TW200951133A - P38 kinase inhibiting agents - Google Patents

Description

200951133 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抑制P3 8有絲分裂原活化蛋白激酶之作用 的雜雙環化合物，該蛋白激酶為細胞增殖、細胞對刺激之 反應及細胞死亡中所涉及之哺乳動物蛋白激酶。詳言之， 本發明係關於作為P38有絲分裂原活化蛋白激酶之選擇性 及有效抑制劑的雜雙環化合物。本發明亦係關於含有該等 抑制p3 8有絲分裂原活化蛋白激酶之雜雙環化合物的醫藥 組合物。 【先前技術】 有絲分裂原活化蛋白（map)激酶為由雙磷酸化活化且繼 而在蘇胺酸-脯胺酸或絲胺酸-脯胺酸位點上使其受質磷酸 化之脯胺酸引導絲胺酸/蘇胺酸激酶之家族。 MAP激酶回應包括營養性及滲透性壓力、w光、生長因 子、内毒素及發炎性細胞激素之多種信號而活化。MAP激 酶之p38亞群（p38，亦稱為CSBP及RK)為各種同功異型物 之MAP激酶家族，其負責使眾多受質磷酸化，該等受質包 括轉錄因子（例如ATF2、CHOP及MEF2C)、其他激酶（例如 MAPKAP-2及MAPKAP-3)、腫瘤抑制因子（例如p53)及轉譯 調節因子（例如3EBP、PRAK)。 已認識到眾多慢性及急性病況與發炎反應之擾動相關。 眾多細胞激素參與此反應，包括IL-1、IL-6、IL-8及 TNF。似乎此等細胞激素在炎症調節中之表現、分泌及活 性至少部分取決於p38之活化。此激酶係藉由在生理化學 140378.doc 200951133 壓力刺激之後進行雙磷酸化、用脂多醣或用諸如比^及 TNF之前發炎性細胞激素處理而活化。 TNF及諸如IL-l及IL_8之介白素影響多種細胞及組織且 為多種疾病病狀及病況之重要發炎介體。1^^?_〇1為主要由 . 經活化之單核細胞及巨噬細胞產生之細胞激素。TNF產生 過度或失調已牵涉於介導許多疾病中。新近研究指示tnf • 在類風濕性關節炎之致病機制中起病原作用。其他研究證 φ f™F之抑制在炎症、發炎性勝病、多發性硬化症及哮喘 之治療中具有廣泛應用。TNF亦已牽涉於病毒感染中，該 $病毒感染尤其諸如贈感染、流行性感f病毒感染及包 括1型單純疱疹病毒（HSV·1)感染、2型單純疱疹病毒（HSV_ 2)感染、細胞巨大病毒（CMV)感染、水痘帶狀疱疹病毒 (VZV)感染、艾伯斯坦-巴爾病毒（Epstein-Bair Virus)感 染:人類疱疹病毒-6(HHV-6)感染、人類疱疹病._7(HHV_ 染、人類疱疹病感染、假性狂犬病及鼻 ⑩ ㈣炎之癌瘡病毒感染。IL-8為另一前發炎性細胞激素， 其係由單核細胞、纖維母細胞 '内皮細胞及角質細胞產 . 生’且與包括炎症之病理病況相關。 . 江·1係由經活化之單核細胞及巨噬細胞產生且涉及於發 炎反應中。IL-1在包括類風濕性關節炎、發燒及骨絡再吸 收降低之許多病理生理學反應中起作用。 TNF、IL-1及IL-8影響多種細胞及組織且為多種疾病病 狀及病況之重要發炎介體。藉由抑制p38激酶來抑制此等 細胞激素有益於控制、減輕及緩和許多此等疾病病狀。 140378.doc 200951133 在過去數年内，已顯示p38包含名為ρ38δ、ρ38γ、 ρ38β、P38cx 之 MAP I 激酶之群。jiang，γ.等人（A Bi〇i Chem I (1996) 271:17920-17926)報導 p38_p 之特徵為與 ρ38_α 緊密 相關之372-胺基酸蛋白。在將ρ38-α之活性與ρ38-β之活性 比較方面，作者闡述儘管兩者均由前發炎性細胞激素及環 境壓力活化’但ρ38-β係由MAP激酶激酶_6(ΜΚΚ6)優先活 化且優先活化轉錄因子2 ’由此表明獨立作用機制可與此 等形式相關。Kumar, S.等人（Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538)及 Stein，B.等人（JBiol Chem (1997) 272:19509-19517)報導Ρ38-β之第二同功異型物_ρ38_ρ2，其 含有3 64個胺基酸（與ρ38-α具有73%之一致性）。所有此等 報導有證據顯示ρ38-β係由前發炎性細胞激素及環境壓力 活化，而所報導之ρ38-β第二同功異型物_ρ38-β2與ρ38-α在 組織中較普遍表現相比似乎在CNS、心臟及骨骼肌中優先 表現。此外，觀測到經活化之轉錄因子_2(ATF-2)為Ρ38-β2(與ρ38-α相比）之較佳受質，由此表明獨立作用機制可與 此等形式相關。後兩個報導已對ρ38-β1之生理學作用產生 質疑，此係由於ρ38-β1在人類組織中不可發現且對ρ38_α之 受質不展現明顯激酶活性。 ρ3 8-γ之鑑別係由 Li, Ζ.等人（Biochem Biophys Res Comm (1996) 228:334-340)報導且ρ38-δ之鑑別係由Wang，χ.等人 (JBiol Chem (1997) 272:23668-23674)及 Kumar, S·等人 (Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538)報導。資 料表明此兩種p38同功異型物（γ及δ)基於其組織表現模式、 140378.doc 200951133 艾質利用、對直接及間接刺激之反應及對激酶抑制劑之敏 感性而表示MAPK家族之一獨特亞組。關於對把向p3 8家族 之藥物之差異反應（如ρ38-α與推定ρ38-β1或ρ38-β2或兩者 之間）的各種結果係由上文所引用之Jiang、Kuniar及stein 以及 Eyers，P. A.等人（Chem and Biol (1995) 5:321-328)報 導。Wang，Y.等人之另一論文（jBiol chem (1998) 273:2161-2168)表明該等差異效應之意義。如wang等人所指出，諸 φ 如心肌梗塞、高血壓、心瓣疾病、病毒性心肌炎及擴張型 心肌症之許多刺激導致心臟工作負荷增加及心肌細胞上之 機械性壓力升高。 據稱此等刺激導致適應性過度生長反應，其若不加控 制’則顯然具有不良後果。Wang等人引用先前研究，該 等研究已顯示在缺血再灌注處理之心臟中，p38河八5>反活 性升尚’其與過度生長及漸進式細胞死亡相關。Wang等 人在所引用之論文中顯示ρ38-β活性之活化導致過度生 φ 長’而Ρ38·α活性之活化導致肌細胞凋亡。 因此’與ρ38-β活性相比，ρ38_α活性之選擇性抑制將有 . 益於治療與心臟衰竭相關之病況。此等病況I包括充血性 心臟衰竭、心肌症、心肌炎、血管炎、血管再狹窄、心瓣 疾病’與心肺繞道、冠狀動脈繞道、移植及血管移植相關 之病況。此外，就α-同功異型物在其他肌細胞類型中具毒 性而言，α-選擇性抑制劑將適用於與TNF所致之惡病質相 關的病況或諸如癌症、傳染或自體免疫疾病之其他病況。 PCT 申請案 W 098/06715、W 098/07425、W 098/28292 及 140378.doc 200951133 WO 96/40143描述p38激酶抑制劑與各種疾病病狀之關係。 如此等申請案中所提及’ p3 8激酶之抑制劑適用於治療與 慢性炎症相關之多種疾病。此等申請案列出類風濕性關節 炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關 節炎病況' 敗血症、敗血性休克、内毒素休克、革蘭氏陰 性敗血症（Gram-negative sepsis)、中毒性休克症候群、哮 耑成人呼吸窘迫症候群、中風、再灌注損傷、CNS損傷 (諸如神經損傷及缺血）、牛皮癬、再狹窄、腦型瘧疾、慢 性肺炎疾病、矽肺病、肺部肉瘤病、骨骼再吸收疾病（諸 如骨質疏鬆症）、移植物抗宿主反應、克羅恩氏病（Cr〇hn,s Disease)、潰瘍性結腸炎（包括發炎性腸病（ibd))及發熱。 【發明内容】 化學式（A)所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

c〇pD抑制劑且適用於治療炎症，諸如治療哮喘、 、ARDS、類風濕性㈣炎、類風濕性脊椎炎 :炎丰痛風性關節炎及其他關節炎病況；發炎關節、濕 部病、兄皮^其他發炎性皮膚病況（諸如曬傷）；發炎性眼 況/ 膜炎；發熱、疼痛及與炎症相關之其他病 【實施方式】 140378.doc 200951133 貫施例中’本發明提供化學式（A)之p38抑制劑化合 物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： © L係選自由以下基團組成之群·· (a) -C(〇)., (b) -CH(〇H)-， (c) -CH(NR3r4)-， (d) -C(=n〇R3)_， (e) -CH2-，及 (f) -S(〇)n-，其中 n為 〇、i 或 2 ; Μ為視情況經單取代、二取代或三取代之6個原子之芳環 或雜芳王衣’其中該雜芳環可含有i個、2個或3個選自N、s 雜原子’其中取代基係獨立地選自由以下基團組成 之群： ’ (a) 鹵基， (b) -CN4 烷基， (c) -o-c^ 烷基， (d) -CF3， (e) -NH2， 140378.doc 200951133 (f) -NH-CH3， (g) -CN - (h) -C(0)NH2 ’ 及 (i) -S(0)„-CH3 ；

Ar2為視情況經單取代、二取代或三取代之稠合5,6雙環雜 環，其係選自由以下基團組成之群：

140378.doc •10- 200951133 或其N-氧化物，其中取代基係獨立地選自由以下基團組成 之群： (a) 鹵基； (b) -Cu 烷基， (C) _〇-Ci-4 炫基， (d) -CF3， (e) ·ΝΗ2，及

(f) -NH2-CH3， (g) -NH2-CH2CF3， (h) -C(O)-嗎琳基， (i) -C(0)-NRIR2 > (j) -C(0)0H ; (k) -CN， (l) 含有1個、2個或3個選自由s、〇及1^組成之群之雜 原子的5員或6員雜芳環或雜環； RW'R3及R4係獨立地選自由以下基團組成之群： (a) 氫，及 (b) C1 -4烧基， 或R1與“或…與“可連接 x 3員或6員飴釦援， 該環視情況含有選自S、N&〇之雜原子。 在此實施例中，存在如下類，其中： L係選自由以下基團組成之群： (a) -C(O)-，及 (b) -CH2- ° 140378.doc -11 · 200951133 在此類中，存在如下亞類，其中： L 為-C(〇)- 〇 在此實施例中，存在如下類，其中：

Ar1為視情況經單取代、二取代或三取代之6個原子之芳環 或雜芳環，其中該雜芳環可含有丨個、2個或3個選自N、s 及Ο之雜原子，其中取代基係獨立地選自由以下基團組成 之群： (a) 齒基； (b) -Cw烧基，及 (c) -O-Ci-4 烧基。 在此類中，存在如下亞類，其中：

Ar1為視情況經單取代、二取代或三取代之苯基或吡啶 基，其中取代基係獨立地選自由以下基團組成之群：疋 (a) 氟基， (b) 氣基，及 (c) -CH3。 在此實施例中，存在如下類，其中在Ar2之選項（ι)中， 含有1個、2個或3個選自由s、〇&N組成之群之雜原子的$ 員或6員雜芳環或雜環係選自自以下基團組成之群： (a) °比啶基， (b) 噠嗪基， (c) 嘧啶基， (d) °比嗪基， (e) 噻唑基， 140378.doc 200951133 (f) 嘆吩基， (g) 吼σ各基， (h) °惡β坐基， (i) °比洛α定基， (j) °底咬基， (k) 11辰嗓基，及 ' (1) 嗎啉基。 在此實施例中，存在如下類，其中：

Ar2為視情況經單取代、二取代或三取代之稠合5,6雙環雜 環，其係選自由以下基團組成之群：

或其N-氧化物，其中取代基係獨立地選自由以下基團組成 之群： (a) i 基， (b) -Cu 烷基， (c) -O-Ci-4 烧基， (d) -CF3， (e) -C(O)-嗎啉基， 140378.doc - 13- 200951133 (1)-。⑼视汰2，及 (g) -C(0)0H。 在此類中，存在如下亞類，其中：

Ar2為視情況經單取代、二取代或三取代之稠合5,6雙環雜 環，其係選自由以下基團組成之群：

或其N-氧化物，其中取代基係獨立地選自由以下基團組成 之群： 0) 鹵基， (b) -CH3， (c) -0-CH3 ’ 及 (d) -CF3。 在此實施例中，存在如下類，其中：

Rl、R2、R3及R4係獨立地選自由以下基團組成之群： (a) 氫，及 (b) 甲基； 或R1與R2或R3與R4可連接在一起以形成5昌+ 双員或6員飽和環， 該環視情況含有選自S、N及〇之雜原子。 140378.doc •14· 200951133 在實施例中 存在如下類之式（I)化合物：

或二醫藥學上可接受之鹽，其中：

r為視情況經單取代、：取代或三取代之6個原子之 或雜方環，其中該雜芳環可含有1個、2個或3個選自N、

及0之雜原子，其巾取代基係獨立 S 之群： 卜丞團紐成 (a) 鹵基， (b) -Cw烧基，及 (c) -O-Cu 燒基； ^為視情況經單取代、二取代或三取代之稠合 銥，其係選自由以下基團組成之群： ，裱雜

或其N-氧化物，其中取代基係獨立地潠 之群： 選自由以下基图叙成 140378.doc -15· 200951133 (a) 鹵基’ (b) -Cm 烷基， (c) -O-C 1.4 烧基， (d) -CF3， (f) -CW-NR^R2，及 (g) -C(0)〇H ;且 R1及R2係獨立選自由以下基團級

(a) 虱，及 (b) CV4 烷基， 或R1與R2可連接在一起以形成5 員或6員飽和環’該環視 況3有選自S、N及〇之雜原子。 在此類中，存在如下亞類，其中： 二為：情況經單取代、二取代或三取代之苯基或。比 、中取代基係獨立地選自由以下基團組成之群： (a) 氟基，

