TW201427680A - 包含雙效血管生成素-2/d114結合體及抗vegf藥劑之醫藥組合 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於包括雙效血管生成素-2/D114結合體及抗VEGF劑之醫藥組合，其用於治療疾病，如癌症及眼病。

Description

包含雙效血管生成素-2/D114結合體及抗VEGF藥劑之醫藥組合
本發明係關於包括雙效血管生成素-2/D114結合體及抗VEGF劑之醫藥組合，其用於治療如癌症的疾病、眼病及其他疾病。
當腫瘤達到約1mm3之臨界大小時，為了維持血液供應氧氣及養分，其變得依賴血管新生以容許進一步生長。如在US 2008/0014196中所概括，血管新生涉及包括實體腫瘤及轉移之大量病症之病理。
在腫瘤生長的情形下，血管新生對於從增生至腫瘤形成之轉變，及對於提供腫瘤之生長及轉移的營養似乎是關鍵(Folkman等人，Nature 339-58，1989)，血管新生容許腫瘤細胞相比正常細胞獲得生長優勢。因此，抗血管新生療法對於若干腫瘤類型而言已經變為一種重要的治療選擇。該等療法著重在藉由中和VEGF(阿伐斯丁(Avastin))或其受體(索坦(Sutent)及索拉非尼(Sorafinib))阻斷VEGF路徑(Ferrara等人，Nat Rev Drug Discov.2004 May；3(5)：391-400.)。
如在例如US2008/0014196及WO2008/101985中所述，血管新生涉及包括實體腫瘤及轉移以及眼病之大量病症之病理。一種最重要的促血管新生因子為血管內皮生長因子(VEGF)，其亦稱為VEGF-A或血管通透因子(VPF)。VEGF屬於包括胎盤生長因子(PIGF)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及VEGF-F之基因家族。人類VEGF之單 個基因的mRNA選擇性剪接產生至少6種異構體(VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189，及VEGF206)，VEGF165為最多的異構體。
已經識別兩種與VEGF相互作用的VEGF酪胺酸激酶受體(VEGFR)，即VEGFR-1(亦已知為FIt-1)及VEGFR-2(亦已知為KDR或FIK-1)。VEGFR-1對於VEGF具有最高的親和力，而VEGFR-2對於VEGF具有略微較低的親和力。Ferrara(Endocrine Rev.2004,25：581-611)提供VEGF之詳細的敘述，與其受體之相互作用及其在正常及病理過程中之功能可在Hoeben等人，Pharmacol.Rev.2004，56：549-580中尋得。
已經報導VEGF為正常及異常血管新生的重要調節劑(Ferrara及Davis-Smyth,Endocrine Rev.1997，18：4-25；Ferrara J.Mol.Med.1999，77：527-543)。相比促進血管形成之過程的其他生長因子，VEGF之獨特在於其對於血管系統中之內皮細胞的高度特異性。
VEGF mRNA在大多數人類腫瘤中過度表現。在腫瘤生長的情形下，血管新生對於從增生至贅瘤形成之轉變，及對於提供腫瘤之生長及轉移的營養似乎是關鍵(Folkman等人，1989，Nature 339-58)，血管新生容許腫瘤細胞相比正常細胞獲得生長優勢。因此，抗血管新生療法對於若干腫瘤類型而言已經變為一種重要的治療選擇。該等療法著重在阻斷VEGF路徑(Ferrara等人，Nat Rev Drug Discov.2004 May；3(5)：391-400)。
VEGF及其在血管新生及不同過程中之作用的闡述提供一種治療干預之潛在的新目標。藉由阻斷或預防VEGF受體酪胺酸激酶之活化(Schlaeppi及Wood,1999，Cancer Metastasis Rev.，18：473-481)及因此妨礙VEGF受體信號轉導路徑的小分子抑制VEGF的功能。包含細菌或植物毒素之細胞毒性共軛物可抑制VEGF對腫瘤血管新生的刺激效 果。例如，VEGF-DT385毒素共軛物(稠合或化學共軛至VEGF165之白喉毒素(diphtheria toxin)結構域)可有效地抑制活體內腫瘤生長。亦可藉由反轉錄病毒，藉由投與FIk-1突變體或可溶性VEGF受體實現腫瘤生長抑制。
已經發展阻斷VEGF結合至其受體的VEGF中和抗體(諸如A4.6.1及MV833)及已經表現臨床前期抗腫瘤活性(Kim等人，Nature 1993,362：841-844；Folkman Nat.Med.1995,1：27-31；Presta等人，Cancer Res.1997,57：4593-4599；Kanai等人，Int.J.Cancer 1998,77：933-936；Ferrara及Alitalo Nat.Med.1999,5：1359-1364；320,340。治療性抗VEGF方法試驗之論述參見Campochiaro及Hackett，Oncogene 2003,22：6537-6548)。
已經利用亦稱為貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin®；Genentech,San Francisco,CA)之A4.6.1獲得大多數臨床經驗。
小鼠之最近研究已表明，血管生成素-2(Ang2)，一種Tie2受體之配體，藉由使得其他血管新生因子(諸如VEGF)起作用而控制血管重塑。Ang2主要由內皮細胞表現，藉由缺氧及其他血管新生因子強烈地誘發及已經證明調控腫瘤血管塑性，容許血管對VEGF及FGF2作出反應(Augustin等人，Nat Rev Mol Cell Biol.2009 Mar；10(3)：165-77)。與該作用一致，Ang2之缺失或抑制產生減少的血管新生(Falcón等人，Am J Pathol.2009 Nov；175(5)：2159-70.)。已經針對患有結腸直腸癌、NSCLC及黑素瘤之患者報導升高之Ang2血清濃度(Goede等人，Br J Cancer.2010 Oct 26；103(9)：1407-14；Park等人，Chest.2007 Jul；132(1)：200-6，Helfrich等人，Clin Cancer Res.2009 Feb 15；15(4)：1384-92)。在CRC癌症中，Ang2血清水平係與抗VEGF療法之治療反應相關。
Ang-Tie系統係由2種受體(Tie1及Tie2)及3種配體(Ang1、Ang2及 Ang4)組成(Augustin等人，Nat Rev Mol Cell Biol.2009 Mar；10(3)：165-77.)。Tie2、Ang1及Ang2為該家族中最主要研究的成員，Tie1為孤兒受體及Ang4對於血管重塑之作用仍需待界定。Ang2及Ang1在Tie2結合及活化之後介導相反的功能。由Ang2介導之Tie2活化產生內皮細胞活化、外被細胞解離、血管滲漏及誘發血管芽生(vessel sprouting)。相比Ang2，Ang1信號發出係藉由外被細胞集合維持血管完整性，因此維持內皮細胞靜止。
Ang2為一種分泌之Tie2受體酪胺酸激酶的66 kDa配體(Augustin等人，Nat Rev Mol Cell Biol.2009 Mar；10(3)：165-77)。Ang2係由N端捲曲螺旋結構域及C-端類纖維蛋白原結構域組成，後者為Tie2相互作用所需。Ang2主要由內皮細胞表現，藉由缺氧及包括VEGF之其他血管新生因子強烈地誘發。在內皮細胞、造血幹細胞及腫瘤細胞中可見Tie2。已經證明Ang2-Tie2調控腫瘤血管塑性，容許血管對VEGF及FGF2作出反應。
Ang2於活體外已經表現作為溫和的有絲分裂促進劑、趨化因子及在人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)中管形成之誘發物。Ang2在成纖維細胞中誘發異位表現之Tie2之酪胺酸磷酸化及促使下游信號發出的事件，諸如HUVEC中之ERK-MAPK、AKT及FAK的磷酸化。已經敘述Ang2在經Ang1誘發之內皮細胞反應中之拮抗作用。
已經表明Ang2缺乏在小鼠中產生完全的淋巴分佈缺陷。儘管Ang2之損失對於胚胎血管發育不是必要的，但Ang2缺乏之小鼠具有視網膜及腎中之持續的血管缺陷。連同在血管新生位點(例如卵巢)之Ang2表現的動態分佈，該等發現表明Ang2藉由使得其他血管新生因子(諸如VEGF)起作用而控制血管重塑。
Ang2-Tie2系統在血管新生轉換及腫瘤血管新生之後期階段期間發揮關鍵的作用。在與腫瘤相關之內皮中，Ang2表現被強烈地上 調。當尤其在腫瘤生長之早期階段植入Ang2缺乏之小鼠中時，已經觀察到減緩的腫瘤生長。利用Ang2 mAb之Ang2之治療性阻斷在多種腫瘤異種移植模式中已經表現廣泛效能。
Notch信號發出路徑對於細胞-細胞聯繫而言為重要的，其涉及在胚胎發育期間及成體生物中控制多種細胞分化過程的基因調控機制。在許多癌症中，例如在T細胞急性淋巴母細胞性白血病中及在實體腫瘤中，Notch信號發出為調控失當的(Sharma等人，2007,Cell Cycle 6(8)：927-30；Shih等人，Cancer Res.2007 Mar 1；67(5)：1879-82)。
D114(或Delta樣4或Delta-樣配體4)為Notch配體之Delta家族的一個成員。D114之細胞外結構域係由N端結構域、Delta/Serrate/Lag-2(DSL)結構域及連續8個表皮生長因子(EGF)-樣重複結構域組成。一般而言，EGF結構域識別為包括胺基酸殘基218-251(EGF-1；結構域1)、252-282(EGF-2；結構域2)、284-322(EGF-3；結構域3)、324-360(EGF-4；結構域4)及362-400(EGF-5；結構域5)，其中DSL結構域位於約胺基酸殘基173-217及N端結構域位於約hD114之胺基酸殘基27-172(WO 2008/076379)。
已經報導D114在血管內皮細胞(特定而言在動脈內皮細胞中)展現高度選擇性表現(Shutter等人，(2000)Genes Develop.14：1313-1318)。近來對小鼠的研究已經表明D114係藉由VEGF誘發及限制血管芽生及分支化之負反饋調控物。與該作用一致，D114之缺失或抑制產生過度血管新生(Scehnet等人，Blood.2007 Jun 1；109(11)：4753-60)。即使在對抗VEGF療法具有抗性之腫瘤中，由於形成非生產性血管分佈，該不受限制的血管新生反常地降低腫瘤生長(Thurston等人，Nat Rev Cancer.2007 May；7(5)：327-31；WO 2007/070671；Noguera-Troise等人，Nature.2006 Dec 21；444(7122))。而且，VEGF與D114之組合抑制在多個腫瘤類型之異種移植模式中表現出相比僅抗VEGF優越的抗 腫瘤活性(Noguera-Troise等人，Nature.2006 Dec 21；444(7122)：1032-7；Ridgway等人，Nature.2006 Dec 21；444(7122)：1083-7)。
