，将1×106个B16F10细胞系(KCLB，#80008)皮下注射到每只小鼠的右部侧腹，从而将癌细胞系移植到小鼠内。
将B16F10细胞系移植日定为第0天，在第9天测量肿瘤体积。根据第9天肿瘤体积的平均值和偏差对小鼠进行分类。
制备0.9％的生理盐水溶液作为载剂，制备小鼠抗-CTLA-4抗体(BioXCell，克隆#9D9)和PBS的混合溶液以及化合物1和载剂的混合溶液作为研究药物。
实施例1.3.2.研究药物的施用方法、测量变量和统计学分析
将实施例1.3.1中分类的小鼠分配到对照组(载剂口服施用)、化合物1口服施用组、抗-CTLA-4抗体腹膜内施用组或抗-CTLA-4抗体和化合物1的组合施用组，自B16F10细胞系移植日起第9天至第21天开始药物施用，第22天终止研究。施用至各组的药物的剂量和施用方法示于下表3中，当口服施用(p.o.)和腹膜内施用(i.p.)时，在两种情况下每个个体的剂量均为5mL/kg。
[表3]
在药物施用后的研究期间，每周测量两次小鼠肿瘤体积和重量。在这种情况下，小鼠肿瘤体积的计算方法与实施例1.1.2中的肿瘤体积计算方法相同。同时，当小鼠个体的肿瘤体积大于3000mm3时，使相应的小鼠安乐死并终止研究。
采用双因素方差分析检验和单尾t检验对各组的肿瘤体积变化和重量变化进行统计学分析。
实施例1.3.3.抑制肿瘤生长效果和重量变化
在药物施用期间，发现化合物1和抗-CTLA-4抗体组合施用组与载剂施用组、化合物1单独施用组或抗-CTLA-4抗体单独施用组相比的差异是具有优异的抑制肿瘤生长效果(参见图6的(a))。
此外，在检测自药物施用起第15天的肿瘤体积时发现，化合物1和抗-CTLA-4抗体组合施用组的肿瘤体积与抗-CTLA-4抗体单独施用组或化合物1单独施用组相比具有统计学上显著的差异水平(即p<0.001)(参见图6的(b))。
在整个研究期间，对照组和药物施用组之间在重量变化方面没有统计学上显著的差异(参见图7)。
实施例2.在结直肠癌小鼠模型中的抗肿瘤效果
实施例2.1.结直肠癌小鼠模型和研究药物的制备
170只6-8周大的雌性BALB/C小鼠购自OrientBio公司，通过将7.5×105个CT26细胞系(鼠结肠癌细胞)皮下注射到每只小鼠的右部侧腹而移植癌细胞系。将CT26细胞系移植日定为第0天，在第7天测量肿瘤体积。发现第7天的平均肿瘤体积为50mm3，除肿瘤体积显著大于或小于平均肿瘤体积的个体外，挑选出110只小鼠。
制备0.9％的生理盐水溶液作为载剂，制备小鼠抗-PD-1抗体(BioXCell，克隆#RMP1-14)和PBS的混合溶液、小鼠抗-CTLA-4抗体(BioXCell，克隆#9D9)和PBS的混合溶液、乐伐替尼和载剂的混合溶液以及化合物1和载剂的混合溶液。
实施例2.2.研究药物的施用方法、测量变量和统计学分析
将实施例2.1中选出的小鼠分配到下表4所列的组中，并施用载剂或药物，自细胞系接种日起第7天开始药物施用，自药物施用日起第27天终止研究。
[表4]
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当口服施用(p.o.)和腹膜内施用(i.p.)时，在两种情况下剂量均为5mL/kg。
在药物施用后的研究期间，每周测量两次小鼠肿瘤体积和重量。在这种情况下，小鼠肿瘤体积的计算方法与实施例1.1.2中的肿瘤体积计算方法相同。同时，当小鼠个体的肿瘤体积大于3000mm3时，使相应的小鼠安乐死并终止研究。
采用双因素方差分析检验、Bonferroni检验和单尾t检验对各组的肿瘤体积变化和重量变化进行统计学分析。
实施例2.3.抑制肿瘤生长效果
实施例2.3.1.化合物1和抗-PD-1抗体的组合施用以及化合物1和抗-CTLA-4抗体的组合施用
与抗-PD-1抗体单独施用组、化合物1单独施用组或载剂施用对照组相比，测得的抗-PD-1抗体和化合物1组合施用组的肿瘤体积更小(参见图8的(a))。此外，在比较自药物施用日起第26天所测得的肿瘤体积时发现，抗-PD-1抗体单独施用组的肿瘤体积比对照组所测得的肿瘤体积小4.8％，化合物1单独施用组的肿瘤体积比对照组所测得的肿瘤体积小59％，而抗-PD-1抗体和化合物1组合施用组的肿瘤体积比对照组所测得的肿瘤体积小77％。此外，在比较自药物施用日起第26天所测得的肿瘤重量(g)时发现，抗-PD-1抗体和化合物1组合组的肿瘤重量最小，并发现化合物1单独施用组与抗-PD-1抗体和化合物1组合施用组的肿瘤重量差异在统计学上是显著的(参见图8的(b))。
