TW200538179A - Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists - Google Patents

Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists Download PDF

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TW200538179A TW094104643A TW94104643A TW200538179A TW 200538179 A TW200538179 A TW 200538179A TW 094104643 A TW094104643 A TW 094104643A TW 94104643 A TW94104643 A TW 94104643A TW 200538179 A TW200538179 A TW 200538179A
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Louise Edwards
Methvin Isaac
Annika Kers
Karin Staaf
Abdelmalik Slassi
Tomislav Stefanac
David Wensbo
Tao Xin
Bjorn Holm
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Astrazeneca Ab
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Description

200538179 九、發明說明： 4
【發明所屬之技術領 發明領域 本發明進一步關於該等化合物的製備方法 等製備作用中之新穎的中間產物。 本發明係關於一種新穎類型的化合物，關於含有該等 5化合物的藥學組成物及關於該等化合物在療法中的用1 ，及關於用於其 發明背景 麩胺酸是哺乳類動物中樞神經系統(CNS)中之主要的 興奮性神經傳導物質。麵胺酸藉由與中樞神經元結合而在 其上產生效應，及藉此活化細胞表面受器。基於受器蛋白 質的結構特性、該等受器將訊息傳入細胞内之方式及其藥 理學廓型，可將該等受器分為二大類型 15 麩胺酸受器。 •離子型與代謝型 20 代謝型麩胺酸受器（mGluRs)是G蛋白質偶合型受器，其 在與麩胺酸結合之後，活化多種的細胞内二級作阜系統 在完整的嗔乳類動物神經元中之代謝型麵胺酸受哭 (mGluRs)的活化作用’引發下列一或多種反鹿·、、舌化来 酶C ;增加磷酸次黃嘌呤核苷酸(pi)的水解作用；釋出* = 内的鈣；活化磷脂酶D;活化或抑制腺苷酸環化酶·增力戈 減少環腺苷一磷酸(cAMP)的形成作用；活化鳥芽酸@ 酶；增加環鳥苷一磷酸(cGMP)的形成作用；活化鱗^酶 A2 ;增加花生四烯酸的釋出作用；及增加或減少電壓或酉己 5 200538179 位基閘控型離子通道的活性。Schoepp等人於Trends Pharmacol. Sci.第 14期第 13頁（1993 年）乙文；Sch〇epp於 Neurochem· Int·第24期第439頁（1994年）乙文；Pin等人於 Neurophannacology 第 Μ期第 1頁〇995 年）乙文；B〇rdi 與 5 Ug〇lini於Pr〇g.Neur〇biol·第 59期第 55 頁（1999年）乙文。 藉由分子選殖作用，已辨識出8種獨特的代謝型麩 胺酸受器亞型，分別稱作mGluR1至mGluR8。NakaniShi 於Neuron第13期第1〇31頁（1994年）乙文；Pin等人於 NemOpharmacology第34期第π(1995年）乙文；以叩如等 10人於J· Med· Chem·弟38期第1417頁（1995年）乙文。其他的 受器多樣性，係經由特定代謝型麩胺酸受器亞型的另類剪 接形式之表現作用而發生。Pin等人於PNas第89期第 10331頁（1992年）乙文；Minakami等人於BBRC第199期第 1136頁（1994年）乙文，J〇ly 等人於 j Neurosci·第 15期第 3970 15 頁（1995年）乙文。 基於胺基酸序列同源性、受器所用的二級信息系統及 其等的藥理學特性，可將代謝型麩胺酸受器亞型次分為三 組：第I組、第II組與第III組代謝型麵胺酸受器。第J組代謝 型麵胺酸受器包括mGluRl、mGluR5及其等的另類剪接型 20變異體。同效劑與該等受器的結合作用，造成磷脂酶C的活 化作用，及後續造成細胞内的鈣之流通作用。 神經系統、精神及疼痛病症 在試圖闡明第I組代謝型麵胺酸受器（m G丨u R)所扮演的 生理角色之研究工作顯示，該等受器的活化作用引發神經 200538179 _ 元興奮狀態。各種研究已顯示，第I組mGluR同效劑在施用 ^ 至海馬迴、大腦皮質、小腦與視丘以及中樞神經系統的其 他區域中之神經元之際，可產生後突觸興奮作用。證據顯 示’該興奮作用係歸因於後突觸mGluR的直接活化作用， 5 但亦曾認為發生前突觸mGluR的活化作用，而增加神經傳 導物質之釋出。Baskys於Trends Pharmacol. Sci.第15期第 92 頁（1992年）乙文；Schoepp於Neurochem. Int·第 24期第 439 頁（1994年）乙文；Pin等人於Neuropharmacology第34期第1 頁（1995年）乙文，Watkins等人於Trends Pharmacol. Sci 第 10 I5期第33頁（1994年）乙文。 曾顯示代謝型麩胺酸受器涉及哺乳類動物中樞神經系 統中之多種正常作用。曾顯示需要代謝型麩胺酸受器的活 化作用’以引發海馬迴長期的電位增強作用及小腦長期的 f 電位抑制作用。Bashir等人於Nature第363期第347(1993年） 15 乙文；Bortolotto等人於Nature第368期第740頁（1994年）乙 文；Aiba等人於Cell第79期第365頁（1994年）乙文；Aiba等 • 人於CeU第79期第377頁（1994年）乙文。亦已顯示代謝型麵 胺酸受器的活化作用，在感受傷害與缺乏痛覺方面扮演一 角色。Meller等人於Neuroreport第4期第879頁（1993年）乙 20 文；B〇rdi與Ugolini於Brain Res.第 871 期第 223 頁（1999年） 乙文。此外，曾認為代謝型麩胺酸受器的活化作用在其他 多種的正常作用中扮演一調控角色，包括突觸傳遞作 用、神經元成長作用、神經元的細胞凋亡性死亡、突觸 的可塑性、空間學習作用、嗅覺記憶、心臟搏動的中樞控 7 200538179 制、甦醒、運動控制及前庭動眼反射之控制。Nakanishi 於Neuron第13期第1〇31頁（1994年）乙文；pin等人於
Neuropharmacology 第34期第 1 頁（1995年）乙文；Knopfd等 人於J.Med. Chem·第38期第1417頁（1995年）乙文。 5 再者，冒認為在影響中樞神經系統的多種急性與慢性 病理生理作用與病症中，第厂组代謝型麩胺酸受器扮演一角 色。其等包括中風、頭部創傷、缺氧性與缺血性損傷、低 血糠、癲癇、神經變性病症諸如阿茲海默氏㈤zheimer)症、 精神病症及疼痛。Schoepp等人於Trends Pharmacol. Sci·第 10 14期第 13 頁（1993 年）乙文；Cunningham等人於Life Sci.第 54期第135頁（1994年）乙文；Hollman等人於Ann. Rev. Neurosci·第17期第31頁（1994年）乙文；Pin等人於 Neuropharmacology 第34期第 1 頁（1995年）乙文；Knopfel等 人於J. Med· Chem.第 38期第 1417頁（1995年）乙文；Spooren 15 等人於Trends Pharmacol. Sci.第 22期第 331 頁（2001 年）乙 文；Gasparini 等人於Curr· 〇pin· Pharmacol.第 2期第 43 頁 (2002年）乙文；Neugebauer於Pain第98期第1頁（2002年）乙 文。該等病況中之大部分的病變，被認為歸因於過多麩胺 酸所引發之中樞神經系統神經元的興奮作用。因為第〗組代 20謝型麩胺酸受器似乎經由後突觸機轉而增加麩胺酸所調節 的神經元興奮作用，及增強前突觸麩胺酸釋出作用；其等 的活化作用可能促成該等病變。因而，在因為過多麩胺酸 所引發的中樞神經系統神經元興奮作用而造成之所有病況 中’第I組代謝型麩胺酸受器的選擇性拮抗劑可能具有治療 200538179 效孤特別疋作為神級保護劑、止痛劑或抗驚厥劑。 在闌月正體及特別^乡且代謝型楚胺酸受器所扮演 的神、、、工生理角色之最新進展方面，已確認在急性與慢性神 經系統與精神病症及慢性與急性疼痛病症的治療中，該等 5文裔係具有前途的藥物標的。 胃腸病< 下艮道括約肌(LES)具有間歇性鬆弛的傾向。結果，因 為在4等時點暫時喪失機械性障壁之故，來自胃中的流體 可通過而進入食道，該現象此後稱作“G. I.逆流，，。胃食道逆 10流病症(GERD)是最常見的上胃腸道疾病。目前的藥物療法 著重於減少胃酸的釋出，或著重於中和食道中的酸。“G. I· 逆流”的主要機轉，被認為取決於的低張性下食道括約肌。 然而’如Holloway與Dent於Gastroenterol. Clin. N· Amer.第 19期第517-535頁（1990年）乙文顯示，大部分的逆流事件發 15 生在下食道括約肌的暫時性鬆弛(TLESR)期間，亦即鬆弛作 用並非由呑嚥動作所引發。亦已顯示罹患胃食道逆流病症 (GERD)的病患，其胃酸分泌通常正常。 假定本發明的新穎化合物適用於抑制下食道括約肌的 暫時性鬆弛作用（TLESR)，因而適用於治療胃食道逆流病症 20 (GERD) 〇 “下食道括約肌的暫時性鬆弛作用（TLESR)，’一詞，在 此係如 Mittal，R· κ·，Holloway，R. H·，Penagini，R·，
Blackshaw，L· A.，Dent，J.於Gastroenterology 第 109期第 601-610頁（1995年）之“下食道括約肌的暫時性鬆弛作用” 9 200538179 · 乙文所界定。 “G. I.逆流”一詞，在此界定為因為在該等時點暫時喪失 機械性障壁之故，來自胃中的流體可通過而進入食道。 “胃食道逆流病症（GERD)” 一詞’在此係如van 5 Heerwarden，Μ· A·，Smout A. J. Ρ· Μ·於BailliSre’s Clin. Gastroenterol.第14期第759-774頁（2000年）之“逆流病症之 診斷”乙文所界定。 因為其等在生理與病理生理方面之顯著性，故需要對 於代謝型麵胺酸受器（mGluR)亞型及特別是第I組受器亞型 10 展現高選擇性之新穎的強效性mGluR同效劑與拮抗劑。 I：發明内容3 發明概要 就一方面而言，本發明提供如化學式I的一化合物：
