JP2015532273A - 二重アンジオポエチン−2/Dll4結合剤および抗VEGF剤を含む薬学的組み合わせ - Google Patents
二重アンジオポエチン−2/Dll4結合剤および抗VEGF剤を含む薬学的組み合わせ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015532273A JP2015532273A JP2015533597A JP2015533597A JP2015532273A JP 2015532273 A JP2015532273 A JP 2015532273A JP 2015533597 A JP2015533597 A JP 2015533597A JP 2015533597 A JP2015533597 A JP 2015533597A JP 2015532273 A JP2015532273 A JP 2015532273A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ang2
- cancer
- binding agent
- dll4 binding
- vegf
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- A61K38/1761—Apoptosis related proteins, e.g. Apoptotic protease-activating factor-1 (APAF-1), Bax, Bax-inhibitory protein(s)(BI; bax-I), Myeloid cell leukemia associated protein (MCL-1), Inhibitor of apoptosis [IAP] or Bcl-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本発明は、癌および眼疾患等の疾患を治療する際に使用するための二重アンジオポエチン−2/Dll4結合剤および抗VEGF剤を含む薬学的組み合わせに関する。【選択図】なし
Description
本発明は、癌、眼疾患およびその他等の疾患を治療する際に使用するための、二重アンジオポエチン−2/Dll4結合剤および抗VEGF剤を含む薬学的組み合わせに関する。
腫瘍が約1mm3の臨界サイズに達すると、それらは、酸素および栄養素を含む血液供給を維持してさらに増殖できるように、血管新生に依存するようになる。米国特許出願公開第2008/0014196号に要約されるように、血管新生は、固形腫瘍および転移を含む多くの疾患の病変形成に関係している。
腫瘍増殖の症例において、血管新生は、過形成から新形成への移行、ならびに腫瘍の増殖および転移のための栄養供給に極めて重要であると考えられ(Folkman et al.,Nature339−58,1989)、腫瘍細胞に正常細胞と比べて増殖優位性を獲得させる。したがって、抗血管新生療法は、いくつかの種類の腫瘍のための重要な治療選択肢となっている。これらの治療法は、VEGF(Avastin)またはその受容体(SutentおよびSorafinib)を中和することによるVEGF経路の遮断に焦点を合わせてきた(Ferrara et al.,Nat Rev Drug Discov.2004 May;3(5):391−400)。
例えば、米国特許出願公開第2008/0014196号および国際公開第WO2008/101985号に記載されるように、血管新生は、固形腫瘍および転移、ならびに眼疾患を含む多くの疾患の病因に関与している。最も重要な血管新生促進因子の1つは、VEGF−Aまたは血管透過性因子(VPF)とも称される血管内皮増殖因子(VEGF)である。VEGFは、胎盤増殖因子(PlGF)、VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D、VEGF−E、およびVEGF−Fを含む遺伝子ファミリーに属する。ヒトVEGFの単一遺伝子のmRNAの交互スプライシングによって、少なくとも6つのアイソフォーム(VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189、およびVEGF206)が生成されるが、VEGF165が最も豊富なアイソフォームである。
VEGFと相互作用する2つのVEGFチロシンキナーゼ受容体(VEGFR)、すなわち、VEGFR−1(Flt−1としても知られる)およびVEGFR−2(KDRまたはFlK−1としても知られる)が特定されている。VEGFR−1は、VEGFに対して最も高い親和性を有する一方で、VEGFR−2は、VEGFに対していくらか低い親和性を有する。Ferrara(Endocrine Rev.2004,25:581−611)は、VEGFに関する詳細な説明を提供しており、その受容体との相互作用、ならびに正常および病的プロセスにおけるその機能は、Hoeben et al.Pharmacol.Rev.2004,56:549−580に見出だすことができる。
VEGFは、正常および異常な血管新生の両方の中心的な制御因子であると報告されている(Ferrara and Davis−Smyth,Endocrine Rev.1997,18:4−25;Ferrara J.Mol.Med.1999,77:527−543)。血管形成のプロセスに寄与する他の増殖因子と比較して、VEGFは、脈管系内の内皮細胞に対するその高い特異性において特有である。
VEGF mRNAは、大多数のヒト腫瘍によって過剰発現される。腫瘍増殖の症例において、血管新生は、過形成から新形成への移行、ならびに腫瘍の増殖および転移のための栄養供給に極めて重要であると考えられ(Folkman et al.,Nature 339−58,1989)、腫瘍細胞に正常細胞と比べて増殖優位性を獲得させる。したがって、抗血管新生療法は、いくつかの種類の腫瘍のための重要な治療選択肢となっている。これらの治療法は、VEGF経路の遮断に焦点を合わせてきた(Ferrara et al.,Nat Rev Drug Discov.2004 May;3(5):391−400。
血管新生および異なるプロセスにおけるVEGFおよびその役割の解明により、治療的介入の可能性のある新しい標的が提供されている。VEGFの機能は、VEGF受容体チロシンキナーゼの活性化を遮断または防止し、その結果、VEGF受容体シグナル伝達経路に干渉する小分子によって阻害されている(Schlaeppi and Wood,1999,Cancer Metastasis Rev.,18:473−481)。細菌または植物毒素を含有する細胞傷害性コンジュゲートは、VEGFが腫瘍血管新生に及ぼす刺激作用を阻害することができる。VEGF−DT385毒素コンジュゲート(VEGF165に融合されたかまたは化学的にコンジュゲートされたジフテリア毒素ドメイン)は、例えば、腫瘍増殖をin vivoで効率的に阻害する。腫瘍増殖の阻害は、Flk−1変異体または可溶性VEGF受容体をレトロウイルスによって送達することによっても達成することができる。
A4.6.1およびMV833等のVEGF中和抗体が、VEGFがその受容体と結合するのを遮断するために開発され、前臨床的な抗腫瘍活性を示している(Kim et al.Nature 1993,362:841−844;Folkman Nat.Med.1995,1:27−31;Presta et al.Cancer Res.1997,57:4593−4599;Kanai et al.Int.J.Cancer 1998,77:933−936;Ferrara and Alitalo Nat.Med.1999,5:1359−1364;320,340。治療的抗VEGF手法による臨床試験についての考察は、Campochiaro and Hackett,Oncogene 2003,22:6537−6548を参照のこと)。
ほとんどの臨床経験は、ベバシズマブ(Avastin(登録商標);Genentech、San Francisco,CA)とも称されるA4.6.1で得られている。
マウスにおける最近の研究により、Tie2受容体のリガンドであるアンジオポエチン2(Ang2)が、VEGF等の他の血管新生因子の機能を有効にさせることにより血管リモデリングを制御することが示されている。Ang2は、主として内皮細胞によって発現され、低酸素症および他の血管新生因子によって強力に誘発され、腫瘍血管の柔軟性を調節して血管をVEGFおよびFGF2に応答させることが実証されている(Augustin et al.,Nat Rev Mol Cell Biol.2009 Mar;10(3):165−77)。この役割と一致して、Ang2の欠損または阻害は、血管新生の低下を引き起こす(Falcon et al.,Am J Pathol.2009 Nov;175(5):2159−70.)。Ang2の血清濃度の上昇が、結腸直腸癌、NSCLC、およびメラノーマに罹患する患者について報告されている(Goede et al.,Br J Cancer.2010 Oct 26;103(9):1407−14;Park et al.,Chest.2007 Jul;132(1):200−6;Helfrich et al.,Clin Cancer Res.2009 Feb 15;15(4):1384−92)。CRC癌において、Ang2血清レベルが、抗VEGF治療に対する治療応答と相関している。
Ang−Tie系は、2つの受容体(Tie1およびTie2)、ならびに3つのリガンド(Ang1、Ang2、およびAng4)からなる(Augustin et al.,Nat Rev Mol Cell Biol.2009 Mar;10(3):165−77.)。Tie2、Ang1、およびAng2は、このファミリーの最もよく研究されたメンバーであり、Tie1は、オーファン受容体であり、Ang4の血管リモデリングのための役割は、依然として定義される必要がある。Ang2およびAng1は、Tie2が結合および活性化すると、反対の機能を媒介する。Ang2によって媒介されるTie2の活性化は、内皮細胞の活性化、周皮細胞の解離、血管の漏出、および血管の発芽の誘導をもたらす。Ang2とは対照的に、Ang1のシグナル伝達は、周皮細胞を動員することによって血管の完全性を維持し、それによって内皮細胞の静止状態を維持する。
Ang2は、Tie2受容体チロシンキナーゼの分泌された66kDaのリガンドである(Augustin et al.,Nat Rev Mol Cell Biol.2009 Mar;10(3):165−77)。Ang2は、N末端のコイル状のコイルドメインと、C末端のフィブリノゲン様ドメインとからなり、後者は、Tie2の相互作用に必要である。Ang2は、主として内皮細胞によって発現され、低酸素症およびVEGFを含む他の血管新生因子によって強力に誘発される。Tie2は、内皮細胞、造血性幹細胞、および腫瘍細胞上に見出される。Ang2−Tie2は、腫瘍血管の柔軟性を調節して血管をVEGFおよびFGF2に応答させることが実証されている。
In vitroでは、Ang2は、穏やかなマイトジェン、化学誘引物質、およびヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の管形成誘導因子として作用することが示されている。Ang2は、線維芽細胞で異所的に発現されるTie2のチロシンリン酸化を誘導し、例えば、HUVEC中のERK−MAPK、AKT、およびFAKのリン酸化等の下流シグナリング事象を促進する。Ang1によって誘導される内皮細胞応答におけるAng2の拮抗的な役割が記載されている。
In vitroでは、Ang2は、穏やかなマイトジェン、化学誘引物質、およびヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の管形成誘導因子として作用することが示されている。Ang2は、線維芽細胞で異所的に発現されるTie2のチロシンリン酸化を誘導し、例えば、HUVEC中のERK−MAPK、AKT、およびFAKのリン酸化等の下流シグナリング事象を促進する。Ang1によって誘導される内皮細胞応答におけるAng2の拮抗的な役割が記載されている。
Ang2の欠乏は、マウスにおいて深刻なリンパのパターン形成障害をもたらすことが示されている。Ang2の損失は、胚血管発生にとって重要ではないが、Ang2欠乏マウスは、網膜および腎臓における持続性の血管障害を有する。血管新生の部位(例えば、卵巣)におけるAng2発現の動的パターンとともに、これらの知見は、Ang2が、VEGF等の他の血管新生因子の機能を発揮させることによって血管リモデリングを制御することを示唆している。
Ang2−Tie2系は、血管新生スイッチ、および腫瘍の血管新生の後期段階の間に非常に重要な役割を果たす。Ang2の発現は、腫瘍関連内皮において強力に上方制御される。腫瘍増殖の減少は、Ang2欠損マウスに移植されたとき、特に腫瘍増殖の初期段階で観察されている。Ang2 mAbによるAng2の治療的遮断は、多様な腫瘍異種移植モデルにおいて広範囲の有効性を示している。
Notchシグナル伝達経路は、細胞間の情報伝達に重要であり、胚発生の間および成体における複数の細胞分化プロセスを制御する遺伝子調節機構に関与する。Notchシグナル伝達は、多くの癌、例えば、T細胞性急性リンパ性白血病および固形腫瘍において調節不全である(Sharma et al.2007,Cell Cycle 6 (8):927−30;Shih et al.,Cancer Res.2007 Mar 1;67(5):1879−82)。
Ang2−Tie2系は、血管新生スイッチ、および腫瘍の血管新生の後期段階の間に非常に重要な役割を果たす。Ang2の発現は、腫瘍関連内皮において強力に上方制御される。腫瘍増殖の減少は、Ang2欠損マウスに移植されたとき、特に腫瘍増殖の初期段階で観察されている。Ang2 mAbによるAng2の治療的遮断は、多様な腫瘍異種移植モデルにおいて広範囲の有効性を示している。
Notchシグナル伝達経路は、細胞間の情報伝達に重要であり、胚発生の間および成体における複数の細胞分化プロセスを制御する遺伝子調節機構に関与する。Notchシグナル伝達は、多くの癌、例えば、T細胞性急性リンパ性白血病および固形腫瘍において調節不全である(Sharma et al.2007,Cell Cycle 6 (8):927−30;Shih et al.,Cancer Res.2007 Mar 1;67(5):1879−82)。
Dll4(またはデルタ様4またはデルタ様リガンド4)は、Notchリガンドのデルタファミリーのメンバーである。Dll4の細胞外ドメインは、N末端ドメイン、デルタ/セレート/Lag−2(DSL)ドメイン、および直列する8つの上皮増殖因子(EGF)様リピートからなる。一般的に、EGFドメインは、アミノ酸残基218〜251(EGF−1;ドメイン1)、252〜282(EGF−2;ドメイン2)、284〜322(EGF−3;ドメイン3)、324〜360(EGF−4;ドメイン4)、および362〜400(EGF−5;ドメイン5)を、hDll4のアミノ酸残基約173〜217のDSLドメインおよびアミノ酸残基約27〜172のN末端ドメインとともに含むと認識されている(国際公開第WO2008/076379号)。
Dll4は、血管内皮、とりわけ動脈内皮で高度に選択的な発現を示すことが報告されている(Shutter et al.(2000)Genes Develop.14:1313−1318)。マウスにおける最近の研究により、Dll4が、VEGFによって誘導され、血管の発芽および分岐を制限する負のフィードバック調節因子であることが示されている。この役割と一致して、Dll4の欠損または阻害は、過剰な血管新生をもたらす(Scehnet et al.,Blood.2007 Jun 1;109(11):4753−60)。この無制限な血管新生は、非生産的な脈管構造の形成に起因して、抗VEGF治療に耐性を示す腫瘍においてさえも、逆説的に腫瘍増殖を減少させる(Thurston et al.,Nat Rev Cancer.2007 May;7(5):327−31;国際公開第WO2007/070671号;Noguera−Troise et al.,Nature.2006 Dec 21;444(7122))。さらに、VEGFおよびDll4を組み合わせた阻害は、複数の腫瘍型の異種移植モデルにおいて、抗VEGF単独と比較して優れた抗腫瘍活性を提供することが示されている(Noguera−Troise et al.,Nature.2006 Dec 21;444(7122):1032−7;Ridgway et al.,Nature. 2006 Dec 21;444(7122):1083−7)。
Dll4は、血管内皮、とりわけ動脈内皮で高度に選択的な発現を示すことが報告されている(Shutter et al.(2000)Genes Develop.14:1313−1318)。マウスにおける最近の研究により、Dll4が、VEGFによって誘導され、血管の発芽および分岐を制限する負のフィードバック調節因子であることが示されている。この役割と一致して、Dll4の欠損または阻害は、過剰な血管新生をもたらす(Scehnet et al.,Blood.2007 Jun 1;109(11):4753−60)。この無制限な血管新生は、非生産的な脈管構造の形成に起因して、抗VEGF治療に耐性を示す腫瘍においてさえも、逆説的に腫瘍増殖を減少させる(Thurston et al.,Nat Rev Cancer.2007 May;7(5):327−31;国際公開第WO2007/070671号;Noguera−Troise et al.,Nature.2006 Dec 21;444(7122))。さらに、VEGFおよびDll4を組み合わせた阻害は、複数の腫瘍型の異種移植モデルにおいて、抗VEGF単独と比較して優れた抗腫瘍活性を提供することが示されている(Noguera−Troise et al.,Nature.2006 Dec 21;444(7122):1032−7;Ridgway et al.,Nature. 2006 Dec 21;444(7122):1083−7)。
これらの結果から、Dll4は、癌治療のための有望な標的であるとされ、(前)臨床開発中のDll4を標的とするいくつかの生物学的化合物が記載されている:REGN−421(=SAR153192;Regeneron,Sanofi−Aventis;国際公開第WO2008076379号)、OPM−21M18(OncoMed;Hoey et al.,Cell Stem Cell.2009 Aug 7;5(2):168−77)、およびMEDI0639(MedImmune LLC,AstraZeneca;Jenkins et al.,Mol Cancer Ther.2012 Aug;11(8):1650−60)完全ヒトDll4抗体;YW152F(Genentech)、ヒト化Dll4抗体(Ridgway et al.,Nature.2006 Dec 21;444(7122):1083−7);Dll4−Fc(Regeneron,Sanofi−Aventis)、Dll4の細胞外領域およびヒトIgG1のFc領域からなる組換え融合タンパク質(Noguera−Troise et al., Nature.2006 Dec 21;444(7122))。
しかしながら、最新技術のモノクローナル抗体(MAb)および融合タンパク質は、それらの治療用途の点でいくつかの欠点を有する。分解を防止するためには、それらを凍結温度付近で保存しなければならない。また、それらは腸管で急速に消化されるため、経口投与に適していない。癌治療のためのMAbの別の主要な制限は、腫瘍組織への浸透不良であり、その結果、低濃度となり、腫瘍内の全細胞を標的とすることができない。この分野における従来技術の最も深刻な欠点は、それらの臨床効果が限られていることである。