此外，在整个研究期间，与高剂量抗-CTLA抗体单独施用组、化合物1单独施用组或仅载剂施用对照组的肿瘤体积相比，测得的高剂量抗-CTLA抗体和化合物1组合施用组的肿瘤体积更小(参见图9的(a))。此外，在比较自药物施用日起第26天所测得的肿瘤体积时发现，高剂量抗-CTLA-4抗体单独施用组的肿瘤体积比对照组的肿瘤体积小27％，化合物1单独施用组的肿瘤体积比对照组的肿瘤体积小59％，并且高剂量抗-CTLA-4抗体和化合物1组合施用组的肿瘤体积比对照组的肿瘤体积小77％(参见图9的(b))。
此外，还发现了在抗-PD-1抗体、低剂量抗-CTLA-4抗体和化合物1组合施用组中所观察到的肿瘤体积小于在仅载剂单独施用组、抗-PD-1抗体单独施用组、低剂量抗-CTLA-4抗体单独施用组、化合物1单独施用组、抗-PD-1抗体和高剂量抗-CTLA-4抗体组合施用组以及化合物1和低剂量抗-CTLA-4抗体组合施用组中所观察到的肿瘤体积(参见图10)。此外，抗-PD-1抗体、低剂量抗-CTLA-4抗体和化合物1组合施用组的肿瘤体积比仅载剂施用对照组的肿瘤体积小88％，并且在抗-PD-1抗体单独施用组、低剂量抗-CTLA-4抗体单独施用组、化合物1单独施用组、化合物1和低剂量抗-CTLA-4抗体组合施用组以及抗-PD-1抗体和高剂量抗-CTLA-4抗体组合施用组中所观察到的肿瘤体积分别比仅载剂施用对照组的肿瘤体积小4.8％、23％、59％、60％和63％(参见图10)。
实施例2.3.2.化合物1和乐伐替尼的组合或者化合物1与乐伐替尼和抗-PD-1抗体和/或抗-CTLA-4抗体的组合
在整个研究期间所测得的乐伐替尼和化合物1组合施用组的肿瘤体积小于抗-PD-1抗体单独施用组、乐伐替尼单独施用组、化合物1单独施用组、乐伐替尼和抗-PD-1抗体组合施用组或仅载剂施用对照组的肿瘤体积，并且发现乐伐替尼、化合物1和抗-PD-1抗体组合施用下的肿瘤体积小于乐伐替尼和化合物1组合施用组的肿瘤体积(参见图11)。此外，在整个研究期间，所测得的乐伐替尼、抗-CTLA-4抗体和化合物1组合施用组的肿瘤体积小于抗-CTLA-4抗体单独施用组、乐伐替尼单独施用组、乐伐替尼和抗-PD-1抗体组合施用组、乐伐替尼和抗-CTLA-4抗体组合施用组以及对照组中每一组的肿瘤体积(参见图12)。
此外，在比较自药物施用日起第26天所测得的肿瘤体积时，与仅载剂施用对照组的肿瘤体积相比，化合物1单独施用组、乐伐替尼单独施用组、抗-PD-1抗体单独施用组、抗-CTLA-4抗体单独施用组、乐伐替尼和抗-PD1抗体组合施用组以及乐伐替尼和抗-CTLA-4抗体组合施用组的肿瘤体积分别下降了59％、30％、4.8％、23％、41％和56％。
另一方面，在比较自药物施用日起第26天所测得的肿瘤体积时发现，与仅载剂施用对照组的肿瘤体积相比，乐伐替尼和化合物1组合施用组以及乐伐替尼、化合物1和抗-PD-1抗体组合施用组的肿瘤体积分别下降了68％和90％。此外，与仅载剂施用对照组的肿瘤体积相比，乐伐替尼、化合物1和抗-CTLA-4抗体组合施用组的肿瘤体积下降了82％。
综上所述，可确定的是，化合物1与选自乐伐替尼、抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体中至少一种的组合使用显示出的抗癌效果优于单独使用乐伐替尼、抗-PD-1抗体或抗-CTLA-4抗体或者仅施用载剂的情况。
实施例2.4.重量变化
在整个研究期间，药物施用组和仅载剂施用对照组之间在重量变化方面没有统计学上显著的差异(参见图13)。
实施例2.5.确认化合物1和乐伐替尼在作用机制上是否重叠的体外试验
为了确认化合物1和乐伐替尼在作用机制上是否重叠，在T细胞受体单一刺激条件下对T细胞受抑制的IFN-γ分泌功能的恢复进行了测量。通过仅用载剂处理人外周血单核细胞(hPBMC)、仅用抗-CD3抗体和抗-CD28抗体(T细胞刺激剂)处理、仅用TGF-β(T细胞功能抑制剂)处理、或用乐伐替尼和/或化合物1以及TGF-β、抗-CD3抗体和抗-CD28抗体处理，测量hPBMC中IFN-γ分泌的变化。
首先，在37℃、5％二氧化碳的加湿培养箱条件下，在RPMI-1640培养基中培养人外周血单核细胞(hPBMC)，所述培养基补充有10％的热灭活FBS、2mM的L-谷氨酰胺、1mM的丙酮酸钠、10mM的HEPES和1X NEAA。