其中 P係選自芳基與雜芳基； R係經由15¾上的一個碳原子而與P連接，及選自下列 群中：羥基、函代基、硝基、（:!·6烷基_代基、OCk烷基 20 _代基、Cw烧基、OCw烧基、C2_6烯基、〇C2-6烯基、C2-6 炔基、OC2·6炔基、CG_6烧基C3.6環烧基、〇cG_6烧基c3.6環烧 10 200538179 基、C〇_6烷基芳基、OC〇_6烷基芳基、CHO、（CO)R5、0(C0)R5、 0(C〇)0R5、0(CNR5)0R5、C】.6烧基OR5、0(：2_6烧基0115、 Cm烷基(CO)R5、OCw烷基(CO)R5、CG_6烷基C02R5、OCw 烷基C02R5、CG-6烷基氰基、OC2.6烷基氰基、CG_6烷基 5 NR5R6、OC2_6烷基NR5R6、Cm烷基(CO)NR5R6、OCu烷基 (CO)NR5R6、CG_6烷基NR5(CO)R6、OC2.6烷基NR5(CO)R6、 C0.6烷基NR5(CO)NR5R6、CG_6烷基 SR5、OC2.6烷基SR5、C〇-6 烷基(SO)R5、OC2_6烷基(SO)R5、CG.6烷基S02R5、〇C2_6烷基 S02R5、C〇-6烷基(so2)nr5r6、oc2.6烧基(so2)nr5r6、c〇_6 10 烷基 nr5(so2)r6、〇c2.6 烷基 nr5(so2)r6、cG.6 烷基 NR5(S〇2)NR5r6、〇C2.6烷基NR5(S02)NR5r6、（CO)NR5R6、 o(co)nr5r6、NR5〇R6、c〇.6烷基NR5(CO)OR6、〇c2-6烧基 NR5(CO)OR6、S03R5及一個含有獨立選自下歹,j群中的原 子：碳、氮、氧與硫之5或6員環； 15 X1係選自下列群中··氮、NR4與CR4 ; X2係選自下列群中：碳與氮； X3係選自下列群中：CR4、氮與氧； X4係選自下列群中：CR4、氮、NR4與氧； X5係選自下列群中：一鍵結、CR4R4’、NR4、氧、硫、 20 SO及 S〇2， X6係選自下列群中：CR4與氮； X7係選自下列群中：碳與氮； R4係獨立地選自下列群中：氫、羥基、Cl_6烷基、C〇-6 烷基氰基、氧代基、=NR5、=NOR5、Cm烷基鹵代基、鹵 11 200538179 代基、C3_7環烧基、〇(C〇)Cl4烧基、L烧基(s〇)c〇_4烧基、 Q-4烷基(S02)C(M烷基、（SO)C(M烷基、（S〇2)C〇_4烷基、OCu 烧基、CV4烷基OR5及CG4烧基NR5R6 ; Q係獨立地選自下列群中：雜環烷基與雜芳基； 5 ^與以3係獨立地選自下列群中：羥基、CG_6烷基氰基、 氧代基、=NR5、，0R、Cl_4烧基鹵代基、鹵代基、Ci虞 基、C3·6環烷基、c〇_6烷基芳基、CG-6烷基雜芳基、（^_6烷基 環烷基、CG_6烷基雜環烷基、OCM烷基、〇cG_6烷基芳基、 0((30)(^-4烷基、（cc^OCm烷基、C(M烷基(硫)C(M烷基、Cw 10烧基(SO)C(M烷基、Cm烷基(S02)C(M烷基、（SO)C(M烷基、 (S〇2)C〇.4烧基、Ci.4烧基OR5、C(M烧基NR5R6及一個含有獨 立選自下列群中的原子：碳、氮、氧與硫之5或6員環，該 環可選擇性地與一個含有獨立選自下列群中的原子：碳、 氮與氧之5或6員環稠合，及其中該環與該稠合環可被一或 15 多個A取代； 其中R1、R2、R3中所界定之任一匕-6烷基、芳基或雜芳 基，可被一或多個A取代； A係選自下列群中：氫、羥基、代基、硝基、氧代基、 C〇-6烧基乱基、C〇-4烧基C3-6環烧基、Ci-6烧基、-〇Ci_6烧基、 20 Ci-6烧基鹵代基、OCi_6烧基1¾代基、C2-6稀基、C〇-3烧基芳 基、CG_6烷基OR5、〇C2_6烷基OR5、C〇.6烷基SR5、OC2.6烷基 SR5、（CO)R5、0(CO)R5、OC2_6烷基氰基、OCw烷基C02R5、 0(CO)OR5、OCw烷基(CO)R5、Cw烷基(CO)R5、NR5OR6、 C0.6NR5R6、OC2.6烷基NR5R6、C〇_6烷基（CO)NR5R6、OCu 12 200538179
烷基（CO)NR5R6、OC2_6 烷基 NR5(CO)R6、CG_6 烷基 NR5(CO)R6、C〇_6 烷基NR5(CO)NR5R6、0(C0)NR5R6、c0.6 烷基（so2)nr5r6、oc2.6 烷基（so2)nr5r6、CG.6 烷基 NR5(S02)R6、OC2_6 烷基 NR5(S02)r6、S03R5、Cb6 烷基 NR5(S02)NR5R6、oc2_6烧基(so2)r5、c〇_6烧基(so2)r5、c0.6 烧基(SO)R5、OC2·6烧基(SO)R5及一個含有獨立選自下列群 中的原子：碳、氮、氧與硫之5或6員環； R5與R6係獨立地選自氫、Cw烷基、C3_7環烷基及芳基； m係選自〇、1、2、3或4 ; 10 η係選自〇、1、2、3或4 ; Ρ係選自0、1、2、3或4 ;及 其一鹽類或水合物。 就另一方面而言，本發明提供藥學組成物，其包含一 治療有效置之具化學式I的一化合物，及一種藥學上可接受 15 的稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。 就另一方面而言，本發明提供包含具化學式一化合 物之藥學組成物，以用於治療111(3111以5受器所調節的病症， 及用於治療神經系統病症、精神病症、胃腸病症及疼痛病 症。 20 就另一方面而言，本發明提供用於療法中之具化學 的化合物，特別是用於治療111(}111115受器所調節的病症，及 用於治療神㈣統病症、精神病症、胃腸病症及疼痛病症。 就另一方面而言，本發明提供如化學式〗的一化合物在 製造用於治療或預防肥胖症與肥胖症相關病況的一藥物之 13 200538179 用途，以及藉由抑制過量的食物攝取而用於治療飲食失調 症及所產生的肥胖症與相關併發症。 就另一方面而言，本發明提供用於製備具化學式I的化 5物之方A及用於該等製備作用中之中間產物。 5 纟後述部份中，更詳細地說明本發明的該等與其他方 面。 C 真 較佳實施例之詳細說明 本發明的目標，係提供對於代謝型麩胺酸受器（mGluR) 1〇及特別*mGluR5受器展現一活性之化合物。 下列為用於說明本發明之說明部份與申請專利範圍所 用的各種辭彙之定義。 為避免疑惑，應瞭解在本說明部份中，當一基係藉由 1則所界定”、“界定如前，，或“界定如上，，所說明時，該基涵蓋 首次的出現處及最廣的定義，以及涵蓋該基的其他定義中 之各者與所有者。 為避免疑惑，應瞭解在本說明部份中，“Ci 6，，係指一個 具有1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基。類似地，“Ci 3，，係 指—個具有1、2或3個碳原子的碳基。 在下標為0(零）的情況下，係指該下標所指之基不存在。 在本說明部份中，“烷基，，一詞包括直鏈與支鏈烷基， 及可為但不限於甲基、乙基、正_丙基、異·丙基、正-丁基、 異·丁基、仲-丁基、特_丁基、正·戊基、異·戊基、特_戊基、 y斤戊基、正-己基或異_己基、特_己基，除非另外說明之。“ 200538179 烷基”一詞具有1至3個碳原子，及可為甲基、乙基、正-丙 基或異-丙基。 在本說明部份中，“環烷基”一詞係指一個選擇性地被 取代的飽和環狀烴環系統。“c3_7環烷基”一詞可為環丙基、 5 環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 在本說明部份中，“烷氧基”一詞包括直鏈或支鏈烷氧 基，除非另外說明之。“Cw烷氧基”一詞可為但不限於甲氧 基、乙氧基、正-丙氧基或異-丙氧基。 # 在本說明部份中，“鍵結”一詞可為一個飽和或不飽和 10 鍵結，除非另外說明之。 在本說明部份中，“i代基”與“i素”等詞可為氟代 基、氯代基、溴代基或碘代基，除非另外說明之。 在本說明部份中，“烷基iS代基”係指被上述的鹵代基 < 所取代之如上所界定的一烷基，除非另外說明之。“Cu烷 15 基鹵代基”一詞可包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氟乙基、二氟乙基或溴丙基。“OCw烷基鹵代基”一詞 ® 可包括但不限於氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、氟 乙氧基或二II乙氧基。 在本說明部份中，“烯基”一詞包括直鏈與支鏈烯基， 20 除非另外說明之。“C2_6烯基”一詞係指具有2至6個碳原子及 1或2個雙鍵的烯基，及可為但不限於乙烯基、烯丙基、丙 烯基、異-丙烯基、丁烯基、異-丁烯基、丁烯-2-基、戊烯 基、異-戊烯基及己烯基。 在本說明部份中，“炔基”一詞包括直鏈與支鏈炔基， 15 200538179 除非另夕卜說明之。“c2.6炔基”-詞係指具有2至6個碳原子及 1或2個三鍵的炔基，及可為但不限於乙炔基、丙块基、丁 炔基、異-丁炔基、戊炔基、異-戊炔基及己炔基。 在本說明部伤中’除非另外說明之，否則“芳美，，一七司 5係指一個選擇性地被取代的單環或雙環狀烴環系統^，其含 #至少-個不飽和芳香族環。“芳基，，一詞的適宜實例為苯 基、萘基、1，2,3,4-四氫萘基、氮雜茚基及茚基。 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“雜芳基，，一 詞係指含有至少一個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之一個 10選擇性地被取代的單環或雙環狀不飽和環系統。“雜芳基” 的實例可為但不限於噻吩、噻吩基、吡啶基、嗟唾基、咬 喃基、σ比洛基、二嗤基、味唾基、π号二唾基、0号β坐基、異 嘮唑基、吡唑基、咪唑啉酮基、嘮唑啉酮基、噻唑啉酮基、 四唑基與嗟二唑基、苯并咪唑基、笨并π号唑基、四氫三唑 15并吡啶基、四氫三唑并嘧啶基、笨并呋喃基、吲哚基、異 吲哚基、吡啶酮基、噠畊基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、哼 〇坐并°比°定基、嗟°坐并°比°定基、坐并°達0井基、Π号XJ坐并tr達讲 基、噻唑并噠畊基及嘌呤基。 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“烷基芳基，，、 20 “烷基雜芳基”及“烷基環烷基，，等詞，係指經由烷基而與一 個芳基、雜芳基及環烷基連接之一取代基。 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“雜環烷基，， 一㈣係指一個選擇性地被取代的飽和環狀烴環系統，其中 一或多個碳原子被雜原子所置換。“雜環烷基，，一詞包括但 200538179 不限於°比洛烧、四氫吱喃、四氫σ塞吩、娘咬、°底°丼、嗎°林、 硫代嗎琳、四氫°比喃、四氫嗟喃。 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“含有獨立選 自碳、氮、氧與硫的原子之5或6員環” 一詞，包括芳香族與 5 雜芳香族環以及碳環與雜碳環，其可為飽和、部份飽和或 不飽和。該等環的實例可為但不限於呋喃基、異噚唑基、 異σ塞。坐基、$ ϋ坐基、吼π井基、ϋ比σ坐基、達啡基、。比α定基、 17密咬基、。比洛基、嗟σ坐基、嗟吩基、啼ϋ坐基、啼嗤烧基、 味唾。林基、三吐基、嗎琳基、旅讲基、呢。定基、派咬_基、 10 σ比嗤烧基、σ比嗤琳基、ϋ比略烧基、σ比略淋基、四氫σ比喃基、 硫代嗎啉基、苯基、環己基、環戊基及環己烯。 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“=NR5”與 “=NOR5”等詞包括具有一個R5取代基之亞胺基與肟基，及 可為包括但不限於亞胺基烷基、亞胺基羥基、亞胺基烷氧 15 基、脒、羥基脒及烷氧基脒之基或其部份。 在用於一基的下標為整數〇(零）之情況下，係指該基不 存在，亦即基之間具有一直接鍵結。在本說明部份中，“稠 合環”係指共享二個共用原子之二個環，除非另外說明之。 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“橋接”係指 20 含有一或多個原子的一分子部份或一鍵結’其連接一環中 的二個遠距原子，藉此形成雙環或三環系統。 本發明的一實施例係關於具化學式I的化合物： 17 200538179
化學式i 其中 P係選自芳基與雜芳基； 5 R1係經由P環上的一個碳原子而與P連接，及選自下列 群中：羥基、i代基、硝基、Ck烷基鹵代基、〇(^_6烷基 鹵代基、Ci-6烧基、〇Ci_6烧基、C2-6浠基、OC2-6烯基、C2-6 炔基、〇c2.6快基、cG_6烧基〇3.6環烧基、ocG.6烧基c3.6環烧 基、C〇.6烷基芳基、OC〇_6烷基芳基、CHO、（CO)R5、CKCC0R5、 10 〇(CO)OR5、0(CNR5)0R5、Q.6烧基OR5、〇C2.6烧基OR5、 Cw烷基(CO)R5、OCw烷基(CO)R5、CG-6烷基C02R5、OCw 烧基C〇2R5、Cq_6烧基氰基、OC2-6烧基氰基、C〇_6烧基 NR5R6、OC2.6烷基NR5R6、Cw烷基(CO)NR5R6、OCw烷基 (CO)NR5R6、CG_6烷基NR5(CO)R6、OC2_6烷基NR5(CO)R6、 15 CG.6烷基NR5(CO)NR5R6、CG_6烷基SR5、OC2_6烷基SR5、C0.6 烷基(SO)R5、OC2_6烷基(SO)R5、CG-6烷基S02R5、OC2.6烷基 S02R5、C〇.6烷基(S02)NR5R6、OC2.6烷基(S02)NR5R6、c0.6 烷基 NR5(S02)R6、OC2.6 烷基 nr5(so2)r6、CG_6 烷基 NR5(S02)NR5R6、oc2.6烷基NR5(S02)NR5R6、（CO)NR5R6、 20 o(co)nr5r6、NR5OR6、C〇.6烷基NR5(CO)OR6、OC2.6烷基 NR5(CO)OR6、so3r5及一個含有獨立選自下歹群中的原 200538179 . 