JP2013531013A - RhoキナーゼインヒビターとしてのN−環式−3−(環状カルボニルアミノメチル)ベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
そのRhoA/ROCKシグナリング経路が数種の血管作用性因子、例えば、アンギオテンシンII(T. Yamakawaら著, Hypertension, 2000, 35, 313-318)、ウロテンシンII(V. Sauzeauら著, Circ. Res., 2001, 88, 1102-1104)、エンドセリン-1(P. Tangkijvanichら著, Hepatology, 2001, 33, 74-80)、セロトニン(H. Shimokawa著, Jpn. Circ. J., 2000,64, 1-12)、ノルエピネフリン(M.C. Martinezら著, Am. J. Physiol., 2000, 279, H1228-H1238)及び血小板由来成長因子(PDGF)(H. Kishiら著, J. Biochem., 2000, 128, 719-722)により開始されるシグナル伝達に重要な役割を果たすというかなりの証拠が文献にある。これらの因子の多くが心血管疾患の病因にかかわる。
幾つかが既知のROCKインヒビターファスジル(T. Asanoら著, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 1033-1040)又はY-27632(M. Uehataら著, Nature, 1997, 389, 990-994)を使用する、文献中の付加的な研究がROCKと心血管疾患との関連を更に説明している。例えば、ROCK発現及び活性が自然高血圧のラットで上昇されると示されており、これらの動物における高血圧の発生への関連を示唆していた(Y. Mukaiら著, FASEB J., 2001, 15, 1062-1064)。ROCKインヒビターY-27632 (M. Uehataら著, 上記文献のNature)は自然高血圧のラット、腎性高血圧のラット及びデオキシコルチゾン酢酸塩高血圧のラットモデルを含む、高血圧の3種のラットモデルで血圧を有意に低下することが示されたものの、対照ラットでは血圧にほんのわずかな効果を有していた。これはROCKと高血圧との関連を強化する。
付加的な研究はROCKインヒビターがその他の心血管疾患を治療するのに有益であろうと示唆している。例えば、ラット卒中モデルでは、ファスジルが梗塞サイズ及び神経欠損の両方を減少すると示された(Y. Toshima著, Stroke, 2000, 31, 2245-2250)。ROCKインヒビターY-27632はダール塩感受性ラットで鬱血性心不全のモデルで心室の肥大及び機能を改善すると示された(N. Kobayashiら著, Cardiovascular Res., 2002, 55, 757-767)。
別の研究では、RhoA/ROCKシグナリング経路の抑制が単球の生産的移動を乱す多くの競合的膜状仮足の形成を可能にすることが実証されていた(R.A. Worthylakeら著, The Journal of Biol. Chem., 2003, 278, 13578-13584)。また、Rhoキナーゼの小分子インヒビターがMCP-1媒介走化性をin vitroで抑制し得ることが報告されていた(H. Iijima著, Biorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 1022-1033)。RhoA/ROCKシグナリング経路の際の免疫細胞移動の依存性のために、Rhoキナーゼの抑制がまた慢性関節リウマチ、乾癬、及び炎症性腸疾患の如き疾患について利益を与えるべきと予想するであろう。
上記研究は高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心不全、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧及びアンギーナを含む心血管疾患だけでなく、腎臓疾患及び勃起不全とROCKとの関連についての証拠を与える。平滑筋についてのROCKの実証された効果を考えると、ROCKインヒビターはまた喘息及び緑内障を含む、平滑筋反応性亢進を伴なうその他の疾患に有益であるかもしれない(H. Shimokawaら著, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 1767-1775)。更に、Rhoキナーゼは気道炎症及び応答性亢進(P.J. Henryら著, Pulm Pharmacol. Ther., 2005, 18, 67-74)、癌(R. Rattanら著, J Neurosci. Res., 2006,83, 243-55、D. Lepleyら著, Cancer Res., 2005, 65, 3788-95)だけでなく、神経障害、例えば、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中及び神経痛(B.K. Muellerら著, Nat Rev Drug Disc, 2005, 4, 387-398; X. Sunら著, J. Neuroimmunology, 2006, 180, 126-134)を含む、種々のその他の疾患の治療のための薬物標的として示されていた。
研究下のROCKインヒビターの多くの報告(例えば、米国特許出願第2010/0041645 A1号、同第2008/0161297 A1号並びにE. Hu及びD. Lee著, Expert Opin. Ther. Targets, 2005, 9, 715-736を参照のこと)があるが、ファスジルがこの時点で唯一市場に出されたROCKインヒビターである。i.v.製剤が脳血管痙攣の治療について日本で認可されていた。心血管疾患、癌、神経疾患、腎臓疾患、気管支喘息、勃起不全、及び緑内障の治療のための、ROCKインヒビターを含む、新規治療薬についての要望が存する。
別の局面において、本発明は温血動物に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする温血動物のRhoキナーゼ活性の抑制方法に関する。