由於該等結果，D114正被視為癌症療法之一個富有希望的目標，及已經敘述於臨床(前期)發展中靶向D114之若干生物化合物：REGN-421(=SAR153192；Regeneron,Sanofi-Aventis；WO2008076379)、OPM-21M18(OncoMed；Hoey等人，Cell Stem Cell.2009 Aug 7；5(2)：168-77)及MEDI0639(MedImmune LLC,AstraZeneca；Jenkins等人，Mol Cancer Ther.2012 Aug；11(8)：1650-60)，完全人類D114抗體；YW152F(Genentech)，一種完全人化D114抗體(Ridgway等人，Nature.2006 Dec 21；444(7122)：1083-7)；D114-Fc(Regeneron,Sanofi-Aventis)，一種由D114之細胞外區域及人類IgG1之Fc區域組成之重組融合蛋白質(Noguera-Troise等人，Nature.2006 Dec 21；444(7122))。
然而，技術現況的單株抗體(MAb)及融合蛋白質在其治療應用上具有若干不足：為預防其分解，其必須儲存在接近冷凍的溫度下。而且，由於其在腸中快速地消化，其不適合經口投與。mAb用於癌症療法之另一主要限制為腫瘤組織滲透不良，其產生低濃度及對腫瘤中之所有細胞之靶向的缺乏。在該領域中之先前技術抗體之最嚴重的不足為其有限的臨床效能。
當前可利用之抗血管新生療法之不足為效能有限。因此，改進抗血管新生療法已經成為本發明之一個目的。
本發明之另一目的在於在對療法之固有的或獲得的抗性方面改進抗血管新生療法。
本發明之又一目的在於提供對於患者為較佳耐受的該等療法。
發明人已經發現，可用於人類療法之包括雙效抗Ang2/抗D114結合體及抗VEGF劑之醫藥組合相比單個試劑具有更高的抗癌效能。
基於這個發現，本發明提供包括雙效抗Ang2/抗D114結合體及抗VEGF劑之醫藥組合，其尤其適合治療癌症及眼病。
根據本發明之組合的再一有利特徵在於可通過若干多餘的血管新生信號轉導路徑介導對療法之抗性。
在另一態樣中，本發明亦係關於與抗VEGF劑組合用於治療癌症之雙效抗Ang2/抗D114結合體。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療癌症之方法，其包括投與治療有效量之雙效抗Ang2/抗D114結合體至所需患者，及進一步包括在投與該雙效抗Ang2/抗D114結合體之前或之後72小時投與治療有效量之抗VEGF劑至相同患者。
圖1顯示NCI-H1975腫瘤生長動力學。利用貝伐單抗、BIBF 1120、BI-1，貝伐單抗與BI-1之組合，BIBF 1120及BI-1之組合或僅利用媒劑治療攜帶NCI-H1975腫瘤的小鼠。隨時間繪製中位數腫瘤體積。第1天(Day 1)為第1天，第14天為實驗最後一天。
圖2顯示在第19天之絕對腫瘤體積。利用貝伐單抗、BIBF 1120、BI-1，貝伐單抗與BI-1之組合，BIBF 1120與BI-1之組合或僅利用媒劑治療攜帶NCI-H1975腫瘤的小鼠。在第14天繪製單個絕對腫瘤體積。每一符號代表單個腫瘤。水平線代表中位數腫瘤體積。
圖3顯示體重隨時間之變化。利用貝伐單抗、BIBF 1120、BI-1，貝伐單抗與BI-1之組合，BIBF 1120與BI-1之組合或僅利用媒劑治療攜帶NCI-H1975腫瘤的小鼠。隨時間繪製體重之中位數變化。第1天(Day 1)為第1天，第14天為實驗最後一天。
圖4顯示CXF 243腫瘤生長動力學。利用BI-1、BIBF 1120，BI-1與BIBF 1120之組合或僅利用媒劑治療攜帶CXF 243腫瘤的小鼠。隨時間繪製中位數腫瘤體積。
圖5顯示LXFE 211腫瘤生長動力學。利用BI-1、貝伐單抗，BI-1與貝伐單抗之組合或僅利用媒劑治療攜帶LXFE 211腫瘤的小鼠。隨時間繪製中位數腫瘤體積。
圖6顯示LXFE 211腫瘤生長動力學。利用BI-1、BIBF 1120，BI-1與BIBF 1120之組合或僅利用媒劑治療攜帶LXFE 211腫瘤的小鼠。隨時間繪製中位數腫瘤體積。
圖7顯示LXFE 1422腫瘤生長動力學。利用BI-1、貝伐單抗，BI-1與貝伐單抗之組合或僅利用媒劑治療攜帶LXFE 1422腫瘤的小鼠。隨時間繪製中位數腫瘤體積。
圖8顯示LXFE 1422腫瘤生長動力學。利用BI-1、BIBF 1120，BI-1與BIBF 1120之組合或僅利用媒劑治療攜帶LXFE 1422腫瘤的小鼠。隨時間繪製中位數腫瘤體積。
圖9顯示MAXF 401腫瘤生長動力學。利用BI-1、貝伐單抗，BI-1與貝伐單抗之組合或僅利用媒劑治療攜帶MAXF 401腫瘤的小鼠。隨時間繪製中位數腫瘤體積。
圖10顯示MAXF 401腫瘤生長動力學。利用BI-1、BIBF 1120，BI-1與BIBF 1120之組合或僅利用媒劑治療攜帶MAXF 401腫瘤的小鼠。隨時間繪製中位數腫瘤體積。
圖11顯示OVXF 1353腫瘤生長動力學。利用BI-1、BIBF 1120，BI-1與BIBF 1120之組合或僅利用媒劑治療攜帶OVXF 1353腫瘤的小鼠。隨時間繪製中位數腫瘤體積。
圖12顯示PAXF 546腫瘤生長動力學。利用BI-1、貝伐單抗，BI-1與貝伐單抗之組合或僅利用媒劑治療攜帶PAXF 546腫瘤的小鼠。隨時間繪製中位數腫瘤體積。
圖13顯示PAXF 546腫瘤生長動力學。利用BI-1、BIBF 1120，BI-1與BIBF 1120之組合或僅利用媒劑治療攜帶PAXF 546腫瘤的小鼠。 隨時間繪製中位數腫瘤體積。
圖14顯示RXF 1220腫瘤生長動力學。利用BI-1、舒尼替尼(sunitinib)，BI-1與舒尼替尼之組合或僅利用媒劑治療攜帶RXF 1220腫瘤的小鼠。隨時間繪製中位數腫瘤體積。
文中所用之「醫藥組合」係指兩種或更多種不同的醫藥活性物質，當一起施用至患者時欲在該患者中產生特定的治療效果，在本發明之範圍中即一或多種雙效抗Ang2/抗D114結合體及一或多種抗VEGF劑。「一起施用」在文中意指順序施用或同時施用。
在一個實施例中，雙效抗Ang2/抗D114結合體係在投與抗VEGF劑之前在介於6個月與1週之間的任何時間點投與。在一個較佳實施例中，雙效抗Ang2/抗D114結合體係在投與抗VEGF劑之前在介於3個月與1週、6週與1週、1個月與1週、3週與1週及2週與1週之間的任何時間點投與。在一個實施例中，雙效抗Ang2/抗D114結合體係在投與抗VEGF劑之前在介於1週與當天之間的任何時間點投與。
當然，在雙效抗Ang2/抗D114結合體之前投與抗VEGF劑亦位於本發明之範圍內。因此，前述實施例在做適當變動後適用於該替代性實施例。
雙效抗Ang2/抗D114結合體與抗VEGF劑之並行投與意指同時投與兩種藥品。這可以藉由使雙效抗Ang2/抗D114結合體及抗VEGF劑存在於一種劑量、小瓶、袋、容器、注射器等存在而實現。
雙效抗Ang2/抗D114結合體與抗VEGF劑之隨後投與意指在雙效抗Ang2/抗D114結合體之後立即投與抗VEGF劑或反之亦然。立即包括1、2、3、4、5、10、20、30、45、60分鐘、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22或24小時。
「患者」在文中係指哺乳動物，尤其人類。
文中所用之「雙效抗Ang2/抗D114結合體」係指能夠抑制Ang2及D114之促血管新生活性達至少80%之任何肽基分子。適宜的雙效抗Ang2/抗D114結合體較佳地包括各Ang2及D114之分離結合區。適宜的雙效抗Ang2/抗D114結合體可藉由技術中知曉的任何雙特異性結合分子形成，例如交聯Fab、交聯scFv、雙特異性IgG、交聯mab、Fcab、zy體、替代抗體、單一輕鏈(sLC)抗體、DART、nanobodies®、結構域抗體(dAb)、DARPin。在一個特定實施例中，雙效抗Ang2/抗D114結合體為nanobodies®。在一個較佳實施例中，雙效抗Ang2/抗D114結合體係以延長其體內半衰期之方式提供。用於該目的之適宜的方式為例如稠合至該雙效抗Ang2/抗D114結合體之人類Fc區域或血清白蛋白分子。在文中較佳之其他適宜的方式為藉由雙效抗Ang2/抗D114結合體併入之結合至血清白蛋白的進一步結合的區域。尤其較佳者為結合至人類白蛋白-11(Alb11)之該等進一步結合的區域。同在申請中之PCT申請案PCT/EP2012/055897中可見適宜的雙效抗Ang2/抗D114結合體。在本發明之較佳實施例中，雙效抗Ang2/抗D114結合體係選自根據SeqID No：1-20之任何一者的結合分子。
「BI-1」為一種根據SeqID No：14之雙效抗Ang2/抗D114 nanobody®結合體。
文中所用之「抗VEGF劑」包括抑制至少VEGF-A、較佳而言亦抑制VEGF-B及/或VEGF-C及/或VEGF-D之促血管新生活性的所有醫藥上可接受的分子。尤其較佳的抗VEGF劑為貝伐單抗、哌加他尼(pegaptanib)、蘭尼單抗(ranibizumab)、阿柏西普(aflibercept)及PRS-050。
在一個較佳實施例中，文中之醫藥組合包括一或多種選自貝伐單抗、哌加他尼、蘭尼單抗、阿柏西普及PRS-050之抗VEGF劑及選自SeqID No：1-20之一或多種雙效抗Ang2/抗D114結合體。
在另一較佳實施例中，文中之醫藥組合包括一種根據SeqID No：14之雙效抗Ang2/抗D114結合體及貝伐單抗。
在另一較佳實施例中，文中之醫藥組合包括一種根據SeqID No：15之雙效抗Ang2/抗D114結合體及貝伐單抗。
在另一較佳實施例中，文中之醫藥組合包括一種根據SeqID No：16之雙效抗Ang2/抗D114結合體及貝伐單抗。
在另一較佳實施例中，文中之醫藥組合包括一種根據SeqID No：17之雙效抗Ang2/抗D114結合體及貝伐單抗。
在另一較佳實施例中，文中之醫藥組合包括一種根據SeqID No：18之雙效抗Ang2/抗D114結合體及貝伐單抗。