子：碳、氮、氧與硫之5或6員環； X1係選自下列群中：氮、NR4與CR4 ; X2係選自下列群中：碳與氮； X3係選自下列群中：CR4、氮與氧； 5 X4係選自下列群中：CR4、氮、NR4與氧； X5係選自下列群中：一鍵結、CR4R4’、NR4、氧、硫、 SO及 so2; X6係選自下列群中：CR4與氮； • X7係選自下列群中：碳與氮； ίο R4係獨立地選自下列群中：氫、羥基、Cw烷基、c〇_6 烷基氰基、氧代基、=NR5、=NOR5、Cm烷基ifi代基、鹵 代基、C3.7環烷基、CKCCOCm烷基、Cm烷基(SO)CG.4烷基、 Ci_4烧基(S〇2)C〇_4烧基、（SO)C〇_4烧基、（S〇2)C〇_4烧基、OCi-4 ‘烷基、Cm烷基OR5及Qm烷基NR5R6 ; 15 Q係獨立地選自下列群中：雜環烷基與雜芳基； R2與R3係獨立地選自下列群中：羥基、CG_6烷基氰基、 _ 氧代基、=NR5、=NOR5、Cw烧基鹵代基、鹵代基、Ck烧 基、C3-6環烧基、C〇_6烧基芳基、C〇-6烧基雜芳基、Ck烧基 環烷基、€〇_6烷基雜環烷基、OCm烷基、〇CG.6烷基芳基、 20 0(C0)Cm烷基、（COPCm烷基、Qm烷基(硫)Qm烷基、Cm 烷基(SO)CG.4烷基、Cm烷基(S02)CG.4烷基、（SO)Qm烷基、 (S〇2)C〇_4烧基、C】_4烧基〇R、C〇_4烧基NR5R6及一個含有獨 立選自下列群中的原子：碳、氮、氧與硫之5或6員環，該 環可選擇性地與一個含有獨立選自下列群中的原子：碳、 19 200538179 氮與氧之5或6員環稠合，及其中該環與該稠合環可被一或 多個A取代； 其中R1、R2、R3中所界定之任— Ci_6烷基、芳基或雜芳 基，可被一或多個A取代； 5 A係選自下列群中··氫、羥基、鹵代基、硝基、氧代基、 C〇_6烧基氰基、C(m烷基C3_6環烷基、c〗-6烷基、-OCu烷基、 C!-6烷基鹵代基、OC^烷基鹵代基、C2_6烯基、C〇-3烷基芳 基、C〇-6烧基OR5、〇C2.6院基OR5、cG_6烧基SR5、0(：2.6烧基 SR5、（CO)R5、0(C0)R5、〇C2.6烧基氰基、OCk烧基C02R5、 10 〇(CO)OR5、OCk烷基(CO)R5、Cw烷基(CO)R5、NR5OR6、 C〇.6NR5R6、OC2_6烧基NR5R6、C〇.6烷基(CO)NR5R6、OQ.6 烷基（co)nr5r6、oc2.6 烷基 nr5(co)r6、c〇.6 烷基 NR5(CO)R6 ^ C〇.6^^NR5(CO)NR5R6'0(C0)NR5R6 ^ c〇.6 烷基（S〇2)NR5R6、OC2-6 烷基（so2)nr5r6、CG_6 烷基 15 NR5(S〇2)R6、OC2.6 烧基 NR5(S〇2)R6、S03R5、Cu 烧基 NR5(S02)NR5R6、〇C2.6烷基(S02)R5、CG_6烷基(S〇2)R5、C〇-6 烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5及一個含有獨立選自下列群 中的原子：碳、氮、氧與硫之5或6員環； R5與R6係獨立地選自氫、Ck烧基、C3_7環烧基及芳基； 20 m係選自0、1、2、3或4 ; η係選自0、1、2、3或4 ; ρ係選自0、1、2、3或4 ;及 其一鹽類或水合物。 本發明的另一實施例係關於下列化合物： 200538179 4-(5-{2-[5-(3-氣-苯基)-異噚唑-3-基]-哌啶-1-基}-4-甲 m 基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶；
I 3_[5-(3-氣-苯基)-異哼唑-3-基]-4-(4-甲基-5-吼啶-4-基 -4H-[1，2,4]三唑-3-基)-嗎啉； 5 3-[5-(3-氯-苯基)-異噚唑-3-基]-4-[5-(4-二氟甲氧基-苯 基)-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-嗎啉； 3-[3-(3-氣-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-。比啶 -4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-嗎啉； • 3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2,4]哼二唑-5-基]-4-[5-(4_二氟曱氧 10 基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-嗎啉； 3-[3-(3-氯-苯基)-[1,2,4]口号二唑-5-基]-4-(4-曱基-5-吼啶 -4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-哌讲-1-羧酸特-丁基酯； 2-[3-(3-氣-苯基)-[1，2,4]口号二唑-5-基]-1-(4-甲基-5·吼啶 ‘ -4-基 _4Η·[1，2,4]三唑-3-基)-哌口井； 15 2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-4-甲基-1-(4-甲基 -5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-哌畊； ® 3-[3-(3-氣-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-4-[5-(4-二氟甲氧 基-苯基)-4-甲基·4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-哌讲-1-羧酸特-丁基 m ； 20 2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-l-[5-(4-二氟曱氧 基-苯基)-4-曱基-411-[1，2,4]二11坐-3-基]-旅讲， 2-[3-(3-氣-苯基)-[1，2,4]哼二唑-5-基]-l-[5-(4-二氟甲氧 基-苯基)-4-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-4-曱基-哌畊； 2-[2-(3-氣苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟曱氧基) 21 200538179 苯基]-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基}哌啶； 4-(5-{2-|>(3-氣苯基）·2Η-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-曱 基_4Η-1，2,4-三唑-3-基）吼啶； * 2-[2-(3-氣苯基)-2Η-四唑-5_基]小[5-(4-曱氧基苯基)-4_ 5 甲基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]哌啶； [4-(5-{2-[2-(3-氣苯基)-2Η-四唑-5-基]哌啶-1-基卜4-曱 基-4Η-1,2,4-三唑-3-基）苯基]二甲基胺； [4-(5- {2-[2-(3 -氣-苯基)-2Η-四 °坐-5 -基]-派咬-1-基} -4_ 甲基-4Η·[1，2,4]三唑-3_基)-苄基]-二曱基-胺； _ 1〇 {2-[4-(5-{2·[2-(3-氣-苯基）-2Η·四唾-5-基]-派 σ定-1_ 基}-4-曱基-4Η-[1，2,4]三唑冬基)-苯氧基]-乙基卜二曱基-胺； (R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-4-(4-曱基I 吡啶_4_基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-嗎啉； 15 (S)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2,4]σ号二唾_5_基]-4-(4-甲基-5·* 吡啶-4-基-4H_[1，2,4]三唑-3-基)-嗎啉； (R) -2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲氧 基）本基]-4-甲基-411-1，2,4-二°坐-3-基}旅〇定； (S) -2-[2-(3-氣苯基）-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲氧 20 基）苯基]-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基}哌啶； (R) -4-(5-{2-[2-(3-氣苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-夂 曱基-4H-1，2,4-三唑-3-基）。比啶； (S) -4-(5-{2-[2-(3-氣苯基)-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4· 甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基）吡啶； 22 200538179 4-[5-(5-{2-[5-(3-氯-苯基）-異噚唑-3-基]-吼咯烷-1-基}-4-環丙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-。比啶-2-基]-嗎啉； 1 4-[5-(5-{2-[5-(3-氯-苯基）-異哼唑-3-基]-。比咯烷-1- 基}-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吼啶-2-基]-嗎啉； 5 3-(5-{2-[5-(3 -氣-苯基)-異。亏。坐-3-基]-ϋ比洛烧-1 -基}-4· 甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 4-(5-{2-[5-(3 -氣-苯基)-異 5 σ坐-3-基]-σ比洛烧_ 1 -基}-4-環丙基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； • 3-[5-(3-氯-苯基）-[1，2,4]噚二唑-3-基]-4-(5-吼啶-4-基 10 -4H-[1，2,4]三唑-3-基)-嗎啉； 3-[5-(3-氯苯基）異噚唑-3-基]-4-(4-環丙基-5-吼啶-3-基 -4H-1，2,4-三唑-3-基）嗎啉； 3-[5-(3-氣苯基）異0亏0坐-3-基]-4-(4-1哀丙基-5-吼咬-4-基 ' -4H-1，2,4-三唑-3-基)嗎啉； 15 3-[5-(3-氯苯基）異哼唑-3-基]-4-(4-曱基-5-啦啶-3-基 -4H-1，2,4-三唑-3-基）嗎啉； • 3-[5-(3-氯-苯基)-異噚唑-3-基]-4-[5-(6-甲氧基_口比啶-3-基)_4_甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-嗎啉； 3-[3-(3-氣苯基)-1，2,4-噚二唑-5-基]-4-[5-(2-曱氧基。比 20 啶-4-基)-4_甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]嗎啉； 3-[3-(3-氯苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基]-4-[5-(2-曱基吡啶 -4-基)-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]嗎啉； 3-[3-(3-氣苯基)-1，2,4-哼二唑-5-基]-4-[5-(5-氟吼啶-3-基)-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]嗎啉； 23 200538179 H5_(3-氯笨基）異噚唑冬基]1[5_(5_氧吡啶1基X 曱基-4H-1，2,4-三唑_3_基]嗎啉； 3_[3|氯笨基二唑基]冰(4·曱基士吡啶 -2-基-4H-1，2,4-三唑_3_基）嗎啉； 5 4 [5 (5-氟°比°定-3-基)-4-甲基-4ΗΜ，2,4-三唾-3-基 1-3 Π ㈣苯基基]·嗎琳； 基]叫 3-[3分埃笨基)]，2,4-P号二唑-5-基]-4·(4-甲基_5』比„定 -4_基_4私1，2,4-三唑_3_基）嗎啉； 3_[5_(3'氣笨基）異σ号唑_3_基]-4_[5-(2_甲基吼啶+ 10基)-4-甲基-411-1，2,〇坐_3_基]嗎啉； 3-[2-(3-氯笨基)_2H-四唑_5-基]_4_(各曱基_5_吡啶_3_基 -4H-1，2,4-三唑_3_基）嗎啉；及 3^3·氯笨基)_2H_四唑_5_基μ_[5·(3,5_:氟苯基)冰 曱基_4H-1，2,4_三唑·3·基]嗎啉。 