KR20220101656A - 병용 의약 - Google Patents

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다카아키 후지무라
고 후루가키
야스시 요시무라
나오키 하라다
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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 CDK4／6 저해제를 조합함으로써, 암을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 의약, 조합, 의약 조성물, 제제, 암을 치료 또는 예방하는 방법, 또는 종양의 증식을 억제하기 위한 방법을 발견하였다.

Description

병용 의약
본 발명은 암의 치료 또는 예방에 유용한, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 사이클린 의존성 키나아제 4 및／또는 사이클린 의존성 키나아제 6(CDK4／6) 저해제를 조합해서 이루어지는 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제, 및 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법, 및 제품 등에 관한 것이다.
RET(Rearranged during transfection)는 1985년에 동정된 수용체형 티로신 키나아제의 프로토 암 유전자이다(비특허문헌 1).
지금까지 RET의 유전자 이상(점변이나 전좌)의 결과, 이상 키나아제의 생성을 일으켜, 암화에 관여하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2). 예를 들면, 폐암의 경우, RET가 염색체의 전좌에 의해 키네신 패밀리 단백질 KIF5B나 CCDC6(Coiled－Coil Domain Contaning 6)와 결합하여, 활성형 티로신 키나아제 활성을 갖는 KIF5B－RET나 CCDC6－RET를 생성하여, 암화능을 얻는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3, 4). 또한, 갑상선암에 있어서도 RET의 634번째의 시스테인(cystein) 등의 점변이나 H4 유전자 등과의 전좌에 의한 이상 키나아제의 생성이 보고되어 있다(비특허문헌 5, 6). 이들 유전자 이상을 갖는 암에 대해 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 유용한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 7, 8).
알레센자(일반명：알렉티닙 염산염, Alectinib)는 ALK 저해제로서 일본 및 해외에서 승인을 받았으나, RET 키나아제 저해활성도 갖는 것이 보고되어 있어, CCDC6－RET 융합 유전자 양성의 폐암세포에 대해 항종양효과를 나타내는 것이 비임상연구에서 나타내어져 있다(비특허문헌 9, 10).
사이클린 의존성 키나아제 4 및／또는 6(CDK4／6)는 세포주기 촉성 인자로, 다양한 악성종양의 이니시에이션과 프로그레션에 관여하고 있다. CDK4／6 저해제는 세포주기를 제어하는 레티노블라스토마(Retinoblastoma；Rb) 단백질의 인산화를 억제함으로써 G1기 정지를 유도하여 암세포의 증식을 억제하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 11∼13).
일본 및 해외에서 승인을 받은 CDK4／6 저해제로서 입랜스(Ibrance)(일반명：Palbociclib), 키스칼리(Kisqali)(일반명：Ribociclib), 버제니오(Verzenio)(일반명：Abemaciclib)를 들 수 있다.
팔보시클립은 호르몬 수용체 양성, HER2 음성의 수술 불능 또는 재발 유방암에 대해 내분비 요법제와의 병용을 용법으로서 일본에서 승인을 받았지만, 현시점에서 분자표적약과의 병용으로는 승인을 받고 있지 않다. 그러나, 비임상연구에 있어서는 CDK4／6 저해제와 다른 분자표적치료약의 병용효과에 대해서 몇 가지 보고가 있다(특허문헌 1). 예를 들면, HER2 양성 유방암세포를 이식한 PDX 모델에 있어서, EGFR 패밀리 키나아제 저해제와의 병용에 의해 Rb와 S6RP를 강하게 억제하여, 높은 항종양효과를 발휘하는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 14). 또한, ALK 저해제와의 병용에 의해 세포주기 정지나 카스파제 비의존적인 세포사를 강하게 유도함으로써 ALK 유전자 이상을 갖는 신경아세포종 세포를 이식한 SCID 마우스에 있어서의 종양 증식을 억제한 것이 보고되어 있다(특허문헌 2, 비특허문헌 15).
그러나, CDK4／6 저해제와 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 병용에 대한 보고는 이루어져 있지 않다.
일본국 특허 제5832647 일본국 특허 제6479812
Cell. 1985 Sep；42(2)：581－588 J Biol Chem. 1997 Apr 4；272(14)：9043－9047 Genome Res. 2012 Mar；22(3)：436－445 Nat Med. 2012 Feb 12；18(3)：378－381 Crit Rev Clin Lab Sci. 2016 Aug；53(4)：217－227 PLoS One. 2016 Nov 1；11(11)：e0165596 Cancer. 2016 Dec 15；122(24)：3856－3864 Lancet Respir Med. 2017 Jan；5(1)：42－50 Mol Cancer Ther. 2014；13：2910－2918 2016 Nov；11(11)：2027－2032 Mol Cancer Ther. 2004 Nov；3(11)：1427－1438 Oncotarget. 2017 Jul 4；8(27)：43678－43691 Clin Cancer Res. 2014 Jul 15；20(14)：3763－3774 Cancer Cell. 2016 March 14；29(3)：255－269 Clin Cancer Res. 2017 Jun 1；23(11)：2856－2868
이와 같이, 각종 암의 예방·치료에 유용하며 또한 종래의 암의 예방·치료약보다도 우수한 약효를 갖는 의약의 개발이 요망되고 있다.
본 발명은 각종 암의 치료·예방이나, 무증악 생존기간의 연장에 사용하기 위해, 복수의 의약을 조합해서 이루어지는 신규한 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제, 및 그것을 사용한 암의 치료방법이나 제품 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제를 조합해서 사용한 결과, 예상외로 이들 약제의 병용이 단일제 투여보다도 우수한 종양 축소효과를 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 아래의 발명에 관한 것이다.
＜1A＞ RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 사이클린 의존성 키나아제 4 및／또는 사이클린 의존성 키나아제 6(CDK4／6) 저해제를 조합해서 이루어지는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약.
＜1B＞ RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 사이클린 의존성 키나아제 4 및／또는 사이클린 의존성 키나아제 6(CDK4／6) 저해제를 따로따로 또는 함께 조합해서 이루어지는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약.
＜1C＞ 암을 치료 또는 예방하기 위한, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 사이클린 의존성 키나아제 4 및／또는 사이클린 의존성 키나아제 6(CDK4／6) 저해제의 조합.
＜1D＞ 별개로 또는 동시에 투여되어 암을 치료 또는 예방하기 위한, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 사이클린 의존성 키나아제 4 및／또는 사이클린 의존성 키나아제 6(CDK4／6) 저해제의 조합.
＜1E＞ RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 사이클린 의존성 키나아제 4 및／또는 사이클린 의존성 키나아제 6(CDK4／6) 저해제를 조합해서 이루어지는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물.
＜1F＞ RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 사이클린 의존성 키나아제 4 및／또는 사이클린 의존성 키나아제 6(CDK4／6) 저해제를 조합해서 이루어지는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제제.
＜1－2＞ 배합제의 형태인, ＜1A＞∼＜1E＞에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜1－3＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 상기 CDK4／6 저해제가 별개로 투여되는, ＜1A＞∼＜1－2＞에 기재된 의약, 조합, 또는 제제.
＜1－4＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 상기 CDK4／6 저해제가 동시에 또는 순차적으로 투여되는, ＜1A＞∼＜1－2＞에 기재된 의약, 조합, 또는 제제.
＜2＞ RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 유효성분으로서 포함하는, CDK4／6 저해제와 병용하여 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약, 또는 의약 조성물.
＜2－2＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 상기 CDK4／6 저해제와 동시에 투여되는, ＜2＞에 기재된 의약, 또는 의약 조성물.
＜2－3＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 상기 CDK4／6 저해제의 투여 전 또는 투여 후에 투여되는, ＜2＞∼＜2－2＞에 기재된 의약, 또는 의약 조성물.
＜3＞ CDK4／6 저해제를 유효성분으로서 포함하는, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 병용하여 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약, 또는 의약 조성물.
＜3－2＞ 상기 CDK4／6 저해제가 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 동시에 투여되는, ＜3＞에 기재된 의약, 또는 의약 조성물.
＜3－3＞ 상기 CDK4／6 저해제가 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 투여 전 또는 투여 후에 투여되는, ＜3＞∼＜3－2＞에 기재된 의약, 또는 의약 조성물.
＜4＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 소라페닙, 및 셀퍼카티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그의 수화물인, ＜1A＞∼＜3－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 의약 제제.
＜4－2＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 및 셀퍼카티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그의 수화물인, ＜1A＞∼＜3－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 의약 제제.
＜4－3＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙 또는 셀퍼카티닙, 또는 그의 염인, ＜1A＞∼＜3－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 의약 제제.
＜4－4＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙 또는 그의 염인, ＜1A＞∼＜3－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 의약 제제.