別の局面において、本発明はRhoキナーゼの活性化と関連する疾患又は障害の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する温血動物に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。
別の局面において、本発明は心血管疾患又は関連疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。治療し得るこのような疾患の例として、例えば、高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心不全、腎不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全及び腎臓疾患が挙げられる。
別の局面において、本発明は喘息及び緑内障を含む平滑筋反応亢進を伴う疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。
別の局面において、本発明は脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患を含むRhoキナーゼにより少なくとも部分的に媒介される疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。
更に付加的な局面において、本発明は上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の調製方法及びこれらの方法に使用される中間体に関する。
R1は下記の部分から選ばれた置換アリール部分、ヘテロアリール部分又は複素環部分であり、
表1
別の実施態様において、本発明は表1中の化合物2-4 、6,8、12、14、18、20-22 、24、26-34、36-40 、42、44、46、48-50 、52-54 、56、58、62、64、66、68-70 、74、76、78、80、84、86、88、90、92、94-96 、98、100 、102 、104 、106 、108 、110 、112 、114 、116 、118-120 、122- 126 、128-130 、132-134 、136 、138 、140 、142 、144-146 、148 、150 、152 、154 、155 、160 、162 、164 、166 、168 、170 、172 、174-179 、182 、184 、186 、188、190 、194 、198 、200-202 、205 、207 、209 及び210 から選ばれた化合物、並びにこれらの医薬上許される塩に関する。
特別に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等)並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物(このような異性体及び鏡像体が存在する場合)だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩並びにこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
式 (I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体の使用方法を含む。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”はその親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る(またPharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記された酸以外の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩及びギ酸塩)がまた本発明の一部を構成する。
加えて、本発明の範囲内に、式Iの化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグは、簡単な化学的変換後に、変性されて本発明の化合物を生じる化合物を含む。簡単な化学的変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されてもよく、それにより所望の薬理学的効果を与える。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有するような化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
この出願で先に開示された全ての化合物について、命名法が構造と不一致である場合には、その化合物はその構造により特定されると理解されるべきである。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルキル”は1-4個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素の1価の基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル)、n-ブチル又はt-ブチルであり、“C1-4アルコキシ” は末端酸素を有するC1-4 アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合、また特に明記されない限り、分岐もしくは非分岐、環化又は非環化であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
“C3-n-シクロアルキル”という用語(式中、nは4からnまでの整数である)は、単独で、又は別の基と組み合わせて、3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。例えば、C3-7-シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、O、N、S及びPを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、1個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子:O、S又はNにより置換されていてもよく、Nが置換されていない場合には、それがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内で末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に先に記載されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ(これらに限定されない)の如き定義をもたらし得る。