15 本發明係關於具有一變項P之具化學式I的多環化合 物。在本發明的特定實施例中，P為苯基。 在本發明的實施例中，m為1或2。 在本發明的特定實施例中，p為具有一或二個取代基^ 之苯基。在本發明之更特定的實施例中，當存在一個取代 20基R時，该取代基係相對於X2而位於苯基的3-位置。在本 發明的其他特定實施例中，當存在二個取代基“時，該取 代基係相對於X2而位於苯基的2-與5-位置。 在本發明的另一實施例中，R1係選自下列群中··氫、 _代基、烧基鹵代基、〇Cu烧基_代基、(^_6烧基、oq 6 24 200538179 烷基、Cw烷基OR5、CG_6烷基氰基、CG_6烷基NR5R6。在本 發明的另一實施例中，R1係選自下列群中：氯、氟、甲基、 甲氧基、CF3、OCF3及CN。在本發明的另一實施例中，R1 為氯。 5 在本發明的實施例中，X7為碳。在本發明的另一實施 例中，X2為碳。在本發明的較佳實施例中，X2與X7中之至 少一者為碳。 在本發明的另一實施例中，X3係選自氮與氧。 Φ 本發明進一步關於具化學式I的化合物，其中X2為碳。 10 本發明的實施例包括其中X1為氮或CR4者。在本發明的另一 實施例中，當X3為氧時，X4為氮；及當X3為氮時，X4為氧。 在本發明的另一實施例中，X2為氮。在本發明的另一 實施例中，X1為氮。在本發明的另一實施例中，X3為氮及 ~ X4為氮或CR4。 15 在本發明的另一實施例中，X5係選自下列群中： CR4R4’、NR4、氧、硫、SO及S02。在本發明的另一實施例 修 中，X5係選自下列群中：CR4R4’、NR4及氧。在本發明的另 一實施例中，X5係選自下列群中：氧與NR4。 本發明的特定實施例，包括選擇含有X1、X2、X3及X4 20 之環，藉此所形成的環為四唑、三唑、哼二唑、噚唑、異 0号ϋ坐或味σ坐環者。較佳的環為四ϋ坐、4二σ坐或異417坐。 在本發明的實施例中，X6為氮。在本發明的其他實施 例中，X5係選自氧與NR4。在本發明的其他實施例中，X5 係選自CR4R4’。 25 200538179 在本發明的特定實施例中，當含有X】、X2、X3及X4之 環為四㈣’χ6為氮及X5為CRV’。在本發明的另一特定 二關中，6當，有χ1、χ2、χ3及/之環係選自_坐與異 仿唑日寸’ Χ為氮’及X5係選自氧與NR4。 ,在本 的另一實施例中，R4與R4,係獨立地選自下列 群中：氫、C1·6垸基、k烧基_代基及減基。 本毛月係關於具有一Q環之具化學式I的化合物 。本發
月的’、施彳j G括其中卩為雜芳基者。在較佳的實施例中，〇 係選自下列群中： 10
在一個更佳的實_中，Q環為 ， 、b) 1 及c)
a) 本七月勺貫〜例包括其中R1與R2係選自下列群中者：
氣Cm烧基_代基、C16烧基、&環烧基、c〇_6烧基芳基 ^ 及C〇_6烧基雜芳基。 在本舍明的另—實施例中，R1、R2、R3中所界定之任 1 6烧土务基或雜芳基變項，可被一或多個A取代。本 發明的特定實施例包括其中A係選自下列群中者：氫、羥 基、鹵代基、c〇-6烷基氰基、Ci 6烷基、-OCi 6烷基、Ci 6烷 20基_代基、OCk烷基_代基。 本發明的實施例包括具化學式I的化合物之鹽類形 26 200538179 式。用於藥學組成物中的睹 徊^ “ n將“學切接受的鹽類， 仁其他趣可能適料製造具化m的化合物。 種二Γ:=物之#學上可接受的適宜鹽類，例如為- 5風μ叮F Aw員此外’本發明化合物之藥 的適宜鹽類，可為—種驗金屬鹽類、-種驗土 編類或為與一種有機驗所形成的鹽類。其他率學上可 於製備該等鹽之方法，例如可見於、“雷明頓 =科^乙書(Maek出版公司於胸年出版之第则。 K)竹錄t子式1的—些化合物可能具有手徵性中心及/或幾 =:，異構物)，及應瞭解本發明涵蓋所有的該 、予籌物、非對映立體異構物及幾何異構物。 變::，於具化學式1的化合物之任-與所有的互 u劑化t發明進—步關於具化學式1的化合物之水合物與溶 、力面而。’本發明提供—藥學組成物其包含一 ；；療有效量之具化學式1的化合物或其鹽類、溶劑化物或溶 20 :化鹽如作為活性成份，及組合❹—或多種藥學上可 接党的稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。 該組成物可為適於口服投藥之-形式，例如-鍵劑、 =劑、補、粉末、顆粒或膠囊；可為適於非經腸注射（包 2脈内、皮下、肌内、血管内她_)之一形式，如 ’’、、囷的命液、懸*液或乳化液；可為適於局部投藥之一形 27 200538179 式’如油膏、貼月痞受丨命 0乃A礼霜；或為適於直腸投藥之一形式， 如栓劑。 ::而。可依一習知方式，使用一或多種習知的賦 形劑、藥學上可接受的稀釋劑及/或惰性載劑，而製備上述 5 組成物。 在々療-哺摘動物包括人類方面，具化學式！的化合 物之適宜的每日劑量，就π服投藥而言約為㈣至25〇毫^ /公斤體重’就非經腸投藥而言約為議丨至，毫克/公斤體 〇 0 '舌吐成伤之典型的每日劑量’具有大幅度的差異，及 將依多種因子諸如相關徵死；所治療病症的嚴重性；、投藥 途徑；該病患的年齡、體重與性別；及所用特定化合物而 定，及可由醫師判定之。 醫學用途 15 6發現如本發明的化合物對於個別的代謝型楚胺酸受 ^§(mGluR)亞型，展現高度的效力與選擇性。因而，預期本 發明的化合物適用於治療的興奮性活化作用相 關聯之病況，及適用於抑制由111(3111&5的興奮性活化作用所 造成的神經元損傷。該等化合物可用於在哺乳類動物包括 20人類中’產生對於mGluR5之一抑制性效應。 包括mGluR5在内之代謝型麵胺酸受器的第以且受器， 在中樞與周邊神經系統以及其他組織中高度表現。因此， 預期本發明的化合物非常適用於治療與mGluR5所調節的 病症，諸如急性與慢性神經系統與精神病症、胃腸病症及 28 200538179 性與急性疼痛病症。 本發明係關於用於療法中之具有如前述所界定的化學 式I之化合物。 本發明係關於具有如前述所界定的化學式I之化合 5物’以用於治療mGluR5所調節的病症。 本發明係關於具有如前述所界定的化學式I之化合 物以用於治療阿茲海默氏(Alzheimer)症型老年癡呆；愛 滋病（AIDS)所引發的癡呆症；帕金森氏(parkins〇n)症；肌萎 縮丨生脊知側索硬化；亨廷頓氏(Huntingt〇n)舞蹈症；偏頭 ;甬：癲癇，精神分裂症；憂鬱症；焦慮症；急性焦慮症； 目艮科病症諸如視網膜病、糖尿病性視網膜病、青光眼；聽 見神經病變性病症諸如耳鳴；化療引發的神經病變卜危療 後神經痛與三又神經痛；耐受性；依賴性；X染色體易脆症 候群；孤獨症；智力發育遲緩；精神分裂症與唐氏(D_)
本發明係、關於具有如前述所界定的化學式！之化合 物’以用於治療與下列各者相關之疼痛：偏頭痛；發炎性 ·神經病變性疼痛病症諸如糖尿病性神經病變；關節 疾病；下背痛；手術後疼痛；及與各種病況 或膽紋痛、月經、偏頭痛與痛風相關聯之疼 本發明係關於具有如前述所界定的化學幻之化合 以用於治療中風、頭部創傷、 低血糖、心血管疾病與_一與缺血性損傷、 29 200538179 本發明係關於具有如前述所界定的化學式i之化合 物，在製造用於治療代謝型麩胺酸受器的第I組受器所調節 之病症及上述任一病症的一藥物之用途。 本發明的一實施例係關於如化學式I的一化合物，在治 5 療胃腸病症之用途。 本發明的另一實施例係關於如化學式I的一化合物，在 製造用於抑制下食道括約肌的暫時性鬆弛、用於治療胃食 道逆流病症（GERD)、用於預防G. I.逆流、用於治療回吐作 用、用於治療氣喘、用於治療喉炎、用於治療肺部疾病及 10 用於管理生長遲緩現象的一藥物之用途。 本發明的另一實施例關於如化學式I的一化合物，在製 造用於治療或預防官能性胃腸病症諸如官能性消化不良 (FD)的一藥物之用途。本發明的另一方面係關於如化學式I 的一化合物，在製造用於治療或預防激燥性腸道症候群 15 (IBS)諸如便秘為主型IBS、腹瀉為主型IBS或交替式腸蠕動 為主型IBS的一藥物之用途。 就另一方面而言，本發明提供藥學組成物，其包含一 治療有效量之具化學式I的一化合物，及一種藥學上可接受 的稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。 20 就另一方面而言，本發明提供包含具化學式I的一化合 物之藥學組成物，以用於治療mGluR5受器所調節的病症， 及用於治療神經系統病症、精神病症、胃腸病症及疼痛病 症。
就另一方面而言，本發明提供用於療法中之具化學式I 200538179 的化合物，特別是用於治療mGluR5受器所調節的病症，及 用於治療神經系統病症、精神病症、胃腸病症及疼痛病症。 就另一方面而言，本發明提供如化學式I的一化合物在 製造用於治療或預防肥胖症與肥胖症相關病況的一藥物之 5 用途，以及藉由抑制過量的食物攝取而用於治療飲食失調 症及所產生的肥胖症與相關併發症。 就另一方面而言，本發明提供用於製備具化學式I的化 合物之方法，及用於該等製備作用中之中間產物。在後述 部份中，更詳細地說明本發明的該等與其他方面。 10 本發明亦提供在罹患mGluR5所調節的病症及上述任 一病症或具有罹患風險之一病患中，用於治療該病況之方 法，其包括對於該病患投予一有效量之具有如上所界定的 化學式I之一化合物。 一特定病症的治療性或預防性療法所需之劑量，將必 15 須依所治療的個體、投藥途徑及所治療疾病的嚴重性而異。 在本說明部份的内文中，“療法”與“治療”等詞包括預 防作用或預防療法，除非另外說明之。“治療性”與“治療上” 等詞，應依此方式加以闡釋。 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“拮抗劑”與 20 “抑制劑”等詞，應指一化合物藉由任一方式而將導致配位 基產生一反應之轉導途徑部份或完全阻斷。 “病症”一詞係指與代謝型麩胺酸受器活性相關聯之任 一病況與疾病，除非另外說明之。 非醫學用途 31 200538179 除了在治療醫學的用途之外，具化學式W化合物、直 鹽類或水合^適於作為㈣卫具，_於評估禮说 相關活性之抑制^對於實驗室動物諸如描、狗、兔、猴、 製備方鱼 就另一方面而言 大鼠與tr::之試管内與活體内試驗系統的開發與標 準化工作中，及作為新賴治療劑的調查研究之_部份。 人柄明提供用於製備具化學式1的化 或水&物之方法。在此說明用 的化合物之方法。 /1
10纟料方法的下顺明巾，應瞭解在適宜的情況下， 將以嫻熟有機合成技藝者即可明瞭的-方式’在不同的反 應物與中間產物上添加適宜的保護基，之後再將其移除。 使用該等保護基之習知程序以及適宜的保護基實例，例如 述於T. W. Green、P. G. M. Wms之“有機合成作用中之保護 15基(P她_ G圓PS仏〇啊—nthesis)”乙書（美國紐 約之测ey-Interscience公司於1999年出版）。亦應瞭解可在 朝向最終產物的合錢徑中之任—中物或最終產物 上，藉由化學操控而進行將一基或取代基轉變為另一基或 取代基之轉化作用，其中轉化作用的可能類型，僅受限於 2〇該分子在該階段所具有的其他官能度與轉化作用所用的 條件或試劑之固有的不相容性。嫻熟有機合成技藝者即可 明瞭該等固有的不相容性，及如何藉由一適宜順序進行適 *的轉化作用與合成步驟而加以克服之方式。轉化作用的 實例如下所示，及應瞭解所述的轉化作用並不受限於該轉 32 200538179 化作用所例示之一般的基或取代基。其他適宜的轉化作 用之參考資料與說明，係示於R· C. Larock之“詳盡的有機 轉化作用-官能基製備作用指南（C〇mPrehensive Organic Transformations 一 A Guide to Functional Group 5 Preparations)” 乙書（VHC Publishers，Inc·公司於 1989年出 版）。其他適宜的反應之參考資料與說明，係述於有機化學 教科書，例如March之“進階有機化學（Advanced Organic Chemistry)”乙書第四版(McGraw Hill公司於1992年出版）， 或 Smith之“有機合成作用（Organic Synthesis)” 乙書(McGraw 10 Hill，公司於1994年出版）。用於純化中間產物與最終產物之 技術，例如包括在管柱或旋轉盤上的直接或逆相色層分 析、再結晶作用、蒸餾作用及液體-液體式或固體-液體式萃 取作用，其等為嫻熟技藝者即可明瞭者。取代基與基團係 如化學式I所定義，除非另外說明之。“室溫，，與“環境溫度” 15等詞應指介於16與25°C之間之一溫度，除非另外說明之。 “迴流”一詞係麥照所用的一溶劑，及應指位於或高於所指 定溶劑的沸點之一溫度，除非另外說明之。 縮寫 aq. 含水的 atm 大氣 BINAP 2,2’-雙(二苯基膦基)-l，l’-聯萘基 Boc、BOC 特-丁氧基羰基 CDI n，n ’ -被基二味唾 dba 一笨亞甲基丙酉同 20 33 200538179 DCC N，N-二環己基碳化二亞胺 DCM 二氯甲烷 DEA N，N-二異丙基乙基胺 DIBAL-H 氫化二異丁基鋁 5 DIC N，N’-二異丙基碳化二亞胺 DMAP N，N-二甲基-4-胺基吡啶 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二曱基亞石風 DPPF 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 10 EA 或 EtOAc 乙酸乙酯 EDC、EDCI N-[3-(二甲基胺基）丙基]-Ν’-乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽 Et 乙基 Et20 二乙基闕1 15 EtI 碘代乙烷 EtOH 乙醇 Et3N 三乙基胺 Fmoc、FMOC 9-芴基甲氧基羰基 H 小時 20 HBTU 0-(苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四 曱基脲陽離子六氟磷酸鹽 HetAr 雜芳基 HOBt Ν-羥基苯并三唑 HPLC 高性能液相色層分析