現在利用可能な抗血管新生療法の欠点によって、有効性が限定されてきた。そのため、抗血管新生療法を改善することが、本発明の目的である。
本発明の別の目的は、治療に対する内因性および獲得性の耐性に関連して抗血管新生療法を改善することである。
患者の忍容性が良好なそのような治療薬を提供することが、本発明のさらなる目的である。
本発明者は、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤を含む薬学的組み合わせが、ヒトの治療に使用することができる、個々の薬剤単独よりも高い抗腫瘍効果を有することを発見した。
この知見に基づいて、本発明は、特に癌および眼疾患の治療に好適な、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤を含む新規薬学的組み合わせを提供する。
本発明による組み合わせのさらなる長所は、いくつかの重複する血管新生シグナル伝達経路を通して治療に対する耐性を媒介できることである。
本発明の別の目的は、治療に対する内因性および獲得性の耐性に関連して抗血管新生療法を改善することである。
患者の忍容性が良好なそのような治療薬を提供することが、本発明のさらなる目的である。
本発明者は、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤を含む薬学的組み合わせが、ヒトの治療に使用することができる、個々の薬剤単独よりも高い抗腫瘍効果を有することを発見した。
この知見に基づいて、本発明は、特に癌および眼疾患の治療に好適な、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤を含む新規薬学的組み合わせを提供する。
本発明による組み合わせのさらなる長所は、いくつかの重複する血管新生シグナル伝達経路を通して治療に対する耐性を媒介できることである。
別の態様において、本発明はまた、抗VEGF剤と併用して癌の治療に称するための二重抗Ang2/抗Dll4結合剤にも関する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤を、それを必要とする患者に投与することを含み、さらに、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後72時間以内に、治療有効量の抗VEGF剤を同じ患者に投与することとを含む、癌の治療方法に関する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤を、それを必要とする患者に投与することを含み、さらに、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後72時間以内に、治療有効量の抗VEGF剤を同じ患者に投与することとを含む、癌の治療方法に関する。
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」は、患者に一緒に適用されると、当該患者に特定の治療効果をもたらすことが意図される2つ以上の異なる薬学的に活性な物質、すなわち、本発明の文脈においては、1つ以上の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および1つ以上の抗VEGF剤を指す。「一緒に適用される」とは、後続適用または同時適用のいずれかを意味する。
一実施形態において、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、抗VEGF剤の投与の6ヶ月〜1週間前の任意の時点で投与される。好ましい実施形態において、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、抗VEGF剤の投与の3ヶ月〜1週間、6週間〜1週間、1ヶ月〜1週間、3週間〜1週間、および2週間〜1週間前の任意の時点で投与される。一実施形態において、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、抗VEGF剤の投与の1週間〜0日前の任意の時点で投与される。
当然のことながら、抗VEGF剤が二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の前に投与されることも、本発明の範囲内である。よって、上述の実施形態は、この代替の実施形態に準用される。
一実施形態において、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、抗VEGF剤の投与の6ヶ月〜1週間前の任意の時点で投与される。好ましい実施形態において、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、抗VEGF剤の投与の3ヶ月〜1週間、6週間〜1週間、1ヶ月〜1週間、3週間〜1週間、および2週間〜1週間前の任意の時点で投与される。一実施形態において、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、抗VEGF剤の投与の1週間〜0日前の任意の時点で投与される。
当然のことながら、抗VEGF剤が二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の前に投与されることも、本発明の範囲内である。よって、上述の実施形態は、この代替の実施形態に準用される。
二重抗Ang2/抗Dll4結合剤を抗VEGF剤と同時に投与するとは、両方の薬物が同じ時間に投与されることを意味する。これは、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤の両方を、1つの用量、バイアル、袋、容器、注射器等に存在させることによって達成することができる。
二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤の後続投与とは、抗VEGF剤が二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の直ぐ後に投与されること、またはその逆を意味する。直ぐとは、1、2、3、4、5、10、20、30、45、60分、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、または24時間を含む。
本明細書における「患者」は、哺乳動物、特にヒトを指す。
二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤の後続投与とは、抗VEGF剤が二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の直ぐ後に投与されること、またはその逆を意味する。直ぐとは、1、2、3、4、5、10、20、30、45、60分、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、または24時間を含む。
本明細書における「患者」は、哺乳動物、特にヒトを指す。
本明細書で使用される「二重抗Ang2/抗Dll4結合剤」は、Ang2およびDll4の両方の血管新生促進活性を少なくとも80%阻害することができる任意のペプチドに基づく分子を指す。好適な二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、好ましくは、各Ang2およびDll4のための別個の結合領域を含む。好適な二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、当該技術分野で既知の任意の二重特異性結合分子、例えば、架橋Fab、架橋scFvs、二重特異性IgG、CrossMab、Fcab、Zybody、Surrobody、単一軽鎖(sLC)抗体、DART、Nanobody(登録商標)、ドメイン抗体(dAbs)、DARPinsによって形成することができる。特定の実施形態において、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、Nanobody(登録商標)である。好ましい実施形態において、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、体内におけるそれらの半減期を延長するための手段とともに提供される。この目的に好適な手段は、例えば、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤に融合されたヒトFc領域または血清アルブミン分子である。本明細書において好ましい他の好適な手段は、血清アルブミンに結合する、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤によって含まれるさらなる結合領域である。特に好ましいのは、ヒトアルブミン−11(Alb11)に結合するそのようなさらなる結合領域である。好適な二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、同時係属PCT出願PCT/EP2012/055897に見出だすことができる。本発明の好ましい実施形態において、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、配列番号1〜20のいずれかによる結合分子から選択される。
「BI−1」は、配列番号14による二重抗Ang2/抗Dll4 Nanobody(登録商標)結合剤である。
「BI−1」は、配列番号14による二重抗Ang2/抗Dll4 Nanobody(登録商標)結合剤である。
本明細書で使用される「抗VEGF剤」は、少なくともVEGF−Aの血管新生促進活性を阻害し、好ましくはVEGF−Bおよび/またはVEGF−Cおよび/またはVEGF−Dのものも阻害する、全ての薬学的に許容される分子を含む。特に好ましい抗VEGF剤は、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、アフリバーセプト、およびPRS−050である。
好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、アフリバーセプト、およびPRS−050から選択される1つ以上の抗VEGF剤と、配列番号1〜20から選択される1つ以上の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤とを含む。
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、配列番号14に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む。
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、配列番号15に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む。
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、配列番号16に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む。
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、配列番号17に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む。
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、配列番号18に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む。
好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、アフリバーセプト、およびPRS−050から選択される1つ以上の抗VEGF剤と、配列番号1〜20から選択される1つ以上の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤とを含む。
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、配列番号14に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む。
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、配列番号15に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む。
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、配列番号16に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む。
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、配列番号17に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む。
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、配列番号18に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む。
本明細書で使用される「癌」は、一般的に、全ての悪性新生物疾患を指す。例えば、限定されないが、以下の癌は、本発明による組み合わせを用いて治療することができる:
本明細書で使用される「癌」は、一般的に、全ての悪性新生物疾患を指す。例えば、限定されないが、以下の癌は、本発明による組み合わせを用いて治療することができる:
脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、線維性星細胞腫、原形質星状細胞腫、肥胖性星細胞腫、未分化星状細胞腫および神経膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体性腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生性腫瘍およびACTH産生性腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫および乏突起神経膠腫;神経腫瘍(新生物)、例えば、植物性神経系の腫瘍、例えば、交感神経芽細胞腫、神経節腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)および頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、断端神経腫、神経線維腫、神経線維腫症(神経鞘腫、シュワン腫)および悪性シュワン腫。骨髄腫瘍;腸癌、例えば、直腸癌および結腸癌、小腸及び十二指腸の腫瘍;食道癌、または扁平上皮癌、バレット食道における腺癌、腺様嚢胞癌、小細胞癌およびリンパ腫等の食道の癌;眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫または基底細胞癌;膵癌、または導管細胞腺癌、腺房細胞癌、膵島細胞癌、リンパ腫および膵臓の肉腫等の膵臓の癌;膀胱癌、または表在性および浸潤性の移行上皮癌、扁平上皮癌および腺癌等の膀胱の癌;肺癌(気管支癌)、例えば、小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)および非小細胞気管支癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮癌、腺癌および大細胞気管支癌;乳癌、例えば、上皮内および浸潤性の乳管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺嚢癌腫および乳頭癌等の乳癌;非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)および菌状息肉腫;子宮癌または宮内膜癌または子宮体癌;CUP症候群(原発不明癌);卵巣癌、または粘液性、子宮内膜、もしくは漿液性癌等の卵巣癌;胆嚢癌;胆管癌、例えば、クラッツキン腫瘍;精巣癌、例えば、セミノーマおよび非セミノーマ;リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、Tゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫およびリンパ芽球腫;喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上部、声門、および声門下の喉頭腫瘍;骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢腫および動脈瘤性骨嚢腫;頭頚部腫瘍、例えば、唇、舌、口底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭、および中耳の腫瘍;肝臓癌、例えば、肝臓細胞癌または肝細胞癌(HCC);白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML);慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML);胃癌、例えば、乳頭状、管状、および粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌、および未分化癌等の胃癌、;メラノーマ、例えば、表在拡大型、結節性、悪性黒子、および末端黒子型メラノーマ;腎癌、例えば、腎臓細胞癌、例えば、腎明細胞癌または副腎腫またはグラヴィッツ腫瘍、乳頭癌、およびオンコサイトーマ;食道癌または食道の癌;陰茎癌;前立腺癌;咽喉癌、または例えば、上咽頭の扁平上皮癌(上咽頭癌)、中咽頭(中咽頭癌)、および下咽頭癌等の咽頭の癌;網膜芽細胞腫、腟癌、または扁平上皮癌、腺癌、および上皮内癌を含む膣癌および外陰部;悪性メラノーマおよび肉腫;甲状腺癌、例えば、乳頭状、濾胞性、および髄様甲状腺癌、ならびに未分化癌;皮膚の棘細胞腫、類表皮癌、および基底細胞癌;胸腺腫、上皮内および浸潤性の移行上皮癌を含む尿道の癌。
本明細書で使用される「癌」は、一般的に、全ての悪性新生物疾患を指す。例えば、限定されないが、以下の癌は、本発明による組み合わせを用いて治療することができる:
脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、線維性星細胞腫、原形質星状細胞腫、肥胖性星細胞腫、未分化星状細胞腫および神経膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体性腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生性腫瘍およびACTH産生性腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫および乏突起神経膠腫;神経腫瘍(新生物)、例えば、植物性神経系の腫瘍、例えば、交感神経芽細胞腫、神経節腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)および頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、断端神経腫、神経線維腫、神経線維腫症(神経鞘腫、シュワン腫)および悪性シュワン腫。骨髄腫瘍;腸癌、例えば、直腸癌および結腸癌、小腸及び十二指腸の腫瘍;食道癌、または扁平上皮癌、バレット食道における腺癌、腺様嚢胞癌、小細胞癌およびリンパ腫等の食道の癌;眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫または基底細胞癌;膵癌、または導管細胞腺癌、腺房細胞癌、膵島細胞癌、リンパ腫および膵臓の肉腫等の膵臓の癌;膀胱癌、または表在性および浸潤性の移行上皮癌、扁平上皮癌および腺癌等の膀胱の癌;肺癌(気管支癌)、例えば、小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)および非小細胞気管支癌(NSCLC)、例えば、扁平上皮癌、腺癌および大細胞気管支癌;乳癌、例えば、上皮内および浸潤性の乳管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺嚢癌腫および乳頭癌等の乳癌;非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)および菌状息肉腫;子宮癌または宮内膜癌または子宮体癌;CUP症候群(原発不明癌);卵巣癌、または粘液性、子宮内膜、もしくは漿液性癌等の卵巣癌;胆嚢癌;胆管癌、例えば、クラッツキン腫瘍;精巣癌、例えば、セミノーマおよび非セミノーマ;リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、Tゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫およびリンパ芽球腫;喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上部、声門、および声門下の喉頭腫瘍;骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢腫および動脈瘤性骨嚢腫;頭頚部腫瘍、例えば、唇、舌、口底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭、および中耳の腫瘍;肝臓癌、例えば、肝臓細胞癌または肝細胞癌(HCC);白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML);慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML);胃癌、例えば、乳頭状、管状、および粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌、および未分化癌等の胃癌、;メラノーマ、例えば、表在拡大型、結節性、悪性黒子、および末端黒子型メラノーマ;腎癌、例えば、腎臓細胞癌、例えば、腎明細胞癌または副腎腫またはグラヴィッツ腫瘍、乳頭癌、およびオンコサイトーマ;食道癌または食道の癌;陰茎癌;前立腺癌;咽喉癌、または例えば、上咽頭の扁平上皮癌(上咽頭癌)、中咽頭(中咽頭癌)、および下咽頭癌等の咽頭の癌;網膜芽細胞腫、腟癌、または扁平上皮癌、腺癌、および上皮内癌を含む膣癌および外陰部;悪性メラノーマおよび肉腫;甲状腺癌、例えば、乳頭状、濾胞性、および髄様甲状腺癌、ならびに未分化癌;皮膚の棘細胞腫、類表皮癌、および基底細胞癌;胸腺腫、上皮内および浸潤性の移行上皮癌を含む尿道の癌。
抗悪性腫瘍剤との組み合わせ
本発明の好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、1つ以上の「抗悪性腫瘍剤」をさらに含む:この用語は、組織、系、動物、哺乳類、ヒト、または他の対象において抗悪性腫瘍効果をもたらす物質を指して本明細書で使用される。特に、抗悪性腫瘍治療において、他の化学療法剤、ホルモン剤、抗体剤、ならびに上記以外の外科および/または放射線治療との併用療法が想定される。したがって、本発明による併用療法は、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤の投与、ならびに他の抗悪性腫瘍剤を含む他の治療剤の任意選択的な使用を含む。そのような薬剤の組合せは、一緒にまたは別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、それは、短い間隔および長い間隔の両方で、任意の順序で、同時にまたは順次に行われてもよい。
本発明の好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組み合わせは、1つ以上の「抗悪性腫瘍剤」をさらに含む:この用語は、組織、系、動物、哺乳類、ヒト、または他の対象において抗悪性腫瘍効果をもたらす物質を指して本明細書で使用される。特に、抗悪性腫瘍治療において、他の化学療法剤、ホルモン剤、抗体剤、ならびに上記以外の外科および/または放射線治療との併用療法が想定される。したがって、本発明による併用療法は、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤の投与、ならびに他の抗悪性腫瘍剤を含む他の治療剤の任意選択的な使用を含む。そのような薬剤の組合せは、一緒にまたは別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、それは、短い間隔および長い間隔の両方で、任意の順序で、同時にまたは順次に行われてもよい。
治療される疾患に応じて、本明細書に記載の本発明の薬学的組み合わせは、単独で使用されてもよいか、あるいは、具体的には、DNA傷害剤、DNA脱メチル化剤、もしくはチューブリン結合剤、または癌細胞において血管新生、シグナル伝達経路、もしくは有糸分裂チェックポイントを阻害するかまたは免疫調節機能(IMID)を有する治療的に活性な化合物から選択される、1つ以上の抗悪性腫瘍剤と併用されてもよい。
抗悪性腫瘍剤は、任意選択的に同じ薬学的組成物の成分として、本明細書に記載の薬学的組み合わせと同時に、またはその投与の前もしくは後に投与されてもよい。
特定の実施形態において、抗悪性腫瘍剤は、EGFRファミリー、VEGFRファミリー、IGF−1R、インスリン受容体、オーロラA、オーロラB、PLKおよびPI3キナーゼ、FGFR、PDGFR、Raf、KSP、またはPDK1の阻害剤の群から選択される1つ以上の阻害剤であってもよい。
抗悪性腫瘍剤は、任意選択的に同じ薬学的組成物の成分として、本明細書に記載の薬学的組み合わせと同時に、またはその投与の前もしくは後に投与されてもよい。
特定の実施形態において、抗悪性腫瘍剤は、EGFRファミリー、VEGFRファミリー、IGF−1R、インスリン受容体、オーロラA、オーロラB、PLKおよびPI3キナーゼ、FGFR、PDGFR、Raf、KSP、またはPDK1の阻害剤の群から選択される1つ以上の阻害剤であってもよい。
抗悪性腫瘍剤のさらなる例は、CDK、Akt、Src、Bcr−Abl、cKit、cMet/HGF、Her2、Her3、c−Myc、Flt3、HSP90、ヘッジホッグアンタゴニストの阻害剤、JAK/STAT、Mek、mTor、NFkappaB、プロテアソーム、Rhoの阻害剤、Wntシグナル伝達もしくはNotchシグナル伝達の阻害、またはユビキチン化経路阻害剤である。
抗悪性腫瘍剤のさらなる例は、DNAポリメラーゼ、トポイソメラーゼIIの阻害剤、マルチチロシンキナーゼ阻害剤、CXCR4アンタゴニスト、IL3RA阻害剤、RARアンタゴニスト、KIR阻害剤、免疫治療ワクチン、TUB阻害剤、Hsp70誘導剤、IAPファミリー阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、TNF阻害剤、ErbB1受容体チロシンキナーゼ阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、JAK2阻害剤、RR阻害剤、アポトーシス誘導剤、HGPRTase阻害剤、ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、およびCD25受容体アゴニストである。
抗悪性腫瘍剤のさらなる例は、DNAポリメラーゼ、トポイソメラーゼIIの阻害剤、マルチチロシンキナーゼ阻害剤、CXCR4アンタゴニスト、IL3RA阻害剤、RARアンタゴニスト、KIR阻害剤、免疫治療ワクチン、TUB阻害剤、Hsp70誘導剤、IAPファミリー阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、TNF阻害剤、ErbB1受容体チロシンキナーゼ阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、JAK2阻害剤、RR阻害剤、アポトーシス誘導剤、HGPRTase阻害剤、ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、およびCD25受容体アゴニストである。
オーロラ阻害剤の例は、限定されないが、PHA−739358、AZD−1152、AT−9283、CYC−116、R−763、VX−667、MLN−8045、PF−3814735、SNS−314、VX−689、GSK−1070916、TTP−607、PHA−680626、MLN−8237、BI847325、およびENMD−2076である。
PLK阻害剤の例は、GSK−461364、BI2536、およびBI6727である。
raf阻害剤の例は、BAY−73−4506(VEGFR阻害剤でもある)、PLX−4032、RAF−265(VEGFR阻害剤でもある)、ソラフェニブ(VEGFR阻害剤でもある)、XL−281、Nevavar(VEGFRの阻害剤でもある)、およびPLX4032である。
PLK阻害剤の例は、GSK−461364、BI2536、およびBI6727である。
raf阻害剤の例は、BAY−73−4506(VEGFR阻害剤でもある)、PLX−4032、RAF−265(VEGFR阻害剤でもある)、ソラフェニブ(VEGFR阻害剤でもある)、XL−281、Nevavar(VEGFRの阻害剤でもある)、およびPLX4032である。
KSP阻害剤の例は、イスピネシブ、ARRY−520、AZD−4877、CK−1122697、GSK−246053A、GSK−923295、MK−0731、SB−743921、LY−2523355、およびEMD−534085である。
srcおよび/またはbcr−abl阻害剤の例は、ダサチニブ、AZD−0530、ボスチニブ、XL−228(IGF−1R阻害剤でもある)、ニロチニブ(PDGFRおよびcKit阻害剤でもある)、イマチニブ(cKit阻害剤でもある)、NS−187、KX2−391、AP−24534(EGFR、FGFR、Tie2、Flt3の阻害剤でもある)、KM−80、およびLS−104(Flt3、Jak2の阻害剤でもある)である。
PDK1阻害剤の例は、AR−12である。
srcおよび/またはbcr−abl阻害剤の例は、ダサチニブ、AZD−0530、ボスチニブ、XL−228(IGF−1R阻害剤でもある)、ニロチニブ(PDGFRおよびcKit阻害剤でもある)、イマチニブ(cKit阻害剤でもある)、NS−187、KX2−391、AP−24534(EGFR、FGFR、Tie2、Flt3の阻害剤でもある)、KM−80、およびLS−104(Flt3、Jak2の阻害剤でもある)である。
PDK1阻害剤の例は、AR−12である。
Rho阻害剤の例は、BA−210である。
PI3キナーゼ阻害剤の例は、PX−866、PX−867、BEZ−235(mTor阻害剤でもある)、XL−147、およびXL−765(mTor阻害剤でもある)、BGT−226、CDC−0941である。
cMetまたはHGF阻害剤の例は、XL−184(VEGFR、cKit、Flt3の阻害剤でもある)、PF−2341066、MK−2461、XL−880(VEGFRの阻害剤でもある)、MGCD−265(VEGFR、Ron、Tie2の阻害剤でもある)、SU−11274、PHA−665752、AMG−102、AV−299、ARQ−197、MetMAb、CGEN−241、BMS−777607、JNJ−38877605、PF−4217903、SGX−126、CEP−17940、AMG−458、INCB−028060、およびE−7050である。
Notch経路阻害剤の例は、MEGF0444Aである。
PI3キナーゼ阻害剤の例は、PX−866、PX−867、BEZ−235(mTor阻害剤でもある)、XL−147、およびXL−765(mTor阻害剤でもある)、BGT−226、CDC−0941である。
cMetまたはHGF阻害剤の例は、XL−184(VEGFR、cKit、Flt3の阻害剤でもある)、PF−2341066、MK−2461、XL−880(VEGFRの阻害剤でもある)、MGCD−265(VEGFR、Ron、Tie2の阻害剤でもある)、SU−11274、PHA−665752、AMG−102、AV−299、ARQ−197、MetMAb、CGEN−241、BMS−777607、JNJ−38877605、PF−4217903、SGX−126、CEP−17940、AMG−458、INCB−028060、およびE−7050である。
Notch経路阻害剤の例は、MEGF0444Aである。
c−Myc阻害剤の例は、CX−3543である。
Flt3阻害剤の例は、AC−220(cKitおよびPDGFRの阻害剤でもある)、KW−2449、LS−104(bcr−ablおよびJak2の阻害剤でもある)、MC−2002、SB−1317、レスタウルチニブ(VEGFR、PDGFR、PKCの阻害剤でもある)、TG−101348(JAK2の阻害剤でもある)、XL−999(cKit、FGFR、PDGFR、およびVEGFRの阻害剤でもある)、スニチニブ(PDGFR、VEGFR、およびcKitの阻害剤でもある)、およびタンヅチニブ(PDGFRおよびcKitの阻害剤でもある)である。
HSP90阻害剤の例は、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、IPI−504、STA−9090、MEDI−561、AUY−922、CNF−2024、およびSNX−5422である。
Flt3阻害剤の例は、AC−220(cKitおよびPDGFRの阻害剤でもある)、KW−2449、LS−104(bcr−ablおよびJak2の阻害剤でもある)、MC−2002、SB−1317、レスタウルチニブ(VEGFR、PDGFR、PKCの阻害剤でもある)、TG−101348(JAK2の阻害剤でもある)、XL−999(cKit、FGFR、PDGFR、およびVEGFRの阻害剤でもある)、スニチニブ(PDGFR、VEGFR、およびcKitの阻害剤でもある)、およびタンヅチニブ(PDGFRおよびcKitの阻害剤でもある)である。
HSP90阻害剤の例は、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、IPI−504、STA−9090、MEDI−561、AUY−922、CNF−2024、およびSNX−5422である。
JAK/STAT阻害剤の例は、CYT−997(チューブリンとも相互作用する)、TG−101348(Flt3の阻害剤でもある)、およびXL−019である。
Mek阻害剤の例は、ARRY−142886、AS−703026、PD−325901、AZD−8330、ARRY−704、RDEA−119、およびXL−518である。
mTor阻害剤の例は、テムシロリムス、デフォロリムス(VEGF阻害剤としても作用する)、エベロリムス(加えてVEGF阻害剤である)、XL−765(PI3キナーゼ阻害剤でもある)、およびBEZ−235(PI3キナーゼ阻害剤)である。
Akt阻害剤の例は、ペリフォシン、GSK−690693、RX−0201、およびトリシリビンである。
cKit阻害剤の例は、マスチニブ、OSI−930(VEGFR阻害剤としても作用する)、AC−220(Flt3およびPDGFRの阻害剤でもある)、タンヅチニブ(Flt3およびPDGFRの阻害剤でもある)、アキシチニブ(VEGFRおよびPDGFRの阻害剤でもある)、スニチニブ(Flt3、PDGFR、VEGFRの阻害剤でもある)、およびXL−820(VEGFR−およびPDGFR阻害剤としても作用する)、イマチニブ(bcr−abl阻害剤でもある)、ニロチニブ(bcr−ablおよびPDGFRの阻害剤でもある)である。
Mek阻害剤の例は、ARRY−142886、AS−703026、PD−325901、AZD−8330、ARRY−704、RDEA−119、およびXL−518である。
mTor阻害剤の例は、テムシロリムス、デフォロリムス(VEGF阻害剤としても作用する)、エベロリムス(加えてVEGF阻害剤である)、XL−765(PI3キナーゼ阻害剤でもある)、およびBEZ−235(PI3キナーゼ阻害剤)である。
Akt阻害剤の例は、ペリフォシン、GSK−690693、RX−0201、およびトリシリビンである。
cKit阻害剤の例は、マスチニブ、OSI−930(VEGFR阻害剤としても作用する)、AC−220(Flt3およびPDGFRの阻害剤でもある)、タンヅチニブ(Flt3およびPDGFRの阻害剤でもある)、アキシチニブ(VEGFRおよびPDGFRの阻害剤でもある)、スニチニブ(Flt3、PDGFR、VEGFRの阻害剤でもある)、およびXL−820(VEGFR−およびPDGFR阻害剤としても作用する)、イマチニブ(bcr−abl阻害剤でもある)、ニロチニブ(bcr−ablおよびPDGFRの阻害剤でもある)である。
ヘッジホッグアンタゴニストの例は、IPI−609、CUR−61414、GDC−0449、IPI−926、およびXL−139である。
CDK阻害剤の例は、セリシクリブ、AT−7519、P−276、ZK−CDK(VEGFR2およびPDGFRも阻害する)、PD−332991、R−547、SNS−032、PHA−690509、PHA−848125、およびSCH−727965である。
プロテアソーム阻害剤の例は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびNPI−0052(NFkappaBの阻害剤でもある)。
プロテアソーム阻害剤/NFkappaB経路阻害剤のレは、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、NPI−0052、CEP−18770、MLN−2238、PR−047、PR−957、AVE−8680、およびSPC−839である。
ユビキチン化経路の阻害剤の一例は、HBX−41108である。
脱メチル化剤の例は、5−アザシチジンおよびデシタビンである。
CDK阻害剤の例は、セリシクリブ、AT−7519、P−276、ZK−CDK(VEGFR2およびPDGFRも阻害する)、PD−332991、R−547、SNS−032、PHA−690509、PHA−848125、およびSCH−727965である。
プロテアソーム阻害剤の例は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびNPI−0052(NFkappaBの阻害剤でもある)。
プロテアソーム阻害剤/NFkappaB経路阻害剤のレは、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、NPI−0052、CEP−18770、MLN−2238、PR−047、PR−957、AVE−8680、およびSPC−839である。
ユビキチン化経路の阻害剤の一例は、HBX−41108である。
脱メチル化剤の例は、5−アザシチジンおよびデシタビンである。