“ヘテロアリール”という用語はN、O又はS(O)r (式中、r=0 、1 又は2 )から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも一つが芳香族環の一部である。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
“複素環”という用語はN、O又はS(O)r (式中、r=0 、1 又は2 )から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む芳香族環を含む飽和又は不飽和単環式又は多環式環系を意味し、そのヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
本明細書に使用される“窒素”即ちN及び“硫黄”即ちSは窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びに塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むと理解されるべきであり、同様に、-S-Ra はRaがフェニルである場合にフェニル-S(O)m- (式中、mは0、1又は2である)と表されてもよい。
本発明の化合物は以下に提示される一般方法及び実施例、並びに当業者に知られている方法により調製し得る。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選択し得る。特別な操作が合成実施例の節に提示される。アミド結合形成は当業界で公知の通常のカップリング条件(例えば、M. Bodanszky著, ペプチド合成の通例(Springer-Verlag: 1984)(これが参考として本明細書にそのまま含まれる)により、例えば、炭素環式酸及びアミンを1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (EDC) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の存在下で反応させることにより行なわれてもよい。以下の合成に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られており、もしくは下記の合成実施例に示される方法により容易に調製される。反応進行は通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー(TLC) 又は高圧液体クロマトグラフィー-質量スペクトル(HPLC-MS) により監視し得る。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLC 又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。
以下に記載され、また合成実施例の節に記載される方法が式Iの化合物を調製するのに使用し得る。式(I) の初期生成物は更に当業界で知られている方法により変性されて式(I) の付加的な化合物を生成し得る。
式Iの化合物はスキーム1に記載されるように調製されてもよい。
スキーム 1
また、カップリングがスキーム2に示されるように逆の順序で行なわれてもよい。
スキーム 2
表I中の化合物の全てを先に、また下記の合成実施例の節に示された方法により調製した。
下記の方法の一つを使用して、合成実施例の節中の化合物について報告される保持時間(RT)を得た。
中間体の合成:
下記の中間体をIl Farmaco, 1977, 32, 735-748 及びJ. Med. Chem. 2003, 46, 3914-3929 に記載されたように調製する。
無水酢酸(15 mL) 中の6-オキシ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルエステル (905 mg, 4.43 ミリモル) の混合物を18時間にわたって130 ℃に加熱する。その溶液を100 ℃に冷却し、水 (5 mL) を添加する。更にその溶液を室温に冷却し、DCM 及び飽和NaHCO3で希釈する。層を分離し、水層をDCM (5 x 50 mL) で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4) 、濃縮して所望の生成物5-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルエステル (470 mg, 2.30 ミリモル) を得る。
THF/MeOH/1N LiOH (3:1:1)の溶液(30 mL) 中の5-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルエステル (920 mg, 4.51 ミリモル) の溶液を室温で18時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣を水中で懸濁させる。その溶液をAcOH (1 mL) で処理し、固体が生成するまで1時間放置する。これを濾過により集めて所望の生成物5-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (730 mg, 3.84 ミリモル) を得る。
7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸及び7-カルバモイル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸の合成
5:1 のジオキサン/水 (30 mL) 中の7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル (501 mg, 2.33 ミリモル) の懸濁液に水酸化ナトリウム (130 mg, 3.26 ミリモル) を添加し、50℃で一夜撹拌する。固体に濃縮し、ジオキサン中の4 M HClで酸性にする。再度濃縮して所望の生成物7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を得、更に精製しないで使用する。