(b) 氣基，及 ⑷-ch3 ; AJ·2為視情況經單取代、二取代或三取代之㈣5 壞’其係選自由以下基團組成之群：

140378.doc -16- 200951133

或其N-氧化物’其中取代基係獨立地選自由以下基團組成 之群： (a) ii 基，

(b) -CH3， (c) _0-CH3， (d) -C^CO-NR1!^，及 (e) -CF3 ;且 R1及R2係獨立選自由以下基團組成之群： (a) 氫，及 (b) 曱基， 或R1與R2可連接在一起以形成5員或6員飽和環，該環視情 況含有選自S、N及Ο之雜原子。 如上文所論述，MAP激酶之p38亞群為各種同功異型物 (包括ρ3 8δ、ρ3 8γ、ρ3 8β、ρ3 8α)之MAP激酶家族，其負責 使眾多下游受質磷酸化。資料表明兩種p38同功異型物（α 及β)基於其組織表現模式、受質利用、對直接及間接刺激 之反應及對激酶抑制劑之敏感性而表示ΜΑΡΚ家族之一獨 特亞組。關於對靶向ρ38家族之藥物之差異反應（如ρ38-α 與推定ρ38-β1或ρ38-β2或兩者之間）的各種結果係由 只玨叫、反1111^1*及8{6111(見上文）以及£76^，？.八.等人[(：116111 140378.doc 200951133 and Biol (1995) 5:321-328]報導。Wang，Υ·等人之另一論文 [J Biol Chem (1998) 273:2161-2168]表明選擇性抑制 ρ38-α 之此等差異效應的意義。ρ38-α之典型抑制劑抑制包括（但 不限於）ΜΚ2、ΜΚ3 ' ATF2、Mnk2a、MSK1、ΤΑΒ1、 CREB及HSP27之下游受質的磷酸化。基於此等資料，優 先抑制此等下游受質之一亞組之磷酸化的ρ38-α抑制劑相 對於典型ρ38抑制劑應展現治療指數增加。 因此，在一態樣中，本發明係針對優先於ρ38-β及/或 ρ3 8δ及/或ρ3 8γ而選擇性抑制ρ3 8-α之式I化合物。如活體外 激酶檢定所量測，優先於ρ38-β及/或ρ38δ及/或ρ38γ抑制 ρ 3 8 - α之式I化合物處於此態樣中。 在另一態樣中，本發明係針對作為ρ38-α之有效抑制劑 且選擇性抑制ΜΚ2、ΜΚ3、ATF2、Mnk2a、MSK1 及 ΤΑΒ1 中之一或多者（優先於此等下游受質之其餘者或其他下游 受質）之磷酸化的式I化合物。舉例而言，在一態樣中，本 發明係針對優先於MSK1、ATF2或肽受質而選擇性抑制 MK2及MK3之磷酸化的式I化合物。作為ρ38-α之有效抑制 劑且如活體外激酶檢定所量測，優先於肽受質而選擇性抑 制ΜΚ2之磷酸化的式I化合物處於此態樣中。 術語「縮醛」意謂含有與兩個-OR基團鍵結之CH的官能 基或分子。因此，「環狀縮醛」意謂含有縮醛基之環狀結 構或環結構。 術語「烷基」意謂不具有雙鍵或參鍵且可為直鏈或分支 鏈或其組合之碳鏈。因此，定義烷基以鑑別在直 140378.doc • 18 - 200951133 鍵、分支鍵或其組合之排列中具有1個、2個、3個、4個、 5個或6個碳之基團。烧基之實例包括甲基、乙基、丙基、 正丙基、異丙基、丁基、第二丁基及第三丁基、戊基、己 基、庚基及其類似基團。術語「C〇-C4烷基」包括含有4 個、3個、2個、1個碳原子或不含有碳原子之烷基。當烷 基為末端部分時，不具有碳原子之烧基為氫原子取代基。 當烧基為橋接部分時’不具有;ε炭原子之烧基為一直接鍵。 術語「烯烴」意謂具有指定數目之碳原子且具有至少一 個碳碳雙鍵的直鏈或分支鏈結構及其組合，其中氫可經另 一碳碳雙鍵置換。舉例而言，C2-C6烯烴包括乙烯、丙 烯、1-曱基乙烯、丁烯及其類似物。 術語「块基」意謂具有指定數目之碳原子且具有至少一 個碳碳參鍵的直鏈或分支鏈結構及其組合。因此，定義 C2-C6炔基以鐘別在直鏈或分支鏈排列中具有2個、3個、4 個、5個或6個碳之基團’因此c2-c6炔基特定包括2-己炔基 0 及2-戊炔基。 如本文所用之單獨或組合之術語「烷氧基」包括與氧基 連接原子連接之烧基。術語「烧氧基」亦包括烧基醚基 團’其中術語「烧基」如上文所定義，且「醚」意謂兩個 之間具有氧原子之烷基。合適烷氧基之實例包括曱氧基、 乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、 第三丁氧基、甲氧基曱烷（亦稱作「二曱醚」）及甲氧基乙 烷（亦稱作「乙基曱基醚」）。 除非另有特定說明，否則術語「胺」包括第一胺、第二 140378.doc •19· 200951133 胺及第三胺。 除非另有特定說明，否則術語「芳基」意欲意謂任何穩 疋軍J哀或铜合雙環碳環（各環中具有至多7個成員），其中至 少―個環為芳族。該等芳基元素之實例包括苯基、萘基及 曱笨基。 除非另有特定說明，否則術語「芳氧基」包括多環系統 - 以及單環系統（諸如苯基或萘基），其經由氧基連接原子與 ‘ 連接位點連接。 ^ 環炫基」意謂不含有雜原子之碳環，且包括單 〇 環、雙環及三環飽和碳環以及稠環系統。該等稠環系統可 包括一個部分或完全不飽和之環（諸如苯環）以形成稠環系 (諸如本并稠合碳環）。環烧基包括諸如螺式铜環系統之 稠裱系統。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、十氫萘基、金剛烷基、二氫茚基、茚基、第基、 1’2,3,4·四氫萘基及其類似基團。類似地，「環烯基」意謂 不含有雜原子且含有至少一個非芳族碳碳雙鍵之碳環，且 包括單環、雙環及三環部分飽和碳環以及苯并稠合環烯。◎ 衣晞基之實例包括環己稀基、茚基及其類似基團。 除非另有特定說明，否則術語「環烷氧基」包括與氧基 . 連接原子連接之環烷基。 除非另有特定說明，否則術語「雜」包括一或多個〇、 S或Ν原？。舉例而| ’雜環烷基及雜芳基包括在環中含有 一或多個Ο、S或N原子（包括該等原子之混合物）之環系 統。雜原子置換環碳原子。 μ 140378.doc -20· 200951133 雜環烧基之實例包括竹„定基、料d定基"底。定基、娘 嗪基、嗎嘛基、四氫咬喃基、味唾琳基、環狀縮搭、環狀 縮剩、料咬m定_2_酮及硫代嗎琳基。如本文所 用之「雜環烧基」包括具有兩個或兩個以上經由相鄰或非 相鄰原子連接之雜環烷基的橋接雜環烷基。 t有註釋=，如本文所用之術語「雜芳基」意欲意I胃 ，疋5員至7貝單環雜環系統或穩^ 9 M至1G員稍合雙環雜 環系統（其含有芳環）’其中任_環可鮮（諸如旅唆基）、 部分飽和或不飽和（諸如_基）且由碳原子及—至四個選 自由N、〇及S組成之群的雜原子組成，且其中氮及硫雜原 子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經季錄化；且包 括其中上文所定義之雜環中之任一者與苯環稠合之任何雙 環基團。雜環可連接於得以產生穩定結構之任何雜原子或 碳原子上。該等雜芳基之實例包括(但不限於)…喷 咬，…塞吩，…塞唾、三唾、m唾、 吡咯、1，2,4-噁二唑、以泠噁二唑、u〆·噻二唑 噻二唑及1，2,4-三唑。 ’ ’ 雜芳基之其他實例包括喹啉基、嘧啶基、異喹啉基、噠 嗪基、啥嗜啉基" 夫喃基、苯并咬喃基、二苯并咬味基、 嗟吩基、苯并嗟吩基"弓卜朵基"引嗤基、異。惡嗤基、異噻 唾基、味嗤基、笨并味唾基、喧二嗤基、四唾基。 除非另有特定說明’否則術語「雜芳氧基」描述經由氧 基連接原子與連接位點連接之雜芳基。 雜芳基D貌基之實例包括（例如）咬喃基甲基"夫喃基 140378.doc •21- 200951133 乙基、β塞吩基甲基、嚷吩基乙基、1•比嗤基甲基、n惡嗤基曱 基、"惡吐基乙基、異°惡β坐基甲基、°塞唾基甲基、嗟0坐基乙 基、味°坐基曱基、味嗤基乙基、苯并咪嗤基曱基、。惡二。坐 基甲基、噁二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、 三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡 啶基甲基、吼啶基乙基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡唤 基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基及喹喏啉基甲基。 除非另有說明，否則術語「胺甲醯基」用以包括 -NHC^COOCVC^燒基及-OC^CONHCVCU炫基。 術語「鹵素」包括氟、氣、溴及碘原子。 術語「縮酮」意謂含有與兩個_〇R基團鍵結之碳的官能 基或分子。因此，「環狀縮酮」意謂含有縮酮基之環狀結 構或環結構。 術語「視情況經取代」意欲包括經取代與未經取代。因 此，舉例而言，視情況經取代之芳基可表示五氟苯基或苯 f環。此外，可在基團中之任一者處進行取代。舉例而 J取代之芳基（CM)烧基包括芳基上之取代以及烧基 上之取代。 術6吾雜方基之「氧化物」以一般所熟知之化學含義使用 且包括（例如）氮雜原子之N-氧化物。 本文所述之化合物可含有一或多個雙鍵且因此可產生順 反式異構體以及其他構形異構體。本發明包括所有該 1能異構體職料異構體之混合物。 ’、非另有特定說明或由鍵結符號（破折號或雙破折號）指 140378.doc 200951133 不，否則與所述基團之連接點將在最右邊之指定基團上。 亦即，舉例而言，苯基烷基經由烷基與主結構連接且苯基 為烷基上之取代基。

本發明之化合物以各種醫藥學上可接受之鹽形式適用。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指將為醫藥化學工作者顯 而易見之彼等鹽形式，亦即，大體上無毒且提供所要藥物 動力學特性、豸口性、吸收性、分布性、代謝或排池之彼 等鹽形式。本質上更實際且選擇中亦重要之其他因素為原 料之成本、結晶簡易度、產率、穩定性、所得主體藥物之 吸濕性及流動性。便利地，可自活性成份與醫藥學上可接 受之載劑組合來製備醫藥組合物。 本文所述之化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可 產生非對映體及光學異構體。本發明包括所有該等可能非 對映體以及其外消旋混合物、其大體上純的經拆分對映異 構體、所有可能幾何異構體及其醫藥學上可接受之鹽。'上 文所展示之式I在其某些位置處無確定立體化學。本發明 包括式I之所有立體異構體及其醫藥學上可接無 。此 外，亦包括立體異構體之混合物以及經分離之特定立體異 構體。在用於製備該等化合物之合成程序的過程中戋在使 用熟習此項技術者已知之外消旋或差向異構程序中該等 程序之產物可為立體異構體之混合物。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指自醫藥學上可接受之 無毒鹼或酸製備之鹽。當本發明之化合物為酸性時，其相 應鹽可便利地自醫藥學上可接受之盔喜鹼 …、每鹼（包括無機鹼及 140378.doc -23- 200951133 有機驗）製備。衍生自該等無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、 鈣鹽、銅鹽（二價銅及亞銅）、鐵鹽、亞鐵鹽、链鹽、鎂 鹽、猛鹽（高價猛及二價猛）、鉀鹽、鈉鹽、辞鹽及類似 鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括第一 胺、第二胺及第三胺以及環胺及經取代胺（諸如天然產生 及合成之經取代胺）的鹽。可形成鹽之其他醫藥學上可接 受之有機無毒鹼包括離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜 鹼、咖啡鹼、膽鹼、N，N’-二苯曱基乙二胺、二乙胺、2_二 乙基胺基乙酵、2-一曱基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、& 乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、 海卓胺（hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、曱基還原葡糖 胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因 (procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺 '三甲胺 三丙 胺、缓血酸胺及其類似物。 當本發明之化合物為鹼性時，其相應鹽可便利地自醫藥 學上可接受之無毒酸（包括無機酸及有機酸）製備。該等酸 包括（例如）乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、 乙烧續酸、反丁稀二酸、葡萄糖酸、糙胺酸、氫漠酸、鹽 酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、 甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二 酸、硫酸、酒石酸、對曱苯磺酸及其類似酸。醫藥學上可 接受之鹽的實例包括（但不限於）鹼性殘基（諸如胺）之無機 酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基（諸如羧酸）之鹼金屬鹽或有機 鹽；及其類似鹽。醫藥學上可接受之鹽包括（例如）自無毒 140378.doc -24· 200951133 無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽或第四錢 鹽。舉例而言，該等習知無毒鹽包括衍生自以下無機酸之 鹽：諸如鹽酸、氫填酸、硫酸、胺基續酸、鱗酸、硝酸及 其類似酸；及自以下有機酸製備之鹽：諸如乙酸、丙酸、 丁二酸'乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬 酸、抗壞血酸、雙㈣酸、順m基順丁烯二 酸、苯乙酸、楚胺酸、苯甲酸、水揚酸、對胺基苯績酸、 2-乙醯氧基苯曱酸、反丁烯二酸

乙烷二磺酸、草酸 甲苯續酸、曱垸續酸、 經乙基續酸及其類似酸。 本發明之醫藥學上可接受之鹽可由習知化學方法合成。 -般而言，藉由在合適之溶劑或溶劑組合中使游離鹼或游 離酸與化學計量之量或過量的所要成鹽無機或有機酸或驗 反應來製備鹽。

本發明之化合物可具有不對稱中心且以外消旋體、外消 旋混合物及個別非對映體之形式存在。所有該等異構體 (包括光學異構體）包括於本發明中。 本文所述之本發明亦包括一種包含與醫藥學上可接受之 載劑組合之式（I)所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫 藥組合物。 本文所述之本發明亦包括一種包含與醫藥學上可接受之 載劑組合之式（I)所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫 藥組合物。本發明之醫藥組合物包含作為活性成份之式工 所表示之化合物（或其醫藥學上可接受之鹽）、醫藥學上可 接受之載劑及視情況其他治療成份或佐劑。該等其他、、么療 140378.doc -25- 200951133 成份包括（例如）1)白三烯受體拮抗劑，Η)白三烯生物合成 抑制劑，iii)皮質類固醇，iv) H1受體拮抗劑，v) p2腎上腺 素丈體促效劑，VI) COX_2選擇性抑制劑，vii)抑制素 (statin)，viii)非類固醇消炎藥（「nsaid」），及 ίχ) m2/m3 结抗劑。 Ο 本文所述之本發明亦包括一種治療關節炎之方法，其包 3向需要該治療之哺乳動物患者以有效治療關節炎之量投 與式（I)所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文所述 之本發明亦包括-種治療關節炎之方法，#包含向需要該 療之哺礼動物患者以有效;台療關節炎之量投與式⑴所述 之化。物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明包括藉由向需 要該治療之哺乳動物患者投與與c〇x_2抑制劑組合或與 COX-2抑制劑共同投與之式⑴所述化合物或其醫藥學上可 接受之鹽來治療關節炎之方法。 ❹ 斤述之本發明亦包括一種治療哺乳動物之細胞激素 介導性疾病的方法’其包含向^該治療之哺乳動物患者 以有效治療該細胞激素介m狀量投與式⑴所述之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽。 尤其關注-種治療需要該治療之哺乳動物患者之炎症的 =盆其，含對該患者投與消炎有效量之式⑴所述之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽。 2受關注之另-方法為—種治療如本文所述之細胞激 素介導性疾病之方法，其中該疾病為骨質疏鬆症。 、'又之另-方法為_種治療如本文所述之細胞激 140378.doc -26- 200951133 其中該疾病為非骨質疏鬆性骨骼再 尤其受關注之另一方、、木泛 帝介導性，，、、、―種治療如本文所述之細胞激 1Ϊ 其中該疾病為克羅恩氏病。 炎的方法㈣療需要該治療之哺乳動物之關節 、、法’其包3向該哺乳動物投 節炎之式I化合物。該方法4 ^ 百效〜療關 關節炎。 ”方法包括治療類風濕性關節炎及骨 當向患者投藥以供治溶關* 甲u療關β卩炎時， 類型、患者之年齡及一舻、忘ν _ 即人 通又病况、所投與之特定化合物、藥 物隸之毒性或副作料存在或程度及其他因素而變。; 適劑量範圍之-代表性實例為低至約〇 〇1離找高達約 ⑽_。然而’所投與之劑量一般留待醫師判斷。