＜4－5＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 프랄세티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 소라페닙, 및 셀퍼카티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그의 수화물인, ＜1A＞∼＜3－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 의약 제제.
＜4－6＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 프랄세티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 및 셀퍼카티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그의 수화물인, ＜1A＞∼＜3－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 의약 제제.
＜4－7＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 프랄세티닙, 반데타닙, 또는 셀퍼카티닙, 또는 그의 염인, ＜1A＞∼＜3－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 의약 제제.
＜4－8＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 프랄세티닙, 또는 반데타닙, 또는 그의 염인, ＜1A＞∼＜3－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 의약 제제.
＜4－9＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙 염산염인, ＜1A＞∼＜3－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 의약 제제.
또한, 예를 들면 ＜1A＞∼＜3－n＞(n은 가지번호의 정수)은, ＜1A＞∼＜1F＞, ＜2＞, ＜2－2＞∼＜2－n＞, ＜3＞, ＜3－2＞∼＜3－n＞을 포함하는 것을 의미한다. 이하 동일.
＜5＞ 상기 알렉티닙 또는 그의 염이 1일 2회, 1회에 대해 프리체로 환산하여 20 ㎎, 40 ㎎, 60 ㎎, 80 ㎎, 120 ㎎, 160 ㎎, 220 ㎎, 240 ㎎, 300 ㎎, 460 ㎎, 600 ㎎, 760 ㎎ 또는 900 ㎎ 투여되는 ＜1A－E＞, ＜1－2＞∼＜4－9＞에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 의약 제제.
＜5－2＞ 상기 제제의 단위 제형당, 알렉티닙 또는 그의 염을, 프리체로 환산하여 20 ㎎, 40 ㎎, 또는 150 ㎎을 포함하는, ＜1A＞∼＜4－9＞에 기재된 제제.
＜6＞ 상기 CDK4／6 저해제가 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 반데타닙, 및 2－히드록시－1－［2－［［9－(4－메틸시클로헥실)피리도［4，5］피롤로［1，2－d］피리미딘－2－일］아미노］－7，8－디히드로－5H－1，6－나프티리딘－6－일］에테논으로 이루어진 군으로부터 선택되는, ＜1A＞∼＜5－2＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜6－2＞ 상기 CDK4／6 저해제가 팔보시클립 또는 아베마시클립인, ＜1A＞∼＜5－2＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜7＞ 상기 암이 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및／또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질을 갖는, ＜1A＞∼＜6－2＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜7－2＞ 상기 다른 유전자 및 단백질이 KIF5B, CCDC6, NCOA4 또는 TRIM33인, ＜7＞에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜7－3＞ 상기 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질이, RET 유전자 또는 단백질의 티로신 키나아제 도메인, 및 다른 유전자 또는 단백질의 코일드 코일 도메인을 포함하는, ＜7＞에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜8＞ 상기 암이 RET에 변이를 갖는, ＜1A＞∼＜7－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜8－2＞ 상기 RET에 있어서의 변이가 RET 티로신 키나아제의 활성화를 일으키는 변이인, ＜8＞에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜9＞ 상기 암이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암, 골수이형성증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암, 간장암, 담낭암, 피부암, 악성 흑색종, 신장암, 신우뇨관암, 방광암, 자궁암, 정소암, 전립선암, 및 그 종양으로부터 전이된 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, ＜1A＞∼＜8－2＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜9－2＞ 상기 암이 갑상선암, 폐암, 대장암, 악성 흑색종, 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 ＜1A＞∼＜8－2＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜9－3＞ 상기 암이 갑상선 수양암, 비소세포폐암, 대장암, 스피츠 유사 신생물, 및 만성 골수 단구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 ＜1A＞∼＜8－2＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜10＞ 상기 암이 갑상선 수양암, 비소세포폐암, 및 스피츠 유사 신생물로 이루어진 군으로부터 선택되는 ＜1A＞∼＜9－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜10－2＞ 상기 암이 갑상선 수양암 또는 비소세포폐암인, ＜1A＞∼＜9－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜10－3＞ 상기 암이 비소세포폐암인, ＜1A＞∼＜9－3＞ 중 어느 하나에 기재된 의약, 조합, 의약 조성물, 또는 제제.
＜11＞ 대상에 유효량의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 유효량의 CDK4／6 저해제를 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
＜11－2＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과, 상기 CDK4／6 저해제가 별개로 투여되는 ＜11＞에 기재된 방법.
＜11－3＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과, 상기 CDK4／6 저해제가 동시 또는 순차적으로 투여되는 ＜11＞에 기재된 방법.
＜12＞ 대상에 유효량의 CDK4／6 저해제를 투여하는 것을 포함하는, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물에 의한 암의 치료효과를 증강시키는 방법.
＜12－2＞ 상기 CDK4／6 저해제가 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 동시에 투여되는, ＜12＞에 기재된 방법.
＜12－3＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 투여 전 또는 투여 후에, 상기 CDK4／6 저해제가 투여되는, ＜12＞에 기재된 방법.
＜13＞ 대상에 유효량의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 유효량의 CDK4／6 저해제를 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 종양의 무증악 생존기간을 연장시키는 방법.
＜13－2＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과, 상기 CDK4／6 저해제가 별개로 투여되는 ＜13＞에 기재된 방법.
＜13－3＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과, 상기 CDK4／6 저해제가 동시 또는 순차적으로 투여되는 ＜13＞에 기재된 방법.
＜14＞ 상기 암이 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및／또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질을 갖는, ＜12＞∼＜13－3＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜14－2＞ 상기 다른 유전자 및 단백질이 KIF5B, CCDC6, NCOA4 또는 TRIM33인, ＜14＞에 기재된 방법.
＜14－3＞ 상기 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자, 및상기 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질이, RET 유전자 또는 단백질의 티로신 키나아제 도메인, 및 다른 유전자 또는 단백질의 코일드 코일 도메인을 포함하는, ＜14＞에 기재된 방법.
＜15＞ 상기 암이 RET에 변이를 갖는, ＜12＞∼＜13－3＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜15－2＞ 상기 RET에 있어서의 변이가 RET 티로신 키나아제의 활성화를 일으키는 변이인, ＜15＞에 기재된 방법.
＜16＞ 상기 암이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암, 골수이형성증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암, 간장암, 담낭암, 피부암, 악성 흑색종, 신장암, 신우뇨관암, 방광암, 자궁암, 정소암, 전립선암, 및 그 종양으로부터 전이된 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, ＜12＞∼＜15－2＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜16－2＞ 상기 암이 갑상선암, 대장암 또는 폐암인, ＜12＞∼＜15－2＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜16－3＞ 상기 암이 갑상선 수양암 또는 비소세포폐암인, ＜12＞∼＜15－2＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜17＞ 상기 암이 비소세포폐암인, ＜12＞∼＜16－3＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜18＞ 대상에 유효량의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 유효량의 CDK4／6 저해제를 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 종양의 증식을 억제하기 위한 방법.
＜18－2＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과, 상기 CDK4／6 저해제가 별개로 투여되는 ＜18＞에 기재된 방법.
＜18―3＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과, 상기 CDK4／6 저해제가 동시 또는 순차적으로 투여되는 ＜18＞에 기재된 방법.
＜19＞ 상기 암이 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및／또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질을 갖는, ＜18＞∼＜18－3＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜19－1＞ 상기 다른 유전자 및 단백질이 KIF5B, CCDC6, NCOA4 또는 TRIM33인, ＜19＞에 기재된 방법.
＜19－2＞ 상기 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질이, RET 유전자 또는 단백질의 티로신 키나아제 도메인, 및 다른 유전자 또는 단백질의 코일드 코일 도메인을 포함하는, ＜19＞에 기재된 방법.