文中所用之「癌」一般係指所有惡性贅瘤性疾病。例如，可利用根據本發明之組合治療以下癌，其不限於此：腦瘤諸如聽神經瘤、星形細胞瘤諸如毛狀星形細胞瘤、纖維型星形細胞瘤、原漿性星形細胞瘤、肥胖性星形細胞瘤、末分化星形細胞瘤及神經膠母細胞瘤、腦淋巴瘤、腦轉移瘤、垂體腫瘤諸如泌乳素瘤、HGH(人生長激素)產生腫瘤及ACTH產生腫瘤(促腎上腺皮質激素)、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤及寡樹突神經膠細胞瘤；神經腫瘤(贅生物)諸如增殖性神經系統腫瘤諸如交感神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、副神經節瘤(嗜鉻細胞瘤)及頸動脈球腫瘤、週邊神經系統中之腫瘤諸如殘肢神經瘤、纖維神經瘤、神經纖維瘤(神經鞘瘤、許旺氏腫瘤(Schwannoma))及惡性許旺氏腫瘤(malignant Schwannoma)、骨髓腫瘤；腸癌諸如直腸及結腸癌、小腸及十二指腸腫瘤；食道癌症或食管癌症諸如鱗狀細胞癌、巴雷斯特食道症中之腺癌(adenocarcinoma in Barret's esophagus)、腺樣囊性癌、小細胞癌及淋巴瘤；眼瞼腫瘤諸如基底細胞癌；胰腺癌或胰臟癌諸如管細胞腺癌、腺泡細胞癌、小島細胞癌、淋巴瘤及胰臟肉瘤；膀胱癌諸如淺表 及浸潤性移行細胞癌、鱗狀細胞癌及腺癌；肺癌(支氣管癌)諸如小細胞支氣管癌(燕麥狀細胞癌)及非小細胞支氣管癌(NSCLC)諸如鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞支氣管癌；乳癌諸如乳癌，諸如原位及浸潤性乳管癌、膠狀癌、侵入性乳小葉癌、小管癌、腺樣囊狀癌及乳頭狀癌；非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas)(NHL)諸如勃氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、低惡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)及蕈狀肉芽腫(mucosis fungoides)；子宮癌或子宮內膜癌或子宮體癌；CUP綜合症(未知的原發性癌)；卵巢癌症諸如黏液素、子宮內膜漿液性癌症；膽囊癌症；膽管癌症諸如克拉斯金瘤(Klatskin tumour)；睾丸癌症諸如精原細胞瘤及非精原細胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)諸如惡性淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)諸如慢性淋巴細胞白血病、白血病性網狀內皮增殖並、免疫細胞瘤、漿細胞瘤(多發性骨髓瘤)、免疫母細胞瘤、勃氏淋巴瘤、T-區域蕈狀肉芽腫(T-zone mycosis fungoides)、大細胞末分化淋巴母細胞瘤及淋巴母細胞瘤；喉癌症諸如聲帶瘤、聲門上、聲門及聲門下喉瘤；骨癌諸如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜酸性球性肉芽腫、巨細胞瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤英氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、網狀肉瘤、漿細胞瘤、纖維性發育不良、青少年骨囊腫及動脈瘤骨囊腫；頭及頸瘤諸如唇、舌、口腔壁、口腔、齒齦、齶、唾液腺、咽喉、鼻腔、鼻旁竇、喉及中耳腫瘤；肝癌諸如肝細胞癌或肝細胞癌(HCC)；白血病，諸如急性白血病諸如急性淋巴/淋巴母細胞白血病(ALL)、急性脊髓白血病(AML)；慢性白血病諸如慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性脊髓白血病(CML)；胃癌諸如乳頭狀、管狀及黏液腺癌、戒指環體細胞癌、腺鱗狀癌、小細胞癌及未分化癌；黑素瘤諸如淺表性擴散、小節、雀斑痣樣及肢端雀斑痣樣黑素瘤；腎癌諸如腎細胞癌，諸如透明細胞腎細胞癌或腎上腺樣瘤或腎上 體上皮瘤(Grawitz's tumour)、乳頭狀癌及大嗜酸粒細胞瘤；食管癌症；陰莖癌；前列腺癌；喉癌或咽癌諸如鼻咽(鼻咽癌)、口咽(口咽癌)之鱗狀細胞癌及舌癌；視網膜母細胞瘤、陰道癌及陰門癌症，其包括鱗狀細胞癌、腺癌及原位癌；惡性黑色素瘤及肉瘤；甲狀腺癌諸如乳頭狀、卵泡及甲狀腺髓樣癌，以及末分化癌；脊髓癌、表皮樣癌及皮膚之基底細胞癌；胸腺瘤、尿道癌症，其包括原位及浸潤性移行細胞癌。
與抗腫瘤劑之組合
在本發明之較佳實施例中，文中之醫藥組合進一步包括一或多種「抗腫瘤劑」，文中所用之該術語係指在組織、系統、動物、哺乳動物、人類或其他個體中產生抗腫瘤效果的物質。特別地，在抗腫瘤療法中，可預見除上述外與其他化療、激素、抗體劑以及手術及/或放射治療的組合療法。根據本發明之組合療法因此包括投與雙效抗Ang2/抗D114結合體及抗VEGF劑以及視需要使用包括其他抗腫瘤劑之其他治療劑。該等劑之組合可一起或分開投與，及當分開投與時，其可同時或以在時間上接近及疏遠的任何順序依序發生。
取決於欲治療之異常，本發明之醫藥組合可獨自或與特別選自DNA破壞、DNA去甲基化或微管蛋白結合劑或抑制癌細胞中之血管新生、信號傳導路徑或有絲分裂監測點或具有免疫調節功能(IMIDs)之治療活性化合物的一或多種抗腫瘤劑組合使用。
可與視需要作為相同醫藥組合物之一種組分同時地，或在投與文中之醫藥組合之前或之後投與抗腫瘤劑。
在某些實施例中，抗腫瘤劑可為(不限於)一或多種選自EGFR家族、VEGFR家族、IGF-1R、胰島素受體、AuroraA、AuroraB、PLK及PI3激酶、FGFR、PDGFR、Raf、KSP或PDK1之抑制劑之群的抑制劑。
抗腫瘤劑之其他實例為CDKs、Akt、Src、Bcr-Abl、cKit、cMet/HGF、Her2、Her3、c-Myc、Flt3、HSP90之抑制劑，hedgehog拮抗劑，JAK/STAT、Mek、mTor、NFkappaB、蛋白酶體、Rho之抑制劑，Wnt傳信或Notch傳信之抑制劑，或泛素化路徑抑制劑。
抗腫瘤劑之其他實例為DNA聚合酶、拓撲異構酶II之抑制劑、多重酪胺酸激酶抑制劑、CXCR4拮抗劑、IL3RA抑制劑、RAR拮抗劑、KIR抑制劑、免疫治療疫苗、TUB抑制劑、Hsp70誘發劑、IAP家族抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、TNF抑制劑、ErbB1受體酪胺酸激酶抑制劑、多重激酶抑制劑、JAK2抑制劑、RR抑制劑、細胞凋亡誘發劑、HGPRTase抑制劑、組織胺H2受體拮抗劑及CD25受體激動劑。
Aurora抑制劑之實例為而不限於PHA-739358、AZD-1152、AT-9283、CYC-116、R-763、VX-667、MLN-8045、PF-3814735、SNS-314、VX-689、GSK-1070916、TTP-607、PHA-680626、MLN-8237、BI847325及ENMD-2076。
PLK抑制劑之實例為GSK-461364、BI2536及BI6727。
raf抑制劑之實例為BAY-73-4506(亦為一種VEGFR抑制劑)、PLX-4032、RAF-265(亦為一種VEGFR抑制劑)、索拉非尼(亦為一種VEGFR抑制劑)、XL-281、內維瓦(Nevavar)(亦為一種VEGFR之抑制劑)及PLX4032。
KSP抑制劑之實例為伊平尼西(ispinesib)、ARRY-520、AZD-4877、CK-1122697、GSK-246053A、GSK-923295、MK-0731、SB-743921、LY-2523355及EMD-534085。
src及/或bcr-abl抑制劑之實例為達沙替尼(dasatinib)、AZD-0530、博舒替尼(bosutinib)、XL-228(亦為一種IGF-1R抑制劑)、尼祿替尼(nilotinib)(亦為一種PDGFR及cKit抑制劑)、伊馬替尼(imatinib)(亦為一種cKit抑制劑)、NS-187、KX2-391、AP-24534(亦為 一種EGFR、FGFR、Tie2、Flt3之抑制劑)、KM-80及LS-104(亦為一種Flt3、Jak2之抑制劑)。
PDK1抑制劑之一個實例為AR-12。
Rho抑制劑之一個實例為BA-210。
PI3激酶抑制劑之實例為PX-866、PX-867、BEZ-235(亦為一種mTor抑制劑)、XL-147及XL-765(亦為一種mTor抑制劑)、BGT-226、CDC-0941。
cMet或HGF抑制劑之實例為XL-184(亦為一種VEGFR、cKit、Flt3之抑制劑)、PF-2341066、MK-2461、XL-880(亦為一種VEGFR之抑制劑)、MGCD-265(亦為一種VEGFR、Ron、Tie2之抑制劑)、SU-11274、PHA-665752、AMG-102、AV-299、ARQ-197、MetMAb、CGEN-241、BMS-777607、JNJ-38877605、PF-4217903、SGX-126、CEP-17940、AMG-458、INCB-028060及E-7050。
Notch路徑抑制劑之一個實例為MEGF0444A。
c-Myc抑制劑之一個實例為CX-3543。
Flt3抑制劑之實例為AC-220(亦為一種cKit及PDGFR之抑制劑)、KW-2449、LS-104(亦為一種bcr-abl及Jak2之抑制劑)、MC-2002、SB-1317、來他替尼(lestaurtinib)(亦為一種VEGFR、PDGFR、PKC之抑制劑)、TG-101348(亦為一種JAK2之抑制劑)、XL-999(亦為一種cKit、FGFR、PDGFR及VEGFR之抑制劑)、舒尼替尼(亦為一種PDGFR、VEGFR及cKit之抑制劑)及坦度替尼(tandutinib)(亦為一種PDGFR及cKit之抑制劑)。
HSP90抑制劑之實例為坦螺旋黴素(tanespimycin)、阿螺旋黴素(alvespimycin)、IPI-504、STA-9090、MEDI-561、AUY-922、CNF-2024及SNX-5422。
JAK/STAT抑制劑之實例為CYT-997(亦與微管蛋白相互作用)、 TG-101348(亦為一種Flt3之抑制劑)及XL-019。
Mek抑制劑之實例為ARRY-142886、AS-703026、PD-325901、AZD-8330、ARRY-704、RDEA-119及XL-518。