素介導性疾病之方法 吸收。 本發明亦係關於-種抑制有需要之哺乳動物中之p38作 用的方法，其包含向該哺乳動物投與有效量之式⑴所述之 化合物或其醫藥學上可接受之鹽’以抑制該㈣作用降至 正常水平或在-些狀況下降至低於正常水平，以改善、預 防或治療疾病病狀。 式1化合物可用於預防性治療或治療性治療哺乳動物之 疾病病狀，該等疾病病狀係由過量或失調之細胞激素，更 特定言之IL-1、IL-6、IL-8或TNF加劇或導致。 由於式I化合物藉由抑制P38之作用來抑制諸如IL-1、江· 6、IL-8及TNF之細胞激素，因此該等化合物適用於治療細 胞激素之存在或活性牽涉其中之疾病’諸如疼痛、類風濕 140378.doc -27- 200951133 性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎及 其他關節炎病況。 式⑴所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦適用於治 療由TNF產生或活性過度或失調而介導之其他疾病病狀。 該等疾病包括（但不限於）敗金症、敗血性休克、内毒素休 克革蘭氏陰性敗血症、中毒性休克症候群、成人呼吸碧 - 迫症候群、腦m慢性肺炎疾病、料病、肺部類肖· 瘤病、骨骼再吸收疾病(諸如骨質疏鬆症)、再灌注損傷、 移植物抗宿主排斥反應、同種異體移植排斥反應、發燒、0 感木所致之肌痛、感染或惡性疾病繼發惡病質、後天性免 疫不全症候群（AIDS)繼發惡病質、AIDS、ARC(與以〇8相 關複合症）、瘢痕瘤形成、疤痕組織形成、克羅恩氏病、 潰癌性結腸炎、發熱、AIDS及其他病毒感染，諸如細胞 巨大病毒（CMV)感染、流行性感冒病毒感染及痕療病毒家 族（諸如冑狀疮療或！型⑽疱療（Simplex】)及π型單純疮疹 (Simplex II))感染。 式(I)所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦局部適肖 〇 於治療炎症，諸如治療類風濕性關節炎、類風濕性脊椎 炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病況；發炎關. 卽、濕疹、牛皮癖或其他發炎性皮膚病況（諸如曬傷）·，發 火性眼部病況’包括結膜炎；發熱、疼痛及與炎症相關之 其他病況。 式（I)所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦適用於治 療諸如‘1¾性阻塞性肺病之疾病及特徵為過度IL_8活性之疾 140378.doc •28· 200951133 病。此等疾病病狀包括牛皮癖、發炎性腸病、哮喘、心臟 及腎臟再灌注損傷、成人呼吸窘迫症候群、血检症及 體腎炎。 ~ 因此’本發明包括-種治療需要該治療之哺乳動物之牛 皮癬、發炎性腸病、哮喘、心臟及腎臟再灌注損傷、成人 呼吸窘迫症候群、血栓症及絲球體腎炎的方法，其包含向 ❹ 鲁 該哺乳動物投與有效治療該疾病或病況之量的式⑴所述化 合物或其醫藥學上可接受之鹽。 式（!)所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦適用好 療阿兹海默氏病（Alzheimer, disease)。因此，本發明包括 -種治療需要該治療之哺乳動物之阿兹、海默氏病的方法， 其包含向該喷乳動物投與有效治療該疾病或病況之量的式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 當向患者投藥以供治療細胞激素牽涉其中之疾病時，所 用劑量可視疾病類型、患者之年齡及一般病況、所投斑之 特定化合物、㈣歷經之毒性朗作料存在或程度及其 他因素而一變。合適劑量範圍之一代表性實例為低至約001 至高達約 1〇〇 mg/kg。麸而，& 醫師判斷。 g，，、、而，所投與之劑量-般留待 治療方法可藉由非經腸傳遞以化合物來進行。如本文 =用之術語「非經腸」包括靜脈内、肌肉内或腹媒内投 二腸投藥之皮下及肌肉内形式"'般為有利的。本發 二自皮下、鼻内、直腸内、經皮或陰道内傳遞式I 化合物來進行。 140378.doc •29- 200951133 亦可藉由吸入投與式i化合物。藉由「吸入」意謂鼻内 及經口吸入投藥。可由習知技術製備用於該投藥之適當叫 型’諸如氣霧劑調配物或定劑量吸入器。 本發明亦係關於一種包含式I化合物及醫藥學上可接與 之載劑的醫藥組合物。式I化合物亦可與第二治療活性化 合物組合包括於醫藥組合物中。 舉例而言，所用醫藥載劑可為固體、液體或氣體。固體 載劑之實例包括乳糖、白土（terra alba)、蔗糖、滑石、明 膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠（acacia)、硬脂酸鎂、硬脂酸 及其類似物。液體載劑之實例為糖漿、花生油、撖欖油、 水及其類似物。氣體載劑之實例包括二氧化碳及氮氣。 類似地，載劑或稀釋劑可包括此項技術中所熟知之延時 物質，諸如單獨或與蠟一起之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸 甘油醋。 可使用多種醫藥劑型。若固體劑型用於經口投藥，則製 劑可呈錠劑、硬明膠膠囊、口含錠或口含劑之形式。固體 載劑之量將廣泛變化，但一般將為約〇 〇25 mg至約i呂。當 液體劑型欲經口投藥時，製劑通常呈糖漿、乳液、軟明膠 膠囊、懸浮液或溶液之形式。當非經腸劑型有待使用時， 藥物可呈固體或液體形式，且可經調配以供直接投藥或可 適合於復水。 亦包括局部劑型。局部劑型之實例為固體、液體及半固 體。固體將包括粉狀散劑、泥罨劑及其類似物。液體包括 溶液、懸浮液及乳液。半固體包括乳膏、軟膏、凝膠及其 140378.doc •30- 200951133 類似物。 況==::1化合物的*將隨所選化合物、病 r 之- 曰技與1至4次，或有利地每曰投與⑴次。 g 活性成份可包含約〇 本發明，可包含無菌投藥。 ❹ 浮液，且可U水n缝溶液或懸 或殺真菌劑=二 解於視情況包括殺細菌劑及/ " 5 可其他合適防腐劑且視情況包括砉$ =之合適水溶液中來製備。可接著藉由過渡:::： 將其轉移至合適容器中，接著將該容 ^壓Γ氣滅菌或在98_靖下维持半小時來減菌。ί 至* =由過;慮對/谷液進行滅菌且在無菌條件下將其轉移 4中。適合包括於滴财之殺細g劑及殺真菌劑 例為確酸苯采或乙酸苯球⑽2%)、氯化苯甲煙錄（〇〇1%) 及醋酸風己疋（chlorhexidine acetate)(〇 〇1%)。用於製備油 性溶液之合適溶劑包括甘油、稀乙醇及丙二醇。 本發明之洗劑包括適合施用於皮膚或眼部之彼等洗劑。 洗眼劑可包含視情況含有殺菌劑之無菌水溶液且可由與製 備滴劑之彼等方法類似之方法製備。施用於皮膚之洗劑或 擦劑亦可包括促進乾燥且冷卻皮膚之試劑，諸如乙醇或丙 酮；及/或保濕劑，諸如甘油或油（諸如蓖麻油或花生油卜 本發明之乳膏、軟膏或糊狀物為用於外部施用之活性成 份的半固體調配物。其可藉由將細粉狀或粉狀形式之活性 140378.doc 200951133 ❹ f份單獨或於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液中與油 脂性或非油脂性基劑混合來製得。該基劑可包含烴，諸如 硬石蟻、軟石蠛或液體石壤、甘油、蜂蠛、金屬皂；黏 漿；天然來源之油，諸如杏仁油、玉米油、花生油、該 油或撖視油；羊毛脂或其衍生物；或脂肪酸，諸如硬脂酸 或油酸，以及醇，諸如丙二醇或大粒凝膠。調配物可併有 任何合適之表面活性劑，諸如陰離子型、陽離子型或非離 子型界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇醋或其聚氧乙烤衍生 物亦可包括諸如天然膠、纖維素衍生物之懸浮劑或諸如 二氧化矽之無機物質及諸如羊毛脂之其他成份。 對於吸入調配物而言，每次投藥之劑量一般低於口服調 配物(諸如錠劑或膠囊)之劑量。舉例而言，經由吸入調配 物投與之活性化合物的日劑量可在叫至1〇叫且尤 其^〇 mg至2.5 mg之範圍内。每日可使用單次或多次吸 入劑置’但單次吸入劑量為較佳的。 ❹ 對於藉由吸入投藥而言’本發明之化合物!之鹽以適合 於肺部藥物傳遞之氣霧劑的形式便利地傳遞。此等氣霧劑 ^型包括（但不限於）喷霧溶液及懸浮液1劑量吸入器或 =吸入器。對於喷霧而言，活性成份通常係在水性媒劑 =配且由能夠產生精細氣霧劑雲團之噴射裝置或電子裝 :投與。定劑量吸入器障)使用諸如氫氟碳之推進劑 ^活性成份溶解或懸浮於能夠產生分散氣霧劑之加壓容 的僂2於乾粉吸入而言’結合能約將活性物質傳遞至肺 的傳遞裝置單獨或與賦形劑一起使用化合物工… 140378.doc -32· 200951133

在—實施例中’醫藥製劑適於與加塵定劑量吸入器一起 使用，該加麼定劑量吸入器在每次致動後即釋放定劑量之 藥物。用於pMDI之調配物可呈鹵化烴推進劑中之溶液或 :產洋液形式。隨者氟氯碳（亦稱為氟利昂（Fre〇n)或cfc)的 使用逐步停止’用於pMDI2推進劑的類型正轉變為氟氣 烧（HFA)。詳言之’ m2-四氟乙烷（HFA 134a)及 M，l，2,3,3,3-七氟丙烷（HFA 227)用於若干當前市售之醫藥 吸入產品。組合物可包括其他供吸入用之醫藥學上可接受 之賦形劑，諸如乙醇、油酸、聚乙烯吡咯啶酮及其類似 物。 加IMDI通常具有兩個組件。首先，存在藥物粒子在壓 力下以懸浮液或溶液形式储存於其中之罐組件。第二，存 在用於固持且致動該罐之容器组件。通常，罐將含有多次 劑量之調配物’儘管亦有可能具有單次劑量罐。罐組件通 常包括罐之内含物自其排出之閥出口。藉由將力施加於罐 且件上以將其推人容器组件中，豸而打開閥出口且使得藥 物粒子自閥出π輸送f過容器組件且自容器出口排出而自、 PMD：[分配氣霧劑藥物。在自罐排出之後藥物粒子即經 ^化」，形成氣霧劑。希望患者使經氣霧化之藥物的排 :與其吸入動作相協調，使得藥物粒子失帶入患者之吸氣 抓中且輸送至肺。通常，P順使用推進劑㈣罐之内含 物加壓且將藥物粒子推出容器組件之出口。在帅 調配物以液體或懸浮液形式提供，且與 容器内。推進劑可採]起存在於 進町採用多種形式。舉例而言，推進劑可包 140378.doc -33- 200951133 含壓縮氣體或液化氣體。 在另一實施例中，醫藥製劑適於與乾粉吸入器一起使 用。適用於DPI之吸入組合物通常包含活性成份之粒子及 邊藥學上可接爻之載劑的粒子。活性物質之粒度可自約 0.1 μιη至約10 μΐη變化；然而，為有效傳遞至遠端肺部， 至少95%之活化劑粒子為5 μιη或5 μιη以下。活化劑中之每 一者可以0.01%-99%之濃度存在。然而，活化劑中之每一 者通常以組合物總重量之約〇 〇5%至5〇%、更為通常約 〇.2%-20%之濃度存在。 如上所述，除活性成份以外，可吸入散劑較佳亦包括醫 藥本上可接夂之載劑，其可包含對吸入而言可接受之任何 藥理學上惰性之物質或物質之組合。有利地，載劑粒子包 含一或多種結晶糖·，載劑粒子可包含一或多種糖醇或多元 醇。較佳地，載劑粒子為右旋糖或乳糖、尤其乳糖之粒 子。在利用諸如Rotohaler、Diskhaler及Turb〇haler之習知 乾粉吸入器的本發明實施例中，載劑粒子之粒度可在約ι〇 微米至約1000微米之範圍内。在某些此等實施例中，載劑 粒子之粒度可在約20微米至約12〇微米之範圍内。在某些 其他實施例中，至少90重量％之載劑粒子之尺寸小於1〇〇一〇 微米且較佳處於60微米與1000微米之間。此等載劑粒子之 相對大的尺寸提供良好流動及夾帶特徵。當存在時，載劑 粒子之量一般將為散劑總重量之至多95重量％，例如至多 90重量％，有利地為至多8〇重量％且較佳至多重量％。 任何精細賦形劑物質（若存在）之量可為散劑總重量之至多 140378.doc •34- 200951133 50重量％且有利地為至多30重量。/ο，尤其至多2〇重量％。 φ ❹ 在—實施例中，本發明提供一種用於乾粉吸入器之組合 物其包含孟魯司特酸（montelukast acid)及化合物X及作 為載劑而吸入之乳糖，其中該組合物適於活化劑之同時、 相繼或獨立投藥。乳糖與孟魯司特酸之重量比為約1:1至 、力30.1，且乳糖與化合物X之重量比為約1至約3〇: 1。在 一種情況下，乳糖與孟魯司特酸之重量比為約2:1至約 25.1，且乳糖與化合物又之重量比為約2〇:ι至約Μ」。 在—實施例中，本發明提供一種用於乾粉吸入器之組合 物，其包含孟#司特酸及吸人皮質類固醇及作為吸入用載 劑之乳糖’其中该組合物適於活化劑之同時、相繼或獨立 投藥。在該等組合物中’乳糖與孟魯司特酸之重量比一般 為約1.1至約30.1。在吸入皮質類固醇為糠酸莫米松 (mometasone furoate)之組合物中，乳糖與糠酸莫米松之重 量比為約咖至約“ ’且在—實施例中，該比率為約 124:1至約6〇: 1。在吸入皮質類固醇為環索奈德(cicles〇nide) 之組合物中，乳糖與環索奈德之重量比為約35〇 ι至約 100:1。 散劑亦可含有賦形劑物質之精細粒子，其可(例如)為諸 如上文提及彼等適用作載劑物質中之-種物質，尤其為諸 如右旋糖或乳糖之結晶糖。精細賦形劑物質與載劑粒子可 為相同或不同之物質（當兩者均存在時）。精細賦形劑物質 之粒度-般將不超過30 μιη，且較佳不超過2〇哗。在一些 情況下’例如，某些時候，若所存在之任何載劑粒子及/ 140378.doc -35- 200951133 或任何精細賦形劑物質為本身能夠誘導口咽區中感覺的物 質時，載劑粒子及/或精細賦形劑物質可構成指示劑物 質。舉例而言，載劑粒子及/或任何精細粒子賦形劑可包 含甘露糖醇。 本文所述之調配物亦可依約心丨重量％至約1〇重量％且較 佳約0.15重量％至5重量％、最佳約〇 5重量％至約2重量％之 量包括一或多種添加劑。添加劑可包括（例如）硬脂酸鎂、 白胺酸、 印破脂及硬脂酿反丁烯二酸鈉。當添加劑為微粉 化白胺酸或卵磷脂時，較佳提供約〇1重量％至約1〇重量 /〇、較佳約0_5重量％至約5重量％、較佳約2重量％之量之