抗血管新生剤の例は、FGFR、PDGFR、およびVEGFRの阻害剤、ならびにサリドマイドであり、そのような薬剤は、限定されないが、以下から選択される:オララツマブ、ペグジネタニブ、モテサニブ、CDP−791、SU−14813、テラチニブ、KRN−951、ZK−CDK(CDKの阻害剤でもある)、ABT−869、BMS−690514、RAF−265、IMC−KDR、IMC−18F1、IMiD、サリドマイド、CC−4047、レナリドミド、ENMD−0995、IMC−D11、Ki−23057、ブリバニブ、セジラニブ、1B3、CP−868596、IMC−3G3、R−1530(Flt3の阻害剤でもある)、スニチニブ(cKitおよびFlt3の阻害剤でもある)、アキシチニブ(cKitの阻害剤でもある)、レスタウルチニブ(Flt3およびPKCの阻害剤でもある)、バタラニブ、タンヅチニブ(Flt3およびcKitの阻害剤でもある)、パゾパニブ、PF−337210、E−7080、CHIR−258、ソラフェニブトシル酸塩(Rafの阻害剤でもある)、バンデタニブ、CP−547632、OSI−930、AEE−788(EGFRおよびHer2の阻害剤でもある)、BAY−57−9352(Rafの阻害剤でもある)、BAY−73−4506(Raの阻害剤でもある)、XL−880(cMetの阻害剤でもある)、XL−647(EGFRおよびEphB4の阻害剤でもある)、XL−820(cKitの阻害剤でもある)、ニロチニブ(cKitおよびbrc−ablの阻害剤でもある)、CYT−116、PTC−299、BMS−584622、CEP−11981、ドビチニブ、CY−2401401、ENMD−2976、ラムシルマブ、ペグジネタニブ、およびBIBF1120。
また、抗悪性腫瘍剤は、EGFR阻害剤から選択されてもよく、小分子EGFR阻害剤または抗EGFR抗体であってもよい。抗EGFR抗体の例は、限定されないが、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブであり;小分子EGFR阻害剤の例は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ(VEGFRの阻害剤でもある)、およびアファチニブ(Her2の阻害剤でもある)である。EGFR調節因子の別の例は、EGF融合毒素である。
本明細書に記載の本発明の薬学的組み合わせとの併用に有用なさらなるEGFRおよび/またはHer2阻害剤は、ラパチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、XL−647、ネラチニブ、BMS−599626 ARRY−334543、AV−412、mAB−806、BMS−690514、JNJ−26483327、AEE−788(VEGFRの阻害剤でもある)、AZD−8931、ARRY−380 ARRY−333786、IMC−11F8、Zemab、TAK−285、AZD−4769、およびアファチニブ(Her2およびEGFRの二重阻害剤でもある)である。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なDNAポリメラーゼ阻害剤は、Ara−C/シタラビン、Clolar/クロファラビンである。
本明細書に記載の本発明の薬学的組み合わせとの併用に有用なさらなるEGFRおよび/またはHer2阻害剤は、ラパチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、XL−647、ネラチニブ、BMS−599626 ARRY−334543、AV−412、mAB−806、BMS−690514、JNJ−26483327、AEE−788(VEGFRの阻害剤でもある)、AZD−8931、ARRY−380 ARRY−333786、IMC−11F8、Zemab、TAK−285、AZD−4769、およびアファチニブ(Her2およびEGFRの二重阻害剤でもある)である。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なDNAポリメラーゼ阻害剤は、Ara−C/シタラビン、Clolar/クロファラビンである。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、Vidaza/アザシチジンである。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なアポトーシス誘導剤は、Trisenox/亜ヒ酸である。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なトポイソメラーゼII阻害剤は、イダルビシン、ダウノルビシン、およびミトキサントロンである。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なRARアンタゴニストは、Vesanoid/トレチノインである。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なHGPRTase阻害剤は、Mercapto/メルカプトプリンである。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なヒスタミンH2受容体アンタゴニストは、Ceplene/ヒスタミン塩酸塩である。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なCD25受容体アゴニストは、IL−2である。
また、抗悪性腫瘍剤は、IGF−1Rおよびインスリン受容体経路を標的とする薬剤から選択されてもよい。そのような薬剤は、IGF−1Rに結合する抗体(例えば、CP−751871、AMG−479、IMC−A12、MK−0646、AVE−1642、R−1507、BIIB−022、SCH−717454、rhu Mab IGFR)、およびIGF1−Rのキナーゼドメインを標的とする新規化学物質(例えば、OSI−906またはBMS−554417、XL−228、BMS−754807)を含む。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なアポトーシス誘導剤は、Trisenox/亜ヒ酸である。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なトポイソメラーゼII阻害剤は、イダルビシン、ダウノルビシン、およびミトキサントロンである。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なRARアンタゴニストは、Vesanoid/トレチノインである。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なHGPRTase阻害剤は、Mercapto/メルカプトプリンである。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なヒスタミンH2受容体アンタゴニストは、Ceplene/ヒスタミン塩酸塩である。
本明細書に記載の薬学的組み合わせとの併用に有用なCD25受容体アゴニストは、IL−2である。
また、抗悪性腫瘍剤は、IGF−1Rおよびインスリン受容体経路を標的とする薬剤から選択されてもよい。そのような薬剤は、IGF−1Rに結合する抗体(例えば、CP−751871、AMG−479、IMC−A12、MK−0646、AVE−1642、R−1507、BIIB−022、SCH−717454、rhu Mab IGFR)、およびIGF1−Rのキナーゼドメインを標的とする新規化学物質(例えば、OSI−906またはBMS−554417、XL−228、BMS−754807)を含む。
治療において、本明細書に記載の本発明の薬学的組み合わせと有利に併用することができる他の抗悪性腫瘍剤は、CD20を標的とする分子であり、CD20特異的抗体、例えば、リツキシマブ、LY−2469298、オクレリズマブ、MEDI−552、IMMU−106、GA−101(=R7159)、XmAb−0367、オファツムマブ等、放射能標識CD20抗体、例えば、トシツムマブおよびイブリツモマブチウキセタン等、または他のCD20指向性タンパク質(例えば、SMIP Tru015、PRO−131921、FBT−A05、ベルツズマブ、R−7159等を含む。
本明細書の薬学的組み合わせは、白血球上に発現される他の表面抗原の阻害剤、具体的には、抗体または抗体様分子、例えば、抗CD2(シプリズマブ)、抗CD4(ザノリムマブ)、抗CD19(MT−103、MDX−1342、SAR−3419、XmAb−5574)、抗CD22(エプラツズマブ)、抗CD23(ルミリキシマブ)、抗CD30(イラツムマブ)、抗CD32B(MGA−321)、抗CD38(HuMax−CD38)、抗CD40(SGN40)、抗CD52(アレムツズマブ)、抗CD80(ガリキシマブ)と併用することができる。
本明細書の薬学的組み合わせと併用される他の薬剤は、イムノトキシン、例えば、BL−22(抗CD22イムノトキシン)、イノツズマブオゾガマイシン(抗CD23抗体−カリケアマイシンコンジュゲート)、RFT5.dgA(抗CD25リシン毒素A鎖)、SGN−35(抗CD30−アウリスタチンEコンジュゲート)、およびゲムツズマブオゾガマイシン(抗CD33カリケアマイシンコンジュゲート)、MDX−1411(抗CD70コンジュゲート)、または放射標識抗体、例えば、90Y−エプラツズマブ(抗CD22放射性イムノコンジュゲート)である。
さらに、本明細書の薬学的組み合わせは、免疫調節剤、例えばアポトーシスを誘発するかまたはシグナル伝達経路を変更する抗体、例えばTRAIL受容体調節因子であるマパツムマブ(TRAIL−1受容体アゴニスト)、レキサツムマブ(TRAIL−2受容体アゴニスト)、チガツズマブ、Apomab、AMG−951およびAMG−655;抗HLA−DR抗体(1D09C3等)、抗CD74、破骨細胞分化因子リガンド阻害剤(デノスマブ等)、BAFFアンタゴニスト(AMG−623a等)、またはToll様受容体のアゴニスト(例えば、TLR−4もしくはTLR−9)と併用することができる。
本明細書の薬学的組み合わせは、白血球上に発現される他の表面抗原の阻害剤、具体的には、抗体または抗体様分子、例えば、抗CD2(シプリズマブ)、抗CD4(ザノリムマブ)、抗CD19(MT−103、MDX−1342、SAR−3419、XmAb−5574)、抗CD22(エプラツズマブ)、抗CD23(ルミリキシマブ)、抗CD30(イラツムマブ)、抗CD32B(MGA−321)、抗CD38(HuMax−CD38)、抗CD40(SGN40)、抗CD52(アレムツズマブ)、抗CD80(ガリキシマブ)と併用することができる。
本明細書の薬学的組み合わせと併用される他の薬剤は、イムノトキシン、例えば、BL−22(抗CD22イムノトキシン)、イノツズマブオゾガマイシン(抗CD23抗体−カリケアマイシンコンジュゲート)、RFT5.dgA(抗CD25リシン毒素A鎖)、SGN−35(抗CD30−アウリスタチンEコンジュゲート)、およびゲムツズマブオゾガマイシン(抗CD33カリケアマイシンコンジュゲート)、MDX−1411(抗CD70コンジュゲート)、または放射標識抗体、例えば、90Y−エプラツズマブ(抗CD22放射性イムノコンジュゲート)である。
さらに、本明細書の薬学的組み合わせは、免疫調節剤、例えばアポトーシスを誘発するかまたはシグナル伝達経路を変更する抗体、例えばTRAIL受容体調節因子であるマパツムマブ(TRAIL−1受容体アゴニスト)、レキサツムマブ(TRAIL−2受容体アゴニスト)、チガツズマブ、Apomab、AMG−951およびAMG−655;抗HLA−DR抗体(1D09C3等)、抗CD74、破骨細胞分化因子リガンド阻害剤(デノスマブ等)、BAFFアンタゴニスト(AMG−623a等)、またはToll様受容体のアゴニスト(例えば、TLR−4もしくはTLR−9)と併用することができる。
本明細書に記載の本発明の薬学的組み合わせと併用できる他の抗悪性腫瘍剤は、限定されないが、以下から選択される:ホルモン、ホルモン類似体、および抗ホルモナール(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロジェステロン、カプロン酸ヒドロキシプロジェステロン、ジエチルスチルベストロール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン/等価物、オクトレオチド、アルゾキシフェン、パシレオチド、バプレオチド、アドレノコルチコステロイド/アンタゴニスト、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、エクセメスタン、アタメスタン、フォルメスタン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、アバレリクス、セトロレリクス、デスロレリン、ヒストレリン、トリプトレリン)、抗代謝薬(例えば、アンチフォレート、例えばメトトレキセート、トリメトトレキセート、ペメトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、カペシタビン、デシタビン、ネララビン、5−アザシチジン、およびゲミシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、クロファラビン);抗腫瘍性抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、スプリカマイシン、アクチノマイシンD、ミトキサントロン、ミトキサントロンイダルビシン、ピキサントロン、ストレプトゾシン、アフィジコリン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ロバプラチン、サトラプラチン);アルキル化剤(例えば、エストラムスチン、セムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、ヒドロキシウレア、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えば、カルムスチンおよびロムスチン、チオテパ);抗有糸分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンフルニンおよびビンクリスチン;ならびにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセルおよびそれらの配合物、ラロタキセル;シモタキセル、およびエポチロン、例えば、イキサベピロン、パツピロン、ZK−EPO);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、バノキサントロン、カンプトテシン)および種々の化学療法剤、例えば、レチン酸誘導体、アミホスチン、アナグレリド、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン−2、プロカルバジン、N−メチルヒドラジン、ミトタン、及びポルフィマー、ベキサロテン、セレコキシブ、エチルエネミン/メチル−メラミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミド、ヘキサメチルメラミン、および酵素 L−アスパラギナーゼ、L−アルギナーゼおよびメトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、RSU 1069、EO9、RB 6145、SR4233、ニコチンアミド、5−ブロモデオジウリジン、5−ヨードデオキシウリジン、ブロモデオキシシチジン、エリスロヒドロキシノニル−アデニン、アントラセネジオン、GRN−163L(競合性テロメラーゼ鋳型アンタゴニスト)、SDX−101(PPARアゴニスト)、タラボスタット(DPP阻害剤)、フォロデシン(PNP阻害剤)、アタシセプト(TNFファミリーメンバーBLySおよびAPRILを標的とする可溶性受容体)、TNF−α中和剤(Enbrel、Humira、Remicade)、XL−844(CHK1/2阻害剤)、VNP−40101M(DNAアルキル化剤)、SPC−2996 (アンチセンスbcl2阻害剤)、オバトクラックス(bcl2阻害剤)、エンザスタウリン(PKC−β調節因子)、ボリノスタット(HDAC阻害剤)、ロミデプシン(HDAC阻害剤)、AT−101(Bcl−2/Bcl−xL阻害剤)、プリチデプシン(多作用性デプシペプチド)、SL−11047(ポリアミン代謝調節因子)。
本明細書に記載の本発明の薬学的組み合わせはまた、外科手術、幹細胞移植、放射線療法、内分泌療法、生物応答調節剤、温熱療法および寒冷療法を含む他の治療法、ならびに任意の有害作用を緩和するための薬剤(例えば、制吐剤)、G−CSF、GM−CSF、光感作剤、例えば、ヘマトポルフィリン誘導体、Photofrin、ベンゾポルフィリン誘導体、Npe6、錫エチオポルフィリン、フェオホルバイド−a、バクテリオクロロフィル−a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニンと併用してもよい。
薬学的組成物および投与方法
本明細書で使用される「薬学的組成物」は、本明細書に記載の薬学的組み合わせを患者に投与可能にする手段を指す。これは、薬学的組成物の活性成分としての薬学的組み合わせが、1つ以上の薬学的に許容される希釈剤と、また任意選択的に、さらなる薬学的に許容される薬剤と混合されることを意味する。本明細書に記載の薬学的組成物は、薬学的組成物の患者への投与を可能にするいずれの形態であってもよく、例えば、薬学的組成物は、固体または液体の形態であってもよい。好ましい適用様式は、注入または注射(静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、皮内)による非経口であるが、吸入、経皮、経鼻、頬側、経口、および腫瘍内等の他の適用様式も適用され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術を含む。一態様において、薬学的組成物は、非経口投与される。さらに別の態様において、薬学的組成物は、静脈内投与される。
薬学的組成物は、該薬学的組成物を患者に投与した時に、化合物を生物学的に利用可能にするために製剤化することができる。薬学的組成物は、1つ以上の投薬単位の形態をとることができ、例えば、エアロゾル形態の化合物の容器は、複数の投薬単位を保持することができる。
本明細書で使用される「薬学的組成物」は、本明細書に記載の薬学的組み合わせを患者に投与可能にする手段を指す。これは、薬学的組成物の活性成分としての薬学的組み合わせが、1つ以上の薬学的に許容される希釈剤と、また任意選択的に、さらなる薬学的に許容される薬剤と混合されることを意味する。本明細書に記載の薬学的組成物は、薬学的組成物の患者への投与を可能にするいずれの形態であってもよく、例えば、薬学的組成物は、固体または液体の形態であってもよい。好ましい適用様式は、注入または注射(静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、皮内)による非経口であるが、吸入、経皮、経鼻、頬側、経口、および腫瘍内等の他の適用様式も適用され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術を含む。一態様において、薬学的組成物は、非経口投与される。さらに別の態様において、薬学的組成物は、静脈内投与される。
薬学的組成物は、該薬学的組成物を患者に投与した時に、化合物を生物学的に利用可能にするために製剤化することができる。薬学的組成物は、1つ以上の投薬単位の形態をとることができ、例えば、エアロゾル形態の化合物の容器は、複数の投薬単位を保持することができる。