mTor抑制劑之實例為坦羅莫司(temsirolimus)、地弗莫司(deforolimus)(其亦作為VEGF抑制劑起作用)、依維莫司(everolimus)(此外為一種VEGF抑制劑)、XL-765(亦為一種PI3激酶抑制劑)及BEZ-235(亦為一種PI3激酶抑制劑)。
Akt抑制劑之實例為哌立福新(perifosine)、GSK-690693、RX-0201及曲西立濱(triciribine)。
cKit抑制劑之實例為馬賽替尼(masitinib)、OSI-930(亦作為VEGFR抑制劑起作用)、AC-220(亦為一種Flt3及PDGFR之抑制劑)、坦度替尼(tandutinib)(亦為一種Flt3及PDGFR之抑制劑)、阿西替尼(亦為一種VEGFR及PDGFR之抑制劑)、舒尼替尼(亦為一種Flt3、PDGFR、VEGFR之抑制劑)及XL-820(亦作為VEGFR-及PDGFR抑制劑起作用)、伊馬替尼(imatinib)(亦為一種bcr-abl抑制劑)、尼祿替尼(nilotinib)(亦為一種bcr-abl及PDGFR之抑制劑)。
hedgehog拮抗劑之實例為IPI-609、CUR-61414、GDC-0449、IPI-926及XL-139。
CDK抑制劑之實例為塞利西裏(seliciclib)、AT-7519、P-276、ZK-CDK(亦抑制VEGFR2及PDGFR)、PD-332991、R-547、SNS-032、PHA-690509、PHA-848125及SCH-727965。
蛋白酶體抑制劑之實例為硼替佐米(bortezomib)、卡菲佐米(carfilzomib)及NPI-0052(亦為一種NFkappaB之抑制劑)。
蛋白酶體抑制劑/NFkappaB路徑抑制劑之實例為硼替佐米(bortezomib)、卡菲佐米(carfilzomib)、NPI-0052、CEP-18770、MLN-2238、PR-047、PR-957、AVE-8680及SPC-839。
泛素化路徑之抑制劑之一個實例為HBX-41108。
去甲基化試劑之實例為5-阿紮胞苷(5-azacitidine)及地西他濱(decitabine)。
抗血管新生試劑之實例為FGFR、PDGFR及VEGFR之抑制劑及沙立度胺(thalidomides)，該等試劑選自而不限於奧拉木單抗(olaratumab)、派格他尼(pegdinetanib)、莫特撒尼(motesanib)、CDP-791、SU-14813、替拉替尼(telatinib)、KRN-951、ZK-CDK(亦為一種CDK之抑制劑)、ABT-869、BMS-690514、RAF-265、IMC-KDR、IMC-18F1、IMiDs、沙立度胺(thalidomide)、CC-4047、來那度胺(lenalidomide)、ENMD-0995、IMC-D11、Ki-23057、布立凡布(brivanib)、西地尼布(cediranib)、1B3、CP-868596、IMC-3G3、R-1530(亦為一種Flt3之抑制劑)、舒尼替尼(亦為一種cKit及Flt3之抑制劑)、阿西替尼(亦為一種cKit之抑制劑)、來他替尼(亦為一種Flt3及PKC之抑制劑)、瓦他拉尼(vatalanib)、坦度替尼(tandutinib)(亦為一種Flt3及cKit之抑制劑)、帕唑帕尼(pazopanib)、PF-337210、E-7080、CHIR-258、甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate)(亦為一種Raf之抑制劑)、凡德他尼(vandetanib)、CP-547632、OSI-930、AEE-788(亦為一種EGFR及Her2之抑制劑)、BAY-57-9352(亦為一種Raf之抑制劑)、BAY-73-4506(亦為一種Raf之抑制劑)、XL-880(亦為一種cMet之抑制劑)、XL-647(亦為一種EGFR及EphB4之抑制劑)、XL-820(亦為一種cKit之抑制劑)、尼祿替尼(nilotinib)(亦為一種cKit及brc-abl之抑制劑)、CYT-116、PTC-299、BMS-584622、CEP-11981、多維替尼(dovitinib)、CY-2401401、ENMD-2976、拉木單抗(ramucirumab)、派格他尼(pegdinetanib)及BIBF1120。
抗腫瘤劑亦可選自EGFR抑制劑，其可為小分子EGFR抑制劑或抗-EGFR抗體。抗-EGFR抗體之實例為而不限於西妥昔單抗 (cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、扎魯木單抗(zalutumumab)；小分子EGFR抑制劑之實例為吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、凡德他尼(vandetanib)(亦為一種VEGFR之抑制劑)及阿法替尼(afatinib)(亦為一種Her2之抑制劑)。EGFR調節劑之另一實例為EGF融合毒素。
用於與本發明之醫藥組合組合之其他EGFR及/或Her2抑制劑為拉帕替尼(lapatinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、XL-647、來那替尼(neratinib)、BMS-599626 ARRY-334543、AV-412、mAB-806、BMS-690514、JNJ-26483327、AEE-788(亦為一種VEGFR之抑制劑)、AZD-8931、ARRY-380 ARRY-333786、IMC-11F8、Zemab、TAK-285、AZD-4769及阿法替尼(Her2及EGFR之雙效抑制劑)。
用於與文中之醫藥組合組合之DNA聚合酶抑制劑為Ara-C/阿糖胞苷(cytarabine)、克羅拉/氯法拉濱(Clolar/clofarabine)。
用於與文中之醫藥組合組合之DNA甲基轉移酶抑制劑為維達紮/阿紮胞苷(Vidaza/azacitidine)。
用於與文中之醫藥組合組合之細胞凋亡誘發劑為三氧化二砷(Trisenox/arsenice trioxide)。
用於與文中之醫藥組合組合之拓撲異構酶II抑制劑為艾達黴素(idarubicin)、柔红黴素(daunorubicin)及米托蒽醌(mitoxantrone)。
用於與文中之醫藥組合組合之RAR拮抗劑為維A酸/維甲酸(Vesanoid/tretinoin)。
用於與文中之醫藥組合組合之HGPRTase抑制劑為巰基/巰基嘌呤(Mercapto/mercaptopurine)。
用於與文中之醫藥組合組合之組織胺H2受體拮抗劑為賽普靈/二鹽酸組織胺(Ceplene/histamine dihydrochloride)。
用於與文中之醫藥組合組合之CD25受體激動劑為IL-2。
抗腫瘤劑亦可選自靶向IGF-1R及胰島素受體路徑的試劑。該等試劑包括結合至IGF-1R之抗體(例如CP-751871、AMG-479、IMC-A12、MK-0646、AVE-1642、R-1507、BIIB-022、SCH-717454、rhu Mab IGFR)及靶向IGF1-R之激酶結構域之新穎化學實體(例如OSI-906或BMS-554417、XL-228、BMS-754807)。
可與本發明之醫藥組合在一種療法中有利地組合的其他抗腫瘤劑為靶向CD20的分子，其包括CD20特異性抗體如利妥昔單抗(rituximab)、LY-2469298、奧利珠單抗(ocrelizumab)、MEDI-552、IMMU-106、GA-101(=R7159)、XmAb-0367、奧法木單抗(ofatumumab)、放射性標記之CD20抗體，如托西莫單抗(tositumumab)及替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)或其他CD20導引蛋白質，如SMIP Tru015、PRO-131921、FBT-A05、維妥珠單抗(veltuzumab)、R-7159。
文中之醫藥組合可與在白血球上表現之其他表面抗原的抑制劑，特定而言抗體或抗體類分子，例如抗-CD2(西利珠單抗(siplizumab))、抗-CD4(扎木單抗(zanolimumab))、抗-CD19(MT-103、MDX-1342、SAR-3419、XmAb-5574)、抗-CD22(依帕珠單抗(epratuzumab))、抗-CD23(魯昔單抗(lumiliximab))、抗-CD30(伊妥木單抗(iratumumab))、抗-CD32B(MGA-321)、抗-CD38(HuMax-CD38)、抗-CD40(SGN40)、抗-CD52(阿來組單抗(alemtuzumab))、抗-CD80(加利昔單抗(galiximab))組合。
與文中之醫藥組合組合之其他試劑為免疫毒素如BL-22(一種抗-CD22免疫毒素)、伊妥珠單抗奧唑米星(inotuzumab ozogamicin)(一種抗-CD23抗體-卡奇黴素(calicheamicin)共軛物)、RFT5.dgA(抗-CD25(蓖麻毒素A鏈))、SGN-35(一種抗-CD30-奧瑞司他汀E(auristatin E)共軛物)及吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(一種抗-CD33卡奇黴素(calicheamicin)共軛物)、MDX-1411(抗-CD70共軛物)、或放射性標記之抗體如(90Y-依帕珠單抗(epratuzumab)(抗-CD22放射性免疫共軛物)。
此外，文中之醫藥組合可與誘發細胞凋亡或調解信號轉導路徑之免疫調節劑、試劑例如抗體，如TRAIL受體調節劑(馬帕木單抗(mapatumumab)(一種TRAIL-1受體激動劑)、來沙木單抗(lexatumumab)(一種TRAIL-2受體激動劑))、替加珠單抗(tigatuzumab)、阿波單抗(Apomab)、AMG-951及AMG-655；一種抗-HLA-DR抗體(如1D09C3)、一種抗-CD74、一種破骨細胞(osteoclast)分化因子配體抑制劑(如地諾單抗(denosumab))、一種BAFF拮抗劑(如AMG-623a)或Toll樣受體之激動劑(例如TLR-4或TLR-9)組合。