微粉化白胺酸。較佳地，至少95重量％之微粉化白胺酸具 有小於15G微米、較佳小㈣m最佳小於5〇微米之粒 子直徑。較佳地，微粉化白胗醯 哲θ 曰妝醗之質ΐ中值直徑小於1 〇微 米0 若硬脂⑽或硬㈣反丁稀二酸納用作添加劑，則直較 ❹ 佳以約（)遍至約5%、較佳約〇 15%至約2%、最佳約〇观 至約0.5%之量提供。 當提及散劑粒子之粒度時，應瞭解，除非相反指示，否 則粒度為體積加權粒度。可由雷射繞射法計算粒度。當粒 子表面上亦包括指示劑物暂_ 別初貝時，該經塗布之粒子的粒度亦 宜在未經塗布之粒子所指示之較佳尺寸範圍内。 可使用標準方法製備本發明之乾粉醫藥組合物。可使用 任何合適之摻合設備（諸如滾鼓式混合謂醫藥活性劑、 載劑粒子及其他賦形劑（若有）均勻混合。可依任何次序混 140378.doc -36- 200951133 雜調配物之特定組份。在某些情況下，可發現特定組份之 預混合為有利的作法。散劑混合物接著用於填充膠囊、發 泡藥、儲集器或其他與乾粉吸入器結合使用之儲存裝置。 在乾粉吸入器中，待投與之劑量以未經加壓乾粉之形式 儲存且在吸入器致動後，散劑之粒子即由患者吸入。DPI 可為其中散劑含於個別膠囊中之單位劑量裝置、其中使用 多個膠囊或發泡藥之多單位劑量裝置及其中散劑在給藥時 間自儲存容器定量之儲集器裝置。乾粉吸入器可為其中患 者之呼吸用於使散劑分散以供傳遞至肺的「被動」裝置， 或其中除呼吸致動以外之機制用於使散劑分散之「主動」 裝置。「被動」乾粉吸入器裝置之實例包括Spinhaler、 Handihaler、Rotahaler、Diskhaler、Diskus、Turbuhaler、 Clickhaler等。主動吸入器之實例包括Nektar肺部吸入器 (Nektar Therapeutics)、Vectura Limited之 Aspirair™裝置、 Microdose DPI (MicroDose)及 Oriel DPI (Oriel)。然而，應 瞭解，可使用被動或主動吸入器裝置投與本發明之組合 物。 檢定 蛋白質表現及純化 在銅誘導金屬硫蛋白啟動子之轉錄控制下於果蠅S2細胞 中表現含有FLAG抗原決定基標籤之鼠類p38。藉由用1 mM CuS04處理經轉染之細胞歷時4小時來誘導重組p38表 現。為產生活性重組鼠類p38，在收集之前用400 mM NaCl、2 mM Na3V〇4及 1〇〇 pg/L岡田井酸（okadaic acid)將 140378.doc -37- 200951133 經CuS04處理之S2細胞刺激10分鐘。用磷酸鹽緩衝生理食 鹽水、2 mM Na3V04洗滌細胞小球，且將其溶解於20 mM Tris HC1 (pH 7.5)、120 mM NaC卜 1% Triton X-100、2 mM EDTA、20 mM NaF、4 mM Na3V〇4、2 mM Prefabloc SC (Boehringer Mannheim)中。將細胞溶解產物以 13,000 x g離心10分鐘且活化，藉由經已用溶解緩衝液平衡之抗 FLAG M2樹脂（Kodak)進行管柱層析來自溶解產物免疫親 和純化重組鼠類p38。在負載提取物之後，用10管柱體積 之溶解緩衝液、10管柱體積之緩衝液A(10 mM Tris HC1 (pH 7_5)、500 mM NaCl、20%甘油）及10管柱體積之緩衝 液 B(10 mM Tris HC1 (pH 7.5)、150 mM NaCn、20%甘油） 洗滌樹脂。在含有l〇〇pg/mL FLAG肽（Kodak)之緩衝液B中 溶離融合蛋白。 ATF-2之N末端115個胺基酸在大腸桿菌（五.co/i)中表現 為與麩胱甘肽-S-轉移酶之融合蛋白。根據標準程序 (Pharmacia)經麵胱甘肽瓊脂糖純化該融合蛋白。 p38激酶檢定

在96孔盤中、於30°C下、在以下條件下以1〇〇 KL之反應 體積進行p38激酶檢定歷時45-1200分鐘：25 mM Hepes (pH 7·4)、10 mM MgCl2、20 mM β·甘油磷酸酯、2 mM DTT、5 μΜ ATP、10pCi [γ-33Ρ]-ΑΤΡ 及約 2 μΜ GST-ATF2。將化合物之連續稀釋液添加至2 μι DMSO中之各反 應物中。將2 pL DMSO添加至各反應盤之最後一列中作為 各抑制劑滴定之無抑制劑對照。用等體積之含有1〇〇 mM 140378.doc -38- 200951133 EDTA及15 mM焦磷酸鈉之停止溶液來終止反應。用甲醇 預濕潤PVDF濾板（MAIPNOB50，Millipore)且用停止溶液洗 滌。將來自單一反應之50 pL等分試樣在真空下施加於過 濾器，且用75 mM磷酸將過濾器洗滌2次。在閃爍計數器 (Top Count, Packard)中對滤板進行計數且測定各化合物濃 度下之抑制百分比。 或者，在384孔盤中、於30°C下、在以下條件下以70 pL 之反應體積進行p38激酶檢定歷時45-1220分鐘：50 mM Hepes (pH 7.4)、10 mM MgCl2、1 mg/ml無 FA BSA、1 mM DTT、10 μΜ ATP、10 μΜ p38肽[Caliper Life Sciences FL_ Peptide 8 (5-FAM-IPTSPITTTYFFFKKK-COOH)]及 5.7 nM p38-a (Millipore)，或 14.3 nM 未經活化 MAPKAP 激酶-2、 0.18 nM p3 8·α (Millipore)及 2 μΜ RSK 肽[Caliper Life Sciences FL-Peptide 11 (5-FAM-KKLNRTLSVA-COOH)]。 將化合物之連續稀釋液添加至700 nL DMSO中之各反應物 中。將700 nL DMSO添加至反應盤之對照孔中作為各抑制 劑滴定之無抑制劑對照。藉由添加1 5 pL之1 00 mM EDTA 終止反應。使用Caliper LabChip 3000分析產物形成。分離 緩衝液含有 100 mM HEPES (pH 7.5)、0.015% Brij-35、 2.5% 3號塗布試劑（Caliper Life Sciences)及 10 mM EDTA。 使用由 Caliper Life Sciences提供之HTS Well Analyzer軟體 進行受質產物比率之計算且測定各化合物濃度下之抑制百 分比。 TNF-α釋放檢定 140378.doc -39- 200951133 藉由使用肝素鈉作為抗凝劑進行靜脈穿刺來自健康自願 者獲得血液。根據製造商說明書使用淋巴細胞分離培養基 (ICN)分離周邊血液單核細胞（PBMC)。用HBSS將經分離之 PBMC洗滌3次且在RPMI+5。/。自體人類血清中稀釋至2 X 106個細胞/毫升之密度。將50 μί抑制劑連續稀釋液添加至 96孔組織培養盤之孔中，接著添加100 pL PBMC，且接著 添加50 pL含有400 ng/mL LPS之RPMI完全培養基。無化合 物但具有LPS之細胞之對照孔（最大刺激對照）及無化合物 且無LPS之對照孔（背景對照）包括於各滴定中。在潮潤恆 溫箱中、於37°C、5% C02下將細胞培育16小時。接著收集 上清液且藉由使用商業試劑（R & D, Inc.)進行免疫檢定來 量化TNF-α含量。 本發明之化合物在上述檢定中以小於1 〇 μΜ之結果展示 功效（IC5〇)。有利化合物具有小於1 μΜ之結果。甚至更有 利之化合物具有小於0.1 μΜ之結果。更有利之化合物在檢 定中具有小於0.01 μΜ之結果。以下說明由特定實例展示 之功效： 化合物卜29之結構及 化合物1-3、5-25及27-29之活體外活性 化合物 實例 結構 IC5〇 p38a *肽 fnMl IC5〇 hWB [nM] 1 1 Η 〇 45 461 140378.doc -40· 200951133

2 2 27 128 3 3 23 128 4 4 OMe 5 5 5.3 88 6 6 18 84 7 7 38 248 8 8 Fi5c^)入 24 253 9 9 Η O 16 217 10 10 H h 40 1368 11 11 ch3 H 0 14 39 12 12 f FH3 H o 25 142 140378.doc -41 - 200951133 13 13 29 1518 14 14 22 486 15 15 Μ Ο 8.6 103 16 16 0 19 217 17 17 Η 0 13 18 18 W^cf3 12 201 19 19 F H O 31 365 20 20 F〜jP Η 1 18 162 21 21 H l 38 2060 22 22 y^m2 H h 1.3 23 23 H o 2.0 140378.doc -42- 200951133 24 24 F 0 3.8 21 25 25 F 0 1.0 26 26 W^-COzH 27 27 0 3.0 28 28 249 29 29 N^/ 108 503 除非另有說明，否則本文所用之縮寫如下： Bu 丁基 Bn 苯甲基 BOC 第三丁氧基羰基 BOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參（二曱基胺基）鱗 DCC 二環己基碳化二亞胺 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 EDC 1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EtOAc 乙酸乙酯 Eq. 當量 140378.doc -43- 200951133 HOBt, HOBT 羥基苯并三唑 HPLC 南壓液相層析 LAH 氫化鋰鋁 LCMS 液相層析-質譜分析 LHMDS 雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰 MeOH 曱醇 MHz 兆赫 MS(ES) 質譜分光光度計-電噴霧 NMP N -甲基0比各σ定酿I Ph 苯基 Pr 丙基 TBAF 氟化四丁基銨 TEA 三乙胺 THF 四氫吱喃 TMEDA Ν，Ν,Ν'，Ν·-四曱基乙二胺 TLC 薄層層析 Tetrakis 肆（三苯基膦）鈀 可根據下文提供之通用流程以及中間物及實例中提供之 程序來製備本發明化合物。以下流程、實例及中間物進一 步描述（但不限制）本發明之範疇。除非另有規定或以其他 方式為一般熟習此項技術者顯而易見，否則取代基與上述 式中相同。 本文所述之用於合成化合物之程序可包括一或多個保護 基操作步驟及一或多個純化步驟，諸如再結晶、蒸餾、管 140378.doc -44· 200951133 柱層析、急驟層析、薄層層析（TLC)、徑向層析及高壓層 析（HPLC)。可使用化學技術中所熟知之各種技術對產物進 行表徵，包括質子及碳-13核磁共振"Η及13C NMR)、紅外 及紫外光譜分析（IR及UV)、X射線結晶學、元素分析及 HPLC與質谱分析（LC-MS)。保護基操作、純化、結構鑑別 及量化之方法為熟習化學合成技術者所熟知。

應瞭解，適當時’可使用熟習此項技術者可用之標準官 能基轉化技術來進一步操作以下流程所述之化合物中存在 的官能基’以提供本發明所述之所要化合物。 將對熟習此項技術者顯而易見之其他變化或修改在本發 明之範疇及教示内。除以下申請專利範圍所闡述的以外， 本發明不受其他限制。 流程1

Ar「C〇2H 乙二酿氣 或亞硫醯氣 ^

Art—COC1

A1C13

可如流程1、2及3所述來合成式I化合物。可藉由熟習此 項技術者已知之方法自相應酸或市售物質來製備適當醯氣 1。可藉由若干已知程序中之任一者，諸如以吡咯_2_甲酸 西曰進行夫-誇酿化（Friedei_Craft acylation)來自化合物1容易 地合成化合物2。 140378.doc -45· 200951133 流程2 ΛΚ

NaBCNH,

NaOAc NH2 3 K2C03

Ar2〆 5 :鹵化物 +

NaOAc K2C03 =Me,EtTCH2

可使用此項技術中已知之方法（諸如還原烷化或置換反 應）自適當胺基甲基雜環3製備化合物6。或者，亦可藉由 使用與上文所述之程序類似的程序自適當雜環醛4及鹵化 物5來合成化合物6。 流程3

在標準肽偶合反應條件下，可使酸2及胺6轉化為醯胺 7。標準肽偶合反應條件意謂在HOBt存在下於諸如二氯甲 烷或DMF之合適溶劑中使用諸如EDC、DCC或BOP之酸活 化劑使羧酸與胺偶合。可藉由使用諸如曱烷磺酸、pTSA 140378.doc -46- 200951133 及硫酸之酸條件自中間物7獲得I化合物。 流程4

• 可經文獻中所熟知之化學反應使式I化合物之酮基官能 . 基進一步轉化為消酮基及羥基官能基。舉例而言，可由硼 氫化鈉使酮基還原以得到羥基部分。可藉由在甲醇中以催 ® 化量之鈀/碳進行氫化來進一步移除羥基部分。或者，可藉 由在酸條件中與烷基矽烷反應以一步製備去酮基化合物8。 流程5

_ 亦可藉由使用此項技術中已知之方法使式I化合物之酮 基官能基進一步轉化為肟及胺部分。所得胺9可充當適用 . 中間物以供進一步反應，諸如醯化、磺醯化及還原烷化。 流程6

140378.doc -47- 200951133 化合物3、4、S市售可得或可根據此項技術中已知之程 序°成舉例而吕，化合物10可與甘胺酸衍生物反應以得 到化合物11 °可使用此項技術中已知之方法移除保護基， 諸如可在酸條件中移除職基團且可藉由氫化來移除苯甲 基。可根據此項技術中已知之程序自化合物12及二函丙嗣 獲得化合物S。 流程7

可藉由使用多種反應條件 等反應條件為諸如使用市售 導偶合。 自中間物13獲得化合物14，該 雜環錫或雜環晒酸之標準Pd介 流程8

17 可由熟習此項技術者已知之方法達成腈15之水解以得到 相應護酸u。在標準肽偶合反應條件下可使酸轉化為 醯胺或酯17。 140378.doc -48- 200951133 中間物1 4-(2,4,6_三氟苯甲醯基吡咯_2_甲酸

步驟A : 2,4,6-三氟苯甲醯氯

. F F~0KC〇C， ❹ 「 將乙二醯氯（21.6 g, 0.17 mol)逐滴添加至2,4,6-三氟苯 曱酸（20 g，0.11 mol)及 DMF(0.5 mL，6 46 mm〇1)之 2〇〇 mL DCM溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌丨小時且在減 壓下移除溶劑以得到呈粗產物形式之標題化合物（22 g)。 步驟B : 4-(2,4,6-三氟苯甲醯基吡咯-2_曱酸 F Ο

COOH 在至溫下於N2下將AICI3 (8.8 g’ 0.066 mol)添加至2,4,6· 二氟笨曱醯氣（4.3 g，0.022 mol)之120 mL DCM溶液中。 擾摔15分鐘後’經1 〇分鐘時段以小份添加1D比嘻_ 2 _曱酸 U.4 g，0.022 mol)。在室溫下攪拌1小時後，藉由逐滴添 加冰水（20 mL)及1 N HC1處理反應混合物以將PH值調整至 1 ’再攪拌30分鐘，用EtOAc(3x30 mL)萃取。將經合併之 有機層用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮以得 到標題化合物（5.8 g，97%產率）。W-NMR (500 MHz, 140378.doc -49- 200951133 CDC13): δ 12.48 (br.s，1H)，7.48 (s, 1H)，7.28-7.38 (in，2H)， 6.83 (s, 1H)。 遵循中間物1步驟A及B之程序，使用經適當取代之緩酸 替代2,4,6-三氟苯曱酸來製備以下中間物。 中間物2 : 4-(2,6-二氟苯曱醯基）-1//-吡咯-2-甲酸 中間物3 : 4-(2,4-二氟苯甲醯基吡咯-2-甲酸 中間物4 : 4-(3,5-二氟異菸鹼醯基）-1//-吡咯-2-甲酸 中間物5 4-(2,6-二氟-4-曱基苯甲醢基）-1^-吡咯-2-甲酸 步驟A : 1,3-二氟-5-甲基苯

在大氣壓下於氫氣下將1-(溴甲基）-3,5-二氟苯（50 g， 0.24 mol)、10% Pd/C(3 g)及乙酸鈉（140 g，1.7 mol)無水 乙醚（250 mL)中之混合物攪拌24小時。過濾混合物且將濾 液經無水Na2S04乾燥，過濾且直接用於下一步驟。1Η NMR (500 MHz, CDC13)： δ 6.56 (d, 2Η, J=6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J=9.0 Hz)，2.22 (s，3H)。 步驟B : 2,6·二氟-4-甲基苯甲醛 140378.doc -50- 200951133

F

(J^CHO

XXF 經20分鐘時段將n-BuLi(於己烷中之2 5 M溶液，48 nU， 120 mmol)添加至 1，3-二氟-5-曱基苯（1〇2 g，80 mm〇1)於無 . 水乙醚（80 mL)中之溶液中，同時將内部溫度維持於 • 約_50°C下。在彼溫度下攪拌^小時後，經20分鐘時段添 加DMF(14_6 g，200 mm〇l)。在相同溫度下再攪拌j 5小時 ❹ 後’將反應混合物緩慢傾入1 N硫酸水溶液（3〇〇 mL)中且 用乙醚萃取3次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水 MgS〇4乾燥，過渡且濃縮以得到標題化合物（11 .〗笆， 90%) 〇 JH NMR (500 MHz, CDC13): δ 10.25 (s, 1H), 6.75 (d，2H，J=9.9 Hz)，2.39 (s，3H)。 步驟C : 2,6-二氟-4-甲基苯甲酸