在6孔板上涂布抗-CD3单克隆抗体(OKT3)，在4℃下过夜。用抗体溶液抽吸6孔板的每个孔，并用PBS冲洗。将hPBMC加到经涂布的6孔板上。为了提高hPBMC的反应性，在37℃、5％二氧化碳的加湿培养箱条件下培养了5天。将培养5天的hPBMC以1x105个细胞/孔的浓度接种到96孔板中。将接种到96孔板中的hPBMC用乐伐替尼或化合物1加以处理并将hPBMC培养1小时，然后向其中加入TGF-β并将hPBMC培养1小时。用经抗-CD3抗体/抗-CD28抗体涂布的微珠处理hPBMC，使得细胞:珠的比例为2:1并刺激hPBMC72小时。72小时后，回收上清液并进行常规的IFN-γELISA。测量每组产生的IFN-γ含量。使用Prism 5(GraphPad Software,Inc.)进行数据分析，使用单因素方差分析和Tukey多重比较进行统计学分析。
作为ELISA分析的结果，用抗-CD3抗体和抗-CD28抗体刺激可增加人PBMC中IFNγ的分泌，而TGF-β处理可抑制人PBMC中IFNγ的分泌。此外，用抗-CD3抗体、抗-CD28抗体和TGF-β的乐伐替尼处理可增加人PBMC中IFNγ的分泌，并且用抗-CD3抗体、抗-CD28抗体和TGF-β的化合物1处理可增加人PBMC中IFNγ的分泌。此外，用抗-CD3抗体、抗-CD28抗体和TGF-β的化合物1和乐伐替尼处理显示出IFNγ的分泌增加，这与用抗-CD3抗体和抗-CD28抗体的刺激类似。因此，可确认这两种药物的作用机制独立起作用。
同时，已知乐伐替尼在伴有血管内皮细胞表面上所产生的结合蛋白(如VCAM-1)减少的内皮细胞无能环境中抗癌效果不足。因此，将化合物1与具有不同作用机制的乐伐替尼组合使用可补充和改善乐伐替尼的抗癌效果。
实施例3.在肉瘤小鼠模型中的抗肿瘤效果
实施例3.1.肉瘤小鼠模型和研究药物的制备
60只6-8周大的雌性BALB/C小鼠购自Vital River实验室研究模型和服务公司。将1×106个WEHI-164细胞系(鼠肉瘤细胞)皮下注射到每只小鼠的右部侧腹，从而移植癌细胞系。将WEHI-164细胞系移植日定为第0天，在第7天测量肿瘤体积。发现第7天的平均肿瘤体积为53mm3，通过排除肿瘤体积显著大于平均肿瘤体积或显著小于平均肿瘤体积的个体来选择小鼠，以保持每组的恒定平均值和偏差。
制备0.9％的生理盐水溶液作为载剂，制备抗-PD-1抗体(BioXCell)和PBS的混合溶液、抗-CTLA-4抗体(BioXCell)和PBS的混合溶液以及化合物1和载剂的混合溶液作为研究药物。
实施例3.2.研究药物的施用方法、测量变量和统计学分析
将实施例3.1中选择的小鼠分别分配到对照组、抗-PD-1抗体施用组、化合物1施用组、抗-CTLA-4抗体施用组、化合物1和抗-PD-1抗体组合施用组或化合物1和抗-CTLA-4抗体组合施用组。从自WEHI-164细胞系移植日起第7天至第23天施用药物。施用至各组的药物的剂量和施用方法示于下表5中，当口服施用(p.o.)和腹膜内施用(i.p.)时，在两种情况下剂量均为5mL/kg。
[表5]
在药物施用后的研究期间每周测量两次小鼠肿瘤体积和重量的变化，肿瘤体积的测量方法与实施例1.1.2中的肿瘤体积测量方法相同。同时，当小鼠个体的肿瘤体积大于3000mm3时，使相应的小鼠安乐死并终止研究。
对研究期间肿瘤体积的差异采用单尾t检验、方差分析和Tukey多重比较检验进行统计学分析。
实施例3.3.抑制肿瘤生长效果和缓解率
与抗-PD-1抗体单独施用组、化合物1单独施用组或载剂施用对照组相比，所显示出的抗-PD-1抗体和化合物1组合施用组的肿瘤体积更小(参见图14)。此外，自开始药物施用日起第16天所测得的抗-PD-1抗体单独施用组的肿瘤体积比对照组的肿瘤体积小64％，化合物1单独施用组的肿瘤体积比对照组的肿瘤体积小71％。然而，发现抗-PD-1抗体和化合物1组合施用组的肿瘤体积比对照组的肿瘤体积令人吃惊地小98％，而且抗-PD-1抗体和化合物1组合施用组与化合物1单独施用组或抗-PD-1抗体单独施用组之间的肿瘤体积差异在统计学上是显著的(P<0.05)(参见图14)。