＜19－3＞ 상기 암이 RET에 변이를 갖는, ＜18＞∼＜18－3＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜19－4＞ 상기 RET에 있어서의 변이가 RET 티로신 키나아제의 활성화를 일으키는 변이인, ＜19－3＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜19－5＞ 상기 암이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암, 골수이형성증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암, 간장암, 담낭암, 피부암, 악성 흑색종, 신장암, 신우뇨관암, 방광암, 자궁암, 정소암, 전립선암, 및 그 종양으로부터 전이된 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, ＜18＞∼＜18－3＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜19－6＞ 상기 암이 갑상선암, 대장암 또는 폐암인, ＜18＞∼＜18－3＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜19－7＞ 상기 암이 갑상선 수양암 또는 비소세포폐암인 ＜18＞∼＜18－3＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜19－8＞ 상기 암이 비소세포폐암인, ＜18＞∼＜18－3＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜20＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 소라페닙, 및 셀퍼카티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그의 수화물인, ＜18＞∼＜19－8＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜20－2＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 소라페닙, 및 셀퍼카티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그의 수화물인, ＜18＞∼＜19－8＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜20－3＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙 및 셀퍼카티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염인, ＜18＞∼＜19－8＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜20－4＞ RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙 또는 그의 염인, ＜18＞∼＜19－8＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜20－5＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 프랄세티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 소라페닙, 및 셀퍼카티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그의 수화물인, ＜18＞∼＜19－8＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜20－6＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 프랄세티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 소라페닙, 및 셀퍼카티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그의 수화물인, ＜18＞∼＜19－8＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜20－7＞ 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 프랄세티닙, 반데타닙, 및 셀퍼카티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염인, ＜18＞∼＜19－8＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜20－8＞ RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 프랄세티닙, 및 반데타닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염인, ＜18＞∼＜19－8＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜20－9＞ RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙 염산염인, ＜18＞∼＜19－8＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜21＞ 상기 알렉티닙 또는 그의 염이 1일 2회, 1회에 대해 프리체로 환산하여 20 ㎎, 40 ㎎, 60 ㎎, 80 ㎎, 120 ㎎, 160 ㎎, 220 ㎎, 240 ㎎, 300 ㎎, 460 ㎎, 600 ㎎, 760 ㎎ 또는 900 ㎎ 투여되는 ＜18＞∼＜19－8＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜22＞ 상기 CDK4／6 저해제가 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 및 2－히드록시－1－［2－［［9－(4－메틸시클로헥실)피리도［4，5］피롤로［1，2－d］피리미딘－2－일］아미노］－7，8－디히드로－5H－1，6－나프티리딘－6－일］에테논으로 이루어진 군으로부터 선택되는, ＜18＞∼＜21＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜22－2＞ 상기 CDK4／6 저해제가 팔보시클립 또는 아베마시클립인, ＜18＞∼＜21＞ 중 어느 하나에 기재된 방법.
＜23＞ (1)RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 함유하는 제제와, (2)용기, 및 (3)암을 치료하기 위해 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 1종 이상의 CDK4／6 저해제를 조합하여 대상에 투여하는 것을 나타내는 지시서 또는 라벨을 포함하는 제품.
＜23－2＞ (1)CDK4／6 저해제를 함유하는 제제와, (2)용기, 및 (3)암을 치료하기 위해 상기 CDK4／6 저해제와 1종 이상의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 조합하여 대상에 투여하는 것을 나타내는 지시서 또는 라벨을 포함하는 제품.
도 1은 인간 RET 융합 유전자 양성 비소세포폐암주 LC－2／ad 세포에 대한, 알렉티닙과, 페메트렉시드, 파클리탁셀, 카보플라틴, 비노렐빈, 젬시타빈, 이리노테칸, 팔보시클립, SAHA, BKM120, 게다톨리십, 에버롤리무스, 또는 루미네스핍의 단독 및 병용에 의한, 50% 세포 증식 저해 농도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 마우스 프로 B 세포주 Ba／F3에 KIF5B－RET 융합 유전자를 도입한 Ba／F3－KIF5B－RET 세포에 대한, 알렉티닙 및 팔보시클립 또는 아베마시클립의 단독 및 병용에 의한, 50% 세포 증식 저해 농도를 나타내는 그래프이다.
도 3은 Ba／F3－KIF5B－RET 세포를 이식한 BALB／c－nu(누드) 마우스에 대한 알렉티닙(20 ㎎／㎏, 1일 1회 15일간 경구 투여)과 팔보시클립(75 ㎎／㎏, 1일 1회 15일간 경구 투여) 병용 투여에 의한, 각 투여군의 종양 부피(평균값＋표준편차)와 체중의 변화율을 나타내는 그래프이다.
도 4는 LC－2／ad 세포 및 Ba／F3－KIF5B－RET 세포에 대한, 알렉티닙과 팔보시클립의 단독 및 병용에 의한, 아넥신 V 결합량의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5는 LC－2／ad 세포 및 Ba／F3－KIF5B－RET 세포에 대한, 알렉티닙과 팔보시클립의 단독 및 병용에 의한, RET, S6, Rb 및 각각의 인산화 단백질의 발현량을 나타내는 도면이다. 로딩 컨트롤로서 액틴(ACTB)을 사용하고 있다.
도 6은 LC－2／ad 세포 및 Ba／F3－KIF5B－RET 세포에 대한, BLU－667 또는 반데타닙과, 팔보시클립의 단독 및 병용에 의한, 50% 세포 증식 저해 농도를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 암 치료에 유효한, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 CDK4／6 저해제를 조합해서 이루어지는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약, 조합, 의약 조성물, 제제, 암을 치료 또는 예방하는 방법, 또는 종양의 증식을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물
「RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물」이란, RET 저해제라고도 칭하고, RET 키나아제의 활성을 저해하는 약제를 의미하며, 바람직하게는 RET 키나아제에 결합하여, 당해 활성을 저해하는 작용을 갖는 약제이다.
구체적인 예로서는,
·알렉티닙(화합물명：9－에틸－6，6－디메틸－8－［4－(모르폴린－4－일)－피페리딘－1－일］－11－옥소－6，11－디히드로－5H－벤조［b］카르바졸－3－카르보니트릴) 또는 그의 염, 바람직하게는 알렉티닙 염산염이고,
·반데타닙(화합물명：N(－4－브로모－2－플루오로페닐)－6－메톡시－7－［(1－메틸피페리딘－4－일)메톡시］퀴나졸린－4－아민) 또는 그의 염,
·BLU－667(프랄세티닙；화합물명：cis－N－｛(1S)－1－［6－(4－플루오로－1H－피라졸－1－yl)피리딘－3－일］에틸｝－1－메톡시－4－｛4－메틸－6－［(5－메틸－1H－피라졸－3－yl)피리미딘－2－카로이미드］또는 그의 염,
·카보잔티닙(화학명：N－(4－(6，7－디메톡시퀴놀린－4－일옥시)페닐)－N'－(4－플루오로페닐)시클로프로판－1，1－디카르복사미드) 또는 그의 염, 바람직하게는 카보잔티닙(2S)－히드록시부탄 이산염,
·소라페닙(화합물명：4－｛4－［3－(4－클로로－3－트리플루오로메틸페닐)우레이도］페녹시｝－N2－메틸피리딘－2－카르복사미드 모노(4－메틸벤젠설포네이트)) 또는 그의 염, 및,
·셀퍼카티닙(화합물명：6－(2－히드록시－2－메틸프로폭시)－4－(6－(6－((6－메톡시피리딘－3－일)메틸)－3，6－디아자비시클로(3.1.1)헵탄－3－일)피리딘－3－일)피라졸로(1，5－a)피리딘－3－카르보니트릴) 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 등을 들 수 있다.
바람직하게는 알렉티닙 염산염, 프랄세티닙, 반데타닙, 카보잔티닙(2S)－히드록시부탄 이산염, 소라페닙, 또는 셀퍼카티닙이다.
더욱 바람직하게는 알렉티닙 염산염, 반데타닙, 카보잔티닙(2S)－히드록시부탄 이산염, 소라페닙, 또는 셀퍼카티닙이다.
상기 화합물 외에, 아래 화합물도 RET 키나아제 저해활성을 갖는 것이 알려져 있기(Oncology Review 2018, Vol12: 352) 때문에, 이 출원 발명에 사용할 수 있다.
Figure pct00001
이들 화합물 또는 그의 염은 의약품 제제로서 제조 판매되거나, 또는 연구용 시약으로서 입수할 수 있고, 또는, 공지의 방법 또는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 화합물 또는 그의 염에는 수화물, 제약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물이나 결정다형 등도 포함된다.
본 발명에서 사용되는 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 투여경로는, 경구 또는 비경구 중 어느 것도 바람직하게 사용되나, 바람직하게는 경구 투여가 바람직하게 사용된다. 경구 투여를 위해 사용되는 제형으로서는, 예를 들면, 액제, 산제, 과립제, 정제, 장용제 및 캡슐제 등의 임의의 제형으로부터 적당히 선택될 수 있다. 이러한 제형을 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은 당업자에게 공지의 방법으로 제제화된다. 예를 들면, 제약학적으로 허용되는 담체 또는 매체, 구체적으로는 멸균수나 생리식염수, 식물유, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 안정제, 향미제, 부형제, 비히클, 방부제, 결합제 등과 적당히 조합되어, 일반적으로 인정된 제약 실시에 요구되는 단위 용량 형태로 혼화된 후에, 동결 건조, 타정 성형 등의 제제화 작업에 의해 제제화된다.
RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은, 물 또는 그 이외의 제약학적으로 허용 가능한 액과의 무균성 용액 또는 현탁액제 등의 주사제의 형태로, 비경구적으로도 사용될 수 있다. 이들 제제에 있어서의 유효 성분량은 지시된 범위의 적당한 용량을 투여할 수 있도록 적당히 선택된다. 주사를 위한 무균 조성물은 주사용 증류수와 같은 비히클을 사용하여 통상의 제제 실시에 따라 처방될 수 있다. 주사용 수용액으로서는, 예를 들면 생리식염수, 포도당이나 그 밖의 보조약을 포함하는 등장액, 예를 들면 D－소르비톨, D－만노오스, D－만니톨, 염화나트륨이 예시되고, 적당한 용해 보조제, 예를 들면 알코올, 구체적으로는 에탄올, 폴리알코올, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리소르베이트 80(TM), HCO－50과 적당히 병용될 수 있다. 유성액으로서는 참기름, 대두유가 예시되고, 용해 보조제로서 안식향산 벤질, 벤질알코올과 병용해도 된다. 또한, 완충제, 예를 들면 인산염 완충액, 초산나트륨 완충액, 무통화제, 예를 들면, 염산프로카인, 안정제, 예를 들면 벤질알코올, 페놀, 산화방지제와 적합하게 배합될 수 있다.
본 발명의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 투여량으로서는, 예를 들면, 1회의 투여에 대해 체중 1 ㎏당 0.0001 ㎎에서 1000 ㎎의 범위에서 투여량이 선택될 수 있다. 또는, 예를 들면, 환자당 0.001 ㎎에서 100000 ㎎／body의 범위에서 투여량이 선택될 수 있다. 그러나, 본 발명의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 투여량은 이들 투여량에 제한되는 것은 아니다.
예를 들면, 상기 알렉티닙, 그의 염, 또는 그들의 수화물의 보다 구체적인 투여량으로서는, 1일 2회, 1회에 대해 프리체로 환산하여, 20 ㎎, 40 ㎎, 60 ㎎, 80 ㎎, 120 ㎎, 160 ㎎, 220 ㎎, 240 ㎎, 300 ㎎, 460 ㎎, 600 ㎎, 760 ㎎ 또는 900 ㎎을 들 수 있다.
또한, 프랄세티닙, 그의 염, 또는 그들의 수화물의 보다 구체적인 투여량은, 1일 1회에 대해 프리체로 환산하여, 300 ㎎∼800 ㎎, 바람직하게는 400 ㎎이다. 반데타닙, 그의 염, 또는 그들의 수화물의 보다 구체적인 투여량은, 1일 1회에 대해 프리체로 환산하여, 100 ㎎∼600 ㎎, 바람직하게는 300 ㎎이다.
본 발명의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 투여기간은, 적당히 증상이나 부작용의 정도 등에 따라 결정되고, 암이 치료되거나 또는 목적하는 치료효과가 달성될 때까지의 사이에 투여할 수 있다.
CDK4／6 저해제
본 발명에 사용되는 CDK4／6 저해제는 사이클린 의존성 키나아제 4(CDK4) 또는 사이클린 의존성 키나아제 6(CDK6)의 활성을 직접적 또는 간접적으로 중화, 차단, 저해, 저감 또는 방해하는 것이 가능한 물질을 의미한다. 상기 물질에는, 저분자 화합물, 항체, 안티센스, 전사 저해제, 저분자 간섭 RNA(siRNA) 등이 포함된다.
CDK4 및／또는 CDK6는 사이클린 의존성 키나아제(CDK)의 패밀리 단백질로, 포유동물의 세포주기의 개시, 진행 및 종료를 조절한다. 증식에 있어서 중요하며, 이 경로의 조절 부전은 유방암에 있어서 종종 확인된다. CDK4／6는 사이클린 D1 및 다른 D형 사이클린에 의해 세포주기의 조기에 활성화되어, G1 제한점(R점)을 통과하는 세포주기의 진행을 촉진한다. 활성화된 사이클린－CDK 복합체는 암 억제인자인 Rb를 인산화에 의해 불활성화하고, 전사 활성화 인자 E2F의 방출을 유도하여, 세포 증식의 이상을 나타낸다.
따라서, CDK4／6 저해제는 암세포의 증식 억제에 사용되는 것이 공지이며, 예를 들면, 팔보시클립(화합물명：6－아세틸－8－시클로펜틸－5－메틸－2－｛［5－(피페라진－1－일)피리딘－2－일］아미노｝피리도［2，3－d］피리미딘－7(8H)－온) 또는 그의 염,
·리보시클립(화합물명：7－시클로펜틸－N, N－디메틸－2－((5－(피페라진－1－일)피리딘－2－일)아미노)－7H－피롤로［2，3－d］피리미딘) 또는 그의 염,
·아베마시클립(화합물명：N｛－5［－(4－에틸피페라진－1－일)메틸］피리딘－2－일｝－5－플로로－4－［4－플루오로－2－메틸－1－(1－메틸에틸)－1H－벤즈이미다졸－6－일］피리미딘－2－아민) 또는 그의 염,
·반데타닙(화합물명：N－(4－브로모－2－플루오로페닐)－6－메톡시－7－［(1－메틸피페리딘－4－일)메톡시］퀴나졸린－4－아민) 또는 그의 염,
·소라페닙토실(4－｛4－［3－(4－클로로－3－트리플루오로메틸페닐)우레이도］페녹시｝－N2－메틸피리딘－2－카르복사미드 모노(4－메틸벤젠설포네이트)) 또는 그의 염, 바람직하게는 소라페닙토실 염산염,
·AMG－925(화합물명：2－히드록시－1－［2－［［9－(4－메틸시클로헥실)피리도［4，5］피롤로［1，2－d］피리미딘－2－일］아미노］－7，8－디히드로－5H－1，6－나프티리딘－6－일］에테논) 또는 그의 염,
·파스카플리신(화합물명：12，13－디히드로－13－옥소－피리도［1，2－a：3，4－b'］디인돌－5－이움) 또는 그의 염
등의 화합물이 임상에서 사용되고 있다.
바람직하게는 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 및 AMG－925 또는 그의 염이다.
이들 화합물 또는 그의 염은 의약품 제제로서 제조 판매되거나, 또는 연구용 시약으로서 입수할 수 있고, 또는, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 화합물 또는 그의 염에는 수화물, 제약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물이나 결정다형 등도 포함된다.
CDK4／6 저해제는 통상의 방법에 따라 제제화되어(예를 들면, Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, U.S.A), 제약학적으로 허용되는 담체나 첨가물이 함께 포함될 수 있다. 예를 들면 계면활성제, 부형제, 착색료, 착향료, 보존료, 안정제, 완충제, 현탁제, 등장화제, 결합제, 붕해제, 활택제, 유동성 촉진제, 교미제 등을 들 수 있는데, 이들에 제한되지 않고, 기타 상용의 담체가 적당히 사용될 수 있다. 구체적으로는, 트레할로오스, 경질 무수규산, 유당, 결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 백당, 카르복시메틸셀룰로오스, 콘스타치, 무기염류, 폴리소르베이트 등을 바람직하게 들 수 있다.
본 발명에 있어서 CDK4／6 저해제의 투여방법은, 경구, 비경구 투여 중 어느 하나에 의해 실시될 수 있다. 특히 바람직하게는 경구 투여에 의한 투여방법으로, 이러한 투여방법으로서는 구체적으로는 액제, 산제, 과립제, 정제, 장용제 및 캡슐제 등에 의한 투여 등이 바람직하게 예시된다. 주사 투여의 예로서는, 예를 들면, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 피하 주사 등에 의해 본 발명의 치료용이 전신 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 또한, 투여방법은 환자의 연령, 증상에 따라 적당히 선택될 수 있다. 투여량으로서는, 예를 들면, 경구제의 경우, 1회의 투여에 대해 0.1 ㎎／㎏∼100 ㎎／㎏, 바람직하게는 1 ㎎／㎏∼10 ㎎／㎏의 범위에서 투여량이 선택될 수 있다. 예를 들면, 환자당 50 ㎎에서 500 ㎎의 범위에서 투여량이 선택될 수 있다. 그러나, 본 발명에 사용되는 CDK4／6 저해제의 투여량은 이들 투여량에 제한되는 것은 아니다.