可用於與本發明之醫藥組合組合之其他抗腫瘤劑係選自但不限於激素、激素類似物及抗激素劑(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛西芬(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氫可的松(fludrocortinsone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、丙酸睾丸素(testosterone propionate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)/等效物、奧曲肽(octreotide)、阿佐昔芬(arzoxifene)、帕西瑞肽(pasireotide)、伐普肽(vapreotide)、腎上腺皮質類固醇(adrenocorticosteroids)/拮抗劑、潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、氣魯米特(ainoglutethimide))、芳香酶(aromatase)抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿唑 (liarozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane)、福美司坦(formestane))、LHRH激動劑及拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、柳菩林(leuprolide)、阿巴瑞克(abarelix)、西曲瑞克(cetrorelix)、德舍瑞林(deslorelin)、組氨瑞林(histrelin)、曲普瑞林(triptorelin))、抗代謝劑(例如抗葉酸劑(antifolates)，如甲氨蝶呤(methotrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、嘧啶類似物如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟去氧尿苷(fluorodeoxyuridine)、卡培他濱(capecitabine)、地西他濱(decitabine)、奈拉濱(nelarabine)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及吉西他濱(gemcitabine)、嘌呤及腺苷酸(adenosine)類似物諸如巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、克拉屈濱(cladribine)及噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、氯法拉濱(clofarabine)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類(anthracyclines)，如多柔比星(doxorubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin-C)、博萊黴素放線菌素(bleomycin dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、絲普卡黴素(splicamycin)、放線菌素D(actimomycin D)、米托蒽醌(mitoxantrone)、米托蒽醌艾達黴素(mitoxantroneidarubicin)、匹杉瓊(pixantrone)、鏈尿佐菌素(streptozocin)、阿非科林(aphidicolin))；鉑衍生物(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、樂鉑(lobaplatin)、賽特鉑(satraplatin))；烷基化試劑(例如雌二醇氮芥(estramustine)、司莫司汀(semustine)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、羥基脲(hydroxyurea)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝 基脲(nitrosoureas)諸如卡莫司汀(carmustine)及洛莫司汀(lomustine)、塞替派(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物鹼(vinca alkaloids)，如長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春氟寧(vinflunine)及長春新鹼(vincristine)；及紫杉烷(taxanes)如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)及其調配物、拉洛他賽(larotaxel)；西莫他賽(simotaxel)及埃博黴素(epothilones)，如伊沙匹隆(ixabepilone)、帕土匹龍(patupilone)、ZK-EPO)；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)，如依託泊苷(etoposide)及磷酸依託泊苷(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓撲替康(topotecan)、伊諾替康(irinotecan)、巴諾蒽醌(banoxantrone)、喜樹鹼(camptothecin))及各種化療劑諸如視黃酸(retinoic acid)衍生物、阿米福汀(amifostine)、阿那格雷(anagrelide)、干擾素α(interferon alpha)、干擾素β(interferon beta)、干擾素γ(interferon gamma)、白細胞介素-2(interleukin-2)、甲基苄肼(procarbazine)、N-甲基肼(N-methylhydrazine)、米托坦(mitotane)及卟吩姆(porfimer)、蓓薩羅丁(bexarotene)、塞來昔布(celecoxib)、乙烯亞胺/甲基三聚氰胺(ethylenemine/methyl-melamine)、曲他胺(thriethyienemelamine)、三亞乙基硫代磷醯胺(triethylene thiophosphoramide)、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)及酶L-天門冬醯胺酶(L-asparaginase)、L-精胺酸酶(L-arginase)及甲硝唑(metronidazole)、米索硝唑(misonidazole)、去甲基醚醇硝唑(desmethylmisonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、尼莫唑(nimorazole)、RSU 1069、EO9、RB 6145、SR4233、菸鹼醯胺(nicotinamide)、5-溴去氧尿苷(5-bromodeozyuridine)、5-碘去氧尿苷(5-iododeoxyuridine)、溴代去氧胞苷(bromodeoxycytidine)、赤羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl- adenine)、蒽二酮(anthracenedione)、GRN-163L(一種競爭性端粒酶(telomerase)模板拮抗劑)、SDX-101(一種PPAR激動劑)、他波司他(talabostat)(一種DPP抑制劑)、弗洛得新(forodesine)(一種PNP抑制劑)、阿塞西普(atacicept)(一種靶向TNF家族成員BLyS及APRIL之可溶性受體)、TNF-α中和劑(恩博(Enbrel)、休密(Humira)、雷米卡(Remicade))、XL-844(一種CHK1/2抑制劑)、VNP-40101M(一種DNA烷基化試劑)、SPC-2996(一種反義bcl2抑制劑)、歐巴托西(obatoclax)(一種bcl2抑制劑)、恩紮妥林(enzastaurin)(一種PKC β調節劑)、伏立諾他(vorinistat)(一種HDAC抑制劑)、羅米地新(romidepsin)(一種HDAC抑制劑)、AT-101(一種Bcl-2/Bcl-xL抑制劑)、普利得新(plitidepsin)(一種多功能酯肽(depsipeptide))、SL-11047(一種多胺代謝調節劑)。
本發明之醫藥組合亦可用於與包括手術、幹細胞移植、放射療法、內分泌療法、生物反應調節劑、高熱及冷凍療法及減少任何不利效果之試劑(例如止吐劑)、G-CSF、GM-CSF、光敏劑諸如血紫質(hematoporphyrin)衍生物、光螢素(Photofrin)、苯并卟啉(benzoporphyrin)衍生物、Npe6、本紫質錫(tin etioporphyrin)、脫鎂葉綠酸-a(pheoboride-a)、細菌葉綠素-a(bacteriochlorophyll-a)、萘酞菁(naphthalocyanines)、銅酞菁(phthalocyanines)、鋅酞菁(zinc phthalocyanines)的其他療法組合。
醫藥組合物及投與方法
文中所用之「醫藥組合物」係指一種用於將文中之醫藥組合投與至患者的方式。其意指作為醫藥組合物之活性成分之醫藥組合可與一或多種醫藥上可接受的稀釋劑及視需要之其他醫藥上可接受的試劑混合。文中之醫藥組合物可呈容許將醫藥組合物投與至患者的任何形式。例如，醫藥組合物可呈固體或液體的形式。較佳的應用模式為非 經腸，藉由輸注或注射(靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、皮內)，但亦可應用諸如藉由吸入、穿皮、鼻內、頰、口及腫瘤內的其他應用模式。非經腸投與包括皮下注射、靜脈內、肌內、腦幹內注射或輸注技術。在一個態樣中，非經腸投與醫藥組合物。在另一態樣中，靜脈內投與醫藥組合物。
可調配醫藥組合物從而在投與醫藥組合物至患者時化合物為生物可利用的。醫藥組合物可採取一或多種劑量單位的形式，其中，例如，包括呈氣溶膠形式之化合物的容器可容納多個劑量單位。
用於製備醫藥組合物之物質可在用量上無毒。一般技術者應明瞭醫藥組合物中之活性成分的最佳劑量取決於多種因素。相關因素包括但不限於患者類型(例如人類)、活性組分之特定形式(即雙效抗Ang2/抗D114結合體及抗VEGF劑，及視需要之抗腫瘤劑)、投與方式及所用醫藥組合物。