水酸化アンモニウム(3 mL)中の7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (98 mg, 0.52 ミリモル) の懸濁液に過酸化水素 (0.5 mL) を添加する。その混合物を室温で2時間撹拌して透明な溶液を生成する。LCMS分析が所望の生成物及び出発物質の不在を示す。白色の固体に濃縮し、水に溶解して透明な溶液を生成し、1M HClで酸性にして固体を得る。これを濾過により集め、乾燥させて所望の生成物7-カルバモイル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を固体 (52 mg, 0.25 ミリモル) として得る。
下記の中間体を同様の様式で合成した。
酢酸 (50 mL)及び水 (8 mL) 中の3-(4-シアノ-2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル (1.21 g, 4.62 ミリモル) の懸濁液に亜鉛粉末 (1.81 g, 27.7 ミリモル) を2時間にわたって少しづつ添加する。室温で3時間撹拌し、次いで濾過して固体を除去する。濾液を10 mL の容積に濃縮し、EtOAc (40 mL) で希釈し、再度濾過して不溶性物質を除去する。濾液を濃縮して所望の生成物6-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルを固体 (670 mg, 3.13 ミリモル) として得る。
ジオキサン/水 (5:1, 18 mL)中の6-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル (101 mg, 0.47 ミリモル) の溶液を水酸化リチウム一水和物 (28 mg, 0.66 ミリモル)で処理する。その反応液を室温で一夜撹拌する。その反応液を濃縮し、乾燥させ、残渣を水 (5 mL) に溶解して透明な溶液を生成する。1M HCl溶液で酸性にして固体を生成する。濾過により集め、乾燥させて所望の生成物6-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸を51%の収率で固体 (45 mg, 0.24 ミリモル) として得る。
ジオキサン/水 (5:1, 12 mL)中の6-カルバモイル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル (54 mg, 0.23 ミリモル) の溶液をLiOH一水和物 (14 mg, 0.33 ミリモル) で処理する。その反応液を室温で一夜撹拌する。その反応液を濃縮し、乾燥させ、残渣を水 (5 mL) に溶解して溶液を生成する。1 M HCl 溶液で酸性にして固体を生成する。濾過により集め、乾燥させて所望の生成物6-カルバモイル-1H-インドール-2-カルボン酸を70%の収率で固体 (33 mg, 0.16 ミリモル) として得る。
下記の中間体を同様の様式で合成した。
1,4-ジオキサン/水 (5:1, 6 mL)中の6-シアノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル (51 mg, 0.22 ミリモル) の溶液にLiOH一水和物 (13 mg, 0.31 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を水 (2 mL) に溶解して溶液を生成する。1 M HCl 溶液で酸性にして白色の懸濁液を生成する。固体を濾過により集め、乾燥させて所望の生成物6-シアノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸を固体 (44 mg, 0.22 ミリモル) として得る。
6-シアノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (21 mg, 0.11 ミリモル) を水酸化アンモニウム (1 mL)に溶解し、その溶液を過酸化水素 (0.5 mL) で処理する。その反応混合物を室温で2時間撹拌する。真空で濃縮し、残渣を水 (1 mL) に溶解し、続いて1 M HCl で酸性にし、得られる固体を濾過する。所望の生成物6-カルバモイル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸を66%の収率で固体 (15 mg, 0.069 ミリモル) として集める。
下記の中間体を同様の様式で合成した。
下記の中間体を同様の様式で合成した。
2-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-チアゾール-5-カルボン酸の合成
下記の中間体を同様の様式で合成した。
3-アミノメチル-N-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンズアミドの合成
実施例 1: 3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (化合物 1, 表 1)の合成
乾燥1,2-ジクロロエタン (200 mL) 中の7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン (5.00 g, 23.3 ミリモル) の撹拌溶液にホルマリン (37% のホルムアルデヒド水溶液) (1.91 mL, 25.6 ミリモル) 続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (23.4 g, 104.8 ミリモル) を添加する。その反応液を室温で24時間にわたって激しく撹拌する。TLC (10% MeOH/DCM)が所望の生成物 (Rf = 0.35)の生成及び出発物質の不在を示す。その反応液を真空で濃縮し、残渣をEtOAc (400 mL)で希釈する。これを飽和NaHCO3 (400 mL) の少しづつの添加及び激しい撹拌で反応停止する(激しい発泡の遅延された開始)。その水溶液を多量のEtOAc (400 mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ (Na2SO4) 、真空で濃縮して褐色の油を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0%〜2.5% MeOH/DCM の勾配で溶離して油を得る。これが真空で一夜にわたって固体に結晶化して所望の生成物2-メチル-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを固体 (3.43 g, 17.3 ミリモル) として得る。