34 200538179 LCMS HPLC質量光譜 MCPBA 間-氣苯甲酸 Me 曱基 MeCN 乙腈
10
Mel MeMgCl MeOH min NaOAc ^Bu
wBuLi、nBu-Li NCS NMR 15
o. n. OAc OMs OTs 20 PPTS pTsOH RT、rt、r· t· sat. 碘代甲烷 氯化曱基鎂 曱醇 分鐘 乙酸鈉 正-丁基 1-丁基鋰 N-氯代琥珀醯亞胺 核磁共振 過夜 乙酸鹽 曱磺酸鹽或甲烷磺酸酯 甲苯磺酸鹽、曱苯項酸醋或4-曱 基苯績酸酉旨 對-甲苯磺酸。比啶鍇 對-甲苯磺酸 室溫 飽和 SPE 固相萃取作用（通常含有矽膠) TBAF 氟化四丁基銨 35 200538179 /Bu、/-Bu 特-丁基 ，BuOH、，-BuOH 特-丁醇 TEA 三乙基胺 THF 四氫呋喃 5 中間產物的製備作用
下列合成途徑中所提供的中間產物，係適用於進一步 製備具化學式I的化合物。其他的起始物質係以商品取得， 或可經由文獻中所述的方法製備之。如下所示之合成途 徑，係適用的製備作用之非限制性實例。嫻熟技藝者將瞭 10 解其他可使用的途徑。 異Π号ϋ坐的合成作用
第1流程圖 可在異嘮唑的製備作用中，使用具化學式Vi的醛類， 15 其中X5係如化學式I所界定。能以商品取得具化學式ii的酸 衍生物，其中X5為氧、硫、碳、N-R2及N-G2 (G2為與G1正 交的一保護基），可使用技藝中熟知的方法進行N-保護作用 36 200538179 而製得具化學式m的化合物，其中作―保護基諸如特·丁 氧基或9,基甲氧基·(Fm〇c)。可將呈化學式 m的化合物中之酸部份，轉化為具化學式iv的烧基_如工甲 基酉曰或乙基西曰，其可在低溫諸如_78<^，在一溶劑諸如甲苯 5中，藉由-溫和的還原劑諸如氫化二異丁基銘（dibal_ Η)，而轉化為具化學式vi的駿類。較高的溫度或較強的還 原劑’可能造成全部形成具化學式竭—級醇，或形成具化 學式v的一級醇與具化學式vi的醛類之一混合物。可使用技 藝中所發展出的程序，將其他的官能基諸如具化學式v的化 10合物中之一級醇、具化學式vii的化合物中之腈及具化學式 vm的化合物中之溫瑞柏（Weinreb)醯胺部份，轉化為具化學 式vi的醛類。此外，可使用技藝中的已知方法，將具化學 式η的酸轉化為具化學式vii的腈，例如藉由將酸轉化為一級 醯胺，接著藉由脫水作用而得腈。 1 5 可在介於〇 C與室溫之間之一溫度，在諸如σ比σ定的一溶 劑中，藉由羥基胺之處理，而將具化學式“的醛類轉化為 具化學式ix的肟類。可藉由使用諸如N—氯代琥珀醯亞胺 (NCS)之一試劑，進行具化學式ix的肟類之氣化作用，接著 藉由使用適宜地經R取代的乙炔，進行1，3-偶極環加成作 2〇用，而製備具化學式X的異噚唑，其中R可為(R^-P或為稍 後轉化為之一個掩蔽基(Steven，R. V.等人於J. Am. Chem· Soc·第108期第1039頁（1986年）乙文）。之後可藉由標 準方法，進行異噚唑中間產物X的去保護作用，而得具化學 式xi的化合物。 37
200538179
HC 〇
第2流程圖 可依相同方式，製備其中R為一個掩蔽基之具化學式X 的異噚唑，而將該掩蔽基轉化為（R^m-P，之後形成異哼唑 5 環。例如，使用三烷基甲錫烷基乙炔，可產生三烷基曱錫 烷基異噚唑，其可進行諸如斯堤勒（Stille)型交互偶合作用 之反應，以藉由與一適宜的芳基i化物偶合而導入芳基取 代基。 「1么41-哼二唑的合成作用
R NH2
}〇 3. DMF, 135°C 第3流程圖 具化學式iii的羧酸可用於製備具化學式Xii之對應的 3-R取代型[1，2,4]噚二唑，其係藉由酸部份的活化作用、一 種適宜的R-取代型羥基脒之加成作用而形成一酯，接著藉 15 由環化作用而成為σ号二唾。[見Tetrahedron Lett·第42期第 1495-98 頁（2001 年）乙文；Tetrahedron Lett·第 42 期第 1441-43 頁（2001 年）乙文；及 Bioorg. Med· Chem· Lett·第 9 期第1869-74頁（1999年）乙文]。該酸可在一適宜溶劑諸如四 氫吱喃中，在驗諸如三乙基胺的存在下，使用氯甲酸烧基
38 200538179 酯諸如氯甲酸異丁基酯，而以混合酐的形式進行活化。任 擇地，可採用用於活化酸之其他熟知的方法，包括在自_2〇 至100C之一溫度，在一適宜溶劑諸如N，N-:甲基甲醯胺、 二氯曱烷、四氫呋喃或乙腈中，在共試劑諸如义羥基笨并 5二唑或Ν，Νβ二曱基-4-胺基吡啶存在或不存在下，使用一試 劑諸如EDCI、DCC、DIC或HBTU，進行酸的原地活化作用。 可在微波輻射或藉由採用催化劑諸如TBAF之情況下，藉由 在一溶劑諸如吡啶或Ν，Ν-二甲基甲醯胺中加熱，而完成該 環化作用。可在介於室溫與l〇(TC之間之一溫度，在一溶劑 10諸如乙醇或甲醇之類中，在一鹼諸如氫氧化鈉、碳酸氫鈉 或碳酸鈉存在下，藉由羥基胺鹽酸鹽的加成作用產生_游 離羥基胺，而自腈類製得R-取代型羥基胨。
正交型 N-保護作用
iia G2=Boc iiia G1=Fmoc xiiia G2=Boc 15 第4流程圖 其中X為N-G2之具化學式ii的化合物，提供製得具化學 式I的游離NH化合物之一便利方法。例如，可商品取得之其 中X為N-Boc之具化學式iia的酸衍生物，能以一保護基Gi 諸如Fmoc，進行正交型N-保護作用。可使用上述方法，將 20所得的中間產物iiia轉化為對應的[1，2,4]-噚二唑。當使用 Fmoc作為保護基時，涉及一鹼之形成[1，2,4]-噚二唑環的方 法，諸如在三乙基胺存在下，以氯甲酸酯進行的活化作用 39 200538179 或吼啶中的環閉合作用，可完成保護基的移除作用及直接 製得xiiia，而毋需分離中間產物2-(3-R-[l，2,4>号二唑-5-基)-派。井。
3. DMF, 135°C xiib
第5流程圖
可藉由有效地逆轉與[1，2,4]-噚二唑連接的取代基，而 自具化學式vii的腈類製備具化學式xiib之5_R取代型 [1，2,4]-噚二嗤。如上述，具化學式vii的腈類與羥基胺反應， 而得中間產物羥基脒，及可採用將具化學式in的化合物轉 10變為具化學式xii的化合物之上述方法，使用一種含有以基之 醯化劑，而將其轉變為具化學式xiib的[丨又幻嘮二唑。 坐的合成作用
第6流程圖 15 具化學式vii的腈類可在藉由習知加熱作用或微波輻射 之80至2G0C的-·度，在諸如DMF、水或甲苯的溶劑中， 以-種疊氮化物諸如NaNs、邮、疊氮化三烧基锡、三甲 基曱石夕垸基㈣化物之處理，較佳以_種催化劑諸如氧化 二丁基錫錢化鋅處理，而用於製備具化學式xviii之對應 40 200538179 的四唑。[見 J. Org· Chem·第 7945-7950 頁（2001 年）乙文；j 〇rg· Chem·第 7984_7989 頁（2〇00 年）乙文；或 j· 〇rg Chem 第 4139-4141 頁（1993 年）乙文]。 在文獻中曾報導使用多種偶合搭槽之5-取代型四。坐之 5 Ν2-^γ基化作用。可使用例如具化學式…的二經基爛酸（具 有Β(0Η)2部份）、具化學式χνπ之對應的埃鐵鹽（具有1+_& 部份）或對應的二乙酸三芳基鉍（具有Bi(〇Ac、Ar2部份）作 為芳基化劑，及藉由過渡金屬調節，而製備其中r為一芳基 之具化學式xviii的化合物。[見Tetrahedron Lett.第6221-10 6223 頁（2002 年）乙文；Tetrahedron Lett·第 2941-2944 頁 (1998年）乙文；及Tetrahedron Lett•第 2747-2748 頁（1999年） 乙文]。在使用二羥基硼酸的情況下，在室溫至100°c的一 溫度，在諸如二氯曱烧、DMF、二4烧或四氫吱喃的溶劑 中，使用化學計算量的乙酸銅(II)與吡啶。在使用碘鑕鹽的 15情況下，在50°C至100°C的一溫度，在諸如特-丁醇的溶劑 中，使用催化量的鉑（II)-化合物諸如Pd(dba)2或Pd(0Ac)2， 及使用催化量的銅（II)-羧酸鹽諸如銅（II)-苯基環丙基羧酸 鹽，及二合配位基諸如BINAP或DPPF。在使用二乙酸三芳 基鉍的情況下，可在40至60°C的加熱作用下，在一適宜溶 20 劑諸如四氫呋喃中，在N，N，N，-N，-四甲基胍存在下，使用催 化量的乙酸銅。具化學式XVi的埃鍛鹽，係在二氣甲烧之類 中，藉由以高價碘取代的芳香族化合物諸如羥基（甲苯磺醯 氧基)碘代苯或PhI(OAc)2x2TfOH之處理，而自例如個別的 二羥基硼酸製得（見Tetrahedron Lett·第 5393-5396 頁（2000 41 200538179 年）乙文）。二乙酸三芳基麵的製備作用，係在一適宜溶劑諸 如迴流態四氫呋喃中，自溴化芳基鎂與三氯化鉍製得三芳 基鉍烷，然後在乙酸中使用一氧化劑諸如過硼酸鈉，而氧 化成為二乙酸鹽（Synth· Commun·第4569-75頁（1996年）乙 5 文）。 「1,2,31三唑的合成作用
第7流程圖
具化學式xix的酮醛可製備自具化學式ϋ的化合物，其 10係經由酸部份的活化作用，與重氮甲烷反應而形成一中間 產物α-重氮甲酮，及以諸如乙酸之一酸俘獲，而形成一種 乙醯化酮中間產物，其可藉由水解作用或氧化作用而轉化 為具化學式XIX的化合物。[見Bi00rg Med Chem第1〇期第 2199-2206頁（2002年）乙文]。在_2〇至i20°C，具化學式xix 15的酮醛與芳基肼在乙酸中反應，而形成具化學式XX的雙 腙；其可在-20至120°C，在例如二噚烷或四氫呋喃的含水 混合物中’在硫酸銅(II)存在下，進行環化作用而形成具化 學式 XXI 的[1，2,3]三唑。[見 j· Med. Chem.第 21 期第 1254-60 42 200538179 頁（1978年）乙文，及j· 〇rg chem第13期第浙七頁^帽 年）乙文]。可如上述進行具化學式xxi的化合物之去保護作 用’而得具化學式xxii的二級胺類。 Q環的合成作用：胺某二_
第8流程圖 經去保護之具化學式Xi、xiii、xviii&xxii的胺類，可進 行一個後續的硫脲形成作用、甲基化作用及三唑形成作 用’而製得具化學式I的化合物，其中該Q環係與新近去保 10護的二級胺連接之三唑。可在介於室溫與10(rc之間的一溫 度，典型地在60 c，在諸如甲醇、乙醇之類的一溶劑中， 在r2nH2存在下，例如使用異硫代氰酸鹽、R2SCN或1，1-硫 代羰基-二咪唑，而自發展良好的方法中製得具化學式xxW 的硫脲。可在室溫或較高的溫度，在諸如DMF、丙酮、二 15氯曱烷的一溶劑中，使用一烷基化劑諸如碘代甲烷或碘代 乙烷，進行硫脲中間產物的烷基化作用，而得具化學式χχν 的異硫脲。當使用一種碘代烷烴時，可分離出碘化氳鹽形 式的產物（見Synth. Commim.第28期第741-746頁（1998年) 乙文）。具化學式XXV的化合物可與醯基肼反應，或者與肼 20反應及接著藉由一醯化劑，而形成一中間產物；其可在一 適宜溶劑諸如吡啶或DMF中，藉由在50至20(rc加熱，而環 43 200538179 化形成具化學式xxvi的3-胺基三。坐 其他的官能基轉化作用
G2 /H
XXVII
HCOOH, HCHO NaBH3CN, MeOH 第9流程圖 5