F

❹ A 將氧化銀（43.8 g，0.189 mol)以及水（200 mL)及氫氧化 鈉（33.7 g，0.842 mol)—起置於燒瓶中。經3〇分鐘時段將 2,6-二氟-4-甲基苯甲醛（29.23 g，〇_l87 mol)以小份添加至 其中。劇烈放熱反應後，反應混合物之顏色自專色變為灰 色。將所得稠懸浮液攪拌1小時，經布赫納漏斗（Buchner funnel)過濾。用濃HCl將濾液酸化至pH 2以得到懸浮液。 藉由抽吸過濾收集沈澱物，將其溶解於乙醚中且經無水 NaaSO4乾燥，過濾且濃縮以得到白色固體（17 〇邑，。 140378.doc -51 - 200951133 13.7 (br.s, 1H), 7.02 (d, !H-NMR (500 MHz, d6.DMs〇) 2H，J=9.3 Hz), 2.32 (s，3fj) o

步驟D 4-(2,6-二氟甲基笨甲 醯基）-1//-»比嘻-2-曱酸

COOH 遵循中間物1步驟 〈程序，使用2,6-二氟-4-甲基苯 甲酸替代2,4,6-三氟笨曱

「吸來合成標題化合物。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)： δ ίο η J 12·9 (br.s, 1Η), 12.6 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J=8 8 ,,

Hz)，6.95 (s, 1H), 2.35 (s，3H)。 中間物6 1 (4’5-一氣-l//_笨并#唾_2_基）曱胺二鹽酸鹽

nh3+ 2 Cl- 步驟A : {2-[(2-胺基-3,4-二氟苯基）胺基]_2_側氧基乙基}胺 基曱酸第三丁酯

F

將 EDC(18.8 g 5 96.2 mmol)、HOBt(13.1 g * 96.2 111111〇1)、3,4-二氟-苯-1，2-二胺（11.2§，77.7 111111〇1)及#,^·-二異丙基乙基胺（27.1 mL，156 mmol)添加至[(第三丁氧基 羰基）胺基]乙酸（14.1 g，80.4 mmol)之130 mL DMF溶液 中。將反應混合物在室溫下授拌6小時。過濾所得懸浮液 140378.doc -52- 200951133 且將濾液用EtOAc稀釋，用氯化銨飽和水溶液、碳酸氫鈉 飽和水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮 以得到呈粗固體產物形式之標題化合物（24 g) ^ LC/MS: m/z 3 02 (M+H)。 步驟B : [(4,5-二氟-If苯并咪唑_2_基）甲基]胺基甲酸第三 丁酯

將步驟A中所獲得之粗產物溶解於冰醋酸（2〇〇 mL)中且 在油浴中加熱至100。(：歷時1小時且冷卻至室溫。將混合物 用EtOAc稀釋且用水、碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌。 將有機層分離，經無水Na2S04乾燥，過濾，濃縮且自2:1 EtOAc :已烷（200 mL)再結晶以得到標題化合物（22 g)。 LC/MS: w/z 284 (M+H)。 φ 步驟C : 1_(4,5-二氟-1开-苯并咪唑-2-基）甲胺二鹽酸鹽

在至溫下將乙醢氯（16_6 g’ 212 mmol)添加至步驟B中所 獲得之產物（13.9 g’ 48.9 mmol)之144 mL MeOH溶液中。 將反應混合物（溶液）在油浴中加熱至55°c歷時1小時且接著 冷卻至室溫。在冰水浴中冷卻所得懸浮液且藉由抽吸過減 收集沈澱物且將其乾燥以得到標題化合物（12.5 g)。 LC/MS: m/z 184 (M+H)。 140378.doc -53· 200951133 中間物7 2-(胺基曱基）-1//-苯并咪唑-5-曱酸甲酯二-三氟乙酸鹽

將三氟乙酸（5 mL)添加至2-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲 基}-1丑-苯并咪唑-5-曱酸甲酯（710 mg，2.33 mmol)之5 mL DCM溶液中。在室溫下攪拌3小時後，將混合物濃縮且自 DCM再結晶以得到標題化合物（73 0 mg)。LC/MS: m/z 206 (M+H)。 中間物8 1-(6-甲基咪唑并[1,2-6]噠嗪-2-基）甲胺

步驟A: 2-(氯曱基）-6-甲基咪唑并[1,2-6]噠嗪

以3 -氣-6-曱基噠喚起始，遵循文獻程序（Terme, T.; Galtier, C; Maldonado, J.; Crozet, Μ. P.; Gueiffier, A.; Vanelle，P. J. /feierocy/ic C/zem. 2002，39，173)製備標題 化合物。 步驟B : 1-(6-曱基咪唑并[1,2-6]噠嗪-2-基）甲胺

140378.doc -54- 200951133 在密封管中將2-(氯甲基）-6-甲基咪唑并[l，2-6]噠嗓（0.6 g，3.3 mm〇i)及氫氧化銨（25%，3〇 ml)之混合物加熱至 8〇°C歷時1小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到呈粗產 物形式之標題化合物。此物質未經進一步純化即用於下一 步驟。 中間物9 1-(6-甲基-3/ί-味。坐并[4,5-办]°比咬-2-基）甲胺

以5-曱基-3-硝基吡啶-2-胺起始，遵循文獻程序（Priepke， H., Pfau, R; Gerlach, K.; Gillard, J.; Bauer, E.; Wienen, E.;

Wolfgang，H.; Sandra N. H. WO 2004056784, 2004)製備標 題化合物。 中間物10

2-(胺基曱基）-#-(2,2,2-三氟乙基）-3//_咪唑并[4,5_6]吡啶_6_ 曱醯胺 0

步驟A: 2-{[(第三丁氧基羰基）胺基]曱基}_3丑_咪唑并 [4,5-办]吡啶-6-甲酸甲酯

MeOOC

N

N NHnBoc Π 140378.doc ·55· 200951133 將 Et3N(l.ll g，11 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (263 mg，0.366 mmol)添加至[(6_溴-3//-咪。坐并[4,5-6]°比咬-2-基）曱基]胺基 甲酸第三丁酯（Priepke，H·; Pfau，R; Gerlach，K.; Gillard, J.; Bauer, E.; Wienen, E.; Wolfgang, H.; Sandra N. H. W〇 2004056784，2004)(1.2 g ’ 3.66 mmol)之25 mL MeOH溶液 中。在CO氣氛（50 psi)下於80°C下將反應混合物攪拌24小 時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且將濾液濃縮，以 DCM:MeOH:TEA(50:l :0.01，v/v/v)溶離進行石夕膠層析以得 到標題化合物（0.9 g，82%)。 步驟B : 2-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基咪唑并[4,5-6 ] °比咬-6 -甲酸

將氫氧化裡單水合物（7.5 g，179 mmol)添加至2-{[(第三 丁氧基羰基）胺基]甲基}-3好-咪唑并[4,5-6]吡啶-6-甲酸甲 西旨（11.0 g，37.6 mmol)之 72 mL MeOH-H2〇(5:l)溶液中。 在60°C下攪拌4小時後，將反應混合物冷卻至〇°C，由1 N HC1酸化至pH 5，濃縮且藉由製備型HPLC(77x250 mm， JT BAKER C-18 RP管柱，10 μ粒度，線性梯度，5% MeCN/H2O+0.1% TFA至 35% MeCN/H2O+0.1% TFA，以 200 mL/min)純化以得到標題化合物（7.5 g，71%)。MS (ESI): w/z 293 (M+H)。i-NMR (400 MHz， d6-DMSO): δ 13.04 (br.s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.39 (s, 140378.doc -56- 200951133 2H)，1.35 (s，9H)。 步驟（：：[(6-{[(2,2,2-三氟乙基）胺基]羰基}-3丑-咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基）曱基]胺基曱酸第三丁酯 〇

將 HOB t( 162 mg，1.2 mmol)、2,2,2-三氟乙胺（130 mg， 1.5 mmol)、DIPEA(388 mg，3.0 mmol)及 EDC(288 mg， 1.5 mmol)添加至2-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基咪 0坐并[4,5-6]。比咬-6-甲酸（293 mg，1.0 mmol)之 3 mL DMF溶 液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且在EtOAc與水之 間分溶。將有機層用鹽水洗滌2次，經無水Na2S04乾燥， 且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(MeOH/CH2Cl2=l/10， v/v)純化殘餘物以得到標題化合物（0.26 g，70%)。 步驟D : 2-(胺基曱基）-7V-(2,2,2-三氟乙基）-3//-咪唑并[4,5-6)]吡啶-6-甲醯胺 〇

用於二噁烷（30 ml)中之4 N HC1處理[(6-{[(2,2,2-三氟乙 基）胺基]羰基咪唑并[4,5-办]吼啶_2_基）甲基]胺基曱酸 第三丁酯（0.657 g，1.76 mmol)。將反應混合物在室溫下攪 拌隔夜，在減壓下濃縮且與EtOAc共同蒸發2次以得到標題 化合物。此粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。 140378.doc -57- 200951133 中間物11 0

2 1〇所述之程序，使用嗎啉替代2,2,2- 根據針對中間 氟乙胺來製備中間物11 根據公開程序製備以下中間物（表八）。

表A

氫-7//-吼洛并[2,3_c]„比咬_7,

140378.doc •58· 200951133 步驟A : 苯并咪唑_2_基甲基）_2,2_二甲氧基乙胺

將二甲氧基乙路（1.89 g，18.2 mmol，於水中之6〇重量％ • 溶液）、乙酸鈉（7·45 g，91 mmol)及氰基侧氫化鈉（9,〇9 mL，9.09 mmol，1.0 M THF溶液）添加至 苯并咪唑_ 2-基）甲胺二鹽酸鹽（4.0 g，18.2 mmol)之 150 mL MeOH 懸 ® 浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，在減壓下濃縮 且於DCM(150 mL)中復水。過濾所得懸浮液。將濾液濃縮 且以梯度溶劑混合物（經15 CV，5% MeOH-DCM至15% MeOH-DCM)進行矽膠層析以得到呈油狀之標題化合物（3] g)。LC/MS: m/z 205(M+-〇Me)。W-NMR (CDC13，500 MHz) δ 3.02 (d, 1H), 3.36 (s, 6H), 4.40 (s, 2H), 4.52 (t, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 8.78-8.92 (br.s, 1H)。 ® 步驟B : N-(l//-苯并咪唑-2-基甲基）-JV_(2,2-二甲氧基乙 基）-4-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1丑-吡咯_2·曱醯胺

將4-(2,4,6-二乱-苯甲酿基）-1//- η比洛-2-甲酸（793 mg， 2.95 mmol)、EDC(678 mg，3.53 mmol)、HOBt(541 mg，

3 ·53 mmol)及三乙胺（0.821 mL，5.89 mmol)添加至步驟 A 140378.doc -59- 200951133 中所獲得之產物（693 mg ’ 2.95 mmol)之5 mL DMF溶液 中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得懸浮液過遽 且用EtO Ac稀釋。用氯化銨飽和水溶液、礙酸氫鈉飽和水 溶液及鹽水洗蘇有機層。將有機層經無水Na2S04乾燥，過 渡且濃縮以付到呈油狀之標題化合物（9 3 0 m g)。L C / M1S. 衍/ζ 487 (Μ+Η)。W-NMR (500 MHz，CDC13): δ 3.39 (s， 6Η), 3.86 (br.s, 2H), 4.69 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.74 (t, 2H), 7.01 (br.s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.65 (dd, 2H)，11.23 (s, 1H)。 步驟C : 6-(1好-苯并咪唑-2-基甲基）-3-(2,4,6-三氟苯曱醯 基）-1，6_二氫-7//-0比嘻并[2,3-c]°比咬-7-晒

在95°C下於油浴中將來自步驟b之產物（91〇 mg，1.87 mmol)之1.5 niL甲烷磺酸溶液攪拌25分鐘。將反應混合物 冷卻至室溫，用MeCN-H20(2:3)混合物（3 mL)稀釋。藉由 逆相HPLC(C-18管柱）（溶離劑：乙腈-水與〇 5% TFA之梯度 混合物）純化所得溶液以得到標題化合物（414 mg)。 LC/MS: m/z 423 (M+H) = !H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz): δ 5.59 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.35-7.39 (m, 4H), 7.61-7.68 (m, 3H)，7.93 (d, 1H), 13.14 (s，1H)。 遵循實例1之程序，使用適當Ar1及Ar2(中間物1-1 6及市 售起始物質）來製備表1中之實例。 140378.doc 200951133 表1

實例 AT! Ar2 2 3 K^rF 4 5 6 H、；U 7 ην：Ρ 8 9 ^-\χχ 10 κο 11 ηνΧΛ 140378.doc -61 - 200951133

實例2 6-[(4-氟-177-苯并咪唑-2-基）曱基]-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1,6-二氫-77/-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。LC/MS: m/z 441 (M+H)。b-NMR (500 MHz，d6-DMSO): δ 5_50 (s，2H)， 6.99-7.03 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.59 (d，1H), 7.91 (d，1H)，13.09 (s，1H)。 實例3 6-[(4,5-二氟-li/-苯并咪唑-2-基）甲基]-3-(2,4,6-三氟苯甲醯 基）-1，6-二氫-7//-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。LC/MS: m/z 459 (M+H)。h-NMR (500 MHz, d4-CD3OD: d6-DMSO=3:l): δ 5.62 (s, 2H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.41 140378.doc -62- 200951133 (dd，1H)，7.65 (d，1H)，7.88 (s, 1H)。 實例4 2- {[7-側氧基-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1,7-二氫-6丑-吡咯并 [2,3-c]吡啶-6-基]曱基苯并咪唑-6-甲酸甲酯。 LC/MS: m/z 481 (M+H)。 實例5 6-(咪唑并[1,2-4嘧啶-2-基曱基）-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）-φ 1，6-二氫-7//-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮》LC/MS: m/z 424 (M+H)。W-NMR (500 MHz，d6-DMSO): δ 5.48 (s，2H)， 6.99 (t, 2Η), 7.16 (dd, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.86 (s，1H)，7.88 (s，1H)，8.27 (dd，1H)。 實例6 6-(3//-咪唑并[4,5-6]"比啶-2-基甲基）-3-(2,4,6-三氟苯甲醯 基）-l，6-二氫-7i/-吡咯并[2,3_c]吡啶-7-酮。LC/MS: w/z 424 (M+H)。ifi-NMR (600 MHz, d6-DMSO): δ 5.55 (s, 2H), ❿ 7.01 (t, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H)，8.31 (dd, 1H)。 . 實例7 3- (2,6-二氟苯甲醯基）-6-(3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基甲 基）-1,6-二氫-777-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。LC/MS: m/z 406 (M+H)。W-NMR (600 MHz, d6-DMSO): δ 5.46 (s，2H)， 6.94 (d, 1Η), 7.16 (dd, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.58 (m，1H)，7.74 (d, 1H)，7.85 (d，1H)，8.26 (d，1H)。 140378.doc • 63- 200951133 實例8 6-[(6-溴-3丑-咪唑并[4,5-办]吡啶-2-基）曱基]-3-(2,4,6-三氟 苯甲醯基）-1,6-二氫-7//-吡咯并[2,3-c·]吡啶-7-酮。LC/MS: m/z 504 (M+H)。1H-NMR (600 MHz，d6-DMSO): δ 5.50 (s， 2Η), 7.02 (d, 1Η), 7.35 (t, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.22 (d, 1H)，8.36 (d, 1H)。 實例9 3-(2,6-二氟苯甲醯基）-6-[(6-甲基咪唑并[1,2-6]噠嗪-2-基） 曱基]-1，6-二氫-7//-吡咯并[2,3-e]吡啶-7-酮。1H-NMR (CDC13, 500 MHz): δ 7.88 (br.s, 1H), 7.77 (d, 1H, /=9.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, J=1 Λ Hz), 6.97 (m，2H)，5.39 (s，2H)，2.69 (s, 3H)。LC/MS: m/z 420 (M+H)。 實例10 6-(1,3-笨并噁唑-2-基甲基）-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1，6-二 氫-7//-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。1H-NMR (CDC13，500 MHz): δ 7.68 (m，1H)，7.54 (s，1H)，7.50 (m，1H)，7.32 (m， 4H)，6.78 (t，2H)，5.52 (s, 2H)。LC/MS: m/z 424 (M+H)。 實例11 6-[(6-甲基-3丑-咪唑并[4,54]吡啶-2_基）甲基]-3-(2,4,6-三 氟苯曱醯基）-l，6-二氫-7//-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。1!!-NMR (d4-CD3OD, 500 MHz): δ 8.20 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, 7=7.3 Hz), 7.25 (d, 1H, J=1 Λ Hz), 7.05 (m, 2H), 5.55 (s，2H), 2.46 (s，3H)。LC/MS·· m/z 438 (M+H)。 140378.doc -64· 200951133 實例12 3-(2,6-二氟苯甲醯基）-6-[(6-甲基-3//-咪唑并[4,5-5]吡啶-2-基）甲基]-1,6-二氫-7/ί-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。1H-NMR (d4-CD3〇D, 500 MHz): δ 8.20 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, /=7.0 Hz), 7.14 (m, 2H), 5.56 (s，2H)，2.46 (s，3H)。LC/MS: m/z 420 (M+H)。 實例13 3-(3,5-二氟異菸鹼醯基）-6-("比唑并[1，5-α]°比啶-2-基甲基）-1，6-二氫-7/ί-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。1H-NMR (CDC13, 500 MHz): δ 8.60 (S, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.49 (S, 1H), 5.49 (s, 2H)。LC/MS: m/z 406 (M+H)。 實例14 3-(2,6-二氟-4-甲基苯曱醯基）-6-(吡唑并[1,5-^]。比啶-2-基曱 基）-l，6_ 二氫-7//-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-_°1H_NMR(d4· CD3OD, 500 MHz): δ 8.47 (m, 1Η), 7.63 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.44 (s, 1H)，5.50 (s, 2H)，2.42 (s，3H)。LC/MS: m/z 419 (M+H)。 實例15 2-{[7_側氧基-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1,7-二氫-6孖-吡咯并 [2,3-e]。比咬-6-基]曱基}-iV-(2,2,2-三氟J乙基）-3//- 0米0坐并 [4,5-0]吡啶-6-曱醯胺。111以]^11((14-匚〇3〇〇，500]\4112):3 8.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.27 140378.doc •65· 200951133 (m，1H)，7.05 (m，2H)，5.60 (s，2H)，4.23 (m, 2H)。LC/MS: m/z 549 (M+H) o 實例16 6-{[6-(嗎啉-4-基羰基）-1丑-咪唑并[4,5-6]"比啶-2-基]甲基}-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）-1，6-二氫-7//-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。1H-NMR (d4-CD3OD，500 ΜΗζ): δ 8.44 (d，1H，J=1.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.26 (d, 1H, /=7.1 Hz), 7.05 (m, 2H), 5.60 (s, 2H)，3.81-3.62 (m，4H)。LC/MS: m/z 537 (M+H)。 實例17 6-(3//-咪唑并[4,5_c]n比啶_2_基甲基）_3_(2,4,6-三氟苯曱醯 基）-l，6-二氫 _7//_吡咯并[2,3_c]吡啶 _7_酮。iH-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 5.50 (s, 2Η), 6.90 (d5 1H), 7.36 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.80 (s, 1H)。LC/MS: m/z 424 (M+H)。 中間物1 7 2-(氣甲基）味〇坐并[1，之―^] η比咬_7_甲腈鹽酸鹽