薬学的組成物の調製に使用される材料は、使用される量では非毒性であり得る。当業者には、薬学的組成物中の活性成分(複数可)の最適な投与量が様々な要因に依存することは明白である。関連要因は、限定されないが、患者の種類(例えば、ヒト)、有効成分(すなわち、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤、任意選択的に抗悪性腫瘍剤)の特定の形態、投与様式、および用いられる薬学的組成物を含む。
薬学的に許容される担体またはビヒクルは、粒子であってもよく、薬学的組成物は、例えば、粉末形態であってもよい。担体(複数可)は液体であってもよく、薬学的組成物は、例えば、注射可能な液体である。薬学的組成物は、例えば、非経口注射のための液体の形態であってもよい。注射による投与ための薬学的組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤、および等張剤のうちの1つ以上も含めることができる。
薬学的に許容される担体またはビヒクルは、粒子であってもよく、薬学的組成物は、例えば、粉末形態であってもよい。担体(複数可)は液体であってもよく、薬学的組成物は、例えば、注射可能な液体である。薬学的組成物は、例えば、非経口注射のための液体の形態であってもよい。注射による投与ための薬学的組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤、および等張剤のうちの1つ以上も含めることができる。
液体薬学的組成物は、それらが溶液、懸濁液、または他の類似する形態のいずれにせよ、以下のうちの1つ以上も含むことができる:滅菌希釈剤、例えば、注射溶液、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー溶液、等張食塩水、不揮発性油、例えば、溶媒または懸濁媒体として機能する合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコール、または他の溶媒;安定剤、例えばアミノ酸;界面活性剤、例えばポリソルベート;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム;キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸;緩衝剤、例えば、アセテート、クエン酸塩、またはリン酸塩;および塩化ナトリウムまたはブドウ糖等の浸透圧の調節のための薬剤。非経口薬学的組成物は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラス、プラスチック、もしくは他の材料からできた複数回投与用バイアルに封入することができる。生理食塩水は、例示的なアジュバントである。注射可能な薬学的組成物は、滅菌されていることが好ましい。
本明細書に記載の薬学的組成物はまた、乾燥させるか(凍結乾燥、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、近臨界もしくは超臨界ガスによる乾燥、真空乾燥、通気乾燥)、沈殿させるか、または結晶化させるか、またはマイクロカプセル中に封入することができる:マイクロカプセルは、コアセルベーション技術によってまたは界面重合によって(例えば、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンおよびポリ−(メチルメタクリレート)をそれぞれ用いて)、マクロエマルション中のコロイド状薬物送達系(例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル)に調製されるか、または、例えば、pcmc技術(タンパク質でコーティングした微結晶)によって担体もしくは表面状に沈殿または固定化される。そのような技術は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,Hendrickson R.Edに開示されている。
抗VEGF剤の一例は、ベバシズマブであり、これは、商標名「Avastin(登録商標)」の下に、多数の国で市販されている。Avastin(登録商標)は、静脈内または動脈内適用のための任意の剤形で、本発明の目的に使用され得る。
二重抗Ang2/抗Dll4結合剤は、典型的には静脈内適用のための輸液として製剤化される。典型的な例として、BI−1は、次のように製剤化することができる:
当該技術分野で既知の他の好適な輸液製剤も使用することができる。
当該技術分野で既知の他の好適な輸液製剤も使用することができる。
特定の障害または状態の治療に有効な薬学的組成物の量は、その障害または状態の性質に依存し、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、最適な投与量範囲を特定する補助として、in vitroまたはin vivoアッセイが任意選択的に用いられてもよい。薬学的組成物に用いられる正確な用量は、投与経路、および疾患または障害の重篤度にも依存し、医師の判断および各患者の状況によって決定されるべきである。
薬学的組成物は、好適な投与量が得られるように、有効量の薬物(複数可)または薬剤(複数可)を含む。典型的には、この量は、薬学的組成物の少なくとも約0.01重量%の薬物または薬剤である。経口投与が意図される場合、この量は、薬学的組成物の約0.1重量%〜約80重量%の範囲に変化してもよい。一態様において、経口薬学的組成物は、薬学的組成物の約4重量%〜約50重量%の有効成分を含むことができる。さらに別の態様において、本発明の薬学的組成物は、非経口投薬単位が約0.01重量%〜約2重量%の有効成分を含有するように調製される。
静脈内投与の場合、薬学的組成物は、患者の体重1kg当たり約1〜約50mgの薬物または薬剤を含むことができる。一態様において、薬学的組成物は、患者の体重1kg当たり約1、1.5、または2.5〜約50mgの薬物または薬剤を含むことができる。別の態様において、投与される量は、約1、1.5、または2.5〜約25mg/体重1kgの範囲の薬物または薬剤である。
薬学的組成物は、好適な投与量が得られるように、有効量の薬物(複数可)または薬剤(複数可)を含む。典型的には、この量は、薬学的組成物の少なくとも約0.01重量%の薬物または薬剤である。経口投与が意図される場合、この量は、薬学的組成物の約0.1重量%〜約80重量%の範囲に変化してもよい。一態様において、経口薬学的組成物は、薬学的組成物の約4重量%〜約50重量%の有効成分を含むことができる。さらに別の態様において、本発明の薬学的組成物は、非経口投薬単位が約0.01重量%〜約2重量%の有効成分を含有するように調製される。
静脈内投与の場合、薬学的組成物は、患者の体重1kg当たり約1〜約50mgの薬物または薬剤を含むことができる。一態様において、薬学的組成物は、患者の体重1kg当たり約1、1.5、または2.5〜約50mgの薬物または薬剤を含むことができる。別の態様において、投与される量は、約1、1.5、または2.5〜約25mg/体重1kgの範囲の薬物または薬剤である。
いくつかの実施形態において、患者に投与される投与量は、0.1mg/患者の体重1kg未満〜約50mg/患者の体重1kgである。(mg/mm2への変換は、1.8m2のBSAおよび80kgの体重を使用することができる。)
本明細書で論じられるように、本明細書に記載の薬学的組成物は、計画通り患者に静脈内または皮下投与することができる:すなわち、例えば、毎日、毎週、隔週、3週間毎、または毎月、患者に投与されてもよい。例えば、本明細書に記載の薬学的組成物は、2〜10週間、典型的には3〜6週間の期間、毎週投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物の投与計画は、投与サイクルの間、少なくとも5μg/mlまたは少なくとも10μg/mlの血清抗体濃度を維持する。本明細書に記載の薬学的組成物は、例えば、1〜8、またはそれ以上のサイクルで投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物は、長期的に対象に投与される。
本明細書で論じられるように、本明細書に記載の薬学的組成物は、計画通り患者に静脈内または皮下投与することができる:すなわち、例えば、毎日、毎週、隔週、3週間毎、または毎月、患者に投与されてもよい。例えば、本明細書に記載の薬学的組成物は、2〜10週間、典型的には3〜6週間の期間、毎週投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物の投与計画は、投与サイクルの間、少なくとも5μg/mlまたは少なくとも10μg/mlの血清抗体濃度を維持する。本明細書に記載の薬学的組成物は、例えば、1〜8、またはそれ以上のサイクルで投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物は、長期的に対象に投与される。
例として、本発明は、0.1mg/kg〜50mg/kg、例えば、約1.5〜8または2.5〜8mg/kgの本明細書に記載される薬学的組成物を毎週投与することによって、骨髄性白血病等の癌を治療する方法を含む。この治療は、通常、約1〜3ヶ月、典型的には約2ヶ月続けることができる。一実施形態において、投与計画は、芽球の減少が認識されるまで継続される。例えば、投薬は、約6ヶ月まで継続されてもよい。この治療の後には、例えば隔週投与(または1ヶ月に2回)を含む頻度のより低い投与計画が続いてもよい。この投与計画は、芽球の減少および/または寛解を維持するために、1、2、3、4、5、6ヶ月、またはそれ以上継続されてもよい。
いくつかの実施形態において、注入反応を最小限に抑えるために、本明細書に記載の薬学的組成物とともに予防薬が投与されてもよい。好適な予防薬は、例えば、メチルプレドニゾロン、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、または他の好適な薬剤を含む。予防薬は、本明細書に記載の薬学的組成物の前にまたはそれとほぼ同時に投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、注入反応を最小限に抑えるために、本明細書に記載の薬学的組成物とともに予防薬が投与されてもよい。好適な予防薬は、例えば、メチルプレドニゾロン、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、または他の好適な薬剤を含む。予防薬は、本明細書に記載の薬学的組成物の前にまたはそれとほぼ同時に投与されてもよい。
本明細書に記載の薬学的組成物は、任意の都合のよい経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜被膜(例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜等)を通した吸収によって投与されてもよい。投与は全身性または局所的であってもよい。種々の送達系が既知であり、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル等内への封入が、本明細書に記載の薬学的組成物を投与するために用いられてもよい。
薬物または薬剤に適切であるように、本明細書に記載の薬学的組成物を、治療が必要な領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、かつ非限定的に、手術中の局所注入によって;例えば、術後の創傷手当と併せた、局所適用;注射によって;カテーテルを用いて;坐剤を用いて;または移植によって達成することが可能であり、インプラントは、シラスティック膜等の膜、または線維を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン質材料である。一実施形態において、投与は、癌、腫瘍、または新生物もしくは新生物発生前組織の部位(または以前の部位)における直接注射によるものであってもよい。
薬物または薬剤に適切であるように、本明細書に記載の薬学的組成物を、治療が必要な領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、かつ非限定的に、手術中の局所注入によって;例えば、術後の創傷手当と併せた、局所適用;注射によって;カテーテルを用いて;坐剤を用いて;または移植によって達成することが可能であり、インプラントは、シラスティック膜等の膜、または線維を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン質材料である。一実施形態において、投与は、癌、腫瘍、または新生物もしくは新生物発生前組織の部位(または以前の部位)における直接注射によるものであってもよい。
本明細書に記載の薬学的組成物は、ポンプまたは種々のポリマー材料等の徐放系において送達することができる。さらに別の実施形態において、徐放系は、本明細書に記載の薬学的組成物の標的の近位に配置することができ、よって、ごくわずかな全身用量のみを必要とする(例えば、Medical Applications of Controlled Release, vol.2,pp.115−138,1984に記載のGoodsonを参照のこと)。Langer(1990,Science 249:1527−1533)による考察で論じされる他の徐放系が使用されてもよい。
本明細書に記載の薬学的組成物は、薬物または薬剤に適切であるように、動物、特にヒトへの静脈内投与に適合した薬学的組成物として、日常的手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための担体またはビヒクルは、滅菌等張緩衝液である。必要な場合、薬学的組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与のための薬学的組成物は、任意選択的に、注射部位の疼痛を緩和するためにリグノカイン等の局所麻酔剤を含むことができる。一般的に、成分は、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたはサシェ等の密封容器中の凍結乾燥粉末または不含水濃縮物として、単位剤形中に別々に供給されるかまたは一緒に混合されるかのいずれかである。薬物または薬剤を注入によって投与する場合、例えば、滅菌した医薬品グレードの水または生理食塩水を含む注入瓶を用いて分注することができる。薬物または薬剤を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合することができるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供されてもよい。
治療剤の薬学的組成物はまた、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、顆粒剤、散剤、エマルション剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態の許容される剤形によって投与されてもよい。経口投与される薬学的組成物は、薬学的に美味な調製物を提供するために、1つ以上の任意選択的な薬剤、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン;香味剤、例えば、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボ;色素剤;および防腐剤を含有することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態では、消化管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長時間にわたって持続作用を提供するように、薬学的組成物をコーティングすることができる。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的透過性膜も、経口投与される薬物または薬剤に好適である。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを取り囲む環境からの流体が駆動化合物に吸収され、化合物が膨潤し、開口部を通して薬剤または薬剤の薬学的組成物を排出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイク状プロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次の送達プロファイルを提供することができる。グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレート等の時間遅延物質も用いることができる。
薬学的組成物は、固体または液体投薬単位の物理的形態を変更する種々の材料を含むことができる。例えば、薬学的組成物は、活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含むことができる。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、砂糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択することができる。代替として、活性成分は、ゼラチンカプセル内に包み込むことができる。
薬学的組成物は、担当医師によって決定される頻度でまたは期間にわたって、それを必要とする患者に投与することができる。薬学的組成物は、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、21日、28日、1ヶ月、2ヶ月、またはそれよりも長い期間にわたって投与することができる。薬学的組成物は、1日から2ヶ月の間、またはそれよりも長い任意の期間投与できることを理解されたい。
組み合わせは、組み合わせ調製キットとして提示されてもよい。本明細書で使用される「組み合わせ調製キット」または「キット」という用語は、本発明による薬学的組み合わせを投与するために使用される薬学的組成物(単数または複数)を意味する。薬学的組み合わせの有効成分、すなわち、抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤、ならびに任意選択的に抗悪性腫瘍剤(複数可)が同時に投与される場合、組み合わせ調製キットは、錠剤等の単一の薬学的組成物中に、または別個の薬学的組成物中に各有効成分を含有することができる。有効成分が同時に投与されない場合、組み合わせ調製キットは、単一パッケージ内の薬学的組成物中に有効成分を含有するか、または別個のパッケージもしくは区画内の別個の薬学的組成物中に有効成分を含有するかのいずれかである。
薬学的組成物は、担当医師によって決定される頻度でまたは期間にわたって、それを必要とする患者に投与することができる。薬学的組成物は、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、21日、28日、1ヶ月、2ヶ月、またはそれよりも長い期間にわたって投与することができる。薬学的組成物は、1日から2ヶ月の間、またはそれよりも長い任意の期間投与できることを理解されたい。
組み合わせは、組み合わせ調製キットとして提示されてもよい。本明細書で使用される「組み合わせ調製キット」または「キット」という用語は、本発明による薬学的組み合わせを投与するために使用される薬学的組成物(単数または複数)を意味する。薬学的組み合わせの有効成分、すなわち、抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤、ならびに任意選択的に抗悪性腫瘍剤(複数可)が同時に投与される場合、組み合わせ調製キットは、錠剤等の単一の薬学的組成物中に、または別個の薬学的組成物中に各有効成分を含有することができる。有効成分が同時に投与されない場合、組み合わせ調製キットは、単一パッケージ内の薬学的組成物中に有効成分を含有するか、または別個のパッケージもしくは区画内の別個の薬学的組成物中に有効成分を含有するかのいずれかである。
