CN102532127A - 新型p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了结构式m的新型p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，包括以5-吡唑甲酰肼化合物b为起始原料通过与n-苄氧羰基甘氨酸缩合、与劳森试剂反应、酸性条件下脱cbz保护以及最后的缩合而制备得到。与现有方法相比，本发明的方法用n-苄氧羰基甘氨酸替代剧毒和危险的叠氮钠，以及昂贵的三甲基膦，克服了现有方法的造成环境污染、成本高的缺陷。本发明的方法简化了反应步骤，中间体的纯化方法简单，都是通过打浆、过滤或者直接过滤得到，工业化操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法。
背景技术
p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂(mitogen-activated proteinkinase，MAPK)通路是MAPK介导信号通路的重要分支，参与炎症、增殖、凋亡等多种生理过程。目前，p38MAPK认为包括p38α、p38β、p38δ、p38γ等4种亚型，其中p38α在组织内的表达最为广泛，生物学功能丰富，而其他亚型表达相对集中，生物学功能不十分清楚。
在炎症、细胞凋亡、细胞周期、心肌肥大、发育、细胞分化、老化和肿瘤抑制方面，p38MAPK都具有重要作用，其中以在炎症方面的作用最为突出，促炎因子，降解酶类，生长因子，粘附分子及其他炎症因子如环氧合酶(COX)-2，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、白介素10(IL-10)的产生都依赖p38通路的调节；p38通路也能够被肿瘤坏死因子α(TNF-α)金额IL-1等炎症因子所激活，并且在免疫系统细胞的增值和分化方面也有调控作用。这些机制对于炎症的发展起到了促进作用。作为人体防御系统的关键环节，炎症反应失控可能导致动脉硬化、心脏疾病、癌症、脓毒症、哮喘、自身免疫性疾病(关节炎、慢性肠炎等)等一系列炎症的疾病的发生。尽管临床表现各异，但这些疾病都受到TNF-α、IL-1β、IL-6等多种炎症介质的系统性调节。
由于p38MAPK通路在炎症反应中占有重要地位，因此，如何在信号通路水平阻断和调控p38MAPK的表达和活性以治疗相关疾病已经成为近年来信号转导领域的研究热点之一。很多制药公司和研究机构都在努力寻找能够应用于临床治疗的p38抑制剂。
1984年，SmithKline&French公司的Lantos及其同事在寻找抗炎药物的过程中，利用左旋咪唑(levamisole)和氟咪唑(numizole)等2种已知药物，合成了一系列双芳基(diaryldihydroimidazothiazoles)杂环化合物，不久他们就惊奇地发现了这些化合物对p38的抑制作用。这些最初的化合物不仅开启了p38抑制剂研究之旅，也为阐明p38在众多疾病中的作用起到了至关重要的作用。1988年，第一次报道了SKF86002能够抑制LPS刺激细胞因子的产生。1993年报道的双环咪唑(bicyclic imidazoles)抑制细胞因子合成的结构分析关系(structure analysis relationship，SAR)明确了这些化合物抗炎活性的重要机制之一是对细胞因子的抑制。1997年，证实此类化合物如SB203580是通过竞争结合p38的ATP结合位点发生抑制作用的。
p38抑制剂研究发展迅速，10余年的时间里已有上百种抑制剂被报道。这些人工合成的p38抑制剂在化学结构上可以分为2类，一类是基于吡啶咪唑芳基杂环类化合物，其他为非芳基杂环类化合物。第一类化合物数目繁多，有近20个系列，其中以SB203580的应用最为广泛，但是它对细胞色素P450的抑制带来的潜在致癌性使其失去了临床应用的可能性。其他化合物都是在SB203580分子结构基础上替换、添加不同的基团来改造眯唑核的修饰基团和咪唑核本身，以期解决原有化合物的毒性和选择性问题。其中，RWJ67657、SB242235进入了临床研究。第二类化合物包括N，N-双芳基脲、N，N-双芳基脲、苯甲酮、吡唑酮、吲哚酰胺、二酰胺(肼)、喹唑酮、双嘧啶、吡啶氨喹唑啉等9小类。这类化合物在化学拓扑学上涉及范围很广，能高效抑制p38，其中一些对其他激酶有很好的选择谱。
Merck公司开发了一系列活性较好的化合物。其中文献报道了结构式为M的以下化合物
是新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂，具有较好的生物活性(IC50P38a＝43nM；IC50hWB＝84nM；WO 2010/129208A1)。所报道的合成方法中，采用了剧毒，并且易爆的叠氮钠作为氨源；使用高毒和昂贵的三甲基膦作为还原剂，造成极大的环境污染。关键步骤采用柱层析的方法，造成操作困难，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，以克服上述现有的合成化合物M的方法采用了剧毒且易爆的试剂、使用高毒且昂贵的还原剂、造成极大的环境污染以及不适于工业化生产等缺陷。