應瞭解當具化學式I的化合物或任一先質中存在附加 的官能基時，在並無其他不相容的反應位址之情況下，可 藉由技藝中所發展出的方法，使用該等官能基以導入其他 取代基或官能基。例如，在自上述經正交型保護的雙胺xiiia 所製得之具化學式xxvii的化合物中，藉由G2的去保護作用 10 所製得的二級胺，可進行烷基化作用或還原性胺化作用， 而產生具化學式xix的三級胺。此外，在具化學式I的化合物 中，可能存在未明顯繪於流程圖中的其他取代基，前提在 於該等取代基不會干擾上述反應。
本發明進一步關於下列化合物，其等可作為具化學式I 15 的化合物之製備作用中的中間產物： 甲基4-二甲基胺基甲基-苯甲酸酯； 乙基4-(2-二曱基胺基-乙氧基)-苯曱酸醋， 4-二甲基胺基甲基-苯甲酸醯肼； 4-(2-二甲基胺基-乙氧基)-笨甲酸醯肼； 20 4-二氟甲氧基-苯甲酸醯肼； 二-(3-氣-苯基)-麵烧， 44 200538179 二-(3 -氣-苯基)-絲烧二乙酸鹽， 2- 羥基甲基-哌啶-1-羧酸特-丁基酯； 嗎琳-3,4-二竣酸4-特-丁基S旨， 哌。井-1，2,4-三羧酸4-特-丁基酯1-(9H-芴-9-基甲基）醋； 5 2-甲醯基-哌啶-1-羧酸特-丁基酯； 嗎啉-3,4-二羧酸4-特-丁基酯3-甲基酯； 3- 甲醯基-嗎啉-4-羧酸特-丁基酯； 2- 氣基-旅ϋ定-1-竣酸特-丁基S旨， # 2-(1Η-四唑-5-基)-哌啶-1-羧酸特-丁基酯； 10 2-(羥基亞胺基-曱基)-哌啶-1-羧酸特-丁基酯； 3- (經基亞胺基-甲基)-嗎淋-4-竣酸特-丁基醋， 2- [5-(3-氯-苯基)-異吟唾-3-基]-旅咬-1-竣酸特-丁基西旨， 3- [5-(3-氣-苯基)-異噚唑-3-基]-嗎啉-4-羧酸特-丁基酯； 3-[3-(3 -氯-苯基)-[1，2,4]吟二ϋ坐-5_基]-嗎琳-4-魏酸特· 15 丁基酯； 3-[3-(3·氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-哌啶-1-羧酸特-鲁 丁基酉旨； 2- [2-(3 -氣-苯基）-2H-四°坐-5-基]-略°定-1 ·竣酸特-丁基 酯； 20 2-[5-(3-乳-苯基)-異^亏ϋ坐-3-基]-旅ϋ定， 3- [5-(3-氣-苯基)-異3。坐-3-基]-嗎°林， 3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-嗎啉； 2-[2-(3·氣-苯基)-2Η-四唑-5-基]-哌啶； 2-[5-(3-氣-苯基)-異噚唑-3-基]-哌啶-1-硫代羧酸曱基 45 200538179 醯胺； 3-[5-(3-氣-苯基)-異哼唑-3-基]-嗎啉-4-硫代羧酸甲基 醯胺； 3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5_基]-嗎啉-4-硫代羧酸 5 甲基醯胺； 3-[3-(3 -氣-苯基)_[ 1，2,4]二σ坐-5-基]-4-甲基硫代胺基 曱醯基-哌讲-1-羧酸特-丁基酯； 2- [2-(3-氣-苯基)-211-四11坐-5-基]-派°定-1-硫代竣酸甲基 醯胺； _ 10 2-[5-(3-氣-苯基)-異々σ坐-3-基]-Ν-甲基-旅17定-1 -竣基酿 亞胺基硫代酸甲基酯； 3- [5-(3-氯-苯基)-異噚唑-3-基]-Ν-甲基_嗎啉-4-羧基醯 亞胺基硫代酸曱基酯； 3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-曱基嗎啉-4-羧基 ‘ 15 醯亞胺基硫代酸甲基酯； 3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-4-(曱基亞胺基-曱基硫醇自由基-曱基)-哌畊-1-羧酸特-丁基酯； © 2-[2-(3-氯-苯基）-2H-四唑-5-基]-N-甲基-哌啶-1-羧基 醯亞胺基硫代酸甲基酯。 20 實例 現在藉由下列非限制性實例，說明本發明。 通用方法 所有的起始物質均以商品取得，或先前述於文獻中。 在布魯克(Bruker) 300、布魯克(Bruker) DPX400或維利安 46 200538179 (Varian) +400光譜儀上記錄4與13C NMR光譜，就1H NMR 而言，該等光譜儀分別於300、400及400 MHz運作，在作 為溶劑的氛化氣仿中’使用TMS或殘餘溶劑訊號作為參考 基準，除非另外說明之。所報導的所有化學位移在δ尺度上 5 係以ppm為單位，及為出現在記錄中的訊號之細微分裂（s 為早锋’ br s為寬廣早峰’ d為雙峰’ t為三重峰，q為四重 峰，m為多重聲）。 在由一個愛利安斯(Alliance) 2795 (LC)與一個ZQ單一 型四重極質譜儀所組成之華特斯(Waters) LCMS上，記錄分 10析級直連式層析分離作用及後續的質量光譜偵測作用。質 譜儀配備有一個以正及/或負離子模式運作的電噴霧離子 來源。離子噴霧電壓為±3 kV，及質譜儀係以0·8秒的掃描 時間，自m/z 100-700掃描。在2.1x50毫米、3.5毫米的X-Terra MS華特斯(Waters) C8管柱中，施用位於1〇 mM乙酸銨(水溶 15液）或位於0.1°/° TFA(水溶液）中之自5%至100%乙腈的一線 性梯度。在具有一個二極體陣列偵測器之一種吉爾森 (Gilson)自動式製備級HPLC上，使用一個19x300毫米、7毫 米的X-TerraMS C8管柱，進行製備級逆相色層分析。使用 一個TC Research公司的7924T徑向色層分析器 20 (ChlOmatotron) ’在旋轉式矽膠/經石膏(默克(Merck)公司之 60 PF-254及具有硫酸鈣）塗覆的玻璃板上，塗層為1、2或4 毫米，藉由徑向色層分析器（chr〇mat〇tr〇n)而進行純化作 用。亦在填充氧化矽的玻璃管柱中，或在預先填充矽膠的 土丨生SPE苔中’藉由閃蒸色層分析法進行產物純化作用。 47 200538179 在產生2450 MHz連續輻射之史密斯合成者（Smith Synthesizer)單節點式微波爐（瑞典塢帕薩拉（Uppasala)的 Personal Chemistry AB公司）中，進行微波加熱作用。 第1例 5 甲基4-一甲基胺基甲基-笨甲雙 在室溫中，將甲基4·(溴甲基)苯曱酸酯(4·58克，2〇毫莫 耳)與45%二甲基胺(5.57毫升，2.5毫莫耳)在四氫呋喃(5〇毫 升）中混合30分鐘。該混合物於真空中濃縮，以水稀釋該殘 餘物，及以乙醚萃取之。以硫酸鎂乾燥有機層，及於真空 10中濃縮，而得淡黃色油形式的標題化合物(4.0克）。hNMR (CDC13)3 δ (ppm): 8.01 (d5 2H)? 7.40 (d5 2H)? 3.92 (s5 3H)? 3.48 (s5 2H)及2.26 (s，6H)。 第2例 基4_(2_二甲基胺基-乙氧基苯曱酸酉旨 I5 將乙基4-羥基-苯甲酸酯（16.6克，0.1莫耳）與(2-氯-苯
基)-二曱基-胺鹽酸鹽（40克，0.28莫耳）及碳酸鉀（1〇〇克， 0.724莫耳)在DMF中混合。該混合物於150°C加熱4小時，然 後倒入冰-水中，及將產物萃取入乙酸乙酯中。以鹽水清洗 乙酸乙酯層，以1N鹽酸（130毫升）將產物酸化，及將乙酸乙 2〇 酯層棄置。以乙酸乙酯清洗酸化後的水層，然後以2M碳酸 鈉（1〇〇毫升）鹼化，及再度將產物萃取入乙酸乙酯中。以鹽 水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及濃縮，而得黏 性淡黃褐色油形式的標題化合物（12.6克，53%)。4 NMR (CDC13)，δ (ppm): 8.01 (d, 2H)，6.95 (d，2H )，4.36 (q, 2H)， 200538179 4·13 (t，2H)，2·76 (t5 2H)，2·36 (s，6H)及 ΐ·39 (t，3H)。 第3例 土^甲基胺基见基^甲酸醯肼 在8〇C，曱基‘二甲基胺基甲基-笨甲酸酯（4·〇克，20 5毫莫耳)與肼水合物(9·7毫升，2〇〇毫莫耳)在甲醇中混合過 仪"亥’匕5物於真空中濃縮，以乙鱗研製該殘餘物 ，而得 白色固體形式的標題化合物（3.37克，84·2%)。巾丽尺 (DMSGM6)，S (Ppm): 9.75 (w, 1Η), 7.76 (d，2Η)，7.35 (d, 2Η), 4.50 (w，2H)，3.41 (s，2H)及2.13 (s，6H)。 10 篇4例 基y笨曱酸醯月色 15
在一密封的燒瓶中及於l〇〇°C，乙基4-(2-二曱基胺基-乙氧基)-笨甲酸_(12·6克，53毫莫耳)與氫化肼(26.5克，0.5 莫耳）在乙醇中混合過夜。將該混合物濃縮，及以乙醚研 製，而得淡黃色固體形式的標題化合物(9·83克，82 9%)。 H NMR (DMSO-d6)? δ (ppm): 9.62 (s? iH)5 7.77 (d? 2H)? 7 (d，2H)，4.45 (b，2H)，4.08 (t，2H)，2.61 (t，2H)及2.20 (s，6H) 〇 例 20 笨曱酸aiy丼 &在室溫中’在位於乙腈(25毫升）中的4_二氧甲氧基-苯 曱西夂(2.5克’ η.3毫莫耳）中，添加N_經基苯并三。坐（2·2克， 。9毛莫耳^EDCI(3丨克’ 15 9毫莫耳）。2小時之後在〇 C逐滴添加肼單水合物(〇·493毫升，10.2毫莫耳)與環己烷 49 200538179 (0.33毫升）於乙腈(5·〇毫升）中的一溶液。在室溫中攪拌2小 時之後，在真空中蒸發除去溶劑，以乙酸乙酯稀釋該殘餘 物，以飽和的碳酸氫鈉清洗(4次），以硫酸鈉乾燥，加以過 濾及濃縮而得標題化合物（2.12克，79%，白色固體）。 5 NMR (DMSO) δ (ppm): 9.80 (bs5 1H)5 7.88 (m? 2H)5 7.34 (t? 1H)，7.23 (m，2H)，4.50 (bs，2H)。 第6例 四氟硼酸雙-(3_氣-菜篡績 如文獻（Kazmierczak，P.與Skulski，L·於Synthesis第 12 _ 10期第172卜1723頁（1998年）乙文）中所述，製備雙（乙醯基 氧)(3-氣苯基)-λ-3-氫化蛾。在〇°c，在3-氯苯基二經基侧酸 (0.821克，5.25毫莫耳）與BF3.Et20(〇.78克，5.5毫莫耳)於 二氯甲烷(50毫升）中之經攪拌的一混合物中，在氬氣下添加 雙（乙醯基氧)(3-氣苯基)-λ-3-氫化碘（1.78克，5毫莫耳)於二 15 氣甲烷(50毫升）中的一溶液，及該反應混合物於0°C攪拌1.5 小時。添加飽和的NH4BF4 (1.78克，5毫莫耳）水溶液，攪拌 該反應混合物1小時，倒入水中及以，一氣甲烧卒取之。將有 機層濃縮而得一固態殘餘物，以二乙基謎研製而得標題化 合物（灰白色固體，1.70克，78%)。lHNMR (CDC13)，δ (ppm): 20 8.02 (m，4H)，7.58 (dm，2H)，7.4 (t，2H)。 第7例 2-苯基環丙烷敎醢#1(11) 在2-苯基環己烷羧酸（32.4克，20毫莫耳）中，添加位於 水(10毫升）中的氫氧化鈉(0.81克，20·25毫莫耳），及攪拌該 50 200538179 混合物直至固體物完全溶解為止。以逐滴方式添加硫酸銅 (11) (2_44克，10毫莫耳）於水中的一溶液。攪拌該混合物2 小柃，過濾收集淡藍色的沈澱物，在真空中乾燥及未經進 一步純化即加以使用。 5 第8例
Hi基甲基-哌啶-1-羧酸辞_丁芊嘀 在旅唆甲醇(4.G克， 與1N氫氧化鈉（50毫升，5〇毫莫耳）中之經攪拌的一溶液 中，添加二-特-丁基碳酸氫酯（8·3克，38·2毫莫耳）。該混合 W物在室溫中麟過夜。以二氣曱烧稀釋該反應混合物，及 將水層分離。以二氯甲烷(3χ3〇毫升）萃取水層。以水(3〇毫 升）與鹽水(30毫升）清洗混合後的有機層，加以乾燥（硫酸 鈉），加以過濾及於真空中濃縮而得粗製產物，以己烷加以 研製，而得白色固體形式的標題化合物(4·8克，64%)。 15 ΜΆ 基酯 在嗎啉-3-羧酸(1·7克，ι〇·2毫莫耳）、碳酸鉀(7 〇4克， 51耄莫耳)於丙酮(5毫升)與水（10毫升）中的一溶液中，添加 二•特-丁基碳酸氫酯（3·33克，15.3毫莫耳）。所得的混合物 2〇在至溫中攪拌24小時，以水(50毫升）稀釋，及以二乙基醚 萃取之。以鹽酸(2Μ水溶液，1〇〇毫升）處理水 層’以一氯甲烷(2x50毫升）萃取之。以水(50毫升）、鹽水(50 笔升）清洗混合後的有機層，加以乾燥（硫酸鈉） ，加以過濾 及於真空中濃縮，而分離出白色固體形式的所欲產物（1.98 51 200538179 克 ’ 84%)。巾 NMR (CDCl3)，δ (ppm): 4 私加，邱，3 8〇 (m，3H)，3.53 (m, 1H)，3.31 (m，1H)，1.48 (d，9H)。 第10例 羧醆特-丁基a旨W9H-努屬j基)酷 在冰各中，在哌π井-1,2,4-三羧酸1-特_丁基酯（2·2〇克， I莫耳)與—異丙基乙基胺(4.2毫升，23.9毫莫耳)於 水(9.5¾升）中的一溶液中，添加肌苟基甲基氯甲酸醋㈤2 克，10.5毫莫耳)於丨，4_二噚烷（19毫升）中的一溶液。在室溫 ι〇 I攪拌過夜之後，以水稀釋該反應混合物，及以氣仿(4次） 萃取之。依序以飽和的碳酸氫鈉與水及以1N鹽酸與水清洗 有機層，以無水硫酸鈉乾燥，加以過渡，及濃縮而得旅啡 义2,4-三緩酸4_特-丁基醋H9H务9-基甲基)醋（4·3克）。