無水DMF (50 mL)中の3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸 (4.69 g, 18.5 ミリモル) 、EDC (1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド) (3.72 g, 19.0 ミリモル) 、及びHOBt (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール ) (2.63 g, 18.5 ミリモル) の溶液にEt3N (3.91 ml, 27.7 ミリモル) を添加し、その濃厚な懸濁液を室温で1時間撹拌する。これに2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミン (3.00 g, 18.5 ミリモル) をDMF (10 mL) 中の溶液として添加し、その溶液を室温で24時間撹拌する。TLC 分析(10% MeOH/DCM)が所望の生成物 (Rf = 0.20,縞) 及び出発物質の不在を示す。その反応液をEtOAc (600 mL)中で希釈し、飽和NaHCO3 (500 mL) 次いで水 (500 mL) で洗浄する。水層を多量のEtOAc (2 x 400 mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して黄褐色のガムを得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0%〜25% MeOH/DCMで溶離して所望の生成物[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを固体フォーム (6.35 g, 15.6 ミリモル) として得る。
3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-カルボン酸 (26 mg, 0.12 ミリモル) を含むバイアルにDMF (1 mL)中のHATU (2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート) (57 mg, 0.15 ミリモル) の溶液続いてDMF (1 mL) 中の3-アミノメチル-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド二塩酸塩 (37 mg, 0.10 ミリモル) 及び4-メチルモルホリン (0.044 mL, 0.40 ミリモル) の溶液を添加する。その反応液を室温で24時間振とうする。真空で油に濃縮する。残渣をDMSO中の10% 水 (0.9 mL) に溶解し、分取HPLC (10% 〜90%, CH3CN/H2O) により精製する。画分を濃縮して所望の生成物3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミドを45%の収率で固体(22 mg, 0.045 ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 (M+H) 492.4, rt 2.29 分
下記の化合物を実施例1と同様にして調製した。化合物番号は表1中の番号を表す。
実施例 2: 5-ピリジン-3-イル-チオフェン-2-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (化合物 62, 表 1)の合成
下記の実施例を実施例2と同様にして調製した。
実施例 3: 5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (化合物 78, 表 1)の合成
下記の実施例を実施例3と同様にして調製した。
実施例 4:イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,7-ジカルボン酸 7-アミド 2-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド] (化合物 50, 表 1)の合成
下記の化合物を実施例4と同様にして調製する。
実施例 5: 4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-安息香酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (化合物 178, 表 1)の合成
下記の実施例を実施例5と同様にして調製した。
実施例 6: 4-シアノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (化合物 201, 表 1)の合成
下記の化合物を実施例6と同様にして調製した。
実施例 7: 3-[4-(2-ピコリン-4-イル)-ベンズアミドメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド] (化合物 144, 表 1)の合成
トリフルオロ酢酸 (20 mL) 及びDCM (20 mL)中の[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (10.65 g, 26.50 ミリモル) の溶液をキャップしたフラスコ中で4時間撹拌する。その反応液を真空で濃縮し、トルエン (3X)、MeOH (5X) 、及びDCM (2X)で同時蒸発させて所望の生成物3-アミノメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩を92%の収率でフォーム状樹脂 (12.85 g, 24.23 ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 (M+H) 303.6, rt 0.73 分