醫藥上可接受的載劑或媒劑可為顆粒，從而醫藥組合物可例如呈粉末形式。載劑可為液體，則醫藥組合物可為例如可注射液體。醫藥組合物可呈例如供非經腸注射之液體的形式。在藉由注射投與之醫藥組合物中，亦可併入一或多種界面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑及等滲試劑。
不論其為溶液、懸浮液或其他類似的形式，液體醫藥組合物亦可包括下列之一或多種：無菌稀釋劑諸如注射用水、鹽水溶液(較佳而言生理鹽水)、林格溶液(Ringer's solution)、等滲氯化鈉、不揮發油諸如可充當溶劑或懸浮介質的合成單或二甘油酯、聚乙二醇、甘油、環糊精、丙二醇或其他溶劑；穩定劑諸如胺基酸；界面活性劑諸如聚山梨醇酯；抗菌劑諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調節張力的試劑諸如氯化鈉或右旋 糖。非經腸醫藥組合物可密封在安瓿、可拋棄式注射器或由玻璃、塑料或其他材料製成之多劑量小瓶中。生理鹽水為一種示例性佐劑。可注射醫藥組合物較佳係無菌的。
文中之醫藥組合物亦可乾燥(冷凍乾燥、噴霧乾燥、噴霧-冷凍乾燥、藉由接近或超臨界氣體乾燥、真空乾燥、空氣乾燥)、沉澱或結晶或補集在例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合，分別利用例如羥甲基纖維素或明膠及聚-(甲基丙烯酸甲酯)製造之微膠囊中，在膠體藥物投與系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)中，在巨乳液中或例如藉由pcmc技術(經蛋白質包覆之微晶體)在載劑或表面上沉澱或固定。該等技術揭示於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Hendrickson R.Ed中。
抗VEGF劑之一個實例為貝伐單抗，其在許多國家以商標名「Avastin®」出售。Avastin®可出於本發明之目的用於靜脈內或動脈內施用之任何調配物中。
雙效抗Ang2/抗D114結合體一般調配成供靜脈內施用之輸注溶液。作為一個典型的實例，BI-1可按如下調配：
亦可使用技術中知曉的其他適宜的輸注調配物。
有效治療特定異常或病症之醫藥組合物的數量取決於異常或病症之性質，及可藉由標準臨床技術決定。此外，可視需要應用活體外 或活體內分析以助於確定最佳劑量範圍。醫藥組合物中所用之精確劑量亦取決於投與途徑，及疾病或異常之嚴重性，及應根據醫師之判斷及各患者之情形而決定。
醫藥組合物包括有效量之藥物或試劑從而獲得適宜的劑量。一般而言，該含量佔醫藥組合物之重量至少為約0.01%之藥物或試劑。當欲經口投與時，該含量可在約0.1重量%至約80重量%之醫藥組合物的範圍內變化。在一個態樣中，經口醫藥組合物可包括佔醫藥組合物之重量約4%至約50%之活性組分。在另一態樣中，製備該等醫藥組合物從而非經腸劑量單位包含約0.01重量%至約2重量%之活性組分。
對於靜脈內投與，醫藥組合物可包括約1至約50mg藥物或試劑/kg患者的體重。在一個態樣中，醫藥組合物可包括約1、1.5或2.5至約50mg藥物或試劑/kg患者的體重。在另一態樣中，投與之數量可在約1、1.5或2.5至約25mg/kg體重的藥物或試劑的範圍內。
在一些實施例中，投與至患者之劑量小於0.1mg/kg至約50mg/kg患者的體重。(為轉換成mg/mm2，可使用1.8m2之BSA及80kg之體重。)
如文中所論述，可按照例如每日、每週、每兩週、每三週或每月之方案靜脈內或皮下投與文中之醫藥組合物至患者。例如，可每週投與文中之醫藥組合物達2至10週之時期，一般而言3至6週。在一些實施例中，文中之醫藥組合物的劑量方案在劑量週期期間維持至少5μg/ml或至少10μg/ml之抗體的血液血清濃度。可例如以1至8個或更多週期投與文中之醫藥組合物。在一些實施例中，長期投與文中之醫藥組合物至患者。
藉由實例之方式，本發明包括一種治療癌症(諸如骨髓性白血病)的方法，藉由每週投與0.1mg/kg至50mg/kg，例如約1.5-8或2.5-8mg/kg文中的醫藥組合物。該治療通常可持續約1至3個月，一般而言2 個月。在一個實施例中，維持給藥方案直到觀察到母細胞的減少。例如，可持續給藥長達約6個月。該治療之後可為一種更少頻率的給藥方案，包括例如每兩週的劑量(或每月兩次)。可維持該給藥方案1、2、3、4、5、6個月或更長以維持母細胞的減少及/或緩和。
在一些實施例中，預防性試劑可與文中之醫藥組合物投與以最小化輸注反應。適宜的預防性試劑包括例如甲潑尼龍(methyl prednisolone)、苯海拉明(diphenyldramine)、乙醯胺基酚(acetaminophen)或其他適宜的試劑。可在文中之醫藥組合物之前或在約與其同時投與預防性試劑。
可藉由任何常規途徑，例如藉由輸注或快速注射，藉由透過上皮或黏膜襯(例如口腔黏膜、直腸及小腸黏膜等)吸收投與文中之醫藥組合物。投與可為全身或局部的。已知不同的投與系統，例如呈脂質體、微顆粒、微膠囊、膠囊等之包封，及可用於投與文中之醫藥組合物。
可符合要求地局部投與文中之醫藥組合物至需要治療的區域，若對於藥物或試劑而言為合適的。這可以例如但不限於在手術期間藉由局部輸注；例如，在手術之後與傷口包紮物一起局部施用；藉由注射：藉由導尿管之方式；藉由栓劑之方式；或藉由植入物之方式，植入物可為有孔、無孔或明膠材料，其包括膜(諸如矽橡膠膜)或纖維而實現。在一個實施例中，可在癌症、腫瘤或瘤性或瘤性前期組織之位點(或前位點)處直接注射而投與。
可以控制釋放系統(諸如泵或不同的聚合物材料)投與文中之醫藥組合物。在另一實施例中，可將控制釋放系統放置在文中之醫藥組合物之目標的附近，因此僅需要一部份全身劑量(參見例如Goodson之Medical Applications of Controlled Release，第2冊，第115-138頁，1984)。可使用在Langer之評論(1990,Science 249：1527-1533)中論述 之其他控制釋放系統。
根據慣用程序將文中之醫藥組合物調配成適用於靜脈內投與動物(尤其人類)之醫藥組合物，若對於該藥物或藥劑適宜。一般而言，用於靜脈內投與之載劑或媒劑為無菌等滲緩衝水溶液。若需要，醫藥組合物亦可包括增溶劑。供靜脈內投與之醫藥組合物可視需要包括局部麻醉劑，諸如利多卡因(lignocaine)，以減輕注射處之疼痛。一般而言，該等成分係分開或混合在一起呈單位劑型供應，例如呈凍乾粉末或無水濃縮物於標明活性劑數量之密封容器(諸如安瓿或小袋)中。在藥物或藥劑藉由輸注投與的情形下，其可例如利用含無菌醫藥級水或鹽水之輸注瓶分配。在藥物或藥劑藉由注射投與的情形下，可提供注射用無菌水或鹽水之安瓿，因而可在投與之前混合該等成分。
亦可根據例如呈錠劑、口含錠(lozenges)、水性或油性懸浮液、顆粒、粉末、乳劑、膠囊、糖漿或酏劑形式之可接受劑型投與治療劑之醫藥組合物。經口投與之醫藥組合物可含一或多種視需要之劑，例如甜味劑，諸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；及防腐劑，以提供醫藥上可口的製劑。而且，在呈錠劑或丸劑形式的情形下，可包覆醫藥組合物以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，因此提供延長期間之持續作用。包圍滲透活性驅動化合物之選擇性可滲透膜亦適合用於經口投與之藥物或藥劑。在該等後一平臺中，膠囊周圍環境之流體由驅動化合物吸收，驅動化合物膨脹使得該劑或醫藥組合物透過孔離開。該等遞送平臺可提供實質上零級遞送分佈，相對於即釋調配物之尖峰分佈。亦可使用延時物質，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。
醫藥組合物可包括調節固體或液體劑量單位之物理形式的不同物質。例如，醫藥組合物可包括在活性成分週圍形成包覆殼的物質。形成包覆殼的物質一般為惰性的，及可選自例如糖、蟲膠及其他腸溶 衣膜試劑。或者，活性成分可包封在明膠膠囊中。
醫藥組合物可以藉由主治醫師確定之頻率，或在某一時期投與至所需患者。可在1天、2天、3天、5天、7天、10天、14天、21天、28天、1個月、2個月的時期或更長的時期投與醫藥組合物。應理解，可在介於1天及2個月或更長之間的任何時期內投與醫藥組合物。
組合可呈組合製劑套組存在。文中所用之術語「組合製劑套組」或「套組」意指用於投與根據本發明之醫藥組合的醫藥組合物。當同時投與醫藥組合之活性組分，即抗Ang2/抗D114結合體及抗VEGF劑及視需要之抗腫瘤劑時，組合製劑套組可呈單一醫藥組合物(諸如錠劑)或呈單獨的醫藥組合物包含各活性組分。當不同時投與活性組分時，組合製劑套組包含呈單一包裝之單獨醫藥組合物之活性組分或呈單獨包裝或隔間之單獨醫藥組合物之活性組分。
在一個態樣中，提供一種呈組合製劑套組形式之醫藥組合物，其包括(i)包含包括抗Ang2/抗D114結合體之第一醫藥組合物之第一隔間；(ii)包含包括抗VEGF劑之第二醫藥組合物之第二隔間；及視需要(iii)包含包括一或多種額外抗腫瘤劑的一或多種醫藥組合物之第三隔間。
在一個實施例中，提供一種組合製劑套組，其包括作為適宜的醫藥組合物的活性組分，其中呈適合順序、分開及/或同時投與之形式提供該等活性組分。
在一個實施例中，提供一種包括下列組分之組合製劑套組：包括作為適宜的醫藥組合物的抗Ang2/抗D114結合體的第一容器；及包括作為適宜的醫藥組合物的抗VEGF劑的第二容器；及包含該等第一及第二容器的容器。
亦可依據用法說明(諸如劑量及投與用法說明)提供組合套組。該等劑量及投與用法說明可為例如藉由藥品標籤提供給醫生的類型，或其可為由醫生提供的類型，諸如給患者的用法說明。
在另一態樣中，本發明亦係關於用於與抗VEGF劑組合治療癌症之雙效抗Ang2/抗D114結合體。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療癌症的方法，其包括投與治療有效量之雙效抗Ang2/抗D114結合體至所需患者，及進一步包括在投與該雙效抗Ang2/抗D114結合體之前或之後的72小時內投與治療有效量之抗VEGF劑至相同患者。
在另一實施例中，在投與該雙效抗Ang2/抗D114結合體之前或之後的36小時內投與抗VEGF劑。
在另一實施例中，在投與該雙效抗Ang2/抗D114結合體之前或之後的24小時內投與抗VEGF劑。
在另一實施例中，在投與該雙效抗Ang2/抗D114結合體之前或之後的12小時內投與抗VEGF劑。
在另一實施例中，在投與該雙效抗Ang2/抗D114結合體之前或之後的6小時內投與抗VEGF劑。