此外，观察到，与载剂施用对照组相比，抗-CTLA-4抗体单独施用时的肿瘤完全缓解率为20％；与载剂施用对照组相比，化合物1单独施用时的肿瘤完全缓解率为30％；与载剂施用对照组相比，抗-CTLA-4抗体和化合物1组合施用时的肿瘤完全缓解率为80％。抗-CTLA-4抗体和化合物1组合施用组与抗-CTLA-4抗体单独施用组或化合物1单独施用组之间的肿瘤完全缓解率差异在统计学上是显著的(P<0.05)，因此抗-CTLA-4抗体和化合物1组合施用具有优异的抑制肿瘤生长效果(参见图15)。
在整个研究期间，药物施用组和仅载剂施用对照组之间在重量变化方面没有统计学上显著的差异(参见图16)。
实施例4.在乳腺癌小鼠模型中的抗肿瘤效果
实施例4.1.乳腺癌小鼠模型和研究药物的制备
从Vital River实验室研究模型和服务公司购买60只6-8周大的雌性BALB/C小鼠。将3×105个4T1细胞系(鼠乳腺癌细胞)皮下注射到每只小鼠的右部侧腹，从而移植癌细胞系。将4T1细胞系移植日定为第0天，在第6天测量肿瘤体积。发现第6天的平均肿瘤体积为52mm3，通过排除肿瘤体积显著大于平均肿瘤尺寸或显著小于平均肿瘤尺寸的个体来选择小鼠，以保持每组的恒定平均值和偏差。
制备0.9％的生理盐水溶液作为载剂，制备抗-PD-1抗体(BioXCell)和PBS的混合溶液、抗-CTLA-4抗体(BioXCell)和PBS的混合溶液以及化合物1和载剂的混合溶液作为研究药物。
实施例4.2.研究药物的施用方法、测量变量和统计学分析
将实施例4.1中选择的小鼠分别分配到对照组、抗-PD-1抗体施用组、化合物1施用组、抗-CTLA-4抗体施用组、化合物1和抗-PD-1抗体组合施用组或化合物1和抗-CTLA-4抗体组合施用组。从自4T1细胞系移植日起第6天至第30天施用药物。施用至各组的药物的剂量和施用方法示于下表6中，当口服施用(p.o.)和腹膜内施用(i.p.)时，在两种情况下剂量均为5mL/kg。
[表6]
在药物施用后的研究期间每周测量两次小鼠肿瘤体积和重量的变化，肿瘤体积的测量方法与实施例1.1.2中的肿瘤体积测量方法相同。同时，当小鼠个体的肿瘤体积大于3000mm3时，使相应的小鼠安乐死并终止研究。
对肿瘤体积的差异采用方差分析和Tukey多重比较检验进行统计学分析。
实施例4.3.抑制肿瘤生长效果和缓解率
与抗-PD-1抗体单独施用组、化合物1单独施用组或载剂施用对照组相比，所显示出的抗-PD-1抗体和化合物1组合施用组的肿瘤体积更小(参见图17的(a))。此外，自细胞系接种日起第23天所测得的抗-PD-1抗体单独施用组的肿瘤体积与对照组的肿瘤体积相比增加了2.6％，而化合物1单独施用下的肿瘤体积与对照组的肿瘤体积相比降低了16％(参见图17的(b))。另一方面，发现抗-PD-1抗体和化合物1组合施用组的肿瘤体积与对照组的肿瘤体积相比令人惊讶地降低了35％，并且通过采用双因素方差分析进行分析时发现对照组与抗-PD-1抗体和化合物1组合施用组之间的肿瘤体积差异是小于0.001的p值，通过采用单因素方差分析和Tukey多重比较检验进行分析时发现所述肿瘤体积差异是小于0.01的p值，从而与对照组相比，在肿瘤体积方面产生统计学上显著的降低(参见图17)。
此外，与自细胞系接种日起第23天所测得的载剂施用对照组的肿瘤体积相比，抗-CTLA-4抗体单独施用时的肿瘤体积降低了17％，化合物1单独施用时的肿瘤体积与载剂施用对照组的肿瘤体积相比降低了16％，而抗-CTLA-4抗体和化合物1组合施用组的肿瘤体积与载剂施用对照组的肿瘤体积相比令人惊讶地降低了46％。在自细胞系接种日起第23天所测得的肿瘤体积方面，在双因素方差分析的分析以及使用单因素方差分析和Tukey多重比较检验的分析中，发现对照组与抗-CTLA-4抗体和化合物1组合施用组之间的肿瘤体积差异是小于0.001的p值，从而与对照组相比，在肿瘤体积方面产生统计学上显著的降低(参见图18)。
在整个研究期间，药物施用组和仅载剂施用对照组之间在重量变化方面没有统计学上显著的差异(参见图19)。
实施例5.在膀胱癌小鼠模型中的抗肿瘤效果
实施例5.1.膀胱癌小鼠模型和研究药物的制备
7周大的C3H/HeN雌性小鼠购自OrientBio公司。将2.5×105个MBT2细胞系(鼠膀胱癌细胞)皮下注射到每只小鼠的右部侧腹，从而移植癌细胞系。将MBT2细胞系移植日定为第0天，在第6天测量肿瘤体积。发现第6天的平均肿瘤体积为50mm3，通过排除肿瘤体积显著大于平均肿瘤尺寸或显著小于平均肿瘤尺寸的个体来选择小鼠，以保持每组的恒定平均值和偏差。