DMF (1 mL) 中の3-(4-ヨードベンズアミドメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド) (50 mg, 0.094 ミリモル) 、2-ピコリン-4-ボロン酸 (15.4 mg, 0.113 ミリモル) 、及びテトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム (0) (10.9 mg, 0.011 ミリモル) の懸濁液を撹拌し、2M Na2CO3水溶液(0.25 ml) を添加する。その反応液をキャップしたバイアル中で2時間にわたって100 ℃に加熱する。活性炭をその反応液に添加し、ケイソウ土により濾過し、熱MeOH/EtOAcで溶離する。濾液をH2O (4X)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、真空で濃縮して油47 mg を得る。分取TLC により精製し、0.5% NH4OHを含む10% 〜50% MeOH/DCMで展開して半純粋生成物を得る。同方法により再度精製し、1% NH4OHを含む7.5% MeOH/DCM で展開して純粋な所望の生成物3-[4-(2-ピコリン-4-イル)-ベンズアミドメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド] を固体 (10.2 mg, 0.020 ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 (M+H) 498.6, rt 0.95 分
実施例 8:イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,6-ジカルボン酸 6-アミド 2-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジルアミド] (化合物213, 表 1)の合成
DMF (3 mL)中の3-{[(6-カルバモイル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-安息香酸の溶液にEt3N (0.081 ml, 0.59 ミリモル) 及びTBTU (104 mg, 0.325ミリモル) を添加し、室温で30分間撹拌する。5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン (50 mg, 0.30 ミリモル) を添加し、その溶液を室温で一夜撹拌する。LCMSが所望の生成物を示す。その混合物を水で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,6-ジカルボン酸 6-アミド 2-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジルアミド] を固体 (81 mg, 0.17ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 490.7 (M+H), rt 0.61 分
実施例 9: N-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル)-アミノメチル)-ベンズアミド (化合物 26, 表 1)の合成
下記の化合物を実施例9と同様にして調製した。
生物学的活性の評価
分子アッセイ
本発明の化合物を下記の二つの分子アッセイの一方又は両方で評価し得る。
1.ルシフェリン-ルシフェラーゼアッセイ
Cambrex PKLight ATP検出試薬、ルシフェリン-ルシフェラーゼを使用して残留ATPを定量する均一アッセイ技術を利用してROCKII (1-543) キナーゼの活性を測定する。そのアッセイを384ウェル低容積、白色、非結合表面ミクロタイタ・プレート(コーニング)中で行なう。そのアッセイ緩衝液は25 mM HEPES, pH 7.5、10 mM MgCl2、50 mM KCl、0.2% BSA、0.01% CHAPS、100 μM Na3VO4 及び0.5 mM DTTである。500 μg/mLでニートDMSOに溶解された、試験化合物を、アッセイ緩衝液の1%DMSO中3μg/mlの最終の開始濃度について用量応答のために連続的に希釈した。ROCKII (1-543) (62,408Da) をアッセイ緩衝液中で15μLの全容積で7.5 nM の最終濃度に希釈する。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照(ブランク)はキナーゼを含まない反応混合物である。キナーゼとともに試験化合物の15分のプレ-インキュベーション後に、アッセイ緩衝液中のATPとペプチド基質(AKRRRLSSLRA) の混合物を夫々750 nM ATP 及び500 nM ペプチドの最終濃度について夫々のウェルに添加する。28℃の温度におけるキナーゼ反応の90分のインキュベーション後に、PKLight ATP 検出試薬(前もって室温に温めた)10μLを夫々のウェルに添加する。そのアッセイプレートを更に15分間にわたって室温でインキュベートし、次いでルミネセンスモードでAnalyst で読み取る。試験化合物の夫々についての用量-応答実験を4回反復で行なう。試験化合物のIC50 値は用量-応答曲線からの陽性対照の50%応答に相当する。