一態様において、
(i)抗Ang2/抗Dll4結合剤を含む第1の薬学的組成物を収容する第1の区画と、
(ii)抗VEGF剤を含む第2の薬学的組成物を収容する第2の区画と、任意選択的に、
(iii)1つ以上のさらなる抗悪性腫瘍剤を含む1つ以上の薬学的組成物を収容する第3の区画と、を備える、組み合わせ調製キットの形態の薬学的組成物が提供される。
一実施形態において、好適な薬学的組成物として有効成分を含む組み合わせ調製キットが提供され、有効成分は、連続的、個別、および/または同時投与に好適な形態で提供される。
一実施形態において、以下の構成要素を備える組み合わせ調製キットが提供される:好適な薬学的組成物として抗Ang2/抗Dll4結合剤を収容する第1の容器、好適な薬学的組成物として抗VEGF剤を収容する第2の容器、および当該第1および第2の容器を収容するための手段。
組み合わせキットはまた、投与量および投与の指示等の指示によって提供されてもよい。そのような投与量および投与の指示は、例えば、製剤ラベルによって、医師に提供される種類の指示であってもよいか、またはそれらは、医師によって提供される種類の指示、例えば、患者への指示等であってもよい。
(i)抗Ang2/抗Dll4結合剤を含む第1の薬学的組成物を収容する第1の区画と、
(ii)抗VEGF剤を含む第2の薬学的組成物を収容する第2の区画と、任意選択的に、
(iii)1つ以上のさらなる抗悪性腫瘍剤を含む1つ以上の薬学的組成物を収容する第3の区画と、を備える、組み合わせ調製キットの形態の薬学的組成物が提供される。
一実施形態において、好適な薬学的組成物として有効成分を含む組み合わせ調製キットが提供され、有効成分は、連続的、個別、および/または同時投与に好適な形態で提供される。
一実施形態において、以下の構成要素を備える組み合わせ調製キットが提供される:好適な薬学的組成物として抗Ang2/抗Dll4結合剤を収容する第1の容器、好適な薬学的組成物として抗VEGF剤を収容する第2の容器、および当該第1および第2の容器を収容するための手段。
組み合わせキットはまた、投与量および投与の指示等の指示によって提供されてもよい。そのような投与量および投与の指示は、例えば、製剤ラベルによって、医師に提供される種類の指示であってもよいか、またはそれらは、医師によって提供される種類の指示、例えば、患者への指示等であってもよい。
別の態様において、本発明はまた、抗VEGF剤と併用して癌の治療に使用するための二重抗Ang2/抗Dll4結合剤にも関する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤を、それを必要とする患者に投与することを含み、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後72時間以内に、さらに治療有効量の抗VEGF剤を同じ患者に投与することとを含む、癌の治療方法に関する。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、36時間以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、24時間以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、12時間以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、6時間以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、3時間以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、2時間以内に行われる。
別の態様において、本発明は、治療有効量の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤を、それを必要とする患者に投与することを含み、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後72時間以内に、さらに治療有効量の抗VEGF剤を同じ患者に投与することとを含む、癌の治療方法に関する。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、36時間以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、24時間以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、12時間以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、6時間以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、3時間以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、2時間以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、1時間以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、30分以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与と同時に行われる。
抗VEGF剤と二重抗Ang2/抗Dll4結合剤との同時投与は、典型的には、
・別個の注入容器からの同時注入により抗VEGF剤および二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の両方を投与することによって、または
・同じ注入容器からの同時注入により抗VEGF剤および二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の両方を投与することによって、または
・抗VEGF剤を皮下投与しながら、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤を注入により投与することによって、または
・抗VEGF剤を注入により投与しながら、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤を皮下投与することによって、または
・抗VEGF剤および二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の両方を皮下投与することによって、達成することができる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、30分以内に行われる。
別の実施形態において、抗VEGF剤の投与は、当該二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与と同時に行われる。
抗VEGF剤と二重抗Ang2/抗Dll4結合剤との同時投与は、典型的には、
・別個の注入容器からの同時注入により抗VEGF剤および二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の両方を投与することによって、または
・同じ注入容器からの同時注入により抗VEGF剤および二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の両方を投与することによって、または
・抗VEGF剤を皮下投与しながら、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤を注入により投与することによって、または
・抗VEGF剤を注入により投与しながら、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤を皮下投与することによって、または
・抗VEGF剤および二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の両方を皮下投与することによって、達成することができる。
実験の部
頭字語および略語
頭字語および略語
1.ヒト非小細胞肺癌(NCI−H1975)のマウスモデルにおいてベバシズマブおよびBIBF 1120と併用されるBI−1のin vivo有効性
本試験の目的は、ヌードマウスのヒト非小細胞肺癌(NCI−H1975)のモデルにおいて、ベバシズマブおよびBIBF 1120と併用されるBI−1の有効性を評価することであった。
本試験の目的は、ヌードマウスのヒト非小細胞肺癌(NCI−H1975)のモデルにおいて、ベバシズマブおよびBIBF 1120と併用されるBI−1の有効性を評価することであった。
1.1 材料および方法
1.1.1 試験デザイン
モデル:ヌードマウスにおいて増殖中のヒト非小細胞肺癌(NCI−H1975)の皮下異種移植片
1.1.1 試験デザイン
モデル:ヌードマウスにおいて増殖中のヒト非小細胞肺癌(NCI−H1975)の皮下異種移植片
1.1.2 試験化合物
この実験には、サンプルID番号D11B20V503のBI−1を使用し、PBSで希釈した。バッチ番号133562のBIBF 1120をNatrosol 0.5%(ヒドロキシエチルセルロースNatrosol 250 HX、VWR)中に懸濁した。
Avastin(登録商標)(ベバシズマブ、25mg/ml)をRoche(Basel,Switzerland)(0.9%食塩水に溶解)から購入し、0.9%食塩水で希釈した。
この実験には、サンプルID番号D11B20V503のBI−1を使用し、PBSで希釈した。バッチ番号133562のBIBF 1120をNatrosol 0.5%(ヒドロキシエチルセルロースNatrosol 250 HX、VWR)中に懸濁した。
Avastin(登録商標)(ベバシズマブ、25mg/ml)をRoche(Basel,Switzerland)(0.9%食塩水に溶解)から購入し、0.9%食塩水で希釈した。
1.1.3 マウス
マウスは、Taconic,Denmarkから購入した7週齢のメスBomTac:NMRI−Foxn1nuであった。到着後、マウスを実験に使用する前に、少なくとも5日間環境条件に馴化させた。温度21.5±1.5℃および湿度55±10%の標準化された条件下、マウスを7匹(対照は10匹)の群でMakrolon(登録商標)III型ケージに収容した。標準食餌(PROVIMI KLIBA)およびオートクレーブで滅菌した水道水を自由に与えた。(イソフルラン麻酔下で)皮下移植したマイクロチップを使用して各マウスを識別した。試験番号、動物識別番号、化合物および用量レベル、投与経路、ならびにスケジュールを示すケージカードを、試験を通して動物と一緒にしておいた。
マウスは、Taconic,Denmarkから購入した7週齢のメスBomTac:NMRI−Foxn1nuであった。到着後、マウスを実験に使用する前に、少なくとも5日間環境条件に馴化させた。温度21.5±1.5℃および湿度55±10%の標準化された条件下、マウスを7匹(対照は10匹)の群でMakrolon(登録商標)III型ケージに収容した。標準食餌(PROVIMI KLIBA)およびオートクレーブで滅菌した水道水を自由に与えた。(イソフルラン麻酔下で)皮下移植したマイクロチップを使用して各マウスを識別した。試験番号、動物識別番号、化合物および用量レベル、投与経路、ならびにスケジュールを示すケージカードを、試験を通して動物と一緒にしておいた。
1.1.4 腫瘍の確立、無作為化
皮下腫瘍を確立するために、遠心分離によりNCI−H1975細胞を収集し、洗浄して、PBS+5%FCS中に5×107細胞/mlで再懸濁した。次いで、5×106細胞を含有する100μlの細胞懸濁液をマウスの右側腹部に皮下注射した(マウス1匹当たり1つの部位)。腫瘍が十分に確立され、63〜104mm3の体積に達したとき、治療群とビヒクル対照群との間でマウスを無作為に割り振った(細胞注入の7日後)。
皮下腫瘍を確立するために、遠心分離によりNCI−H1975細胞を収集し、洗浄して、PBS+5%FCS中に5×107細胞/mlで再懸濁した。次いで、5×106細胞を含有する100μlの細胞懸濁液をマウスの右側腹部に皮下注射した(マウス1匹当たり1つの部位)。腫瘍が十分に確立され、63〜104mm3の体積に達したとき、治療群とビヒクル対照群との間でマウスを無作為に割り振った(細胞注入の7日後)。
1.1.5 試験化合物の投与
1日目に、全てのマウスの平均体重(28g)に対してBI−1およびベバシズマブの用量を算出し、マウス1匹当たり100μlの体積で週2回腹腔内投与した。BIBF 1120は、体重(mg/kg)に従って用量を決定し、毎日経口投与した。
1日目に、全てのマウスの平均体重(28g)に対してBI−1およびベバシズマブの用量を算出し、マウス1匹当たり100μlの体積で週2回腹腔内投与した。BIBF 1120は、体重(mg/kg)に従って用量を決定し、毎日経口投与した。
1.1.6 腫瘍増殖および副作用の監視
週3回(月曜、水曜、および金曜)、ノギスで腫瘍の直径を測定した。式「腫瘍体積=長さ*直径2*π/6」に従って、各腫瘍の体積[mm3]を算出した。治療の副作用を監視するために、異常について毎日マウスを視診し、週3回(月曜、水曜、および金曜)体重を測定した。対照腫瘍が平均して約800mm3のサイズに達したときに動物を屠殺した。加えて、直径1.5cmを超える腫瘍を有するか、または体重の20%を損失した動物は、倫理的な理由から安楽死させた。
TGI値は、次のように算出した:
TGI=100×{1−[(処置最終日−処置1日目)/(対照最終日−対照1日目)]}
週3回(月曜、水曜、および金曜)、ノギスで腫瘍の直径を測定した。式「腫瘍体積=長さ*直径2*π/6」に従って、各腫瘍の体積[mm3]を算出した。治療の副作用を監視するために、異常について毎日マウスを視診し、週3回(月曜、水曜、および金曜)体重を測定した。対照腫瘍が平均して約800mm3のサイズに達したときに動物を屠殺した。加えて、直径1.5cmを超える腫瘍を有するか、または体重の20%を損失した動物は、倫理的な理由から安楽死させた。
TGI値は、次のように算出した:
TGI=100×{1−[(処置最終日−処置1日目)/(対照最終日−対照1日目)]}
1.1.7 腫瘍サンプル採取
安楽死の時点で(それぞれ、最後の経口処置から24時間後および最後の腹腔処置から4日後)、群当たり5つの腫瘍を切除し、クライオチューブに入れて液体窒素中で瞬間凍結させ、−80℃で保存した。
安楽死の時点で(それぞれ、最後の経口処置から24時間後および最後の腹腔処置から4日後)、群当たり5つの腫瘍を切除し、クライオチューブに入れて液体窒素中で瞬間凍結させ、−80℃で保存した。
1.1.8 統計分析
14日目に、腫瘍体積および体重のパラメータについて統計的評価を行った。
腫瘍体積には絶対値を用い、体重には1日目の初期体重を参照した変化の割合を用いた。
変動が観察されたため、ノンパラメトリックな方法を適用した。
記述的検討のために、観察回数および中央値を算出した。考えられる治療効果を素早く概観するために、各治療群の腫瘍体積の中央値Tを、対照の中央値Cに対して参照した。
1日目からd日目までの腫瘍増殖の阻害(TGI)
TGI=100*[(Cd−C1)−(Td−T1)]/(Cd−C1)
式中、C1、T1=1日目の実験開始時の対照群および治療群の腫瘍体積中央値
Cd、Td=14日目の対照群および治療群の腫瘍体積中央値
14日目に、腫瘍体積および体重のパラメータについて統計的評価を行った。
腫瘍体積には絶対値を用い、体重には1日目の初期体重を参照した変化の割合を用いた。
変動が観察されたため、ノンパラメトリックな方法を適用した。
記述的検討のために、観察回数および中央値を算出した。考えられる治療効果を素早く概観するために、各治療群の腫瘍体積の中央値Tを、対照の中央値Cに対して参照した。
1日目からd日目までの腫瘍増殖の阻害(TGI)
TGI=100*[(Cd−C1)−(Td−T1)]/(Cd−C1)
式中、C1、T1=1日目の実験開始時の対照群および治療群の腫瘍体積中央値
Cd、Td=14日目の対照群および治療群の腫瘍体積中央値
片側減少マン・ホイットニー検定を適用して、各治療群を対照群と比較し、また単剤療法を対応する併用療法と比較して、効果として腫瘍体積の減少および有害事象として体重増加の減少を調べた。
各サブトピック内で、ボンフェローニ−ホルム法に従って腫瘍体積のp値を複数比較(対照に対する比較、単剤療法に対する比較の組み合わせ)のために調整したが、考えられる有害作用を見逃さないために、体重のp値(認容性パラメータ)は調整しなかった。
有意性のレベルは、α=5%に固定した。0.05未満のp値(調整済み)を群間の統計的な有意差を示すと見なし、0.05≦p値<0.10であるときは常に、差は、暗示的なものであるとした。
各サブトピック内で、ボンフェローニ−ホルム法に従って腫瘍体積のp値を複数比較(対照に対する比較、単剤療法に対する比較の組み合わせ)のために調整したが、考えられる有害作用を見逃さないために、体重のp値(認容性パラメータ)は調整しなかった。
有意性のレベルは、α=5%に固定した。0.05未満のp値(調整済み)を群間の統計的な有意差を示すと見なし、0.05≦p値<0.10であるときは常に、差は、暗示的なものであるとした。
1.2 結果
1.2.1 腫瘍体積−単剤
14日の治療期間中、対照腫瘍は、体積中央値である85mm3から791mm3の体積まで増殖した。
2.5サイクルの間、週2回腹腔内投与した25mg/kgのベバシズマブによる処置は、腫瘍の増殖を有意に遅延した(中央値TGI=82%、p=0.0010)。
2.5サイクルの間、毎日経口投与した50mg/kgのBIBF 1120による処置は、腫瘍の増殖を有意に遅延した(中央値TGI=75%、p=0.0010)。
2.5サイクルの間、週2回腹腔内投与した13.6mg/kgのBI−1による処置は、腫瘍の増殖を有意に遅延した(中央値TGI=75%、p=0.0010)。
2.5サイクルの間、週2回腹腔内投与した25mg/kgのベバシズマブおよび13.6mg/kgのBI−1による処置は、腫瘍の増殖を有意に遅延した(TGI中央値=99%、p=0.0010)。
2.5サイクルの間、毎日経口投与した50mg/kgのBIBF 1120および週2回腹腔内投与した13.6mg/kgのBI−1による処置は、腫瘍の増殖を有意に遅延した(TGI中央値=98%、p=0.0010)。
1.2.1 腫瘍体積−単剤
14日の治療期間中、対照腫瘍は、体積中央値である85mm3から791mm3の体積まで増殖した。
2.5サイクルの間、週2回腹腔内投与した25mg/kgのベバシズマブによる処置は、腫瘍の増殖を有意に遅延した(中央値TGI=82%、p=0.0010)。
2.5サイクルの間、毎日経口投与した50mg/kgのBIBF 1120による処置は、腫瘍の増殖を有意に遅延した(中央値TGI=75%、p=0.0010)。
2.5サイクルの間、週2回腹腔内投与した13.6mg/kgのBI−1による処置は、腫瘍の増殖を有意に遅延した(中央値TGI=75%、p=0.0010)。
2.5サイクルの間、週2回腹腔内投与した25mg/kgのベバシズマブおよび13.6mg/kgのBI−1による処置は、腫瘍の増殖を有意に遅延した(TGI中央値=99%、p=0.0010)。