HCI 將L3·—氣丙酮（6.93 g, 54·ό mmol)添加至2-胺基-異菸 鹼腈（5.0 g，42 mm〇l)之50 mL乙醇溶液中。將混合物加熱 至回流歷時1 ·5小時且冷卻至室溫以得到懸浮液。藉由抽 吸過濾收集沈澱物，將其用二氣曱烷洗滌且乾燥以得到標 140378.doc 200951133 題化合物（7.2 g)。LC/MS: m/z 192 (M+H)。 中間物1 8 (2-氯曱基）-6-(三氟曱基）-3汉-咪唑并[4,5-6]。比啶

步驟A : 3-硝基-5-(三氟曱基）吡啶-2-胺

在室溫下將硝酸（0.475 g，6.79 mmol)添加至5-(三氟甲 基）D比咬-2-胺（1 · 1 g，6.79 mmol)溶解於硫酸（20 mL)中之溶 液中。加熱至70°C歷時1小時後，將反應混合物冷卻至室 溫且用EtOAc及冰稀釋。將有機層分離，用碳酸氫鈉飽和 水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2S〇4乾燥，過渡，在減壓下 濃縮且以梯度溶劑混合物（5% MeOH-DCM至15% MeOH-DCM)溶離進行矽膠層析以得到標題化合物（680 mg)。 LC/MS: m/z 208 (M+H)。W-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.60 (d，1Η)，8.67 (d，1Η)。 步驟B : 5-(三氟甲基）吡啶-2,3-二胺

XI Ν ΝΗ2 將阮尼錄（Raney nickel)(240 mg，以濕聚料形式裝入， 用10 mL H20洗滌3次）添加至3-硝基-5-(三氟甲基）吡啶-2-胺（680 mg，3.28 mmol)之5 mL曱醇溶液中。在室溫下於50 140378.doc -67- 200951133 psi下在帕爾震盡器（Parr shaker)中使混合物氫化1小時’用 N2淨化且經矽藻土襯墊過濾。用甲醇（5 mLx3)洗滌矽藻土 襯墊。在減壓下濃縮濾液以得到標題化合物（454 mg)。 LC/MS: m/z 178 (M+H)。 步驟C : 2-(氣曱基）-6-(三氟甲基）-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶

將2-亂-1，1，1-三乙氧基-乙烧（5〇4 mg，2.56 mmol)添加至 5-(二氟甲基）吼 〇定-2,3-二胺（4 54 mg，2.56 mmol)之 2 mL DCM懸浮液中。使用微波反應器將混合物加熱至i〇(rc歷 時20分鐘且將所得固體懸浮於1:i dcM:己烷（5 mL)中且 溫和地進行超音波處理。藉由抽吸過濾收集沈澱物以得到

標題化合物（324 mg)。LC/MS: m/z 236 (M+H)。W-NMR (500 MHz, d6-DMSO)： δ 4.98 (s, 2Η), 8.42(d, 1H), 8.72 (d, 1H)。 中間物19 氣曱基）-7-(三氟甲基）-咪唑并[1,2-α]吡啶

驗腈來製備標題化合物 2-, (M+H)。 使用4-(三氟曱基）吡啶-2-胺替代 標題化合物。LC/MS: m/z 235 實例18 140378.doc 200951133 3-(2,4,6-二氣本甲酿基）-6-{[(7-三說甲^ σ定-2_基]曱基}-l，6-二氫- 比洛并[2,3_ 氟甲基）咪唑并 ,2-a] °tb c]°比咬-7-酮

二氟i甲基）咪®坐并 步驟A . 1-(1，3-* — 氧戊壞-2 -基） [1，2-α]«比啶-2-基]甲基}甲胺

將2-(氯甲基）-7-(三氟甲基）咪唑并[ΐ 2_α] 〇比啶（中間物 19)(620 mg’ 2.63 mmol)添加至 1-(1，3_二氧戍環·2_基）曱胺 (814 mg ’ 7_89 mmol)之5 mL DCM溶液中。加熱至回流歷 時1 _ 5小時後，將反應混合物（懸浮液）冷卻至室溫且在減壓 下濃縮。以梯度溶劑混合物（5% Me〇H-DCM至1 5% MeOH_ Φ DCM)溶離對殘餘物進行矽膠層析以得到呈固體狀之標題 化合物（450 mg)。LC/MS: m/z 302 (M+H) 〇 . 步驟B . iV"-(1,3-· —氧戍私_2 -基甲基）-4-(2，4,6_三氟苯甲酿 基）-iV-{[7-(三氟曱基）咪唑并[1，2-α]〇比啶_2-基]曱基比 咯-2-甲醯胺

140378.doc 69- 200951133 將4·(2,4,6-三氟苯甲醯基吡咯-2-甲酸（L06 g，3 94 mmol)、EDC(1.08 g ’ 5.63 mmol)、HOBt(862 mg，5 63 mmol)及三乙胺（1.57 mL，11.25 mmol)添加至 1_(1，3_二氧 戊環-2-基）-N-{[7-(三氟甲基）咪。坐并[1，2-α] π比咬_2_基]甲 基}甲胺（1.13 g，3.75 mmol)之10 mL DMF溶液中。將混人 物在室溫下攪拌隔夜。用EtOAc稀釋所得懸浮液。將有機 相用氯化銨飽和水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗 滌’經無水Na2S〇4乾燥，過濾，濃縮且以梯度溶劑混合物 (100% DCM至5% MeOH-DCM)溶離進行矽膠層析以得到呈 泡沐狀之標題化合物（744 mg)。LC/MS: m/z 533 (M+H)。 步驟（11.3-(2,4,6-二氣本曱酿基）-6-{[7-(三氟曱基）11米0坐并 [1,2-α]吡啶-2-基]甲基}-1，6-二氫 _77^-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-1¾

將來自步驟B之產物（744 mg ’ 1.40 mmol)溶解於甲燒確 酸（6 · 0 mL)中且加熱至85C歷時50分鐘。在冰水浴中冷卻 後，將反應混合物溶解於2:3 MeCN-H2〇(l〇 mL)中且藉由 逆相HPLC(C-18管柱）純化以得到標題化合物（43〇 mg)。 LC/MS: m/z 491 (M+H) 〇 !H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz): δ 5.40 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.57 (d，1H)，7·88 (d, 1H)，8.01 (s, ih)，8.03 (s, 1H), 8.71 (d， 1H)，13.09 (s, 1H)。 140378.doc •70· 200951133 遵循實例18之程序，使用Arl及Ar2之適當中間物（中間 物1、2、3、19及市售物質）來製備表2中之實例。 表2

ΑΓ!

Αγ2

實例19 3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-6-{[6-(三氟曱基）-3//-咪唑并[4,5-Ζ)]π比咬-2-基]甲基} -1，6-二氮-7ntb 洛弁[2，3 -c] °比咬-7-嗣。 LC/MS: m/z 492 (M+H)。W-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 5.50 (s, 2Η), 7.02 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (d, 1H)，8.32 (br.s，1H)，8.66 (s，1H)，13.05 (d，1H)。 實例20 3-(2,4-二氟苯甲醯基）-6-(咪唑并[1，2-α]。比啶-2-基曱基）-1,6-二氫-7//- °比 口各并[2,3-c] 0比0定-7-酮。LC/MS: m/z 405 140378.doc -71 - 200951133 (M+H)。W-NMR (500 MHz，d6-DMSO): δ 5.46 (s, 2H) 7.04 (d, 1H)，7.20 (m，1H), 7.37 (m, 2H), 7.57 (d，1H) 7 64 (m，1H)，7.75 (d，1H)，7_82 (m，2H)，8.14 (s，ljj)，8 74 (d 1H)，12.98 (d，1H)。 ’ 實例21 3-(2,6-二氟苯甲醯基）-6-{[6-(三氟甲基咪唑并[4 5_办] 吡啶-2-基]甲基}-1，6-二氫-7/f-吡咯并[2,3-C]吡啶_7_酮。 】H-NMR (500 MHz，d6_DMSO): δ 8.58 (d, 1H，j=1 6 Hz) 8.21 (d，1H. J=1.6 Hz); 7.76 (s，1H)，7.61 (明顯五重峰，’ 1H), 7.58(d, 1H, J-7.1 Hz), 7.26 (t, 2H, J=7.8 Hz) 6 95 (d 1H, J=7.1 Hz), 5.51 (s, 2H)。 ’ 實例22 2-{[7_側氧基-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基卜丨，^二氫_6开·吡咯并 [2,3-c]吡啶-6-基]甲基}咪唑并[12·^吡啶_7_曱醯胺

步驟A ·· 2-{[(1，3-二氧戊環基曱基）_胺基]_甲基}咪唑并 [1,2-fl]吡啶-7-甲腈

將2-(氣甲基）味”坐并Π，2冲也咬_7_甲猜鹽酸鹽（中間物 17)(500 mg，2.61 _。1)添加至Wl3二氧戍環2-基）甲胺 140378.doc -72- 200951133 (799 mg’ 7.83 mmol)之DCM溶液中。加熱至回流歷時H、 時後’將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，以梯度 溶劑混合物（5。/。MeOH-DCM至15% MeOH-DCM)溶離進行 石夕膠層析以得到呈油狀之標題化合物（41〇 mg)。LC/MS: w/z 259 (M+H)。 步驟B : ΑΓ-[(7-氰基》米嗤并[ΐ，2-α]η比0定_2_基）曱基]_jy_(i，3_ . 二氧戊環-2-基甲基）-4-(2,4,6-三氤苯曱醯基）·ι//_吡咯_2_甲 醯胺 〇

將4-(2,4,6-二氟-苯甲酿基比洛_2-甲酸（427 mg， 1.58 mmol)、EDC(396 mg，2.06 mmol)、HOBt(316 mg， 2.06 mmol)及二乙胺（0.443 mL，3.17 mmol)添加至步驟 A 中所獲得之產物（410 mg’ 1.58 mmol)之3 mL DMF溶液 中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得懸浮液過滤 且用EtOAc稀釋’用氯化錄飽和水溶液、碳酸氫鈉飽和水 /谷液及鹽水洗務，經無水Na〗S〇4乾燥，過慮且濃縮以得到 呈泡沫狀之標題化合物（430 mg)。LC/MS: 510 (M+H)。 步驟C : 2-{[7-側氧基-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）4,7-二氫_6//· 吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]曱基}咪唑并吡啶_7_甲醯胺 140378.doc -73- 200951133

將來自步驟B之產物（430 mg，0.884 mmol)溶解於甲烷 磺酸（2.0 mL)中且在油浴中加熱至95°C歷時25分鐘。在冰 水浴中冷卻後，將反應混合物用2:3 MeCN-H20(3 mL)稀釋 且藉由逆相HPLC(C-1 8管柱）純化以得到標題化合物（]74 mg)。LC/MS: w/z 467 (M+H)。h-NMR (d6-DMSO，500 MHz): δ 5.46 (s, 2H)，7.01 (d，1H)，7.33 (t，2H)，7.58-7.59 (m, 2H)，7.61 (s，1H)，7.79 (s，1H)，7·91 (d，1H)，8.12 (d， 1H)，8.33 (s，1H), 8.72 (d，1H)，13.12 (s，1H)。 實例23 2-{[7-側氧基-3-(2,4,6-三氟苯甲醢基）_i，7_二氫比洛并 [2,3-cp比咬-6-基]甲基}味°坐并[1，2-α]°比咬-7 -甲酸

將濃鹽酸（0.68 mL，8.31 mmol)添加至懸浮於η2Ο(0.5 mL)中之實例22中所獲得之產物（40 mg，0.083 mmol)中。 將混合物置於微波反應器中且加熱至1 〇〇。〇歷時〗0分鐘。 將所得懸浮液用3:1 MeCN:H20(2 mL)以及DMSO(l mL)稀 釋且藉由逆相HPLC(C-18管柱）純化以得到標題化合物（29 mg)。LC/MS: m/z 468 (M+H)。W-NMR (600 MHz, d6- 140378.doc -74- 200951133 DMSO): δ 5.45 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.61 (d, iH), 7.88 (dj 1H), 8.15 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.71 (d, 1H) 〇 實例24 二甲基-2-U7-側氧基-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）4,7-二 氫^开-吡咯并[2,3_c]吡啶-6-基]曱基}咪唑并[1,2-β]吡啶-7-甲醯胺

將 EDC(2.51 mg，0.013 mmol)、HOBt(2.06 mg，0.013 mmol)及一曱胺（3.83 pL，0.030 mmol)添加至於DMF中之 實例23中所獲得之產物（4.7 mg，0.010 mmol)中。在室溫 下攪拌隔夜後，將反應混合物用3:2 MeCN:H20(2 mL)稀釋 Φ 且藉由逆相HPLC(C-18管柱）純化以得到標題化合物（3」 mg)°LC/MS:w/z 494 (M+H)°1H-NMR(500 MHz，d6- DMSO): δ 2.92 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.89 (d，1H)，8.03 (s，1H)，8.66 (d，1H)，13.1 (d, 1H)。 實例25 #-曱基-2-{[7-側氧基-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）-1，7-二氫_ 6//-°比p各并-[2,3-c] D比咬-6-基]甲基}-σ米峻并[ΐ，2_β] e比咬_7_ 140378.doc -75- 200951133 曱醯胺