Jll例 啶_1_羧酸特-丁其西肖 在78c，在乙二醯氯(30毫升，於二氣甲烷中的21^溶 液60毫莫耳）於二氣曱烷(6〇毫升）中之經攪拌的一溶液 中，逐滴添加DMSO (7.14毫升，98毫莫耳）。5分鐘之後， 添加2-羥基曱基_哌啶-；u羧酸特_丁基酯於二氣曱烷(25毫升) 中的一溶液，反應混合物於·78。〇攪拌〇·5小時，之後添加三 〇乙基胺(25毫升，181毫莫耳），及在攪拌下，讓混合物緩慢 地回溫至室溫。將混合物倒入水（100毫升）中，及將有機層 分離。然後以碳酸氫鈉(飽和）清洗有機萃取物。以二氣曱烷 (3x30毫升）萃取水層。以水(3〇毫升)與鹽水(3〇毫升）清洗混 合後的有機層，加以乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於真空中濃 52 200538179 縮。進行色層分析，而得黃色油形式的標題產物(s π克， 73%) 〇 第12例 遇^木_3,4_二羧魔酯3-甲卷| 5 在嗎啉_3，‘二鲮酸4-特-丁基酯（1克，4.32毫莫耳）盥碳 酸卸於DMF(15毫升）中的一溶液中，添加硬代甲烧((U2毫 升，5.19¾莫耳）。所得的混合物在室溫中攪拌4小時，以二 乙基醚（100毫升)稀釋，及依序以水(3xl〇0毫升)與鹽水（1〇〇 笔升）清洗。將有機層乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於真空中 10派縮，而分離出澄清油形式的所欲化合物（0.99克，94%)。 NMR (CDC13)5 δ (ppm): 4.40 (m，2H)，3.75 (m，6H)，3.39 (m，2H)，1.46 (d，9H)。 第13例 3-甲酿基-嗎琳-4-幾酸碑_丁基醋 15 在-78°c，在嗎琳-3,4-二羧酸4-特-丁基酿3-甲基醋（992 毫克，4·05毫莫耳）於甲苯（1〇毫升）中的一溶液中，逐滴添 力口氣化二異丁基|呂（位於甲苯中的1Μ溶液），及於-78 C授拌 1小時。藉由緩慢地添加硫酸鈉十水合物（〇 6克），而將反應 驟冷，及於80°C攪拌40分鐘。使用乙酸乙酯，將熱的混合 20物過濾通過一矽藻土墊。濾液於真空中濃縮，及進行色層 分析（矽膠，位於己烷中的8%丙酮），而得白色固體形式的 標題產物(539毫克，62%)。bNMRCCDCh)，5^111):9·68 (s，1H)，4.45 (m，2H)，3·86 (m，2H)，3.70 (dd，出)，3·51 1H)，3·23 (m，1H)，1.48 (m，9H)。 53 200538179 第14例 a) 2-氰基-旅啶-1-羧屋楚^基醋 在一個配備有攪拌棒的5〇〇毫升圓底燒瓶中，添加派唆 -I，2-讀酸1-特-丁基酿⑽克，Μ毫莫耳）與四氣咬喃 5 (170毫升）。將溶液冷卻至_2〇t：，及依序添加三乙基胺⑽」 宅升，72.3¾莫耳）與氣甲酸乙基酯（5 32毫升，55·6毫莫 耳）。讓所產生的白色沈澱物於-1〇。〇攪拌丨小時。在上述的 反應混合物中添加氨水(22.6毫升，1168毫莫耳”澄清的反 應混合物在室溫中攪拌過夜。反應混合物於真空中^縮， · 10將分離出的殘餘物溶於乙酸乙酯（3〇〇毫升）中。依序以水 (300毫升）與鹽水(200毫升）清洗有機層，加以乾燥（硫酸 納），加以過濾及於真空中濃縮，而分離出一透明的膠。以 己烧研製該膠，而分離出白色固體形式的胺基甲_(9·4 ^ 克，74%)。H NMR (CDC13)5 δ (ppm): 6.03 (bs，1Η)，5.55 (bs， ' 15 1H)，4.77 (bs，1H)，4.G5 (bs，1H)，2.81 (t，1H)，2.27 (bs，1H)， 1.47 (m5 14H)。 f 一個配備有勝棒的毫升圓底燒瓶中，添加乙腈 · (22〇毫升)與DMF(3.82毫升，49 4毫莫耳）。將混合物冷卻至 -5°C，及在其中添加乙二醯氣(24 7毫升，49 4毫莫耳，於二 2〇氣甲烧中的2M溶液）。將所得的混合物麟15分鐘。接著添 加2-胺基甲酿基-㈣]邊酸特_丁基醋(9 4克，412毫莫耳） 於乙腈(50毫升)與吼咬(8.3毫升，1〇3毫莫耳）中的溶液。讓 聽混合物在室溫中㈣過夜。反應混合物於真空中濃 縮’將殘餘物溶於乙酸以旨(細毫升）巾。依細水(毫 54 200538179 升）與鹽水(200毫升）清洗有機層，加以乾燥（硫酸鈉），加以 過濾及於真空中濃縮，而分離出白色固體形式的標題化合 物（8·44克，97%)。iH NMR (CDCl3)，δ (ppm): 5 23 扣，ih)， 4·03 (bs，1H)，2·93 (t，1H)，175 (m，si!)，1·46 (m，1〇H)。 5 垃特-丁基3:.,氣，.基裏鬼冰幾酸酯 在嗎琳-3+二鲮酸特-丁基S旨（2·〇0克，8·65毫莫耳)於 四氫呋喃（25毫升）中之一經冷卻（〇。〇的溶液中，添加三乙 基胺（1.808毫升，12·97毫莫耳）與氯甲酸乙基酯（〇9〇9毫 升9.514¾莫耳）。將反應加溫至室溫及攪拌2小時，然後 1〇冷卻至〇°C，及添加氫氧化銨(4毫升）。將所得的混合物加溫 至室溫，及再攪拌1小時。在真空中除去溶劑，以二氣甲烷 自水層中萃取出產物。將混合後的有機物乾燥（硫酸鈉），加 以過濾及於減壓下?辰細，而得3-胺基甲酿基_嗎琳_4_羧酸特 -丁基酯（灰白色固體，1.37克，69%)。】H NMR (300 ΜΗζ， 15 CDC13) δ = 1.51 (s? 9H); 3.19 (m? 1H); 3.52 (m? 2H); 3.88 (m5 2H); 4.50 (d，J = 11.4, 1H); 5.81 (寬廣型s，ih); 6.05 (寬廣 型 s，1H)。 在二曱基曱醯胺(0.598毫升，7.73毫莫耳)於乙腈（15毫 升）中之一經冷卻（〇°c)的溶液中，添加乙二醯氣(3·87毫升之 位於^一氣曱烧中的2Μ’谷液，7.73毫莫耳）。該溶液於授 拌20分鐘。在第一溶液中，添加3-胺基曱醯基_嗎啉_4_羧酸 特-丁基Ss(1.37克’ 5.95宅莫耳)於乙腈(6宅升)與。比。定(〇.481 毫升，5.95¾莫耳）中的一溶液。讓混合物回溫至室溫，及 攪拌30分鐘。在真空中除去溶劑，將所得的殘餘物溶於二 55 200538179 氣曱烧中，及以水清洗之。再度以二氣曱烧萃取水層。將 混合後的有機物乾燥（硫酸納），加以過滤及於減壓下農縮’ 而得標題化合物（灰白色晶體，1·24克，98%)。NMR (300 MHz，CDC13) δ = ΐ·5ΐ (s，9H); 3.26 (m，1H); 3.55 (td，J = 5 11·8 Hz，2.7 Hz，1H); 3.41 (dd，J = 11.8 Hz，3.3 Hz，1H); 3.83 (m，1H); 3.98 (d，j = 11.4 Hz，1H); 4.08 (d，J = 12 Hz， 1H); 5.32 (m，1H)。 第15例 红特-丁基2-(2H-四唑_5ρ略啶_i_銳酸酯 · 10 將特-丁基2-氰基哌啶-1-羧酸酯（2.10克，10毫莫耳）， 與位於DMF (7.5毫升）中的疊氮化鈉(0.715克，11毫莫耳)及 氣化銨(0.588克，11毫莫耳）混合，及於i〇〇°C加熱過夜。以 水將反應混合物驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。以水清洗有 機層三次，然後以鹽水清洗，加以乾燥與濃縮而得標題化 ' 15 合物（白色固體，2.34克，92.5%)。4 NMR (CDC13)5 δ (ppm): 5.7 (m，1H)，4.02 (m，1H)，2.93 (m，1H)，2.35 (m，1H)，2.07 (m，1H)，1.74 (m，3H)，1.49 (m + s，11H)。 籲 以相同方式製得下列化合物： b)特-丁 四唾-5-某）嗎啦-4_錄酸酯 20 將特-丁基3-氰基嗎啉-4-羧酸酯（2.74克，12.9毫莫耳） 與位於DMF (8毫升）中的疊氮化鈉(〇·923克，14.2毫莫耳)及 氣化銨(0.759克’ 14.2毫莫耳）混合，及於l〇〇°C加熱6小時， 及置於室溫中攪拌過夜。以水將反應混合物驟冷，酸化至 pH值為3 ’及以乙酸乙g旨萃取之。以水清洗有機層三次，然 56 200538179 後以鹽水清洗，加以乾燥與濃縮而得標題化合物（白色固 體，2.64克，80 7%)。】H NMR (CDCl3)，δ (ppm): 5 5 加 s, m)， 4.45 (d? 1H)? 3.8-3.98 (m? 3H)? 3.62 (t? 1H)? 3.3 (br s? 1H)? 1·46 (s，9H) 〇 5 第16例 甲基)-哌啶-1-羧酸特-丁某8¾ 在〇°C，在羥基胺鹽酸鹽(4〇7毫克，5.9毫莫耳）於吼咬 (5·0宅升）中的一溶液中，添加位於吡啶（1.3毫升）中的2-甲 醯基-哌啶綾酸特_丁基酯（1〇克，4·7毫莫耳），該混合物 10在室溫中攪拌12小時。以水(50毫升)稀釋該混合物，及以二 氣曱烷(3x25毫升）萃取之。以鹽水(5〇毫升）清洗混合後的有 機層’加以乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於真空中濃縮，而分 離出淡黃色油形式的所欲化合物（丨· 〇克）。 第17你丨 15 曱基V嗎啉_4·羧酸特-丁其舷 在0°C，在羥基胺鹽酸鹽(217毫克，3.13毫莫耳)於吼咬 (2·5毫升）中的一溶液中，添加3-甲醯基_嗎啉_4_羧酸特-丁基 酯（539毫克，2.50毫莫耳）於吡啶（1·3毫升）中的一溶液。將 混合物加溫至室溫及攪拌12小時，以水(5〇毫升)稀釋，及以 20二氣甲烷(3χ25毫升）萃取之。以鹽水(50毫升）清洗混合後的 有機層，加以乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於真空中濃縮，而 分離出淡黃色油形式的所欲化合物(578毫克）。 第18钍 苯基)-異今p坐-3-基1-略。定小游西#特_丁其醢 57 200538179 在40C，在位於二甲基甲醯胺（1〇毫升）中的羥基亞 胺基-甲基)-哌啶-1-羧酸特-丁基酯（1〇克，4·38毫莫耳）中， 添加位於二甲基甲醯胺(6毫升）中的N—氣代琥珀醯亞胺(634 耄克，4.82毫莫耳），該混合物於4(rc攪拌15小時，冷卻至 5室溫，以二乙基醚(乃毫升）稀釋，及依序以水(3xl〇〇毫升） 與鹽水（100毫升）清洗。將有機層乾燥（硫酸鈉），加以過濾 及於真空中濃縮，而得黃色油形式的中間產物。 在〇C，在3-氣-1-乙炔基笨（I·24毫升，丨〇毫莫耳）與三 乙基胺（1.05毫升，7·54毫莫耳)及二氣曱烷(5毫升）中，添加 1〇位於二氣曱烷(5毫升）中的中間產物，該混合物在室溫中攪 拌12小時，及於真空中濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯（乃毫 升）中，及依序以水(3x50毫升）與鹽水(50毫升）清洗。將有 機層乾燥(硫酸鈉），加以過濾及於真空中濃縮。進行色層分 析（矽膠，位於二氣曱烷中的2%乙酸乙酯），而得黃色固體 15形式的標題化合物(236毫克）。】H NMR (CDC13)，δ (ppm): 7·75 (dd，1 H)，7.64 (m，1 H)，7.40 (m，2 H)，6.37 (s，1H)， 5·48 (br，1H)，4·08 (m，1H)，2.83 (m5 1H)，2·35 (m，1H)， 2·〇〇-1·53 (m，5H)，1.52 (s，9H)。 2 〇 苯基)-異噚唑冬基l-嗎啉i鉻醅特-丁 在40 C ’在3·(經基亞胺基-甲基)-嗎琳_4·緩酸特-丁基 能（578毫克，2·51毫莫耳)於二曱基曱醯胺（1〇毫升）中的一溶 ’夜中，添加Ν_氣代琥珀醯亞胺於二甲基曱醯胺(6毫升）中的 —溶液，該混合物於40。(：攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻 58 200538179 至室溫，以二乙基醚（75毫升）稀釋，及依序以水(3χΐ〇〇亳升) 與鹽水（100毫升）清洗。