在另一實施例中，在投與該雙效抗Ang2/抗D114結合體之前或之後的3小時內投與抗VEGF劑。
在另一實施例中，在投與該雙效抗Ang2/抗D114結合體之前或之後的2小時內投與抗VEGF劑。
在另一實施例中，在投與該雙效抗Ang2/抗D114結合體之前或之後的1小時內投與抗VEGF劑。
在另一實施例中，在投與該雙效抗Ang2/抗D114結合體之前或之後的30分鐘內投與抗VEGF劑。
在另一實施例中，在投與該雙效抗Ang2/抗D114結合體的同時投 與抗VEGF劑。
抗VEGF劑及雙效抗Ang2/抗D114結合體之同時投與一般係藉由
‧同時輸注單獨輸注容器投與抗VEGF劑及雙效抗Ang2/抗D114結合體，或藉由
‧同時輸注相同輸注容器，投與抗VEGF劑及雙效抗Ang2/抗D114結合體，或藉由
‧經口投與抗VEGF劑，同時藉由輸注投與雙效抗Ang2/抗D114結合體，或藉由
‧經口投與抗VEGF劑，同時藉由皮下投與雙效抗Ang2/抗D114結合體，或藉由
‧皮下投與雙效抗VEGF劑及雙效抗Ang2/抗D114結合體。
實驗部份 首字母縮略詞及簡寫
TGI=100 x{1-[(治療組之最後一天-治療組之第一天)/(對照組之最後一天-對照組之第一天)]}
1.BI-1與貝伐單抗及BIBF 1120之組合在人類非小細胞肺癌(NCI-H1975)之小鼠模式中之活體內效能
本研究之目標在於評估BI-1與貝伐單抗及BIBF 1120之組合在人類非小細胞肺癌(NCI-H1975)之裸小鼠模式中之效能。
1.1材料及方法 1.1.1研究設計
模式：生長在裸小鼠中之人類非小細胞肺癌(NCI-H1975)的皮下異種移植
1.1.2測試化合物
具有樣本ID號D11B20V503之BI-1用於本實驗及利用PBS稀釋。具有批次號133562之BIBF 1120懸浮於Natrosol 0.5%(羥乙基纖維素Natrosol 250 HX，VWR)中。Avastin®(貝伐單抗，25mg/ml)購自Roche(Basel,Switzerland)，(溶於0.9%鹽水)係利用0.9%鹽水稀釋。
1.1.3小鼠
小鼠為購自Taconic，Denmark之7週大的雌性BomTac：NMRI-Foxnlnu。抵達之後，小鼠容許適應週圍條件至少5天，然後其用於實驗。在標準化條件下，在21.5±1.5℃溫度及55±10%濕度下，以7隻/組(對照組為10隻)將其關在Makrolon®第III型籠子中。提供標準化飲食(PROVIMI KLIBA)及滅菌自來水任飼。皮下植入(在異氟烷麻醉下) 之微晶片用於識別每隻小鼠。籠子卡片顯示研究號、動物識別號、化合物及劑量水平、投與途徑以及在整個研究中動物所屬的方案。
1.1.4腫瘤之建立、隨機化
為建立皮下腫瘤，NCI-H1975細胞係藉由離心獲得、洗滌及以5 x 107個細胞/ml再次懸浮於PBS+5% FCS中。接著將包含5 x 106個細胞之100μl細胞懸浮液皮下注射至小鼠之右脅(1個位點/小鼠)。當充分建立腫瘤及已經達到63至104mm3之體積時，在治療及媒劑對照組之間隨機分配小鼠(細胞注射之後7天)。
1.1.5測試化合物之投與
在第1天，根據所有小鼠之平均體重計算BI-1及貝伐單抗之劑量(28g)及以100μl/小鼠之體積每週兩次腹膜內投與。根據體重給藥BIBF 1120(mg/kg)及每日經口投與。
1.1.6監測腫瘤生長及副作用
利用測徑規，一週三次(週一、週三及週五)測量腫瘤直徑。根據式子「腫瘤體積=長度*直徑2*π/6」計算各腫瘤的體積[表示為mm3]。為了監測治療的副作用，每日監測小鼠之異常及一週三次(週一、週三及週五)測量體重。當對照組之腫瘤達到平均約800mm3之大小時，犧牲動物。此外，出於道德原因，對具有直徑超過1.5cm之腫瘤大小或20%體重損失的小鼠進行安樂死。
按如下計算TGI值：TGI=100 x{1-[(治療組之最後一天-治療組之第一天)/(對照組之最後一天-對照組之第一天)]}
1.1.7腫瘤取樣
在安樂死時(分別為最後口服之後24h及最後腹膜內治療之後4天)，切除5個腫瘤/組及置於在液氮中急速冷凍之凍存管及儲存在-80℃。
1.1.8統計分析
在第14天，對於參數腫瘤體積及體重進行統計評估。
對於腫瘤體積絕對值及對於體重，使用參考第1天之初始重量的百分比變化。
由於觀察變化，應用非參數化方法。
出於敘述考慮，計算觀察次數及中位數。為了快速瀏覽可能的治療效果，各治療組T之腫瘤體積的中位數可參考對照組C之中位數而呈，從第1天至第d天之腫瘤生長抑制(TGI)TGI=100 *[(Cd-C1)-(Td-T1)]/(Cd-C1)
其中C1、T1=在實驗開始的第1天，在對照組及治療組中之中位數腫瘤體積，Cd、Td=在第14天，在對照組及治療組中之中位數腫瘤體積
應用單側減少曼-惠特尼檢驗(Mann-Whitney test)以比較各治療組與對照組，以及單一療法與對應的組合療法，尋找作為效果之腫瘤體積的減少及作為不利事件之體重的增加的減少。
用於腫瘤體積之p值係在各子標題(與對照組之比較，組合與單一劑療法之比較)下根據邦弗朗尼-霍姆(Bonferroni-Holm)之多重比較而調整，而體重之p值(耐受性參數)保持不調整以不忽略可能的不利效果。
顯著性水平固定在α=5%。小於0.05(經調整)之p值視為表現兩組之間的統計上顯著的差異及不論何時，0.05p值<0.10，差異視為指示性的。
1.2結果 1.2.1腫瘤體積-單一試劑
在14天治療時期期間，對照組之腫瘤從85mm3之中位數體積生長至791mm3的體積。
每週兩次i.p.投與25mg/kg貝伐單抗達2.5個週期之治療顯著地延遲腫瘤生長(中位數TGI=82%，p=0.0010)。
每日p.o.投與50mg/kg BIBF 1120達2.5個週期之治療顯著地延遲腫瘤生長(中位數TGI=75%，p=0.0010)。
每週兩次i.p.投與13.6mg/kg BI-1達2.5個週期之治療顯著地延遲腫瘤生長(中位數TGI=75%，p=0.0010)。
每週兩次i.p.投與25mg/kg貝伐單抗及13.6mg/kg BI-1達2.5個週期之治療顯著地延遲腫瘤生長(中位數TGI=99%，p=0.0010)。
每日p.o.投與50mg/kg BIBF 1120及每週兩次i.p.投與13.6mg/kg BI-1達2.5個週期之治療顯著地延遲腫瘤生長(中位數TGI=98%，p=0.0010)。
1.2.2腫瘤體積-組合
貝伐單抗及BI-1之組合相比僅貝伐單抗(p=0.0012)或BI-1(p=0.0006)顯著更有效。
BIBF 1120及BI-1之組合相比僅BIBF 1120(p=0.0006)或BI-1(p=0.0006)顯著更有效。
1.2.3體重
對照組之動物增加6.0%的體重。所有治療組之體重增加與對照組相當(無顯著差異)。
1.3結論
貝伐單抗、BIBF 1120、BI-1，貝伐單抗與BI-1之組合及BIBF 1120與BI-1之組合均顯著地延遲NCI-H1975腫瘤生長。
貝伐單抗與BI-1及BIBF 1120與BI-1之組合相比對應的單一試劑均顯著地更有效。所有療法具有充分的耐受性。
基於上述實驗所獲得之發現，可總結出包括雙效抗Ang2/抗D114結合體及抗VEGF劑之醫藥組合確實具有優越的抗血管新生效能，及 因此，如所呈現，亦具有優越的抗癌效能。亦已經表明，由於其在實驗之持續期不降低所有動物的體重，該等醫藥組合對於患者而言具有充分的耐受性。
2.BI-1與貝伐單抗及BIBF 1120之組合在人類非小細胞肺癌之小鼠模式中之活體內效能
本研究之目標在於評估BI-1與貝伐單抗、BIBF 1120或舒尼替尼之組合在裸小鼠之人類非小細胞肺癌(LXFE 211、LXFE 1422)、結腸癌(CXF 243)、乳腺癌(MAXF 401)、卵巢癌(OVXF 1353)、胰臟癌(PAXF 546)及腎癌(RXF 1220)模式中之效能。所有模式為源自患者之腫瘤異種移植(PDX)，其係從患者轉植至裸小鼠且通過皮下。該等模式保留包括組織學之經腸患者腫瘤之大多數特徵。
2.1材料及方法 2.1.1研究設計
模式：LXFE 211、LXFE 1422、CXF 243、MAXF 401、OVXF 1353及PAXF 546
模式：RXF 1220
2.1.2測試化合物
具有樣本ID號D11B20V503之BI-1用於本實驗及利用PBS稀釋。具有批次號133562之BIBF 1120懸浮於Natrosol 0.5%(羥乙基纖維素Natrosol 250 HX，VWR)中。貝伐單抗(Avastin®,25mg/ml)購自Roche(Basel,Switzerland)，溶於0.9%鹽水，利用0.9%鹽水稀釋。
利用研缽及研杵研磨舒尼替尼(Sutent®,Pfizer)錠劑及將108.48mg粉末(相當32mg API；校正因數：3.39)溶於PBS(pH 5)中。
2.1.3小鼠
小鼠為購自Charles River，Sulzfeld，Germany之5-7週大的雌性Crl：NMRI-Foxnl nu 。抵達之後，小鼠容許適應週圍條件至少5天，然後其用於實驗。在標準化條件下，在25±1℃溫度及55±10%濕度下，將其關在單個通風Makrolon®第II型長籠子中。提供標準化飲食(來自哈蘭實驗室(Harlan Laboratories)之Teklad Global 19%蛋白質擠壓熟化飼料(T.2019S.12))及無菌過濾及酸化(pH 2.5)自來水任飼。耳 夾用於識別每隻小鼠。籠子卡片顯示研究號、動物識別號、化合物及劑量水平、投與途徑以及在整個研究中動物所屬的方案。
2.1.4腫瘤之建立、隨機化
由裸小鼠中之腫瘤異種移植按時間推移獲得腫瘤片段。在由供體小鼠移除之後，將腫瘤切成片段(4-5mm直徑)及放置在PBS中直到皮下移植。藉由吸入異氟烷麻醉受體小鼠。劃出小切口及利用鑷子給每隻動物移植一個腫瘤片段。每日監測小鼠。
在隨機化時，根據腫瘤體積將帶有腫瘤之動物分成不同組。僅針對帶有適當大小(50-250mm3體積)的腫瘤的動物考慮用於隨機化。當要求數量之小鼠符合隨機化時，對小鼠隨機化。隨機化日規定為第0天。給藥的第1天為第1天。
2.1.5測試化合物之投與
在第1天，根據所有小鼠之平均體重計算BI-1及貝伐單抗之劑量(28g)及以100μl/小鼠之體積每週兩次腹膜內投與。根據體重給藥BIBF 1120及舒尼替尼(mg/kg)及每日經口投與。
2.1.6監測腫瘤生長及副作用
利用測徑規，一週兩次測量腫瘤直徑。根據式子「腫瘤體積=長度*直徑2*0.5」計算各腫瘤的體積[表示為mm3]。為了監測治療的副作用，每日監測小鼠之異常及一週兩次測量體重。出於道德原因，對具有直徑超過1.5cm之腫瘤大小或20%體重損失的小鼠進行安樂死。