制备0.9％的生理盐水溶液作为载剂，制备抗-PD-1抗体(BioXCell)和PBS的混合溶液以及化合物1和载剂的混合溶液作为研究药物。
实施例5.2.研究药物的施用方法、测量变量和统计学分析
将实施例5.1中选择的小鼠分别分配到对照组、抗-PD-1抗体施用组、化合物1施用组或化合物1和抗-PD-1抗体组合施用组。从自MBT2细胞系移植日起第6天至第28天施用药物。施用至各组的药物的剂量和施用方法示于下表7中，当口服施用(p.o.)和腹膜内施用(i.p.)时，在两种情况下剂量均为10mL/kg。
[表7]
在药物施用后的研究期间，每周测量三次小鼠肿瘤体积和重量。肿瘤体积的测量方法与实施例1.1.2中的肿瘤体积测量方法相同。同时，当小鼠个体的肿瘤体积大于1500mm或因健康状况恶化而濒临垂死状态时，使该小鼠安乐死并终止研究；当肿瘤体积小于安乐死标准的肿瘤体积的1/4时，则被归类为药物应答者。使用小鼠个体死亡日期或小鼠个体肿瘤体积大于1500mm3的安乐死日期来计算生存率，并通过使用Kaplan-Meier生存曲线(生存曲线)分析(Prism 5.0)来分析生存率的显著差异。
实施例5.3.生存率和重量变化
基于自细胞系接种日起第30天所测得的肿瘤体积来测量药物应答者比例的结果示于下表8。
[表8]
可确认，与抗-PD-1抗体单独施用组、化合物1单独施用组或载剂施用对照组相比，抗-PD-1抗体和化合物1组合施用组显示出更高的应答者比例(表8，图20)；在Kaplan-Meier生存率方面，生存率与载剂对照组相比显著提高(对数秩检验，p值＝0.0042)(参见图20)。
在整个研究期间，药物施用组和仅载剂施用对照组之间在重量变化方面没有统计学上显著的差异(参见图21)。
实施例6.在宫颈癌动物模型中的抗肿瘤效果
制备了0.9％的生理盐水溶液作为载剂，并制备了小鼠抗-CTLA-4抗体和PBS的混合溶液、小鼠抗-PD-1抗体和PBS的混合溶液、载剂和乐伐替尼的混合溶液以及化合物1和载剂的混合溶液。
购买了6-8周大的雌性C57BL/6小鼠，将3×106个U14细胞系皮下注射到每只小鼠的侧腹，从而移植癌细胞系。将U14细胞系移植日定为第0天，在第7天测量肿瘤尺寸，并对小鼠进行分类，使各组在第7天的50mm3平均肿瘤体积的偏差之间没有差异。将分类后的小鼠分配到下表9所列的组中，并施用载剂或药物，自细胞系接种日起第7天开始药物施用，自药物施用开始日起第27天终止研究，当口服施用(p.o.)和腹膜内施用(i.p.)时，在两种情况下施用体积均为5mL/kg。
[表9]
在药物施用后的研究期间，每周测量两次小鼠肿瘤体积和重量。在这种情况下，小鼠肿瘤体积的计算方法与实施例1.1.2中的肿瘤体积计算方法相同。同时，当小鼠个体的肿瘤体积大于3000mm3时，使相应的小鼠安乐死并终止研究。
实施例7.在头颈鳞状细胞癌动物模型中的抗肿瘤效果
制备了0.9％的生理盐水溶液作为载剂，并制备了小鼠抗-CTLA-4抗体和PBS的混合溶液、小鼠抗-PD-1抗体和PBS的混合溶液、载剂和乐伐替尼的混合溶液以及化合物1和载剂的混合溶液。
购买了6-8周大的雌性C57BL/6小鼠，将3×106个MOC1细胞系皮下注射到每只小鼠的侧腹，从而移植癌细胞系。将MOC1细胞系移植日定为第0天，在第7天测量肿瘤尺寸，并对小鼠进行分类，使各组在第7天的50mm3平均肿瘤体积的偏差之间没有差异。将分类后的小鼠分配到下表10所列的组中，并施用载剂或药物，自细胞系接种日起第7天开始药物施用，自药物施用开始日起第27天终止研究，当口服施用(p.o.)和腹膜内施用(i.p.)时，在两种情况下施用体积均为5mL/kg。
[表10]
在药物施用后的研究期间，每周测量两次小鼠肿瘤体积和重量。在这种情况下，小鼠肿瘤体积的计算方法与实施例1.1.2中的肿瘤体积计算方法相同。同时，当小鼠个体的肿瘤体积大于3000mm3时，使相应的小鼠安乐死并终止研究。
实施例8.在肝癌动物模型中的抗肿瘤效果
制备了0.9％的生理盐水溶液作为载剂，并制备了小鼠抗-CTLA-4抗体和PBS的混合溶液、小鼠抗-PD-1抗体和PBS的混合溶液、载剂和乐伐替尼的混合溶液以及化合物1和载剂的混合溶液。