遵循實例24之程序，使用於乙醇中之甲胺替代二甲胺來 製備標題化合物。LC/MS: w/z 480 (M+H)。W-NMR (600 MHz, d6-DMSO): δ 2.78 (d, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.87 (ά, 1H), 7.94 (s，1H)，8.04 (s，1H)，8.58 (d，1H)，8.68 (d，1H)。 實例26 2-{[7-側氧基-3_(2,4,6-三氣苯曱醢基）_i，7_二氫比略并 [2,3-c]n比咬-6-基]甲基}-1 //-苯并咪η坐_5_甲酸

在冰水浴中冷卻後，即向實例4中所獲得之產物之甲烧 磺酸溶液中添加H2〇(l mL)。在油浴中將混合物加熱至 7〇°C歷時1.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用2:3 MeCN:H2〇(3 mL)豨釋且藉由逆相HPLC(C-18管柱）純化以 得到標題化合物。LC/MS: m/z 467 (M+H)。 實例27 #-甲基-2-{[7-側氧基-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）-1，7-二氫· 140378.doc • 76 - 200951133 6//-吡咯并[2,3-c]吡啶_6·基]甲基卜丨丹苯并咪唑_5甲醯胺

遵循實例24之程序，用甲胺/乙醇替代乙胺來處理實例 • 26中所獲得之產物以得到標題化合物。LC/MS: m/z 480 (M+H) 〇 H-NMR (5〇〇 MHz, d6-DMSO): δ 2.78 (d, 3Η), Ο 5.55 (s, 2Η), 7.04 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 13.1 (d, 1H)。 實例28 3-[(2,4-二氟苯基）（羥基）甲基]-6-(咪唑并[1,2-α]吼啶-2-基 甲基）-1,6-二氫-7丑-»比嘻并[2,3-c]°比咬-7-酮

在室溫下將硼氰化鈉（4 mg)添加至實例20中所獲得之產 物（10 mg)之MeOH溶液中。攪拌30分鐘後，將混合物用 MeCN/水（3/2)稀釋且藉由逆相HPLC(C-18管柱）純化以得到 標題化合物（4 mg)。LC/MS: /w/z 407 (M+H)。 實例29 咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基甲基）-3-(2,4,6-三氟笨甲基） 1，6-二氫-7//-°比洛并[2,3<]11比咬-7-_ 140378.doc •77· 200951133

將三乙基石夕烧（103 mg，0.68 mmol)添加至實例6中所獲 得之產物（115 mg，0.272 mmol)之2.5 mL TFA溶液中。在 油浴中加熱至100°C隔夜後，將反應混合物冷卻至室溫， 用3:2 MeCN:H20(4 mL)稀釋且藉由逆相HPLC(C-18管柱） 純化以得到標題化合物（13.4 mg)。LC/MS:所/z 410 (M+H)。WNMR (500 MHz，d6-DMSO): δ 3.91 〇，2H)， 5.46 (s，2Η)，6.51 (d，1Η)，7.06 (d，1Η)，7.15 (t，2Η) 7 34 (d，1H), 8.04 (d, 1H)，8.38 (br.s，1H)，11.83 (s，1H)。 遵循實例1-29中之程序，使用實例中所述之中間物、市 售化合物或遵循公開程序所製備之化合物來製備化合物 30-81 。 化合物30-81之結構及質譜數據 化合物 結構 M yStim/7 30 — 404.38 405 (M+H) 31 Η 〇 404.38 405 (M+H) 32 404.38 405 (M+H) 33 419.39 420 (M+H) 140378.doc -78- 200951133 Ο 34 422.37 423 (Μ+Η) 35 %， Μ 0 423.35 424 (Μ+Η) 36 Η 〇 433.42 434 (Μ+Η) 37 n^/^ch3 433.42 434 (Μ+Η) 38 ch3 436.40 437 (Μ+Η) 39 Η 0 437.38 438 (Μ+Η) 40 / ο ν^ν'0· ^WNH Η 0 439.36 440 (Μ+Η) 41 卿ι 439.81 440 (Μ+Η) 42 fj0^P〇>^f 440.36 441 (Μ+Η) 43 441.35 442 (Μ+Η) 44 Η 0 457.80 458 (Μ+Η) 45 457.80 458 (Μ+Η) 46 (Mtp〇>A 484.26 485 (Μ+Η) 140378.doc -79- 200951133 47 487.39 488 (M+H) 48 404.37 405 (M+H) 49 404.37 405 (M+H) 50 狀如〇 518.48 519 (M+H) 51 518.48 519 (M+H) 52 FI^tP〇^ N^/ 405.36 406 (M+H) 53 H 〇 418.40 419 (M+H) 54 B 0 418.40 419 (M+H) 55 F H3C H b 418.40 419 (M+H) 56 h3c^0^0^) 419.38 420 (M+H) 57 535.49 536 (M+H) 58 H 〇 423.35 424 (M+H) 140378.doc -80- 200951133 ❹ 59 436.39 437 (M+H) 60 436.39 437 (M+H) 61 Η 0 437.37 438 (M+H) 62 Η 〇 439.35 440 (M+H) 63 W^OMe 452.39 453 (M+H) 64 Cl Η 0 456.80 457 (M+H) 65 465.38 466 (M+H) 66 472.37 473 (M+H) 67 Η δ 472.37 472 (M+) 68 / h3c-nh 479.41 480 (M+H) 69 486.39 487 (M+H) 70 490.36 491 (M+H) 140378.doc •81 - 200951133 71 490.36 490 (M+) 72 384.39 385 (M+H) 73 Η & 385.38 386 (M+H) 74 Η 〇 388.35 389 (M+H) 75 ΗΛΝΗ a Η 0 399.41 400 (M+H) 76 Ρ1 Ν=\ Η 〇 404.81 405 (M+H) 77 <%及 406.35 407 (M+H) 78 535.47 536 (M+H) 79 ,ch3 Pf3 H 0 452.39 453 (M+H) 80 H l 474.34 475 (M+H) 81 H 0 531.39 532 (M+H) 實例82 140378.doc -82- 200951133

6-{[6-(1丑-吡洛-2-基）-1//-咪唾并[4,5_办]1»比咬_2-基]甲基}_3- (2,4,6-三氟苯甲醯基）·1，6-二氫-77/-吡咯并[2,3-c]吡咬-7-酮 將 6-[(6->臭- l//·-'1米 〇坐并[4,5-6]。比咬-2-基）甲基]-3-(2,4,6- 二乱本曱酿基）-l，6-二氮-7·ί/^-D比'J各弁[2,3-c]'I比。定-7-酮（20 mg，0.04 mmol)、[1-(第三丁氧基羰基）-1好_吡咯-2·基]蝴 酸（12.6 mg ’ 0.06 mmol)、碳酸鉋（39 mg，0.119 mmol)、 氯化雙（三苯基膦）I巴（11)(2.8 mg，3.98 μιηοΐ)及乙腈/水 (0.6/0.2 ml)裝入可微波小瓶中。將小瓶密封，藉由3次冷 凉·-抽氣-解凉·循環來淨化。藉由微波輻射加熱所得懸浮液 至135 °C歷時15分鐘。LCMS顯示起始物質完全消耗且所要 產物形成。將反應混合物用乙腈稀釋，且經〇. 4 5微米薄膜 過滤' 器過滤且接著在減壓下濃縮至乾燥。藉.由在 Xbridge(C18，5 μ粒度，30x75 mm)製備型管柱上，以15_ 40%乙腈/水（0.01% NH4OH)之線性梯度溶離，依7〇 ml/min 進行HPLC來純化粗反應混合物，得到標題化合物（j 6 mg，8%)。MS (ESI): m/z 489 (M+H)。'H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 11.35 (br.s，1H)，8.61 (s, 1H)，8.03 (s，1H), 7.89 (s，1H), 7.58 (d，1H), 7.36 (m，2H)，7.00 (d，1H)，6.86 (s，1H), 6.54 (s，1H)，6.11 (s，1H), 5.47 (s，2H)。 中間物20 140378.doc • 83 200951133

[6-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-1孖-咪唑并[4,54]吡啶-2-基 曱基]-胺基曱酸第三丁酯 將1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵-二氯化鈀（II)二氯曱烷錯合 物（125 mg，0.153 mmol)與 LiOH(110 mg，4.58 mmol)合併 於配備有攪拌棒之乾燥20 mL微波容器中。將容器用瓶塞 封蓋且用真空及氮氣淨化3次。將混合物懸浮於經脫氣之 10:1二°惡烧：H20(2.5 mL)中。將（6-溴-1//-口米唾并[4,5-6]°比 啶-2-基甲基）·胺基曱酸第三丁酯（500 mg，1.528 mmol)、 3,5-二甲基異0惡唾-4-麵酸（323 mg，2.292 mmol)及四曱基 乙二醇（27 1 mg，2.292 mmol)添加至懸浮液中。用真空及 氮氣將反應混合物再淨化3次且使用微波捲縮瓶塞密封。 將反應容器置於微波反應器中且在12〇°C下加熱2·5小時。 基於LC/MS (M+l = 344)，反應完成。將所得棕色懸浮液在 減壓下濃縮至乾燥且用20 mL 1 0% MeOH-DCM復水。接著 添加30 g之230-400目Si02且劇烈攪拌所得漿料。在減壓 下移除溶劑且將二氧化矽上所吸收之化合物裝填至4〇 g

SIM筒中。使用經過含有〇.5〇/〇三乙胺之1〇% Me〇H-DCM 平衡之si〇2急驟層析（120 g ISCO筒，230_400目si〇2)純 化粗物質’得到360 mg呈琥珀色油狀之標題化合物 (69%) ° 140378.doc -84- 200951133 中間物21 TFA-

6-(3，5-二曱基-異噁唑-4-基）-1//-咪唑并[4,5-办]吡啶-2-基甲 基-銨三氟乙酸鹽

在氮氣氣氛中將三氣乙酸（4.0 mL，5 1.9 mmol)添加至 [6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基）-1//-咪唑并[4,5-6]"比啶-2-基 曱基]-胺基甲酸第三丁酯（360 mg，1.048 mmol)之DCM溶 液（4 mL)中。 在室溫下將反應物攪拌1小時且基於LC/MS (M+l=244)確 定反應完成。在減壓下移除溶劑且在40% MeCN水溶液中 復水。經由使用梯度條件（含有0.5% TFA之5-50% MeCN-H20)進行RP C-18 HPLC(30xl00 mm管柱，5 μ粒度）來純化 混合物。冷凍乾燥得到205 mg呈白色固體狀之標題化合物 (54%)。 其他實例 可遵循另一實例82之程序，使用適當Ar1及賴酸來製備 表I中之實例83至89。可遵循實例82步驟A、B及C之程 序，使用適當Ar1及關酸來製備表I中之實例90至94。

140378.doc -85- 200951133 表i

140378.doc 86- 200951133

實例83 6-{[6-(3,5-二曱基異噁唑-4-基）-1//-咪唑并[4,5-Z>] 吡啶-2-基]曱基}-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）-1,6-二氫-7//-吡 咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 !H NMR (d4-CD3OD, 500 MHz) δ 8.28 (m, 1Η), 7.89 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J=2J Hz), 7.26 (d, 1H, J=3.7 Hz), 7.05 (m, 2H), 5.60 (S, 2H), 3.65 (S, 1H), 3.35 (S, 1H), 2.42 (S，3H)，2.25 (S，3H)。 LC/MS: M+l=518。 實例 84 6-{[6-(1//-吡咯-3-基）-1//-咪唑并[4,5-6]吡啶-2- 基]甲基}-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1,6-二氫-7//-°比咯并[2,3-c]0比咬-7-酮 !H NMR (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.57 (s, 1/2H), 8.49 (s, 1/2H), 7.90 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.00 (t, 1H, J=8.5 Hz), 6.79 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, /=8.1 Hz), 5.47 (m，3H)。 LC/MS: M+卜489。 實例85 6-[(6-甲基-1//-咪唑并[4,5-Z>]吡啶-2-基）曱基]-3- (2,4,6-三氟苯曱醯基）-1,6-二氫-7i/-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 4 NMR (d6-DMSO，500 ΜΗζ) δ 13_15 (bs，1H), 8.63 (m, 140378.doc -87 - 200951133 1/2H), 8.07 (m, 1/2H), 7.90 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.01-6.67 (m, 3H), 6.19 (S, 1H), 5.47 (S, 2H), 1.06-1.01 (m, 27H)。 LC/MS: M+卜646。 實例 86 6-{[6-( 1//-吡咯-3-基）-1/f-咪唑并[4,5-6]吡啶-2- 基]甲基}-3-(2,4,6-三氟笨甲醯基）-1，6-二氫-7//-吼咯并[2,3-C] n比 σ定-7-_ !H NMR (d6-DMSO, 500 MHz) δ 13.10 (m, 2Η), 8.64 (s, 1/2H), 8.56 (s, 1/2H), 8.14 (s, 1/2H), 7.96 (s, 1/2H), 7.90 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 5.47 (m, 2H)。 LC/MS: M+l=490。 實例87 6-{[6-(l-曱基-1//-吡唑-3-基）-1//-咪唑并[4,5-6]吡 啶-2-基]曱基}-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1,6-二氫-7//-吡咯 并[2,3-c]吡啶-7-酮 NMR (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.58 (s, 1/2H), 8.51 (s, 1/2H), 8.21-7.90 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.01 (m, 1H)，5.48 (s, 2H), 3.85 (S, 3H)。 LC/MS: M+l=504。 實例 88 6-{[6-(3,5-二曱基-1//-吡唑-4-基）-1//-咪唑并[4,5- 6]吡啶-2-基]曱基}-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1,6-二氫-7//-。比11各并[2,3-〇]°比咬-7-酮 *H NMR (d6-DMSO, 500 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.01 140378.doc -88 - 200951133 (m，1H)，5.50 (S，2H)，2.174 (S，3H), 2.165 (S，3H)。 LC/MS: M+l=518。 實例89 3-(2,6-二氟-4-甲基-苯曱醯基）-6-[6-(3,5-二曱基- 異噁唑-4-基）-3i/-咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基曱基]-1,6-二氫-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 4 NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 13.10 (s，1H)，8.33 (s， ' 1Η), 7.99 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (d，1H)，5.53 (s, 2H), 2.39 (br.s，6H)，2.20 (s，3H) 〇 _ LC/MS: M+l=515。 實例90 3-(2,6-二氟-苯甲醯基）-6-[6-(3,5-二甲基-異噁唑- 4 -基）-3 //-味α坐弁[4，5 - 6 ] α比咬-2 *•基甲基]-1，6 -二鼠-D比洛弁 [2,3-(]°比 °定-7-酮 !H NMR (d6-DMSO, 500 MHz) δ: 13.10 (s, 1Η), 8.34 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.26 (t, 2H)，6.98 (d, 1H)，5.53 (s，2H)，2.39 (s，3H)，2.21 (s, 3H)。 ❿ LC/MS: M+l=501。 實例91 3-(2,6-二氟-4-曱基-苯曱醯基）-6-[6-(3,5-二曱基- 1//-吡唑-4-基）-3//-咪唑并[4,5功]吡啶-2-基甲基]-1,6-二氫-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 lH NMR (d4-CD3OD, 500 MHz) δ: 8.49 (br.s, 1H), 8.19 (br.s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.97 (d, 2H)，5.60 (s，2H)，2.45 (s，3H), 2.31 (s, 6H)。 LC/MS: M+l = 514。 實例 92 3-(2,6-二氟-苯曱醯基）-6-[6-(1//-吡唑-4-基）-311- 140378.doc -89- 200951133 咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基曱基]-1，6-二氫-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 NMR (d4-CD3OD, 500 ΜΗζ) δ: 8.70 (br.s，1H)，8.51 (br.s, 1H), 8.48 (br.s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (t，2H)，5.67 (bs, 2H)。 LC/MS: M+l=472。 實例93 3-(2,6-二氟-4-曱基-苯曱醯基）-6-[6-( 1//-吡唑-4- 基）-3//-咪唑并[4,5-Z>]°比啶-2-基甲基]-1,6-二氫比咯并[2,3-c ] °比唆-7 -酮 'H NMR (500 MHz, d4-CD3OD) δ: 8.77 (br.s, 1H), 8.39 (br.s, 1H), 8.17 (br. S, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.18 (d, 1H)，6.96 (d，2H), 5.66 (br.s, 2H), 2.44 (s，3H)。 LC/MS: M+l=486。 實例 94 3-(2,6-二氟-苯曱醯基）-6-[6-(l//-吡唑-3-基）-3//- 咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基甲基]-1，6-二氫-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 ]H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 13.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (br.s, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.24 (t, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.50 (s, 2H)。 LC/MS: M+l=472。 140378.doc -90·