按如下計算TGI值：TGI=100 x{1-[(治療組之最後一天-治療組之第一天)/(對照組之最後一天-對照組之第一天)]}
2.1.7腫瘤取樣
在安樂死時(最後治療之後24h)，切除5個腫瘤/組及置於在液氮中急速冷凍之凍存管及儲存在-80℃。
2.1.8統計分析
為了評估腫瘤抑制之統計顯著性，基於在一個方向僅可測量一種效果(即腫瘤抑制而非腫瘤刺激之預期)的假設進行單尾非參數曼-惠特尼-威爾科克森U檢驗(one-tailed non-parametric Mann-Whitney-Wilcoxon U-test)。一般而言，U檢驗根據某一特定日之絕對體積比較兩組之單個腫瘤的級別(組間之兩兩比較)。在此，其用於比較接受組合療法之組與接收個別的單一療法的組。利用邦弗朗尼-霍姆校正(Bonferroni-Holm correction)調整獲自U檢驗的p值。按慣例，p值0.05表明差異顯著。
2.2結果 2.2.1腫瘤體積 BI-1/貝伐單抗組合療法對BI-1及貝伐單抗單一療法
BI-1/貝伐單抗組合療法在所有7種腫瘤異種移植中展現顯著的效能，其中TGI值在84%(對於RXF 1220)至106%(對於PAXF 546)的範圍內。組合療法相比貝伐單抗單一療法在所有7種腫瘤模式中更有效(對於貝伐單抗，TGI值在10%-68%之間)。組合療法在LXFE 211、LXFE 1422、MAXF 401及PAXF 546中相比BI-1單一療法更有效(對於BI-1，TGI值在76%及94%之間)。
BI-1/BIBF1120組合療法對BI-1及BIBF1120單一療法
BI-1/BIBF1120組合療法在所有6種腫瘤模式中在測試之治療中展現最強的效能(CXF 243、LXFE 211、LXFE 1422、MAXF 401、OVXF 1353、PAXF 546)，其中其測試為利用CXF 243之95%至利用MAXF 401之110%範圍內的TGI值。在所有測試之腫瘤模式中，超越對應單一療法之效能優勢為顯著的(TGI值之範圍，對於BI-01：76%至94%，對於BI-20：40%至78%)。
BI-1/舒尼替尼組合療法對BI-1及舒尼替尼單一療法
由於舒尼替尼登記用於治療轉移性腎細胞癌，僅在帶有RXF 1220腫瘤異種移植的小鼠中測試BI-1/舒尼替尼組合療法的效能。該治療產生103%的TGI值。超越利用BI-1(76%之TGI值)及舒尼替尼(62%)之參考的單一療法的效能優勢為顯著的。
結果之概括
2.2.2體重
對於所有治療，在實驗期間觀察之最大組中位數體重損失一般低於5%及通常與針對個別的媒劑對照組所觀察之彼等相當。然而，記錄以下例外：(i)在利用惡病質誘發之腫瘤異種移植LXFE 211及RXF 1220的實驗中，對於媒劑對照組，觀察到分別為5.8%及13.7%的最大組中位數體重損失。而且，在利用LXFE 211的實驗中，針對貝伐單抗-及BI-20-治療組，即針對兩種展現最弱抗腫瘤效能的治療，觀察到分別為9.1%及5.9%的最大中位數體重損失。(ii)在利用CXF 243(最大組中位數體重損失：10.2%)、LXFE 1422(3.4%)、MAXF 401(6.2%)、 OVXF 1353(9.8%)及PAXF 546(4.3%)的實驗中，針對給予BI-1/BIBF1120組合療法的組，記錄最大組中位數體重損失。此外，在利用RXF 1220的實驗中，針對以BI-1/舒尼替尼組合給藥的組，記錄第二高最大中位數體重損失(45%)。
在接受BI-01/BIBF1120或貝伐單抗/BI-01組合療法之組中，存在更高死亡率的趨勢，其中在所有實驗中分別為11例及6例死亡。該等死亡僅在延長治療之後出現(在實驗第25天之前無死亡)。單獨而言，在利用RXF 1220的實驗中，11隻動物由於體重損失而進行安樂死或發現死亡。由於在該後一實驗中，大多數死亡出現在媒劑對照組及在貝伐單抗治療組，即在具有最弱抗腫瘤效能的治療下，彼等死亡有可能與腫瘤誘發之惡病質相關。利用CXF 243及OVXF 1353之實驗相比其他實驗死亡數目更高(分別為6例及9例死亡)的一個原因為兩種實驗的長持續期(對於大多數組，分別為>8週及>7週)。
2.3結論
呈單一療法之BI-1以及呈組合療法之BI-1/貝伐單抗、BI-1/BIBF1120及BI-1/舒尼替尼在所有7種測試之腫瘤異種移植中展現顯著的抗腫瘤效能。
測試之組合療法相比個別的單一療法在所有情形中顯著地更有效。
BI-1與NCE(BIBF1120或舒尼替尼)之組合為一種在所有實驗中極其有效的治療(TGI：95%-110%)。BI-1/貝伐單抗組合(TGI：84%-106%)亦產生高治療效能。
基於上述實驗所獲得之發現，可總結出包括雙效抗Ang2/抗D114結合體及抗VEGF-R劑之醫藥組合確實具有優越的抗血管新生效能，及因此，如所呈現，亦具有優越的抗癌效能。亦已經表明，由於其在實驗之持續期不降低所有動物的體重，該等醫藥組合對於患者而言具 有充分的耐受性。
<110> 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司
<120> 包含雙效血管生成素-2/D114結合體及抗VEGF藥劑之醫藥組合
<130> 12-0358-FF
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Claims (32)

  1. 一種醫藥組合，其包括一或多種雙效抗Ang2/抗D114結合體及一或多種抗VEGF劑。
  2. 如請求項1之醫藥組合，其中該等雙效抗Ang2/抗D114結合體係選自SeqID No：1-20。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合，其中該等抗VEGF劑係選自貝伐單抗(bevacizumab)、哌加他尼(pegaptanib)、蘭尼單抗(ranibizumab)、阿柏西普(aflibercept)及PRS-050。
  4. 如請求項1或2之醫藥組合，其進一步包括一或多種抗腫瘤劑。
  5. 如請求項3之醫藥組合，其包括一種根據SeqID No：14之雙效抗Ang2/抗D114結合體及貝伐單抗。
  6. 如請求項3之醫藥組合，其包括一種根據SeqID No：14之雙效抗Ang2/抗D114結合體及阿柏西普。
  7. 如請求項3之醫藥組合，其包括一種根據SeqID No：15之雙效抗Ang2/抗D114結合體及貝伐單抗。
  8. 如請求項3之醫藥組合，其包括一種根據SeqID No：16之雙效抗Ang2/抗D114結合體及貝伐單抗。
  9. 如請求項3之醫藥組合，其包括一種根據SeqID No：17之雙效抗Ang2/抗D114結合體及貝伐單抗。
  10. 如請求項3之醫藥組合，其包括一種根據SeqID No：18之雙效抗Ang2/抗D114結合體及貝伐單抗。
  11. 如請求項1或2之醫藥組合，其用作藥物。
  12. 如請求項1或2之醫藥組合，其用於治療癌症。
  13. 如請求項12之醫藥組合，其中該癌症係選自非小細胞肺癌、腎細胞癌、卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、胰臟癌。
  14. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至10中任一項之醫藥組合混合一或多種醫藥上可接受的稀釋劑及視需要之其他醫藥上可接受劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，呈組合製劑套組形式，其包括(i)第一隔間，含有第一醫藥組合物，其包括如請求項2之雙效抗Ang2/抗D114結合體，及(ii)第二隔間，含有第二醫藥組合物，其包括如請求項3之抗VEGF劑，及視需要(iii)第三隔間，含有一或多種醫藥組合物，其包括一或多種其他抗腫瘤劑。
  16. 如請求項14或15之醫藥組合物，其用作藥物。
  17. 如請求項14或15之醫藥組合物，其用於治療癌症。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該癌症係選自非小細胞肺癌、腎細胞癌、卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、胰臟癌。
  19. 一種如請求項1至10中任一項之組合於製造用於治療癌症之藥物的用途。
  20. 一種如請求項14或15之醫藥組合物於製造用於治療癌症之藥物的用途。
  21. 如請求項19或20之用途，其中該癌症係選自非小細胞肺癌、腎細胞癌、卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、胰臟癌。
  22. 一種雙效抗Ang2/抗D114結合體與抗VEGF劑組合於製造用於治療癌症之藥物的用途。
  23. 如請求項22之用途，其中在投與利用雙效抗Ang2/抗D114結合體製造之該藥物之前或之後的72小時內投與該抗VEGF劑至相同患者。
  24. 如請求項23之用途，其中在投與利用雙效抗Ang2/抗D114結合體 製造之該藥物之前或之後的36小時內投與該抗VEGF劑。
  25. 如請求項24之用途，其中在投與利用雙效抗Ang2/抗D114結合體製造之該藥物之前或之後的24小時內投與該抗VEGF劑。
  26. 如請求項25之用途，其中在投與利用雙效抗Ang2/抗D114結合體製造之該藥物之前或之後的12小時內投與該抗VEGF劑。
  27. 如請求項26之用途，其中在投與利用雙效抗Ang2/抗D114結合體製造之該藥物之前或之後的6小時內投與該抗VEGF劑。
  28. 如請求項27之用途，其中在投與利用雙效抗Ang2/抗D114結合體製造之該藥物之前或之後的3小時內投與該抗VEGF劑。
  29. 如請求項28之用途，其中在投與利用雙效抗Ang2/抗D114結合體製造之該藥物之前或之後的2小時內投與該抗VEGF劑。
  30. 如請求項29之用途，其中在投與利用雙效抗Ang2/抗D114結合體製造之該藥物之前或之後的1小時內投與該抗VEGF劑。
  31. 如請求項30之用途，其中在投與利用雙效抗Ang2/抗D114結合體製造之該藥物之前或之後的30分鐘內投與該抗VEGF劑。
  32. 如請求項22之用途，其中在投與利用雙效抗Ang2/抗D114結合體製造之該藥物的同時投與該抗VEGF劑。
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