질환의 유형 및 심각도에 따라, 예를 들면 팔보시클립의 바람직한 용량은 한정되지 않으나, 1∼5 ㎎／㎏의 범위이고, 증상이나 부작용의 정도에 따라 단계적으로 감량해도 된다. 투여의 빈도는 통상 1일 1회 투여를 소정 기간(예를 들면 3주간) 투여를 1 사이클로 하여, 소정의 휴약기간(예를 들면 1주간)을 두고, 당해 사이클을 반복한다. 사이클의 횟수는 질환의 유형과 심각도에 따라 변동된다. 치료는 당해 분야에서 알려져 있는 방법에 의해 측정하여, 암이 치료되거나 또는 목적하는 치료효과가 달성될 때까지 유지된다. 일례에서는, 팔보시클립은 125 ㎎을 1일 1회, 3주간 계속 투여하고, 부작용 등의 발현이 보인 경우에는, 1차 감량으로서 100 ㎎, 2차 감량으로서 75 ㎎으로 감량하여 투여된다. 그러나, 다른 용량 레지멘도 유용할 수 있다.
CDK4／6 저해제는 상기 3주 간격의 투여를 1 사이클로 하여, 암이 치료되거나 또는 목적하는 치료효과가 달성될 때까지의 사이에 투여할 수 있다. 구체적으로는 1∼36 사이클에 걸쳐 투여할 수 있다.
또한, 예를 들면, 아베마시클립은 150 ㎎을 1일 1회 투여하고, 부작용 등의 발현이 보인 경우에는, 1차 감량으로서 100 ㎎, 2차 감량으로서 50 ㎎으로 감량하여 투여된다.
의약, 조합, 의약 조성물 및 치료·예방방법
본 발명의 하나의 태양은, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 CDK4／6 저해제를 조합해서 이루어지는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약이다.
상기 태양에 있어서의 「RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제를 조합해서 이루어지는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약」이란, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 CDK4／6 저해제를, 암의 치료 또는 예방에 있어서 동시에, 별개로, 또는, 순차적으로 투여하기 위해 조합한 의약을 의미한다. 본 발명의 의약은, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 CDK4／6 저해제를 함께 함유하는 배합제의 형태로 제공하는 것도 가능하다. 또한, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 함유하는 제제와 CDK4／6 저해제를 함유하는 제제가 따로따로 제공되어, 이들 제제가 동시에 또는 순차적으로 사용되어도 된다.
본 발명에 있어서 동시에 투여한다는 것은, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과, CDK4／6 저해제를 동일한 타이밍에 투여하여 사용하는 것을 말하고, 배합제로서 투여해도 되며, 투여 시에 용시 조정한 혼합물로서 투여해도 되고, 다른 형태의 제제를 동시기에 투여해도 된다. 동시에 투여하여 사용하는 경우, 각각의 경로로부터 투여해도 되고, 동일 경로로부터 투여해도 되며, 투여 제형도 동일해도 되고, 각각이어도 된다.
본 발명에 있어서, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 CDK4／6 저해제를 별개로 투여하는 경우, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제의 투여 순서는, CDK4／6 저해제의 투여 후에 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 투여될 수 있고, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제가 동시에 투여될 수 있으며, 또한, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 투여 후에 CDK4／6 저해제가 투여될 수 있다.
본 발명의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제가 순차적으로 투여된다는 것은, 한쪽 약제의 투여 후에 다른 쪽 약제를 투여하는 것을 의미하고, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제의 투여간격은 특별히 한정되지 않고, 투여경로나 제형 등의 요인을 고려하여 설정될 수 있다. 예를 들면, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제의 투여간격은 0시간∼168시간이고, 바람직하게는 0시간∼72시간이며, 또한 바람직하게는 0∼24시간이고, 더욱 바람직하게는 0시간∼12시간이다. 또한, 투여경로나 제형 등의 요인 외에, 본 발명의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제의 대상에 있어서의 각각의 잔류 농도도 참작될 수 있다. 즉, CDK4／6 저해제의 투여 전에 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 투여되는 경우에는, CDK4／6 저해제에 의한 목적하는 효과가 얻어지는, 대상에 있어서의 당해 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 잔류 농도가 검출되는 시점에서, CDK4／6 저해제가 투여될 수 있다. 당해 농도는 대상으로부터 채취된 시료를 각종 크로마토그래피 등의 분리장치를 사용하여 분리하고, 당업자에게 있어서 공지의 분석방법으로 분석한 결과를 토대로 결정될 수 있다.
이와는 반대로, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 투여 전에 CDK4／6 저해제가 투여되는 경우에는, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물에 의한 목적하는 효과가 얻어지는, 대상에 있어서의 CDK4／6 저해제의 잔류 농도가 검출되는 시점에서, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 투여될 수 있다. 당해 농도는 대상으로부터 채취된 시료를 당업자에게 있어서 공지의 ELISA 등의 면역적 측정법으로 분석한 결과를 토대로 결정될 수 있다.
상기 의약에 있어서, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제가 각각의 제제에 함유되어 제공되는 경우에는, 이들 제제의 제형은 동일한 제형이어도 상이한 제형이어도 된다. 예를 들면, 양쪽이 경구제, 비경구제제, 주사제, 점액제, 정맥내 점적제로부터 선택되어 서로 상이한 제형이어도 되고, 양쪽이 경구제, 비경구제제, 주사제, 점액제, 정맥내 점적제로부터 선택되는 동종의 제형이어도 된다. 바람직하게는 양쪽 제형이 경구제이다. 또한, 상기 의약에는 추가로 다른 1종 이상의 제제를 조합해도 된다.
또한, 본 발명에 있어서, 의약 조성물은 본 발명의 치료 및／또는 예방에 사용되는 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및／또는 CDK4／6 저해제를 포함하는 것으로, 추가로 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하고 있어도 된다.
본 발명에 있어서 「제약학적으로 허용되는 담체」라는 용어는, 앞서 예시된 1종 이상의 적합성의 고체 또는 액체의 부형 희석제 또는 캡슐화 재료로서, 포유류에 대한 투여에 적합한 것을 의미한다.
본 발명에 있어서 「조합」이란, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제인 화합물을, 별개로 동일 대상에 사용할 수 있는 형태의 것, 또는 이들 화합물을 혼합하지 않고 각각 제제화하여, 조합한 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제를 조합해서 이루어지는 「의약 제제」란, 이들 활성성분을 별개로 제제화한 것, 또는 동일 제제 중에 포함하는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제 등의 고형 제제, 수성 및 비수성의 경구용 용액 및 현탁액, 및 각각의 투여량으로 소분하기에 적응된 용기에 충전한 비경구용 용액 등의 액제, 사용 시 용해하여 사용할 수 있는 동결건조 제제, 또는 이들 중 어느 하나의 제형을 조합한 제제를 포함한다. 당해 의약 제제는 단위 제형당, 알렉티닙 또는 그의 염을, 프리체로 환산하여 150 ㎎∼800 ㎎, 바람직하게는 150 ㎎∼400 ㎎, 특히 바람직하게는 150 ㎎∼300 ㎎ 함유한다. 알렉티닙 또는 S의 염을 별개로 제제화한 것은, 구체적으로는, 150 ㎎ 캡슐 제제, 150 ㎎, 300 ㎎, 600 ㎎ 정제 등이 있다.
다른 관점에 있어서는, 본 발명은 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 유효성분으로서 포함하는, CDK4／6 저해제와 병용하여 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제공한다. 「RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 유효성분으로서 포함하는, CDK4／6 저해제와 병용하여 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약」이란, CDK4／6 저해제와 병용하는 것을 조건으로 암을 치료 또는 예방하는 것에 사용되는, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 유효성분으로서 포함하는 의약을 의미한다. RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 유효성분으로서 포함하는 본 발명의 의약이 CDK4／6 저해제와 병용될 때는, CDK4／6 저해제와 동시에 투여될 수 있고, CDK4／6 저해제의 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수 있다. CDK4／6 저해제의 투여 전 또는 투여 후에 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 투여되는 경우에는, 대상에 있어서의 당해 CDK4／6 저해제의 잔류 농도를 측정함으로써, 그 투여시기가 최적화될 수 있다. 당해 농도는 대상으로부터 채취된 시료를 당업자에게 있어서 공지인 후술되는 ELISA 등의 면역적 측정법을 토대로 결정될 수 있다.
다른 관점에 있어서는, 본 발명은 CDK4／6 저해제를 유효성분으로서 포함하는, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 병용하여 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제공한다. 본 발명에 있어서의 「CDK4／6 저해제를 유효성분으로서 포함하는, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 병용하여 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약」이란, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 병용하는 것을 조건으로 암을 치료 또는 예방하는 것에 사용되는, CDK4／6 저해제를 유효성분으로서 포함하는 의약을 의미한다. CDK4／6 저해제를 유효성분으로서 포함하는 의약이 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 병용될 때는, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 동시에 투여될 수 있고, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수 있다. RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 투여 전 또는 투여 후에 CDK4／6 저해제가 투여되는 경우에는, 대상에 있어서의 당해 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 잔류 농도를 측정함으로써, 그 투여시기가 최적화될 수 있다. 당해 농도는 대상으로부터 채취된 시료를 각종 크로마토그래피 등의 분리장치를 사용하여 분리하고, 당업자에게 있어서 공지인 분석방법을 토대로 결정될 수 있다.