本发明的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，
其包括以下步骤：
(1)以5-吡唑甲酰肼化合物B为起始原料，通过与N-苄氧羰基甘氨酸缩合得到二酮肼化合物C；
(2)二酮肼化合物C与劳森试剂(Lawsson’s)反应得到相应的噻二唑化合物D；
(3)噻二唑化合物D在酸性条件下脱Cbz保护得到化合物E；
(4)化合物E与以下的化合物A
进行缩合反应得到目标化合物M。
所述新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法如以下方案1所示：
方案1
在本发明的一具体实施方式中，步骤(4)的化合物E和化合物A的缩合反应是在缩合剂的存在下进行。
所述缩合剂包括碳二亚胺类缩合剂、碳鎓盐类缩合剂、鏻鎓盐类缩合剂、有机磷类缩合剂。
所述缩合剂优选选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟硼酸盐(HBTU)、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟硼酸盐(HCTU)、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TSTU)、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、硫代二甲基磷酰基叠氮(MPTA)。
所述缩合剂优选为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
在本发明的一具体实施方式中，步骤(4)的化合物E和化合物A的缩合反应还包括在酰化催化剂的存在下进行。
所述酰化催化剂选自4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)。
在本发明的一具体实施方式中，步骤(3)的酸性条件为在无机酸和/或有机酸的存在下。
本发明的5-吡唑甲酰肼化合物B通过如WO2010/129208A1中所描述的方法制备，所述方法如以下方案2所示：
方案2
本发明的化合物A通过如WO2010/129208A1中所描述的方法制备，所述方法如以下方案3所示：
方案3
本发明的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法中所采用的N-苄氧羰基甘氨酸、缩合试剂、劳森试剂以及其它试剂和溶剂均可通过市售途径购买得到。
与现有的方法相比较，本发明的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，用N-苄氧羰基甘氨酸替代剧毒、危险的叠氮化钠以及昂贵的三甲基膦，克服了现有方法的造成环境污染、成本高的缺陷。本发明的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的合成方法简化了反应步骤，中间体的纯化方法简单，通过打浆后过滤或者直接过滤得到，工业化操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
将通过以下实施例对本发明作进一步的举例说明，但以下实施例并不限制本发明的保护范围。
缩略语
所有温度用℃描述。通过1H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)或1H-NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)对化合物进行表征。相对所用溶剂化学位移δ以ppm表示；多重峰：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；p＝五重峰；hex＝六重峰；hept＝七重峰；m＝多重峰；br.＝宽；偶合常数以Hz给出。或者，通过LC-MS(带有Agilent 1100Binary Pump和DAD的Sciex API 2000，采用RP-C 18柱)；通过TLC(采用国产的TLC-板，硅胶60F254)；或通过熔点对化合物进行表征。
采用打浆后过滤或者直接过滤的方法对化合物进行纯化。
实施例1
化合物C的制备
将化合物B(3Kg，23.786mol)，16Kg的THF和N-苄氧羰基甘氨酸(5Kg，23.9mol)依次加入100L的反应釜中。控制反应液温度在35-40℃下分批加入HOBT(0.63Kg，4.662mol)；3Kg的DMF一次性加入。在同样温度下，分批次加入EDCI(5Kg，26.08mol)；保温，搅拌反应10h。分批加入18Kg的去离子水。低于65℃的温度下，将反应溶剂蒸馏至大约20L。在35-40℃温度下，分批加入35Kg的去离子水。离心甩干，得到粗品，用去离子水洗两次，每次30Kg。50℃真空干燥得化合物C 6.83Kg(90.5％，摩尔收率)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.465(s，1H)，8.273(s，1H)，8.259(s，1H)，7.257～7497(m，5H)，6.861～6.867(d，1H)，5.079(s，2H)，4.595～4.611(d，2H).