2.5サイクルの間、毎日経口投与した50mg/kgのBIBF 1120および週2回腹腔内投与した13.6mg/kgのBI−1による処置は、腫瘍の増殖を有意に遅延した(TGI中央値=98%、p=0.0010)。
1.2.2 腫瘍体積-組み合わせ
ベバシズマブおよびBI−1の組み合わせは、ベバシズマブ(p=0.0012)またはBI−1(p=0.0006)単独よりも有意に効果的であった。
ベバシズマブおよびBI−1の組み合わせは、ベバシズマブ(p=0.0012)またはBI−1(p=0.0006)単独よりも有意に効果的であった。
BIBF 1120およびBI−1の組み合わせは、BIBF 1120(p=0.0006)またはBI−1(p=0.0006)単独よりも有意に効果的であった。
1.2.3 体重
対照動物は、体重の6.0%が増加した。全ての治療群の体重増加は、対照に匹敵するものであった(有意差は認められなかった)。
対照動物は、体重の6.0%が増加した。全ての治療群の体重増加は、対照に匹敵するものであった(有意差は認められなかった)。
1.3 結論
ベバシズマブ、BIBF 1120、BI−1、ベバシズマブとBI−1との組み合わせ、およびBIBF 1120とBI−1との組み合わせは、全て、NCI−H1975腫瘍の増殖を有意に遅延させた。
ベバシズマブとBI−1との組み合わせ、およびBIBF 1120とBI−1との組み合わせは、両方とも、対応する単剤よりも有意に効果的であった。全ての治療薬は、良好な耐容性を示した。
上述の実験から得られた知見に基づいて、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤を含む薬学的組み合わせは、確かに優れた抗血管新生効果を有し、したがって、提示されたように、優れた抗腫瘍効果も有すると結論づけることができる。また、実験期間にわたって全ての動物に体重の減少が見られなったことから、そのような薬学的組み合わせは、患者にとって良好に認容できることも示された。
ベバシズマブ、BIBF 1120、BI−1、ベバシズマブとBI−1との組み合わせ、およびBIBF 1120とBI−1との組み合わせは、全て、NCI−H1975腫瘍の増殖を有意に遅延させた。
ベバシズマブとBI−1との組み合わせ、およびBIBF 1120とBI−1との組み合わせは、両方とも、対応する単剤よりも有意に効果的であった。全ての治療薬は、良好な耐容性を示した。
上述の実験から得られた知見に基づいて、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF剤を含む薬学的組み合わせは、確かに優れた抗血管新生効果を有し、したがって、提示されたように、優れた抗腫瘍効果も有すると結論づけることができる。また、実験期間にわたって全ての動物に体重の減少が見られなったことから、そのような薬学的組み合わせは、患者にとって良好に認容できることも示された。
2.ヒト非小細胞肺癌のマウスモデルにおいてベバシズマブおよびBIBF1120と併用されるBI−1のin vivo有効性
本試験の目的は、ヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌(LXFE 211、LXFE 1422)、結腸癌(CXF 243)、乳癌(MAXF 401)、卵巣癌(OVXF 1353)、膵癌(PAXF 546)、および腎癌(RXF 1220)のモデルにおいて、ベバシズマブ、BIBF1120、またはスニチニブと併用されるBI−1の有効性を評価することであった。全てのモデルは、患者からヌードマウスに移植して皮下で継代させた患者由来腫瘍の異種移植片(PDX)であった。これらのモデルは、組織像を含む親患者腫瘍の特徴の大半を保持する。
本試験の目的は、ヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌(LXFE 211、LXFE 1422)、結腸癌(CXF 243)、乳癌(MAXF 401)、卵巣癌(OVXF 1353)、膵癌(PAXF 546)、および腎癌(RXF 1220)のモデルにおいて、ベバシズマブ、BIBF1120、またはスニチニブと併用されるBI−1の有効性を評価することであった。全てのモデルは、患者からヌードマウスに移植して皮下で継代させた患者由来腫瘍の異種移植片(PDX)であった。これらのモデルは、組織像を含む親患者腫瘍の特徴の大半を保持する。
2.1 材料および方法
2.1.1 試験デザイン
モデル:LXFE 211、LXFE 1422、CXF 243、MAXF 401、OVXF 1353、およびPAXF 546
2.1.1 試験デザイン
モデル:LXFE 211、LXFE 1422、CXF 243、MAXF 401、OVXF 1353、およびPAXF 546
モデル:RXF 1220
2.1.2 試験化合物
この実験には、サンプルID番号D11B20V503のBI−1を使用し、PBSで希釈した。バッチ番号133562のBIBF 1120をNatrosol 0.5%(ヒドロキシエチルセルロースNatrosol 250 HX、VWR)中に懸濁した。
ベバシズマブ(Avastin(登録商標)、25mg/ml)をRoche (Basel,Switzerland)から購入し、0.9%食塩水に溶解し、0.9%食塩水で希釈した。
スニチニブ(Sutent(登録商標)、Pfizer)錠剤を乳鉢および内筒を用いて粉砕し、108.48mgの粉末(32mgのAPIに相当する;補正因子:3.39)をPBSに溶解した(pH5)。
この実験には、サンプルID番号D11B20V503のBI−1を使用し、PBSで希釈した。バッチ番号133562のBIBF 1120をNatrosol 0.5%(ヒドロキシエチルセルロースNatrosol 250 HX、VWR)中に懸濁した。
ベバシズマブ(Avastin(登録商標)、25mg/ml)をRoche (Basel,Switzerland)から購入し、0.9%食塩水に溶解し、0.9%食塩水で希釈した。
スニチニブ(Sutent(登録商標)、Pfizer)錠剤を乳鉢および内筒を用いて粉砕し、108.48mgの粉末(32mgのAPIに相当する;補正因子:3.39)をPBSに溶解した(pH5)。
2.1.3 マウス
マウスは、Charles River(Sulzfeld,Germany)から購入した5〜7週齢のメスCrl:NMRI−Foxn1nuであった。到着後、マウスを実験に使用する前に、少なくとも5日間環境条件に馴化させた。温度21.5±1.5℃および湿度55±10%の標準化された条件下、マウスをMakrolon(登録商標)II型個別換気ロングケージに収容した。標準食餌(Harlan LaboratoriesからのTeklad Global 19% Protein Extruded Diet(T.2019S.12))と、滅菌濾過および酸性化した(pH2.5)水道水を自由に与えた。耳クリップを使用して各マウスを識別した。試験番号、動物識別番号、化合物および用量レベル、投与経路、ならびにスケジュールを示すケージカードを、試験を通して動物と一緒にしておいた。
マウスは、Charles River(Sulzfeld,Germany)から購入した5〜7週齢のメスCrl:NMRI−Foxn1nuであった。到着後、マウスを実験に使用する前に、少なくとも5日間環境条件に馴化させた。温度21.5±1.5℃および湿度55±10%の標準化された条件下、マウスをMakrolon(登録商標)II型個別換気ロングケージに収容した。標準食餌(Harlan LaboratoriesからのTeklad Global 19% Protein Extruded Diet(T.2019S.12))と、滅菌濾過および酸性化した(pH2.5)水道水を自由に与えた。耳クリップを使用して各マウスを識別した。試験番号、動物識別番号、化合物および用量レベル、投与経路、ならびにスケジュールを示すケージカードを、試験を通して動物と一緒にしておいた。
2.1.4 腫瘍の確立、無作為化
ヌードマウスにおいて連続継代した腫瘍異種移植片から腫瘍断片を得た。ドナーマウスから除去した後、腫瘍を断片に切断し(4〜5mmの直径)、皮下移植までPBSに入れた。イソフルランの吸入によりレシピエントマウスを麻酔した。小さな切開を行い、動物1匹当たり1つの腫瘍断片をピンセットで移植した。マウスを毎日監視した。
無作為化の時点で、腫瘍担持動物を腫瘍体積に応じて種々の群に層別化した。適切なサイズ(50〜250mm3の体積)の腫瘍を担持する動物のみ、無作為化のために考慮した。無作為化に必要とされるマウスの数を満たした時にマウスを無作為化した。無作為化の日を0日目と表した。最初の投与日は1日目であった。
ヌードマウスにおいて連続継代した腫瘍異種移植片から腫瘍断片を得た。ドナーマウスから除去した後、腫瘍を断片に切断し(4〜5mmの直径)、皮下移植までPBSに入れた。イソフルランの吸入によりレシピエントマウスを麻酔した。小さな切開を行い、動物1匹当たり1つの腫瘍断片をピンセットで移植した。マウスを毎日監視した。
無作為化の時点で、腫瘍担持動物を腫瘍体積に応じて種々の群に層別化した。適切なサイズ(50〜250mm3の体積)の腫瘍を担持する動物のみ、無作為化のために考慮した。無作為化に必要とされるマウスの数を満たした時にマウスを無作為化した。無作為化の日を0日目と表した。最初の投与日は1日目であった。
2.1.5 試験化合物の投与
1日目に、全てのマウスの平均体重(28g)に対してBI−1およびベバシズマブの用量を算出し、マウス1匹当たり100μlの体積で週2回腹腔内投与した。BIBF1120およびスニチニブは、体重(mg/kg)に従って用量を決定し、毎日経口投与した。
1日目に、全てのマウスの平均体重(28g)に対してBI−1およびベバシズマブの用量を算出し、マウス1匹当たり100μlの体積で週2回腹腔内投与した。BIBF1120およびスニチニブは、体重(mg/kg)に従って用量を決定し、毎日経口投与した。
2.1.6 腫瘍増殖および副作用の監視
週2回、ノギスで腫瘍の直径を測定した。式「腫瘍体積=長さ*直径2*0.5」に従って、各腫瘍の体積[mm3]を算出した。治療の副作用を監視するために、異常について毎日マウスを視診し、週2回体重を測定した。直径1.5cmを超える腫瘍を有するか、または体重の20%を損失した動物は、倫理的な理由から安楽死させた。
TGI値は、次のように算出した:
TGI=100×{1−[(処置最終日−処置1日目)/(対照最終日−対照1日目)]}
週2回、ノギスで腫瘍の直径を測定した。式「腫瘍体積=長さ*直径2*0.5」に従って、各腫瘍の体積[mm3]を算出した。治療の副作用を監視するために、異常について毎日マウスを視診し、週2回体重を測定した。直径1.5cmを超える腫瘍を有するか、または体重の20%を損失した動物は、倫理的な理由から安楽死させた。
TGI値は、次のように算出した:
TGI=100×{1−[(処置最終日−処置1日目)/(対照最終日−対照1日目)]}
2.1.7 腫瘍サンプル採取
安楽死の時点で(最後の処置から24時間後)、群当たり5つの腫瘍を切除し、クライオチューブに入れて液体窒素中で瞬間凍結させ、−80℃で保存した。
安楽死の時点で(最後の処置から24時間後)、群当たり5つの腫瘍を切除し、クライオチューブに入れて液体窒素中で瞬間凍結させ、−80℃で保存した。
2.1.8 統計分析
腫瘍阻害の統計的有意性を評価するために、効果は一方向にのみ測定可能である(すなわち、腫瘍阻害は予測されるが、腫瘍刺激は予測されない)という仮説に基づいて、ノンパラメトリックなマン・ホイットニー−ウィルコクソンの片側U検定を行った。一般的に、U検定は、特定の日の絶対量に従って、2つの群の個々の腫瘍の順位を比較する(群間対比較)。ここでは、併用療法を受けている群とそれぞれの単剤療法を受けている群を比較するためにU検定を用いた。ボンフェローニ−ホルム法に従って、U検定から得られたp値を調整した。慣例により、p値≦0.05が、差の有意性を示す。
腫瘍阻害の統計的有意性を評価するために、効果は一方向にのみ測定可能である(すなわち、腫瘍阻害は予測されるが、腫瘍刺激は予測されない)という仮説に基づいて、ノンパラメトリックなマン・ホイットニー−ウィルコクソンの片側U検定を行った。一般的に、U検定は、特定の日の絶対量に従って、2つの群の個々の腫瘍の順位を比較する(群間対比較)。ここでは、併用療法を受けている群とそれぞれの単剤療法を受けている群を比較するためにU検定を用いた。ボンフェローニ−ホルム法に従って、U検定から得られたp値を調整した。慣例により、p値≦0.05が、差の有意性を示す。
2.2 結果
2.2.1 腫瘍体積
BI−1/ベバシズマブ併用療法対BI−1およびベバシズマブ単剤療法
BI−1/ベバシズマブ併用療法では、TGI値はRXF 1220の84%からPAXF 546の106%までの範囲であり、7つ全ての腫瘍異種移植片において有意な有効性を示した。併用療法は、7つ全ての腫瘍モデルにおいて、ベバシズマブ単剤療法よりも有意に有効であった(ベバシズマブのTGI値:10%〜68%)。併用療法は、LXFE 211、LXFE 1422、MAXF 401、およびPAXF 546において、BI−1単剤療法よりも有意に有効であった(BI−1のTGI値:76%〜94%)。
2.2.1 腫瘍体積
BI−1/ベバシズマブ併用療法対BI−1およびベバシズマブ単剤療法
BI−1/ベバシズマブ併用療法では、TGI値はRXF 1220の84%からPAXF 546の106%までの範囲であり、7つ全ての腫瘍異種移植片において有意な有効性を示した。併用療法は、7つ全ての腫瘍モデルにおいて、ベバシズマブ単剤療法よりも有意に有効であった(ベバシズマブのTGI値:10%〜68%)。併用療法は、LXFE 211、LXFE 1422、MAXF 401、およびPAXF 546において、BI−1単剤療法よりも有意に有効であった(BI−1のTGI値:76%〜94%)。
BI−1/BIBF1120併用療法対BI−1およびBIBF1120単剤療法
BI−1/BIBF1120併用療法では、TGI値はCXF 243の95%からMAXF 401の110%までの範囲であり、試験した6つ全ての腫瘍異種移植片(CXF 243、LXFE 211、LXFE 1422、MAXF 401、OVXF 1353、PAXF 546)において、試験した治療薬間で最も強い有効性を呈した。試験した全ての腫瘍モデルにおいて、対応する単剤療法(BI−01のTGI値範囲:76%〜94%、BI−20のTGI値:40%〜78%)に勝る有効性の利点が顕著であった。
BI−1/BIBF1120併用療法では、TGI値はCXF 243の95%からMAXF 401の110%までの範囲であり、試験した6つ全ての腫瘍異種移植片(CXF 243、LXFE 211、LXFE 1422、MAXF 401、OVXF 1353、PAXF 546)において、試験した治療薬間で最も強い有効性を呈した。試験した全ての腫瘍モデルにおいて、対応する単剤療法(BI−01のTGI値範囲:76%〜94%、BI−20のTGI値:40%〜78%)に勝る有効性の利点が顕著であった。
BI−1/スニチニブ併用療法対BI−1およびスニチニブ単剤療法
スニチニブは、転移性腎細胞癌の治療のために登録されているため、BI−1/スニチニブ併用療法の有効性は、RXF 1220腫瘍異種移植片を担持するマウスにおいてのみ試験した。この治療では、103%のTGI値がもたらされた。BI−1(TGI値:76%)およびスニチニブ(62%)を用いた基準単剤療法に勝る有効性の利点が顕著であった。
結果の概要
スニチニブは、転移性腎細胞癌の治療のために登録されているため、BI−1/スニチニブ併用療法の有効性は、RXF 1220腫瘍異種移植片を担持するマウスにおいてのみ試験した。この治療では、103%のTGI値がもたらされた。BI−1(TGI値:76%)およびスニチニブ(62%)を用いた基準単剤療法に勝る有効性の利点が顕著であった。
結果の概要
2.2.2 体重
全ての治療薬で、実験中に観察された体重損失の最大群中央値は、概して5%未満であり、通常、それぞれのビヒクル対照群で観察される値に相当するものであった。しかしながら、以下の例外が記録された:(i)ビヒクル対照群に関するカヘキシー誘導性の腫瘍異種移植片LXFE 211およびRXF 1220を用いた実験において、それぞれ、5.8%および13.7%の体重損失の最大群中央値が観察された。さらに、LXFE 211を用いた実験において、ベバシズマブ治療群およびBI−20治療群に、すなわち、最も弱い抗腫瘍効果を呈する2つの治療薬で、それぞれ、9.1%および5.9%の体重損失の最大中央値が観察された。(ii)CXF 243(体重損失の最大群中央値:10.2%)、LXFE 1422(3.4%)、MAXF 401(6.2%)、OVXF 1353(9.8%)、およびPAXF 546(4.3%)を用いた実験において、BI−1/BIBF1120併用療法を受けた群で体重損失の最も高い群中央値が記録された。さらに、RXF 1220を用いた実験において、BI−1/スニチニブの組み合わせを投与した群で、2番目に高い体重損失の最大中央値(4.5%)が記録された。
全ての治療薬で、実験中に観察された体重損失の最大群中央値は、概して5%未満であり、通常、それぞれのビヒクル対照群で観察される値に相当するものであった。しかしながら、以下の例外が記録された:(i)ビヒクル対照群に関するカヘキシー誘導性の腫瘍異種移植片LXFE 211およびRXF 1220を用いた実験において、それぞれ、5.8%および13.7%の体重損失の最大群中央値が観察された。さらに、LXFE 211を用いた実験において、ベバシズマブ治療群およびBI−20治療群に、すなわち、最も弱い抗腫瘍効果を呈する2つの治療薬で、それぞれ、9.1%および5.9%の体重損失の最大中央値が観察された。(ii)CXF 243(体重損失の最大群中央値:10.2%)、LXFE 1422(3.4%)、MAXF 401(6.2%)、OVXF 1353(9.8%)、およびPAXF 546(4.3%)を用いた実験において、BI−1/BIBF1120併用療法を受けた群で体重損失の最も高い群中央値が記録された。さらに、RXF 1220を用いた実験において、BI−1/スニチニブの組み合わせを投与した群で、2番目に高い体重損失の最大中央値(4.5%)が記録された。
BI−01/BIBF1120またはベバシズマブ/BI−01のいずれかの併用療法を受けた群において、全実験にわたって、それぞれ11匹および6匹の死亡を伴い、より高い死亡率の傾向が見られた。これらの死亡は長期治療の後にのみ生じた(実験25日目の前には死亡は見られなかった)。別途、RXF 1220を用いた実験において、11匹の動物を体重損失のために安楽死させたか、または死亡しているのが発見された。この後者の実験では、ほとんどの死亡がビヒクル対照群およびベバシズマブ治療群において、すなわち、最も弱い抗腫瘍効果を有する治療薬で生じたため、これらの死亡は、腫瘍によって誘導されたカヘキシーに関連している可能性が高い。CXF 243およびOVXF 1353を用いた実験において、他の実験と比較して死亡数(それぞれ、9匹および6匹)がより高かった1つの理由は、両方の実験の期間が長かったことである(ほとんどの群で、それぞれ、8週間超および7週間超)。
2.3 結論
単剤療法におけるBI−1、ならびに併用療法におけるBI−1/ベバシズマブ、BI−1/BIBF1120、およびBI−1/スニチニブは、試験した7つ全ての腫瘍異種移植片において有意な抗腫瘍効果を示した。
試験した併用療法は、全ての症例において、それぞれの単剤療法よりも有意により有効であった。
BI−1とNCE(BIBF1120またはスニチニブのいずれか)との組み合わせは、全ての実験において非常に有効な処置法であった(TGI:95%〜110%)。また、BI−1/ベバシズマブの組み合わせも、高い治療効果をもたらした(TGI:84%〜106%)。