购买了6-8周大的雌性BALB/6小鼠，将1×106个H22细胞系(鼠肝癌细胞系)皮下注射到每只小鼠的侧腹，从而移植癌细胞系。将H22细胞系移植日定为第0天，在第7天测量肿瘤尺寸，并对小鼠进行分类，使各组在第7天的50mm3平均肿瘤体积的偏差之间没有差异。将分类后的小鼠分配到下表11所列的组中，并施用载剂或药物，自细胞系接种日起第7天开始药物施用，自药物施用开始日起第27天终止研究，当口服施用(p.o.)和腹膜内施用(i.p.)时，在两种情况下施用体积均为5mL/kg。
[表11]
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在药物施用后的研究期间，每周测量两次小鼠肿瘤体积和重量。在这种情况下，小鼠肿瘤体积的计算方法与实施例1.1.2中的肿瘤体积计算方法相同。同时，当小鼠个体的肿瘤体积大于3000mm3时，使相应的小鼠安乐死并终止研究。

Claims (20)

1.一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含低分子激酶抑制剂，所述低分子激酶抑制剂阻断转化生长因子-β(TGF-β)的信号传导通路，其中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂是选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
1)1-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹喔啉-6-基-2,3-二氢-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基]-乙酮；
2)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉；
3)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]-喹喔啉；
4)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹啉；
5)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]-喹啉；
6)2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-噻吩并[3,2-c]吡啶；
7)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-苯并噻唑；
8)5-苯并[b]噻吩-5-基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
9)6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶；
10)5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-苯并噁唑；
11)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹啉；
12)5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
13)5-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
14)7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-2-吡唑-1-基-喹喔啉；
15)二甲基-(2-{7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉-2-基氧基}-乙基)-胺；
16)2-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基]-喹喔啉；
17)5-(3,5-二甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
18)N,N-二甲基-4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯胺；
19)4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯甲腈；