상기 발명은 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제가 함께 투여 또는 사용(이하, 간단하게 「투여」로 지칭된다.)되는 것을 의미하는 것으로서, 투여의 순서나 투여간격 등이 한정되어 해석되는 것은 아니다. 또한, 본 발명은 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제가 조합된 제품으로서도 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따라, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제가 병용되는 경우에는, 어느 한쪽이 단독으로 사용되는 투여량보다도, 목적하는 바에 따라 각각이 적은 투여량으로 투여될 수 있다.
암종
본 발명의 의약은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암(예를 들면, 갑상선 수양암), 골수이형성증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암(예를 들면, 비소세포폐암 등), 췌장암, 간장암, 담낭암, 피부암(예를 들면, 스피츠 유사 신생물 등), 악성 흑색종, 신장암, 신우뇨관암, 방광암, 자궁암, 정소암, 전립선암, 그 종양으로부터 전이된 종양 등의 각종 암 등의 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은 상기 암의 침윤·전이의 예방 또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 의약은 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및／또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질의 암의 예방 또는 치료에 유용하다. 「다른 유전자」 및 「다른 단백질」로서는, KIF5B, CCDC6, NCOA4, TRIM33, CLIP1, 및ERC1 등을 들 수 있다. 바람직하게는 KIF5B, CCDC6, NCOA4 및 TRIM33이다.
본 발명에 있어서 RET 유전자 또는 단백질의 티로신 키나아제 도메인이란, ATP의 γ 위치의 인산기를 단백질의 티로신 잔기로 전이하는 반응을 담당하는 촉매 도메인이다.
본 발명에 있어서 「다른 유전자 또는 단백질의 코일드 코일 도메인」이란, FPPFPPP(F：소수성，P：극성 아미노산 잔기)의 헵타드로 이루어지는 α헬릭스의 소수성 부위가 상호작용하는 단백질간 상호작용 도메인이다.
특히, 본 발명의 의약은 RET에 변이를 갖는 종양에 의한 암, 및／또는, RET 융합 유전자 양성의 암의 예방 또는 치료에 유용하다. RET 융합 유전자 양성의 암의 예로서는, 갑상선암, 비소세포폐암 등을 들 수 있는데, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서 RET에 변이를 갖는 종양이란, RET 유전자 및／또는 RET 단백질에 있어서, RET 티로신 키나아제의 활성화를 일으키는 변이가 발생한 것, RET 티로신 키나아제를 활성화시켜, 암화(예를 들면 갑상선암, 폐암)를 유발하는 변이가 발생한 것이 포함된다. RET 티로신 키나아제의 활성화는, 종양 조직에 있어서의 인산화 RET를 항인산화 RET 항체에 의한 면역염색 등으로 검출함으로써 확인할 수 있다.
본 발명에 있어서 RET 티로신 키나아제의 활성화란, RET 티로신 키나아제에 포함되는 아미노산 잔기, 예를 들면 티로신 잔기가 인산화되어 있는 것을 의미하고, 피험자(예를 들면 피험자로부터 채취한 시료)에 있어서의 인산화 RET 티로신 키나아제 단백질의 양이 (예를 들면 건강한 정상인과 비교하여) 증대되는 것이 포함된다. 또한, RET 티로신 키나아제의 인산화에 의해 RET 티로신 키나아제가 표적으로 하는 단백질(이하 표적 단백질)이 인산화되는 것이 포함된다. 「RET 티로신 키나아제의 활성화」에는, 인산화 RET 티로신 키나아제 단백질 외에, 인산화된 상기 표적 단백질의 양이 증대되는 것이 포함된다.
RET 티로신 키나아제의 활성화를 일으키는 변이로서, (1)RET의 시스테인 리치 도메인에 있어서의 변이, (2)RET의 티로신 키나아제 도메인에 있어서의 변이, (3)RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자나 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질의 형성이 보고되어 있다(TRENDS in Genetics, 2006년，22권，p.627－636). 인간의 RET 유전자는 10번 염색체(10q11.2)에 위치하고, 21개의 엑손으로 이루어진다. 「RET의 시스테인 리치 도메인」이란, RET 티로신 키나아제에 있어서의 시스테인이 풍부한 영역으로, 당해 도메인을 코드하는 폴리뉴클레오티드는 엑손 10 및 11에 위치한다. 「RET의 티로신 키나아제 도메인」이란, RET 티로신 키나아제에 있어서의 티로신 키나아제 활성을 갖는 영역으로, 당해 도메인을 코드하는 폴리뉴클레오티드는 엑손 12∼18에 위치한다(TRENDS in Genetics, 2006년，22권，p.627－636).
본 발명에 있어서 RET 융합 유전자 양성이란, RET와, 다른 유전자, 예를 들면, KIF5B, CCDC6, NCOA4, TRIM33, CLIP1, 및 ERC1 등의 융합 유전자가, 공지의 방법, 예를 들면, 역전사 PCR법과 생어 염기서열 분석법을 조합한 방법이나, 인 시튜 하이브리다이제이션 기술 등을 사용하여 검출된 종양을 의미한다. RET 융합 유전자 양성의 암의 구체적인 예는, WO2014／050781에 기재되어 있는 것을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 태양에 있어서는, CDK4／6 저해제를 사용함으로써, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물에 의한 암환자에 대한 치료 시에, 당해 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 치료효과를 증강시키는 방법이 제공된다. 여기서, 치료효과의 증강이란, 치료의 성공률이 상승하는 것, 치료를 위해 투여되는 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 양이 저감되는 것, 보다 심각한 증례에 대해 치료효과를 나타내는 것, 전치료 무효례 또는 악화례에 대해 치료효과를 나타내는 것, 암의 소실 등에 의해 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물에 의한 치료기간이, 단독 투여에서 예상되는 치료기간, 또는 병용 투여에 의한 치료개시 전에 예정된 치료기간보다도 단축되거나, 또는 병세 진행의 억제에 의해 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및／또는 그 밖의 유지 요법을 포함하는 치료기간이 연장되는 것 중 어느 하나를 의미한다. 또한, 본 발명의 다른 태양에 있어서는, 유효량의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 유효량의 CDK4／6 저해제를 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상에 있어서 무증악 생존기간을 연장시키는 방법이 제공된다. 또한, 본 발명의 다른 태양에 있어서는, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 CDK4／6 저해제를 유효성분으로서 포함하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물, 또는 CDK4／6 저해제의 사용방법이 제공된다.
본 발명에 있어서 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및／또는 CDK4／6 저해제를 유효성분으로서 포함한다는 것은, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및／또는 CDK4／6 저해제를 주요한 활성성분으로서 포함한다고 하는 의미로서, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및／또는 CDK4／6 저해제의 함유율을 제한하는 것은 아니다. 또한, 「치료」라는 용어는 본 발명의 의약이 대상에 투여됨으로써, 암세포가 사멸 또는 그 세포 수가 감소하는 것, 암세포의 증식이 억제되는 것, 암세포의 전이를 억제하는 것, 암에 기인하는 다양한 증상이 개선되는 것 중 어느 하나를 의미하는 것이다. 또한, 「예방」이라는 용어는, 감소한 암세포가 재차 증식하는 것에 따른 그 수의 증가를 방지하는 것, 증식이 억제된 암세포의 재증식을 방지하는 것 중 어느 하나를 의미한다.
본 발명에 있어서 「유효량」이란, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 CDK4／6 저해제를 조합하여 투여하는 경우에 있어서의, 각각의 저해제에 대한 1일 투여량을 의미한다. 본 발명에 있어서의 투여량은, 각각의 저해제가 단독으로 사용되는 경우의 투여량과 동일해도 되고, 단독으로도 사용되는 경우의 투여량보다도 낮은 투여량이어도 된다. 또는 본 발명에 있어서의 유효량은, 한쪽이 단독으로 사용되는 경우의 투여량과 동일하고, 다른 쪽이 단독으로 사용되는 경우의 투여량보다도 낮은 투여량이어도 된다.
본 발명에 있어서 「무증악 생존기간(PFS)」은, 치료(또는 무작위화)로부터 최초의 질환 진행 또는 사망까지의 시간을 가리킨다. 본 발명의 일태양에서는, PFS는 고형 종양의 치료효과 판정기준(RECIST)에 의해 평가할 수 있다. 본 발명의 일태양에서는, PFS는 진행의 결정요인으로서 CA-125 레벨에 의해 평가될 수 있다.