単剤療法におけるBI−1、ならびに併用療法におけるBI−1/ベバシズマブ、BI−1/BIBF1120、およびBI−1/スニチニブは、試験した7つ全ての腫瘍異種移植片において有意な抗腫瘍効果を示した。
試験した併用療法は、全ての症例において、それぞれの単剤療法よりも有意により有効であった。
BI−1とNCE(BIBF1120またはスニチニブのいずれか)との組み合わせは、全ての実験において非常に有効な処置法であった(TGI:95%〜110%)。また、BI−1/ベバシズマブの組み合わせも、高い治療効果をもたらした(TGI:84%〜106%)。
上述の実験から得られた知見に基づいて、二重抗Ang2/抗Dll4結合剤および抗VEGF−R剤を含む薬学的組み合わせは、確かに優れた抗血管新生効果を有し、したがって、提示されたように、優れた抗腫瘍効果も有すると結論づけることができる。また、実験期間にわたって全ての動物に体重の減少が見られなったことから、そのような薬学的組み合わせは、患者にとって良好に認容できることも示された。
Claims (20)
- 1つ以上の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、1つ以上の抗VEGF剤とを含む、薬学的組み合わせ。
- 前記二重抗Ang2/抗Dll4結合剤が、配列番号1〜20から選択される、請求項1に記載の薬学的組み合わせ。
- 前記抗VEGF剤が、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、アフリバーセプト、およびPRS−050から選択される、請求項1〜2のいずれかに記載の薬学的組み合わせ。
- 1つ以上の抗悪性腫瘍剤をさらに含む、請求項1〜3のいずれかに記載の薬学的組み合わせ。
- 配列番号14に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む、請求項3に記載の薬学的組み合わせ。
- 配列番号14に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、アフリバーセプトとを含む、請求項3に記載の薬学的組み合わせ。
- 配列番号15に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む、請求項3に記載の薬学的組み合わせ。
- 配列番号16に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む、請求項3に記載の薬学的組み合わせ。
- 配列番号17に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む、請求項3に記載の薬学的組み合わせ。
- 配列番号18に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤と、ベバシズマブとを含む、請求項3に記載の薬学的組み合わせ。
- 1つ以上の薬学的に許容される希釈剤と、任意選択的にさらなる薬学的に許容される薬剤と混合される、請求項1〜10のいずれかに記載の薬学的組み合わせを含む、薬学的組成物。
- 以下を備える、組み合わせ調製キットの形態の、請求項11に記載の薬学的組成物:
(i)請求項2に記載の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤を含む第1の薬学的組成物を収容する第1の区画と、
(ii)請求項3に記載の抗VEGF剤を含む第2の薬学的組成物を収容する第2の区画と、任意選択的に、
(iii)1つ以上のさらなる抗悪性腫瘍剤(複数可)を含む1つ以上の薬学的組成物(複数可)を収容する第3の区画。 - 癌の治療のための薬物の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組み合わせまたは請求項11に記載の薬学的組成物の、使用。
- 薬物として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組み合わせ、または請求項11に記載の薬学的組成物。
- 癌の治療のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組み合わせ、または請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、腎細胞癌、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、膵癌から選択される、請求項13に記載の使用、または請求項15に記載の組み合わせ、または請求項11に記載の薬学的組成物。
- 抗VEGF剤と併用して癌の治療に使用するための二重抗Ang2/抗Dll4結合剤。
- 治療有効量の二重抗Ang2/抗Dll4結合剤を、それを必要とする患者に投与することを含み、さらに、前記二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後72時間以内に治療有効量の抗VEGF剤を同じ患者に投与することとを含む、癌の治療方法。
- 前記抗VEGF剤の投与が、前記二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の投与の前または後、36時間以内、好ましくは24時間以内、好ましくは12時間以内、好ましくは6時間以内、好ましくは3時間以内、好ましくは2時間以内、好ましくは1時間以内、好ましくは30分以内に行われる、請求項18に記載の方法。
- 前記抗VEGF剤の投与が、前記二重抗Ang2/抗Dll4結合剤の前記投与と同時に行われる、請求項18に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12186696 | 2012-09-28 | ||
EP12186696.6 | 2012-09-28 | ||
PCT/EP2013/070144 WO2014049100A1 (en) | 2012-09-28 | 2013-09-26 | Pharmaceutical combinations comprising dual angiopoietin-2 / dll4 binders and anti-vegf agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015532273A true JP2015532273A (ja) | 2015-11-09 |
Family
ID=46963603
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015533597A Pending JP2015532273A (ja) | 2012-09-28 | 2013-09-26 | 二重アンジオポエチン−2/Dll4結合剤および抗VEGF剤を含む薬学的組み合わせ |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140093499A1 (ja) |
EP (1) | EP2900260A1 (ja) |
JP (1) | JP2015532273A (ja) |
KR (1) | KR20150060686A (ja) |
CN (1) | CN104661679A (ja) |
AR (1) | AR092737A1 (ja) |
AU (1) | AU2013322564A1 (ja) |
CA (1) | CA2883880A1 (ja) |
CL (1) | CL2015000762A1 (ja) |
EA (1) | EA201500371A1 (ja) |
IL (1) | IL237646A0 (ja) |
MX (1) | MX2015003894A (ja) |
PH (1) | PH12015500664A1 (ja) |
TW (1) | TW201427680A (ja) |
UY (1) | UY35055A (ja) |
WO (1) | WO2014049100A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8883145B2 (en) | 2009-10-16 | 2014-11-11 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment with DLL4 antagonists and an anti-hypertensive agent |
HUE042192T2 (hu) | 2011-09-23 | 2019-06-28 | Oncomed Pharm Inc | VEGF/DLL4-kötõ ágensek és alkalmazásaik |
EP3125937A4 (en) * | 2014-04-04 | 2017-11-01 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastric cancer |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
WO2016070051A2 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treatment of disease |
RU2017120358A (ru) | 2014-11-10 | 2018-12-13 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Анти-il-1-бета антитела и способы их применения |
BR112017009764A2 (pt) | 2014-11-10 | 2018-02-20 | Hoffmann La Roche | anticorpos biespecíficos e métodos de uso em oftalmologia |
KR20170082594A (ko) * | 2014-11-10 | 2017-07-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-ang2 항체 및 사용 방법 |
JP6967003B2 (ja) | 2015-09-23 | 2021-11-17 | メレオ バイオファーマ 5 インコーポレイテッド | がんの処置のための方法および組成物 |
KR20180104635A (ko) | 2015-12-30 | 2018-09-21 | 코디악 사이언시스 인코포레이티드 | 항체 및 이의 접합체 |
KR20200013231A (ko) * | 2017-06-02 | 2020-02-06 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 항암 조합 요법 |
CN114786731A (zh) | 2019-10-10 | 2022-07-22 | 科达制药股份有限公司 | 治疗眼部病症的方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20090016762A (ko) * | 2006-06-06 | 2009-02-17 | 제넨테크, 인크. | 혈관 발달을 조정하기 위한 조성물 및 방법 |
NZ572177A (en) * | 2006-06-06 | 2012-02-24 | Genentech Inc | Anti-dll4 antibodies and methods using same |
CA2735900A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Medimmune, Llc | Antibodies directed to dll4 and uses thereof |
US8268314B2 (en) * | 2008-10-08 | 2012-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies |
JO3182B1 (ar) * | 2009-07-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2 |
WO2011014726A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy |
US20110172398A1 (en) * | 2009-10-02 | 2011-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules for anti-angiogenesis therapy |
AR080794A1 (es) * | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos bivalentes biespecificos anti- vegf/ anti-ang-2 |
US20130078247A1 (en) * | 2011-04-01 | 2013-03-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules binding to dii4 and ang2 |
US9527925B2 (en) * | 2011-04-01 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules binding to VEGF and ANG2 |
-
2013
- 2013-09-26 CN CN201380049946.0A patent/CN104661679A/zh active Pending
- 2013-09-26 KR KR1020157005607A patent/KR20150060686A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-09-26 WO PCT/EP2013/070144 patent/WO2014049100A1/en active Application Filing
- 2013-09-26 EA EA201500371A patent/EA201500371A1/ru unknown
- 2013-09-26 AU AU2013322564A patent/AU2013322564A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-26 MX MX2015003894A patent/MX2015003894A/es unknown
- 2013-09-26 US US14/037,463 patent/US20140093499A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-26 EP EP13766386.0A patent/EP2900260A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-26 JP JP2015533597A patent/JP2015532273A/ja active Pending
- 2013-09-26 CA CA2883880A patent/CA2883880A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-27 TW TW102135176A patent/TW201427680A/zh unknown
- 2013-09-27 AR ARP130103516A patent/AR092737A1/es unknown
- 2013-09-27 UY UY0001035055A patent/UY35055A/es unknown
-
2015
- 2015-03-10 IL IL237646A patent/IL237646A0/en unknown
- 2015-03-25 PH PH12015500664A patent/PH12015500664A1/en unknown
- 2015-03-25 CL CL2015000762A patent/CL2015000762A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2013322564A1 (en) | 2015-03-12 |
US20140093499A1 (en) | 2014-04-03 |
CL2015000762A1 (es) | 2015-08-07 |
IL237646A0 (en) | 2015-04-30 |
CN104661679A (zh) | 2015-05-27 |
UY35055A (es) | 2014-03-31 |
AR092737A1 (es) | 2015-04-29 |
CA2883880A1 (en) | 2014-04-03 |
KR20150060686A (ko) | 2015-06-03 |
PH12015500664A1 (en) | 2015-05-18 |
WO2014049100A1 (en) | 2014-04-03 |
EP2900260A1 (en) | 2015-08-05 |
TW201427680A (zh) | 2014-07-16 |
MX2015003894A (es) | 2015-07-17 |
EA201500371A1 (ru) | 2015-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2015532273A (ja) | 二重アンジオポエチン−2/Dll4結合剤および抗VEGF剤を含む薬学的組み合わせ | |
US20210220472A1 (en) | Antibodies specific to human t-cell immunoglobulin and itim domain (tigit) | |
US20180064811A1 (en) | Pharmaceutical combinations comprising cd33 antibodies and de-methylating agents | |
JP2015532272A (ja) | 二重アンジオポエチン−2/Dll4結合剤および抗VEGF−R剤を含む薬学的組み合わせ | |
JP6978409B2 (ja) | 抗tf抗体薬物コンジュゲートの投薬レジメン | |
US10364291B2 (en) | Human anti-VEGFR-2/KDR antibodies | |
TW200909446A (en) | Anti-IGF antibodies | |
BR112019024620A2 (pt) | Ligante de proteína nkg2d, cd16 e antígeno associado a tumor | |
MX2013009062A (es) | Anticuerpo anti-integrina alfa v para el tratamiento de cancer de prostata. | |
CN112955188A (zh) | 治疗神经内分泌肿瘤的方法 | |
WO2016057726A2 (en) | Human anti-vegfr-2/kdr antibodies | |
WO2023160517A1 (zh) | 包含抗ctla4和抗pd1的混合抗体的药物组合物及其治疗用途 | |
CN117999077A (zh) | 用于预防或治疗肿瘤的药物组合物及其用途 | |
BR112020010336A2 (pt) | composições e métodos para terapia de câncer |