20)2-甲基-6-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹啉；
21)4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯胺；
22)N-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)乙酰胺；
23)N-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)甲磺酰胺；
24)叔丁基(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)氨基甲酸酯；
25)5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
26)4-(4-(6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)苯基)吗啉；
27)6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(间甲苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
28)5-(4-甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
29)6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
30)6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(4-(甲硫基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
31)5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
32)5-(4-氟苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑；
33)1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸乙酯；
34)6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸乙酯；
35)[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基]-甲醇；
36)1-乙酰基-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-甲腈；
37)6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-甲腈；
38)6-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-羧酸酰胺；
39)(6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)甲胺；和
40)N-((6-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)甲基)乙酰胺。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂组合施用。
4.根据权利要求1或3所述的药物组合物，其中，所述免疫检查点调节剂是选自程序性死亡-配体1(PD-L1)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂中的至少一种。
5.根据权利要求1或3所述的药物组合物，其中，所述免疫检查点调节剂是选自以下中的至少一种：
1)选自与PD-L1蛋白特异性结合的适体、肽、抗体和抗体的抗原结合片段中的至少一种；
2)选自与PD-1蛋白特异性结合的适体、肽、抗体和抗体的抗原结合片段中的至少一种；以及
3)选自与CTLA-4蛋白特异性结合的适体、肽、抗体和抗体的抗原结合片段中的至少一种。
6.根据权利要求1或3所述的药物组合物，其中，所述免疫检查点调节剂是抗-PD-L1抗体或其抗原结合片段；抗-PD-1抗体或其抗原结合片段；或抗-CTLA-4抗体或其抗原结合片段。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与受体酪氨酸激酶抑制剂组合施用。