Claims (1)

1. 200951133 七、申請專利範圍： 1. 一種化學式（A)所表示之化合物：

   或其醫藥學上可接受之鹽，其中· L係選自由以下基團組成之群： (a) -C(O)-， (b) -CH(OH)-， (c) -CH(NR3R4)., (d) -C(=NOR3)-, (e) -CH2· ’ 及 Ar為視情況經單取代 '一屯^ —取代或三取代之6個原子之芳 環或雜方環，其中 X雜方環可含有丨個、2個或3個選自 N、S及〇之雜原子，其中你也甘a 、中取代基係獨立地選自由以下基 團組成之群： (a)鹵基， (b) -C^ 烷基， (e) -O-Ci.4 烧基， ⑷-CF3 ， Ο) -NH2， (f) -NH-CH3， 140378.doc 200951133 (g) -CN， (h) -C(0)NH2，及 (i) -S(0)n-CH3 ； Ar2為視情況經單取代、二取代或三取代之稠合5,6雙環 雜環，其係選自由以下基團組成之群：

   140378.doc -2- 200951133 或其N-氧化物，其中取代基係獨立地選自由以下基團組 成之群： ' (a) 鹵基， (b) -Cw 烷基， (c) -O-Cw 烷基， (d) -CF3，

   Ο) -NH2，及 (〇 -NH2-CH3 » (g) -NH2-CH2CF3 > (h) ·(：(0)-嗎啉基， (i) -C(0)-NR1R2 » ⑴-C(0)〇H， (k) -CN， (l) 含有1個、2個或3個選自由S、〇及\組成之群之雜 原子的5員或6員雜芳環或雜環； R1、R2、R3及R4係獨立地選自由以下基團組成之群： (a)氫，及 (b) Cw烷基， 駐1與R2或V與連接在—起以形成5員或6員飽和 環，該環視情況含有選自s、N及〇之雜原子。 2.如請求項!之化合物’其tL係選自由以下基團組成之 群： (a) -C(O)-，及 (b) -CH2-。 140378.doc 200951133 3.如請求項2之化合物，其中： L為-C(〇)_ 〇 4·如請求項1之化合物，其中： Ar為視情況經單取代、二取代或三取代之6個原子之芳 環或雜芳環，其中該雜芳環可含有丨個、2個或3個選自 N、S及〇之雜原子，其中取代基係獨立地選自由以下基 團組成之群： (a) i 基， (b) -CN4烧基，及 (c) -O-C^ 烷基。 5. 如請求項4之化合物，其中： Ar1為視情況經單取代、二取代或三取代之苯基或吡啶 基’其中取代基係獨立地選自由以下基團組成之群： (a) 氣基， (b) 氣基，及 (e) -CH3。 6. 如請求項1之化合物，其中在Ar2之選項⑴中，該含有j 個、2個或3個選自由s、〇&N組成之群之雜原子的5員或 6員雜芳環或雜環係選自由以下基團組成之群： (a) °比啶基， (b) 噠嗪基， (c) 嘧啶基， (d) 吼嗪基， (e) 噻唑基， 140378.doc 200951133 ⑺噻吩基， (g)吼咯基， (h) 鬼嗤基， ⑴吡咯啶基， ⑴娘咬基， (k) η底嘻基，及 ⑴嗎啉基。

   7.如請求項1之化合物，其中： Ar2為視情況經單取代、二取代或三取代之稠合5,6雙環 雜環’其係選自由以下基團組成之群：

   其中取代基係獨立 地選自由 以下基團組 或其N-氧化物 成之群： (a) 歯基， (b) -Cu 院基， (c) -O-Cw 燒基， (d) -CF3， (e) -C(O)-嗎啉基， 140378.doc 200951133 (f) -CCCO-NR^R2，及 (g) -C(0)0H。 8. 如請求項7之化合物，其中： Ar2為視情況經單取代、二取 雜^ _ 代或三取代之祠合5,6雙環 雜環，其係選自由以下基團組成之拜： 雙暴

   其中取代基係獨立地選自

   由以下基團組 或其N-氧化物， 成之群： (a)齒基， (b) -CH3，

   ⑷-〇-CH3，及 (d) -CF3。 9.如請求項1之化合物，其中： Rl、R2、R3及R4係獨立地選自由以下基團組成之群： (a) 氫，及 (b) 甲基， 或與R2或R3與R4可連接在一起以形成5員或6員飽和 環’該環視情況含有選自S、N及Ο之雜原子。 140378.doc 200951133 10·如請求項1之式I化合物：

   或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

   =為視情況經單取代、：取代或三取代以個原子之芳 衣或雜芳環’其中該雜芳環可含有i個、2個或3個選自 N、S及〇之雜原子’纟中取代基係獨立地選自由以下基 團組成之群： (a) 鹵基， (b) _Ci.4烧基，及 (c) -O-Cw 烷基； Ar為視情況經單取代、二取代或三取代之稠合5,6雙環 雜環，其係選自由以下基團組成之群：

   或其Ν-氧化物，其中取代基係獨立地選自由以下基團組 140378.doc 200951133 成之群： (a) 鹵基， (b) -Ci-4 炫基， (C ) - 〇 - C 1 _ 4 姨》基， (d) -CF3， (e) ·(：(0)-嗎啉基， ⑴-CW-NR^R2，及 (g) -C(0)0H ;且 R1及R2係獨立選自由以下基團組成之群： (a) 氫，及 (b) C1 _4烧基， 或R1與R2可連接在一起以形成5員或6員飽和環，該環視 情況含有選自S、N及Ο之雜原子。 11.如請求項1〇之化合物，其中： Ar1為視情況經單取代、二取代或三取代之苯基或。比啶 基，其中取代基係獨立地選自由以下基團組成之群： (a) 氟基， (b) 氣基，及 (c) -CH3 ; Ar2為視情況經單取代、雜環，装仫遵ώ丄，、，丁 i 〇佴况經皁取代、二取代或三苹 其係選自由以下基團組成之群： 取代之铜合5,6雙環

   140378.doc 200951133

   成之群： (a) 鹵基， (b) -CH3， (c) -〇-CH3， (d) -C^CO-NI^R2，及 (e) -CF3 ;且 R1及R2係獨立選自由以下基團組成之群： Ο)氫，及

   或R1與R2可連接在一起以形成5員或6員飽和環，該環視 情況含有選自S、N及〇之雜原子。 12.如請求項!之化合物，其係選自由以下各 -⑽苯并…基甲基)，，4,6-三氣：二群： 1，6-—氫-7开-吡咯并[2,3-c]吡啶鲷， 醯基）、 6-[(4-氟他苯并㈣1基）甲基]_3’_(246 基）-1，6-:氫|料并[2,3外㈣相’，’〜氟笨甲酿 6讯5_二氟-…苯并咪唾 甲酿基M，6-二氫W各并土]冬（2’4,6-三氟笨 0 (rn ^U，3_c]吡啶-7-_， 氧基_3_(2,4,6•三氟笨甲 〜氫 140378.doc 200951133 咯并[2,3-小比咬_6_基]曱基}魯苯并味唾_6_甲 6_(味唑并喊咬_2_基甲基)_3_(2,4,6•三:J旨， 基）_1，6_二氫_7丑-吡咯并[2,3_c]吡啶_7·酮， 本甲釅 氟笨 甲 6_(3"·咪唑并[4,54]吡啶-2-基甲基）_3·(2,4 6_ : 醯基）-1，6-二氫_7/f-吡咯并[2,3-c]吡啶， 3-(2,6-二氟苯甲酿基）_6_(3丑_咪0坐并[45_6]览 甲基）-1，6-二氫-7i/-吡咯并[2,3-c]吡啶_7-嗣， ,6. 2- 6-[(6-溴-3丑-咪唑并[4,5-外比啶-2-基）甲基]_3 (2 4 氟笨曱醯基）-1，6-二氫-7//-。比〇各并[2,3-(：]。比唆_7_ 3-(2,6-一氣苯甲酿基）_6-[(6-甲基咪唾并[12石]健 基）曱基]-1,6-二氫-7//-吡咯并[2,3-c]吡啶_7_嗣，’、 6-(1，3-苯并噁唑-2-基曱基）_3-(2,4,6_二氟芏田 —鼠本甲醯基 1,6-—氫-7//~°比 π各并[2,3-〇]°比咬-7-酮， 6-[(6-甲基-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基）甲基]_3 (2 4 三氟苯曱醯基）-1,6-二氫-7Η-吡咯并[2,3-c]吡啶_7__， 3-(2,6-二氟苯甲醯基）-6-[(6-曱基-3//-咪唑并[45_6]ntt 咬-2-基）曱基]-1,6-二氩-7//-n比 η各并[2,3-c]。比咬-7-_， 3-(3,5-二.氟異於鹼酿基）-6-(〇比。坐并[1，5-“]〇比咬>2-基甲 基）-1,6-二氫-7//-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮， 3-(2，6-二氟-4-曱基苯曱醢基）-6-(η比吐并[1，5-α]。比咬-2-基曱基）-1,6-二氫-7丹-0比洛并[2,3-c]0比咬-7-嗣， 2-{[7-側氧基-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1，7-二氫_6丑-吡 咯并[2,3-c]吡啶-6-基]曱基}-ΛΓ-(2,2,2-三氟乙基）-3孖-咪唑 并[4,5-fc]吡啶-6-曱醯胺’ U0378.doc -10· 200951133 6-{[6-(嗎啉-4-基羰基咪唑并[4,5功]吡啶-2-基]甲 基}-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）-1,6-二氫比咯并[2,3-c] °比0定-7 -酮， 6-(3//-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲基）-3-(2,4,6-三氟苯甲 酿基）-1,6 -二氫- 7/f-D比B各并[2，3-c]n比咬-7-嗣， 3-(2,4,6-三氟笨曱醯基）-6-{[(7-三氟曱基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基]曱基}-1，6-二氫-7//-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮，

   3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-6-{[6-(三氟甲基）-3//-咪唑并 [4,5功]吡啶-2-基]甲基}_1，6-二氫-7/ί-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮， 3-(2,4-二氟苯甲醯基）-6-(咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基曱 基）-1,6-二氫-7//-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮， 3-(2,6-二氟苯甲醯基）-6-{[6-(三氟曱基）-3丑-咪唑并 [4,5-6]吡啶-2-基]甲基}-1,6-二氫-7/7-吡咯并[2,3-c]吡啶-7 -酮， 2-{ [7-側氧基-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1,7-二氫-6//-吡 咯并[2,3-c]吡啶-6-基]甲基}咪唑并[1,2-α]吡啶-7-甲醯 胺， 2-{ [7-側氧基-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1,7-二氫-6/7-吡 咯并[2,3-c]吡啶-6-基]曱基}咪唑并[1,2-α]吼啶-7-甲酸， ^-二甲基-2-{[7-側氧基-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1，7-二氫-6//-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]甲基}咪唑并[1，2-α]吡 啶-7-甲醯胺， 140378.doc 200951133 甲基-2·{[7-側氧基-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）+ 7-二 氫-6//-。比咯并-[2,3-cJ吼啶-6-基]甲基卜咪唑并[12甸吼 啶-7-甲醯胺， 2_{[7·側氧基-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基二氳_6好_〇比 咯并[2’3_eJ吡啶-6-基]甲基}-1好-苯并咪唑_5_f酸， 甲基-2-{[7-側氧基-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）_157_二 · 氫-6//-吡咯并[2,3_c]吡啶_6_基]曱基苯并n米唾_5•甲 醯胺， 3-[(2,4-二氟苯基）（羥基）甲基]_6·(咪唑并吡啶-. 2_基甲基）-1，6-二氫_7"_吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮，及 咪唑并[4,5_小比啶_2_基甲基）_3_(2,4,6_三氟苯甲 基）-1，6-二氫_7//_吡咯并[2 3_c]吡啶_7酮， 或其醫藥學上可接受之鹽。 如請求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群：

   13. 140378.doc •12- 200951133

   140378.doc -13- 200951133

   140378.doc •14- 200951133

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   或其醫藥學上可接受之鹽。 _ 14.如請求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群： 6-{[6-(1丑-η比咯-2-基）-1//-咪唑并[4,5-5]吼啶-2-基]曱 基}-3-(2,4,6-三氟苯甲醯基）-1,6-二氫-7//-吼咯并[2,3-c] 0比咬-7 -酮， 6-{[6-(3,5-二曱基異噁唑-4-基）-17/-咪唑并[4,5功]吡啶-2-基]甲基}-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）-1,6」二氫-7//-。比咯并 [2,3-c]吡啶-7-酮， 6-{[6-(1//-吡咯-3-基）-17/-咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基]甲 φ 基}-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）-1,6-二氫-7//-吡咯并[2,3-c] °比σ定-7 -酮， 6-[(6-曱基-1//-咪唑并[4,5功]吼啶-2-基）甲基]-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）-l,6-二氫-7//-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮， 6-{[6-(1//-吡咯-3-基）-17/-咪唑并[4,5-ά]吡啶-2-基]甲 基}-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）-1,6-二氫-7//-吡咯并[2,3-〇] 。比咬-7 -嗣， 6-{[6-(1-曱基-1//-吡唑-3-基）-1//-咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基]甲基}-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）-1,6-二氫-7//-吡咯并 140378.doc -17- 200951133 [2,3-c]吡啶-7-酮， 6-{[6-(3,5-二甲基-1尺-。比唑-4-基）-1//-咪唑并[4,5-6]吡 啶-2-基]曱基}-3-(2,4,6-三氟苯曱醯基）-1,6-二氫-7//-«比 口各并[2,3-c]"比咬-7-酮， 3-(2,6-二氟-4-曱基-苯甲醯基）-6-[6-(3,5-二曱基-異噁 唑-4-基）-3//-咪唑并[4,5-Z>]吡啶-2-基曱基]-1,6-二氫-吡咯 并[2,3-c] °比°定-7-酮， 3-(2,6-二氟-苯曱醯基）-6-[6-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-3//-咪唑并[4,5-ά]吼啶-2-基甲基]-1,6-二氫-吡咯并 [2,3-c]° 比咬-7-酮， 3-(2,6-二氟-4-曱基-苯甲醯基）-6-[6-(3,5-二甲基-1//-吡 唑-4-基）-3//-咪唑并[4,5-6]吡啶-2-基曱基]-1,6-二氫-吡咯 并[2,3-c]吡啶-7-酮， 3-(2,6-二氟-苯甲醯基）-6-[6-(1丑-。比唑-4-基）-3//-咪唑 弁[4,5-Z)]D比°定-2-基甲基]-1,6-二氮-α比洛弁[2，3-c] 0比〇定-7_ 酮， 3-(2,6-二氟-4-曱基-苯甲醯基）-6-[6-(1//-吡唑-4-基）-3//-咪唑并[4,5功]吡啶-2-基甲基]-1,6-二氫-吡咯并[2,3-c] °比咬-7 -嗣，及 3-(2,6-二氟-苯曱醯基）-6-[6-(1//-吡唑-3-基）-3//-咪唑 并[4，5 - έ ]0比11定-2 -基甲基]-1，6 -二風-0比洛弁[2，3 - c ] 0比0定-7 -酮， 或其醫藥學上可接受之鹽。 15.如請求項1之化合物，其為： 140378.doc -18- 200951133

   1 6.如請求項1之化合物，其為： 表I 實例 Arl Het

   140378.doc -19- 200951133 91 丨十 92 0c: 93 丨-CL J 94 0c' 17. —種醫藥組合物，其包含惰性載劑及有效量之如請求項 1之化合物。 1 8. —種有需要之患者治療或預防哮喘、COPD、ARDS、類 風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎或痛風性關 節炎之方法，其包含向該患者投與治療有效量或預防有 效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 140378.doc 20- 200951133 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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