化合物D的制备
将化合物C(5.89Kg，18.563mol)，60Kg的THF和Lawesson’s试剂(8.32Kg，20.57mol)依次加入100L的釜中，加热到70-80℃，搅拌8-10h。低于70℃的温度下，将反应溶剂蒸馏至大约30L。冷却至50-55℃，保温下，滴加40Kg的甲苯。低于55℃的温度下，将反应溶剂蒸馏至大约30L。在50-55℃下，搅拌3-4h，离心甩干，固体依次用10Kg和25Kg的甲苯洗。50℃真空干燥得化合物D3.95Kg(67.52％，摩尔收率)。
化合物E的制备
将化合物D(3.95Kg，12.526mol)和100Kg的CH2Cl2依次加入200L的釜中，控制温度在35-40℃，滴加HBr/HOAc溶液。保温搅拌15h。过滤。粗品加入100L的釜中，加入无水乙醇10Kg，反应液温度80-90℃下，搅拌75min，冷却至15-20℃，过滤；再将得到的固体加入100L的釜中，加入无水乙醇35Kg，反应液温度80-90℃下，搅拌10min，冷却至15-20℃，过滤；50℃真空干燥得化合物E 2.93Kg(89.28％，摩尔收率)。
化合物M的制备
将化合物E(2.81Kg，10.725mol)，50Kg的THF、化合物A(2.85Kg，10.587mol)和HOBT(0.3Kg，2.22mol)依次加入250L的反应釜中。控制温度在65℃下，分批加入2.63Kg三乙胺。保温下，分批加入EDCI(2.43Kg，12.676mol)。反应液保持在60-65℃，搅拌20h。反应液冷却至25℃，滴加150Kg的水，同时控制反应液温度在20-25℃。保温下，搅拌30min，离心甩干，固体依次用50Kg的去离子水洗两次。得6.3Kg的湿品化合物M。
将6.3Kg的湿品化合物M，15Kg的DMF和20Kg的THF依次加入50L的釜中，搅拌溶解固体。将釜中的溶液抽滤至另一个250L的釜中，反应液加热至80-85℃，保温下加入去离子水60Kg，继续搅拌3h。反应液冷却至70-75℃，搅拌1h；反应液冷却至0-5℃，离心甩干，固体用35Kg的去离子水洗。75℃真空干燥30h。用25Kg的石油醚打浆，离心甩干，65-70℃真空干燥3h，得化合物M2.75Kg(60.08％，摩尔收率)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.446(s，1H)，12.632(s，1H)，9.292-9.321(m，1H)，7.928～7.932(d，1H)，7.534(s，1H)，7.327～7.371(dd，2H)，7.271(s，1H)，6.853～6.678(d，1H)，4.819(s，1H).
MS(ESI)m/z：433.2[M+H]+.
实施例2
化合物C、D、E的制备方法同实施例1，化合物M的制备方法与实施例1的方法大致相同，不同之处在于采用的缩合剂为TBTU：
将化合物E(562g，2.145mol)，10Kg的THF、化合物A(570g，2.118mol)和TBTU(815g，2.535mol)依次加入50L的反应釜中。控制温度在35℃下，分批加入527g三乙胺。反应液保持在60-65℃，搅拌20h。反应液冷却至25℃，滴加6.5Kg的水，同时控制反应液温度在20-25℃。保温下，搅拌30min，离心甩干，固体依次用10Kg的去离子水洗两次。得1.2Kg的湿品化合物M。
将1.2Kg的湿品化合物M，3.5Kg的DMF和5Kg的THF依次加入10的釜中，搅拌溶解固体。将釜中的溶液抽滤至另一个10L的釜中，反应液加热至80-85℃，保温下加入去离子水10Kg，继续搅拌3h。反应液冷却至70-75℃，搅拌1h；反应液冷却至0-5℃，离心甩干，固体用8Kg的去离子水洗。75℃真空干燥30h。用5Kg的石油醚打浆，离心甩干，65-70℃真空干燥3h，得化合物M 535g(58.4％，摩尔收率)。
Claims (8)
1.结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，
其特征在于，其包括以下步骤：
(1)以5-吡唑甲酰肼化合物B为起始原料，通过与N-苄氧羰基甘氨酸缩合得到二酮肼化合物C；
(2)二酮肼化合物C与劳森试剂反应得到相应的噻二唑化合物D；
(3)噻二唑化合物D在酸性条件下脱Cbz保护得到化合物E；
(4)化合物E与以下的化合物A
进行缩合反应得到目标化合物M。
2.根据权利要求1所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，步骤(4)的化合物E和化合物A的缩合反应是在缩合剂的存在下进行。
3.根据权利要求2所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，所述缩合剂包括碳二亚胺类缩合剂、碳鎓盐类缩合剂、鏻鎓盐类缩合剂、有机磷类缩合剂。
4.根据权利要求2或3所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟硼酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐、硫代二甲基磷酰基叠氮。
5.根据权利要求4所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，所述缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
6.根据权利要求1至3任一项所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，步骤(4)的化合物E和化合物A的缩合反应还包括在酰化催化剂存在下进行。
7.根据权利要求6所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，所述酰化催化剂选自4-N，N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑。
8.根据权利要求1所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，步骤(3)的酸性条件为在无机酸和/或有机酸的存在下。
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