8.根据权利要求1或7所述的药物组合物，其中，所述受体酪氨酸激酶抑制剂是选自VEGF受体、FGF受体、PDGFRα、KIT、RET和c-Met中的至少一种酪氨酸激酶的抑制剂。
9.根据权利要求1或7所述的药物组合物，其中，所述受体酪氨酸激酶抑制剂是对选自VEGF受体、FGF受体、PDGFRα、KIT、RET和c-Met中的至少一种酪氨酸激酶的功能进行抑制的化合物，或者是选自与酪氨酸激酶蛋白特异性结合的适体、肽、抗体和抗体的抗原结合片段中的至少一种。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂进一步与免疫检查点调节剂组合施用。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肿瘤选自黑色素瘤、肉瘤、脑瘤、乳腺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、垂体癌、胶质母细胞瘤、眼癌、阴道癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、肺癌、睾丸癌、前列腺癌、阴茎癌、口腔癌、基底癌、唾液腺癌、咽癌、皮肤癌、肾癌、维尔姆斯氏瘤、膀胱癌、头颈部癌、头颈鳞状细胞癌、肝细胞癌、阑尾癌、支气管癌、绒毛膜癌、脊索瘤、室管膜瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、神经内分泌癌和尿道癌。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肿瘤是实体肿瘤。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于口服施用。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂单独施用或者与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种同时施用。
15.一种用于预防或治疗肿瘤的组合，所述组合包含：
阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂；以及
免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种。
16.一种用于预防或治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含：
阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂；以及
免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种。
17.一种用于预防或治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用：
阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂；以及
免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，同时或分别进行施用。
19.一种阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，所述低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。
20.一种用于预防或治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括：
阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂；以及
说明书，所述说明书说明将阻断TGF-β的信号传导通路的低分子激酶抑制剂与免疫检查点调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种组合施用。
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