본 발명에 있어서 「무증악 생존기간을 연장시키는」의 구체적인 예로서는, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제의 병용이, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 또는 CDK4／6 저해제를 단일제로 병용 시에 사용한 투여량과 동일한 용량으로 투여하였을 때의 PFS와 비교하여, PFS가 연장되는 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「대상」이란, 한정하지 않으나, 본 발명의 의약의 투여 대상이 되거나, 또는, 본 발명의 의약의 투여가 필요하다고 여겨지는, 인간 또는 비인간 포유동물, 예를 들면 소, 말, 개, 양, 또는 고양이를 포함하는 포유동물을 의미한다. 바람직하게는 대상은 인간이다. 대상에는 환자(인간 및 비인간 포유동물을 포함한다)가 포함된다. 구체적으로는, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암(예를 들면, 갑상선 수양암), 골수이형성증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암(예를 들면, 비소세포폐암 등), 췌장암, 간장암, 담낭암, 피부암(예를 들면, 스피츠 유사 신생물 등), 악성 흑색종, 신장암, 신우뇨관암, 방광암, 자궁암, 정소암, 전립선암, 그 종양으로부터 전이된 종양 등의 각종 암에 걸린 환자, 또는 걸릴 가능성이 높은 인간 또는 비인간 포유동물이다.
제품
본 발명의 다른 태양으로서, 제품이 제공된다. 일실시태양에서는, 제품은 대상에 있어서의 암을 치료 또는 예방하기 위해 제공되고, (a)(1)CDK4／6 저해제를 함유하는 제제, (2)용기, (3)대상에 있어서의 암을 치료하기 위해 상기 CDK4／6 저해제와 1종 이상의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 조합하여 대상에 투여하는 것을 나타내는 지시서 또는 라벨, 또는 (b)(1)RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 함유하는 제제, (2)용기, (3)대상에 있어서의 암을 치료하기 위해 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 1종 이상의 CDK4／6 저해제를 조합하여 대상에 투여하는 것을 나타내는 지시서 또는 라벨을 포함한다.
제품은 CDK4／6 저해제 또는 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 함유하는 제제를 포함하는 용기를 포함한다.
제품은 용기 상 또는 용기에 부수된 라벨 또는 지시서를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 「지시서」란, 제제의 사용에 관한 적응증, 용법, 투여량, 투여, 금기증 및／또는 경고에 대한 정보를 포함하는, 제제의 상업용 패키지 중에 통상 포함되는 서류를 의미한다. 「라벨」이란, CDK4／6 저해제 또는 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 함유하는 제제의 제품명, 용량, 제형, 적응증 등의 표시를 포함하는 시트형상의 물품으로, 용기에 직접 첩부되는 것을 의미한다.
라벨 또는 지시서는 제제의 적응증, 즉 암 등의 치료에 사용되는 것을 나타낸다. 일실시태양에서는, 라벨 또는 지시서는 제제가 암을 치료하기 위해 사용할 수 있는 것을 나타낸다. 라벨 또는 지시서는 또한, 제제가 다른 장애를 치료하기 위해 사용할 수 있는 것을 나타낼 수 있다.
적절한 용기에는, 예를 들면, PTP, 병, 바이알, 시린지, 블리스터 팩 등을 들 수 있다. 용기는 유리 또는 플라스틱 등의 각종 재료로 형성할 수 있다. 이들 용기가 추가로 상기 라벨의 내용 등을 인쇄한 종이제의 겉상자에 포장되어 있어도 된다.
RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제의 병용에 의해, 단독 투여에 의한 약제의 부작용을 저감시키는 것을 기대할 수 있다. 여기서 「부작용」은, 질환의 치료를 받는 환자에게 관찰 및／또는 측정되는, 임상적, 의학적, 물리적, 생리학적, 및／또는 생화학적 영향으로, 의도되는 치료결과의 일부가 아닌 영향을 의미한다. 일반적으로, 상기 영향은 치료되는 환자의 건강상태 및／또는 쾌적함, 치료되는 환자에게 있어서의 건강적 위험성, 및／또는 치료되는 환자에 대한 치료 허용성을 저하시키는 것으로, 휴약이나 감량 등의 적절한 처치가 필요해지기 때문에, 계속적 치료를 곤란하게 하는 것이다. 부작용의 구체적인 예로서는 골수 억제(호중구 감소, 백혈구 감소, 빈혈, 혈소판 감소, 발열성 호중구 감소, 림프구 감소), 간질성 폐렴, 간기능장애(ALT 상승, AST 상승, Al－P 상승, 빌리루빈 상승), 소화기증상(설사, 오심, 구토, 구내염, 리파아제 상승, 식욕부진, 아밀라아제 상승, 변비, 소화불량, 연하장애, 복통, 소화관 천공), 피부증상(수족 증후군, 박탈성 피부염, 탈모증, 발진, 피부낙설, 소양, 피부건조, 조홍, 좌창, 과민성 반응), 호흡기증상(해수, 호흡곤란, 폐렴, 폐감염, 기흉), 정신신경계 증상(미각 이상, 부동성 현기증), 순환기증상(고혈압) 피로, 관절통, 근육통, 감염증(상기도 감염, 요로 감염), 임상검사치 이상(혈중 크레아티닌 증가, 저칼륨혈증), 혈전 폐색증, 화끈거림, 무력증(근력 저하), 유루 증가, 두통, 권태감, 부종, 말초성 부종, 체중 감소, 발열, 인플루엔자 유사 질환, 또는 사지통 등을 들 수 있다. 병용한 경우에 있어서 확인된 부작용의 빈도 및 등급 등을 단일제로 투여한 경우의 빈도 및 등급 등과 비교함으로써, 병용한 경우에 있어서 부작용이 저감되는지 여부를 확인할 수 있다.
실시예
본 명세서에 있어서 명시적으로 인용되는 모든 특허 및 참고문헌의 내용은 모두 본 명세서에 참조로서 포함된다.
아래에 본 발명을 실시예의 기재에 의해 구체적으로 설명하나, 본 발명은 당해 기재에 의해 한정하여 해석되는 것은 아니다.
실시예 1
인간 RET 융합 유전자 양성 비소세포폐암주 LC－2／ad 세포(RIKEN, J Thorac Oncol. 2012 Dec，7(12)，1872－6)를 1×104 세포씩 96웰 플레이트에 파종하고, 알렉티닙(사내에서 합성)을 비소세포폐암의 치료에 사용되거나 또는 임상개발이 행하여진 약제 중 아래 12 화합물로부터 선택되는 항암제와 병용하였다. 화합물은 엽산대사 길항약 페메트렉시드(후지필름 와코순약), 미소관 저해제 파클리탁셀(후지필름 와코순약), 알킬화제 카보플라틴(후지필름 와코순약), 미소관 저해제 비노렐빈(후지필름 와코순약), 대사 길항약 젬시타빈(후지필름 와코순약), 토포이소머라아제 I 저해제 이리노테칸(후지필름 와코순약), CDK4／6 저해제 팔보시클립(Sigma－Aldrich), HDAC 저해제 SAHA(도쿄 화성공업), PI3K 저해제 BKM120(AdooQ BioScience), PI3K 및 mTOR 저해제 게다톨리십(Selleck Chemicals LLC), mTOR 저해제 에버롤리무스(AdooQ BioScience), HSP90 저해제 루미네스핍(Akt Pharm，Inc.)이다. 각 단일제 및 병용으로 4일간 처리하여 세포 증식 시험을 실시하였다. 약제 처리 농도는 표 1에 나타내었다. IC50 이소볼로그램법(Pharmacol Res Perspect. 2015 Jun；3(3)：e00149)에 의해 병용효과를 해석한 결과를 도 1에 나타내었다. 또한, 도 1에 있어서 가로축·세로축은 각각 알렉티닙·병용 상대 화합물의 농도를 나타낸다. 여기서, 각 축 상의 점은 각 약제 단일제의 50% 세포 증식 저해 농도를, 축 상의 두 점을 연결한 점선은 상가효과를 나타낸다. 테두리 안의 점이 점선의 내측·선상·점선의 외측에 있는 경우 두 약제는 각각 상승·상가·길항효과를 의미한다.
그 결과, 알렉티닙과 페메트렉시드, 파클리탁셀, 카보플라틴, 비노렐빈, 이리노테칸, 또는 루미네스핍과의 병용은 길항효과를 나타내었다. 젬시타빈, SAHA, 게다톨리십, 또는 에버롤리무스와의 병용은 상가 정도의 효과를 나타내었다. BKM120과의 병용은 일부의 농도에서 상승효과를 나타내었다. 팔보시클립과의 병용은 테두리 안의 모든 점이 점선의 내측에 있어, 상승효과를 나타내었다.