このアッセイを、Molecular Devices (Sunnyvale, CA) からのFAM S6基質ペプチド (カタログ#R7184) 及びIMAP FP スクリーニングExpress キット検出試薬をIMAPキナーゼ反応緩衝液 (Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2 , 0.05% NaN3, 0.1% 無リン酸塩BSA) (1 mM DTTを含む)中で使用して行なう。0.3 mg/mL でニートDMSOに溶解された試験化合物を濃度応答のために100% DMSO 中で1対3に連続希釈する。更にDMSO連続希釈液をキナーゼ反応緩衝液中で33.33 倍に希釈し、この緩衝液希釈液10μL を1% DMSO 中の3 μg/mLの最終トップ濃度についてコーニング黒色96ウェルハーフエリアNBS プレートに移す。キナーゼ反応緩衝液中で希釈された3 nM ROCKII (1-543) のアリコート10μL を1 nMキナーゼの最終濃度について夫々のアッセイウェルに添加する。キナーゼ反応緩衝液中で希釈された600 nM FAM S6 ペプチドと300 μM ATP の混合物10μL を200 nMペプチド及び100 μM ATP の最終濃度について夫々のウェルに添加する。このキナーゼ反応混合物を室温で60分間インキュベートする。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照(ブランク)はキナーゼを含まない反応混合物である。そのキナーゼ反応を1X結合緩衝液A中で400 倍に希釈されたIMAPプログレッシブ結合試薬(カタログ# R7284) 60μL の添加により停止する。室温での30分のインキュベート後に、プレートをAnalyst プレートリーダーでEx 485 nm 、Em 530 nm 、及びFL 505ダイクロイックミラーを使用して蛍光偏光について読み取る。下記の式を使用して、mPシグナルを対照の% (POC)値に変換する。
POC = 100*(シグナル-BCTRL) ÷ (PCTRL-BCTRL)
この場合、シグナルは試験ウェルシグナルであり、BCTRL はプレートのバックグラウンド(陰性対照)ウェルシグナルの平均であり、かつPCTRL はプレートの陽性対照ウェルシグナルの平均である。濃度応答性化合物について、試験化合物濃度の関数としてのPOC を下記の形態の4パラメーターロジスティック式にフィットする。
Y = A + (B-A)/ [1+(x/C)D]
この場合、A、B、C、及びDはフィットされたパラメーター(パラメーターBはゼロPOC に固定される)であり、かつx及びyは夫々独立変数及び従属変数である。IC50を変曲点パラメーター、Cとして測定する。
本発明の代表的な化合物を上記アッセイの一方又は両方で活性について試験した。好ましい化合物は1,000nM未満のIC50を有し、更に好ましい化合物はこれらのアッセイで100 nM未満のIC50を有していた。例として、下記のデータを以下にリストされる化合物について得た。
本発明に従って、式Iの化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物はRhoキナーゼを有効に抑制する。Rhoキナーゼの抑制はRhoキナーゼ活性化と関連する種々の心血管疾患又は症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、これらの化合物は下記の症状及び疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患及び症状の治療に有益である:高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全、腎臓疾患及び臓器不全。背景技術の節に開示されたように、本発明の化合物はまた平滑筋反応性亢進又はその他の病態生理学的条件下の活性化Rho キナーゼと関連する疾患又は症状を治療するのに有益であろう。これらの疾患として、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの障害は男性で良く特性決定されていたが、またその他の哺乳類で同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散を与え、抑制活性を増大し、補助治療を与える等のアジュバント(その他の活性成分を含む)と組み合わせて投与されてもよい。一実施態様において、例えば、本発明の多種の化合物が投与し得る。有利には、このような組み合わせ治療薬は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合にこうむる可能な毒性及び不利な副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、これらの化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約5%、更に好ましくは少なくとも約20%(w/w)の式Iの化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適%(w/w)は変化してもよく、当業者の範囲内にある。また、本発明の化合物及び通常の治療薬又はその他のアジュバントは別々に(連続的又は平行に)投与されてもよい。別々の投薬が投薬養生法で一層大きい融通性を可能にする。
Claims (15)
- 化合物番号2-4 、6,8、12、14、18、20-22 、24、26-34、36-40 、42、44、46、48-50 、52-54 、56、58、62、64、66、68-70 、74、76、78、80、84、86、88、90、92、94-96 、98、100 、102 、104 、106 、108 、110 、112 、114 、116 、118-120 、122- 126 、128-130 、132-134 、136 、138 、140 、142 、144-146 、148 、150 、152 、154 、155 、160 、162 、164 、166 、168 、170 、172 、174-179 、182 、184 、186 、188、190 、194 、198 、200-202 、205 、207 、209 及び210 から選ばれた請求項11記載の化合物、並びにこれらの医薬上許される塩
- 請求項1記載の化合物及び医薬上許される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1記載の化合物を温血動物に投与することを特徴とする、前記動物のRhoキナーゼ媒介疾患の治療方法。
- Rho キナーゼ媒介疾患が高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全、腎臓疾患、臓器不全、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及びこのような疾患の組み合わせから選ばれる、請求項14記載の方法。
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