실시예 2
마우스 프로 B 세포주 Ba／F3에 KIF5B－RET 융합 유전자를 도입한 Ba／F3－KIF5B－RET 세포(Mol Cancer Ther. 2014；13：2910－2918)를 5×103 세포씩 96웰 플레이트에 파종하고, 알렉티닙 및 CDK4／6 저해제 팔보시클립 또는 CDK4／6 저해제 아베마시클립(Selleck Chemicals LLC)을 병용 및 단일제로 4일간 처리하여, 세포 증식 시험을 실시하였다. 약제 처리 농도는 표 1에 나타내었다. 이소볼로그램법에 의해 병용효과를 해석한 결과를 도 2에 나타내었다.
또한, 도 2에 있어서 가로축·세로축은 각각 알렉티닙·팔보시클립 또는 아베마시클립의 농도를 나타낸다.
그 결과, Ba／F3－KIF5B－RET 세포에 있어서도 알렉티닙과 팔보시클립은 상승효과를 나타내었다. 또한, 다른 CDK4／6 저해제인 아베마시클립과의 병용에서도 상승효과를 나타내었다. 이들 결과로부터, 알렉티닙과 CDK4／6 저해제의 병용은 CDK4／6 저해제의 종류에 상관없이 상승효과를 갖는 것으로 생각된다.
Figure pct00002
실시예 3
Ba／F3－KIF5B－RET 세포를 1마리당 5×106 세포 이식한 BALB／c－nu(누드) 마우스(일본 찰스리버)에 대해, 세포를 이식한 후 11일째에 알렉티닙(20 ㎎／㎏, 1일 1회 15일간 경구 투여)과 팔보시클립(75 ㎎／㎏, 1일 1회 15일간 경구 투여)을 병용하였다. 각 투여군의 종양 부피(평균값＋표준편차)와 체중의 변화율(평균값＋표준편차)을 도 3에 나타내었다.
또한, 도 3에 있어서 가로축은 약제 투여 첫날을 1로 하였을 때의 경과일수, 세로축은 종양 부피(Tumor volume)와 체중의 변화율(Relative body weight)을 나타내고, Vehicle은 용매 투여 대조군, ALC는 알렉티닙 단일제 투여군, PD는 팔보시클립 단일제 투여군, ALC＋PD는 알렉티닙 및 팔보시클립 병용 투여군을 나타낸다.
그 결과, 병용 투여군은 알렉티닙 단일제 투여군 및 팔보시클립 단일제 투여군과 비교하여 높은 항종양효과를 나타내었다. 약제 투여 후 11일째에 있어서, 병용 투여군은 각 단일제 투여군 및 용매 투여 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의하게 높은 항종양효과를 나타내었다. 어느 군에 있어서도 용매 투여군과 비교하여 체중 감소는 보이지 않았다.
실시예 4
LC－2／ad 세포 및 Ba／F3－KIF5B－RET 세포를 각각 2×104 세포 또는 1×104 세포씩 96웰 플레이트에 파종하고, 알렉티닙(100 nM) 및 팔보시클립(100 nM)을 첨가하였다. 3일 후 RealTime Glo Annexin V Apoptosis and Necrosis Assay(Promega) 키트 중 Annexin V 검출용 시약을 사용하여 Annexin V의 결합을 관찰하였다. Control에 대한 각 약제 처리군의 형광강도의 비를 도 4에 나타내었다.
또한, 도 4에 있어서 Control은 용매 대조군을, ALC는 알렉티닙 단일제 처리군을, PD는 팔보시클립 단일제 처리군을, ALC＋PD는 알렉티닙과 팔보시클립 병용 처리군을 나타낸다.
그 결과, 병용 처리군은 각 단일제군 및 용매 대조군과 비교하여 유의하게 높은 Annexin V의 결합을 나타내었다. 이 결과로부터, 두 병용에 의해 아포토시스가 증강되는 것이 시사되었다.
실시예 5
LC－2／ad 세포 및 Ba／F3－KIF5B－RET 세포를 알렉티닙(100 nM) 및 팔보시클립(100 nM)으로 처리하고, 24시간 후 각 세포로부터 단백질을 정제하였다. 각 단백질의 발현량을 캐필러리 전기영동 단백질 해석 시스템 Sally Sue(Protein Simple)를 사용하여 관찰한 결과를 도 5에 나타내었다.
또한, 도 5에 있어서 ALC는 알렉티닙을, PD는 팔보시클립을 나타내고, － 및 ＋는 각각 약제 비처리, 처리를 나타낸다.
그 결과, 두 약제의 병용에 의해, 단일제와 비교하여 세포주기 진전에 관여하는 단백질을 코드하는 유전자의 전사를 촉진하는 단백질인 S6의 인산화를 억제하는 것이 확인되었다. 또한, 두 약제의 병용에 의해, 단일제와 비교하여 세포주기 진전에 관여하는 Rb의 인산화를 억제하는 것이 확인되었다.
실시예 6
LC－2／ad 세포를 1×104 세포씩, Ba／F3－KIF5B－RET 세포를 5×103 세포씩 96웰 플레이트에 파종하고, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물인 BLU－667(프랄세티닙；Sellck Chemiclas LLC) 또는 반데타닙(Cellagen Technology)과, 팔보시클립을 병용 및 단일제로 4일간 처리하여 세포 증식 시험을 실시하였다. 약제 처리 농도는 표 2에 나타내었다. 이소볼로그램법에 의해 병용효과를 해석한 결과를 도 6에 나타내었다.
Figure pct00003
또한, 도 6에 있어서 가로축·세로축은 각각 BLU－667 또는 반데타닙·팔보시클립의 농도를 나타낸다.
그 결과, 두 세포에 있어서 어느 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 팔보시클립의 병용도 상승효과를 나타내었다. 이들 결과로부터, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제의 병용은 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 종류에 상관없이 상승효과를 갖는 것으로 생각된다.
이 출원 발명의 병용 의약은 RET 융합 유전자 양성의 각종 종양세포 및, 당해 세포를 이식한 마우스에 대해, 세포 증식 억제 또는 종양 부피의 감소에 있어서 상승효과를 갖는 것으로부터, RET에 변이가 있는 각종 암의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims (20)

  1. RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 사이클린 의존성 키나아제 4 및／또는 사이클린 의존성 키나아제 6(CDK4／6) 저해제를 따로따로 또는 함께 조합해서 이루어지는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약.
  2. RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 유효성분으로서 포함하는, CDK4／6 저해제와 병용하여 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약.
  3. CDK4／6 저해제를 유효성분으로서 포함하는, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 병용하여 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 프랄세티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 소라페닙, 및 셀퍼카티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 그의 수화물인, 의약.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CDK4／6 저해제가 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 및 2－히드록시－1－［2－［［9－(4－메틸시클로헥실)피리도［4，5］피롤로［1，2－d］피리미딘－2－일］아미노］－7，8－디히드로－5H－1，6－나프티리딘－6－일］에테논으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의약.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및／또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질을 갖는, 의약.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 RET에 변이를 갖는, 의약.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암, 골수이형성증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암, 간장암, 담낭암, 피부암, 악성 흑색종, 신장암, 신우뇨관암, 방광암, 자궁암, 정소암, 전립선암, 및 그 암으로부터 전이된 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의약.
  9. 대상에 유효량의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 유효량의 CDK4／6 저해제를 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  10. 대상에 유효량의 CDK4／6 저해제를 투여하는 것을 포함하는, RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물에 의한 암의 치료효과를 증강시키는 방법.
  11. 대상에 유효량의 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CDK4／6 저해제에 의한 암의 치료효과를 증강시키는 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 RET 유전자와 다른 유전자의 융합 유전자 및／또는 RET 단백질과 다른 단백질의 융합 단백질을 갖는, 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 RET에 변이를 갖는, 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암, 골수이형성증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암, 간장암, 담낭암, 피부암, 악성 흑색종, 신장암, 신우뇨관암, 방광암, 자궁암, 정소암, 전립선암, 및 그 종양으로부터 전이된 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 갑상선 수양암, 대장암 또는 비소세포폐암인, 방법.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 비소세포폐암인, 방법.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙, 프랄세티닙, 및 반데타닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염인, 방법.
  18. 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 알렉티닙 염산염인, 방법.
  19. 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CDK4／6 저해제가 팔보시클립 또는 아베마시클립인 방법.
  20. (1)RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 함유하는 제제와, (2)용기, 및 (3)암을 치료하기 위해 상기 RET 키나아제 저해활성을 갖는 화합물과 CDK4／6 저해제의 1종 이상을 조합하여 대상에 투여하는 것을 나타내는 지시서 또는 라벨을 포함하는 제품.
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