將有機層乾燥（硫酸鈉），加以過濾 及於真空中濃縮，而得澄清油形式的中間產物。 在0°C，在3-氯-1-乙炔基苯〇·24毫升，1〇毫莫耳）、： 5乙基胺（1·05毫升，7·54毫莫耳)於二氣甲烷(5毫升）中的一溶 液中，添加位於二氯甲烷(5毫升）中的中間產物，該混合2 在室溫中攪拌12小時。反應混合物於真空中濃縮，將殘餘 物溶於乙酸乙酯（75毫升）中，及依序以水(3χ5〇毫升）與鹽水 (50¾升）清洗。將有機層乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於真空 1〇中/辰縮。進行色層分析(矽膠，位於二氣甲烷中的2〇/0乙酸乙 酯），而得黃色固體形式的標題化合物(236毫克）。lH Nmr (CDC13)，δ (ppm): 7.76 (bs，1H)，7.67 (m，1H)，7·43 (m，2H)， 6·51 (s，1H)，5.24 (m，1H)，4.39 (d，1H)，3.88 (m，3H)，3·6〇 (dt，1H)，3.24 (m，1H)，1.52 (s，9H)。 篇20例 嗎啉 _4_ 瀚酿^ 在〇°C，在嗎淋-3,4-二羧酸4_特-丁基醋（5〇〇毫克，2 i6 毫莫耳)與三乙基胺(0.805毫升，5·79毫莫耳)於四氫呋喃（i5 笔升）中的一溶液中，添加氣甲酸異丁基酯（〇 42毫升，3 Μ 2〇耄莫耳）。該混合物在室溫中攪拌2小時。添加3-氣羥基_ 苄脒(368毫克，2.16毫莫耳），及該混合物在室溫中授拌過 夜，然後加以冷卻，及以乙酸乙酯（35〇毫升）稀釋之。以水 ⑶3〇毫升）與鹽水(30毫升）清洗有機層，以&水硫酸納乾 燥加以過濾及於真空中濃縮。進行色層分析(矽膠，位於 59 200538179 己烷中的30-40%乙酸乙酯），而得該酯（775毫克，91%)。4 NMR (CDC13)，δ (ppm): 7.73 (s5 1H)，7.60 (d，1H)，7.47 (d， 1H), 7.38 (dd? 1H), 5.25 (d? 2H)? 4.4-4.8 (m? 2H)5 4.1-3.2 (m 5H)，1.50 (s，9H)。 5 該酯於二甲基甲醯胺中的一溶液於127°C加熱2小時。 將產物萃取入乙酸乙醋（100¾升）中，以水(3X2〇毫升）與鹽 水(20¾升）清洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，加以過遽及於 真空中濃縮。以定量產氣製得標題化合物（7幻毫克）。b NMR (CDC13): 8.09 (s，1H)，7·98 (d，1H)，7·46 (m，2H)，4.50 10 (s，1H), 4.2-3.2 (m，6H)，1.49 (s，9H)。 第21例 1:[3-(3-乳-苯基)-『1，2,4>号二咬g參特_丁基酯 將位於一甲基曱酿胺（25宅升）中的旅π井]，2,4_三叛酸 4-特-丁基酯1-(9H-芴-9-基甲基）醋（4_3克，9.6毫莫耳）、3- 15氣小-經基-苄脒（1.8克，10.5毫莫耳）、N-羥基苯并三唑（1.4 克，10_5毫莫耳)與EDCI(2·0克，1〇·5毫莫耳)在室溫中攪拌 過夜。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，以水(3次）、飽和的 碳酸氫鈉及鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃 縮。將殘餘物溶於二甲基曱醯胺(20毫升）中，然後於丨35。〇 20加熱2小時。在冷卻之後，以乙酸乙酯稀釋該反應混合物， 以水(3次)與鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃 縮。進行色層分析(矽膠，己烷至1 : 1的己烷：二氣甲烷至 1 ·· 3 : 4的乙酸乙酯：己烷：二氣曱烷至3 : 1 : 4的乙酸乙 酯：己烷：二氯甲烷”而得標題化合物（1·35克，39%)。 60 200538179 NMR (CDC13) δ (ppm): 8·12 (m，1H)，8.00 (m，1H)，7.47 (m， 2H)，4.21 (m，2H)，3.81 (m，1H)，3.25 (m，2H)，2.81 (m，2H)， 2 38 (bs，1H)，1.50 (bs，9H)。 第22例 5 公猹二工棊氮-笨基V2H-四唑-5-某1哌啶-1_羧酸酯 在氬氣下，將特-丁基2-(2H-四唑-5-基）哌啶-1-羧酸酯 (253毫克，1毫莫耳）、特·丁氧基鈉（96毫克，1毫莫耳）、 Ta〇BINAP(24.9毫克，〇.〇4毫莫耳）、Pd2(dba)3 (10.4毫克， 0.01毫莫耳）、2-苯基環丙烷羧酸銅(^)(7.72毫克，0.02毫莫 1〇耳)及四氟爛峻雙-(3-氣·苯基)碘鑕(436.8毫克，1毫莫耳）的 /心合物’於特·丁醇(2〇毫升）中進行迴流2小時。在真空中除 去’谷劑之後’進行色層分析（位於己烷中的5%乙酸乙酯）， 而得&題化合物（淡黃色黏性油，237.8毫克，65·3%)。 NMR (CDC13)，δ (ppm): 8.14 (d，1H)，8.G3 (dm, 1H)，7.46 (m, 15 2H)，5.75 (br s，1H)，4.1 (m，1H)，3.05 (m，1H)，2.43 (d，1H)， 199 (tm，1H)，I·? (t，2H)，！ 53 (m+s，11H)。 以相同方式製得下列化合物： 垃鼓丁基3·丨氣-苯基四唑_5•基1嗎啦_4_羧酸酯 在氬氣下，將特-丁基3_(2h，唑-5·基)嗎啉I羧酸酯 20 (7〇1宅克’ 2.74毫莫耳）、特·丁氧基納(264毫克，2·74毫莫 耳）、raC_BINAP(68·5毫克，0·11 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (28.4 毫 克0.〇274笔莫耳）、（1R，2R>2_苯基環丙烷綾酸銅 毫克，0.059毫莫耳)及四氟领酸雙分氯_苯基)蛾卵毫 克，2.74亳莫耳）的混合物，於特-丁醇(4〇毫升）中進行迴流2 61 200538179 小時。在真空中除去溶劑之後，進行色層分析(位於己烧中 的5-20%乙酸乙醋），而得標題化合物（無色黏性油，_毫 克，认7%)。】H NMR (⑽以，s (ppm) 8 i4 (s, ih)，名 (dm, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.40 (br Sj lH)j 4.56 (d, 1H), 3.94 5 (dd，1H)，3.90 (m, 2H)，3.62 (td，1H)，3.47 (br s, m)。 第23例 苯基)_昇喝唑_3_某 在位於二氯甲燒(5毫升）中的冲分氯-苯基)_異哼唑 冬基]m.幾酸特_丁基醋（5〇〇毫克，138毫莫耳）中，添 _ 10 t减乙酸(5毫升），及該混合物在室溫巾解丨小時，加以 濃縮至乾，將殘餘物溶於氫氧化鈉（1N水溶液，30毫升）中。 ^二氣甲烧(㈣毫升)萃取水層。以水(骑升)與鹽水(3〇 毫升)清洗混合後的有機層，加以錢(硫義），加以碱 - 及於真空中濃縮，而得淡黃色油形式的標題化合物(292¾ * 15 克，81%)。lH NMR (CDC13)，δ (ppm): 7·75 (dd，i Η)，7·65 (m， 1 H)? 7.41 (m? 2 H)? 6.60 (s? 1H)? 3.94 (dd? 1H)? 3.17 (m? 1H)，2.83 (m，1H)，2.35 (m，1H)，2.00-1.53 (m，6H)。 # 篱24例 苯基某卜喘咐 20 在位於二氣甲烷(2毫升）中的3-[5-(3-氣-苯基)_異噚唑 冬基]-嗎琳-4-竣酸特-丁基醋(236毫克，〇·65毫莫耳）中，添 加三氟乙酸(2毫升），及該混合物在室溫中小時，加以 濃縮至乾，將殘餘物溶於氫氧化鈉（1Ν水溶液，3〇毫升）中。 以二氣甲烧C3x3〇毫升）萃取水層。以水(3〇毫升）與鹽水(3〇 62 200538179 毫升）清洗混合後的有機層，加以乾燥（硫酸鈉），加以過濾 及於真空中濃縮，而得淡黃色油形式的標題化合物（171亳 克，99%)。H NMR (CDC13)，δ (ppm): 7 72 (s，1H)，7 62 (叫 1H)，7.37 (m，2H)，6.59 (s，1H)，4.18 (dd5 1H)，4·00 (dd，1H)， 5 3·87 (dt，1Η)，3.62 (m，2Η)，3·03 (m5 2Η)，2·10 (bs, 1Η)。 第25例 3-|~3-(3-氣-苯基)-[l，2,4~h 咢二 將3识3备苯基)-[1，2冲号二唾_5-基]_嗎淋續酸特 -丁基S曰（783毫克，2.19毫莫耳）的一溶液，溶於最少量的二 1〇氯甲烧中，織在冰浴中冷卻至叱。添加三氣乙酸：二氣 甲烧為1 : 1的一溶液（10毫升），該混合物於叱㈣^分鐘， 將混合物加溫至室溫達45分鐘。添加冰冷的水(2〇毫升），以 飽和的碳酸氫納將該混合物中和。將產物萃取入二氣甲燒 (2x25毫升）中，以鹽水(2x25毫升）清洗，以無水硫酸納乾 燥，加以過濾及於真空中濃縮。進行色層分析(石夕膠），而得 標題化合物(429 毫克，74%νΗΝΜΚ(αχ：ΐ3)，δ(ρριη):8ιι (s，1Η)，8.00 (d，1Η)，7.47 (m，2Η)，3·6_4 4 (m，6Η)，3冬3 3 (m，2Η)。 第26例 2〇 丨2-(3-氣-苯基v2H-四1^-基]-略口穿 在〇C，將特-丁基2-〇(3|笨基)领，坐·5_基]旅咬 小缓酸_7毫克，議毫莫耳)與錢乙酸㈣毫升)及 二氣甲烧(0.85毫升)混合0.5小時。將混合物倒人飽和的碳酸 納中，及以二氣曱烧萃取之。進行色層分析(石夕膠，位於己 63 200538179 烷中的20-100%乙酸乙酯），而得2-[2-(3-氯-苯基）-2H-四唑 -5-基]哌啶（白色固體，113毫克，65.8%)。bNMRCCDCh)， δ (ppm): 8·16 (s，1H)，8·03 (dm, 1H)，7.46 (m，2H)，4·17 (dm， 1Η)，3.21 (dm，1Η)，2·84 (tm，1Η)，2.18 (dm，1Η)，2·15 (m， 5 1H)，1.94 (m，1H)，1.8 (m，1H), 1.68 (m，1H)，1.59 (m，2H)。 以相同方式製得下列化合物： b) 3·『2-(3·氯笨基）-2H-四唑-5-基1嗎啉 在〇 C ’將特-丁基3-[2-(3-氣-苯基)-2H-四1^- 5-基]嗎琳 -4-羧酸酯（840毫克，2.296毫莫耳）與三氟乙酸(6毫升）及二 _ 10 氯甲烷(6毫升）混合1.5小時。將混合物倒入飽和的碳酸鈉 中，及以二氣曱烷萃取之，加以乾燥與濃縮，而得標題化 合物（淡黃色黏性油，550毫克，90%)。iHNMRCCDCIs)，δ (ppm): 8.18 (s，1Η)，8·06 (dm, 1Η)，7.52 (m，2Η)，4.45 (dd， 1H)，4.24 (dd，1H), 3.92 (dt5 1H)，3.87 (dd，1H)，3.72 (ddd, ^ 15 1H)，3.14 (m，2H)，2.11 (br s，1H)。 第27例 2-f5-(3 -亂-笨基)-異坐-3-基1-旅p定-1 -硫代竣酸曱基酿胺 在位於二氣甲烷(4毫升）中的2-[5-(3-氣-苯基)-異噚唑 -3-基]-哌啶（150毫克，0.57毫莫耳）中，添加異硫氰酸甲基 20 S旨（63毫克，0.86毫莫耳），所得的混合物在室溫中攪拌12小 時。該混合物於真空中濃縮，所分離出的殘餘物以己烷中 的50°/。二乙基醚加以研製，而得灰白色固體形式的所欲化 合物（定量產率）。 第28例 64 200538179 3-『5-(3-氣-笨基)-異噚唑-3-基1-嗎啉-4-硫代羧酸曱基醯胺 在位於三氣甲烷(4毫升）中的^[5-(3-氯-苯基)-異嘮唑 -3-基]-嗎啉（145毫克，0.55毫莫耳）中，添加異硫氰酸甲基 ί旨（46.2毫克，0.63毫莫耳），所得的混合物在室溫中攪拌12 5 小時。該混合物於真空中濃縮，所分離出的殘餘物以己烷 中的50%二乙基醚加以研製，而得灰白色固體形式的標題 化合物（181毫克，97%)。hNMR (CDC13)，δ (ppm): 7.78 (m， 1H)，7·67 (m，1H)，7.45 (m，2H)，6.75 (s，1H)，6.28 (m，1H)， 5.80 (m，1H)，4.57 (d，1H)，4.29 (d，1H)，4.09 (dd，1H)，3.99 10 (dd，1H)，3·75 (dt，1H)，3.45 (dt，1H)，3.23 (d，3H)。 第29例 3-Γ3-Π-氯·苯基Ml，2,41噚二唑-5-基1-嗎啉-4-硫代羧酸甲基 醯胺 在3-[3-(3-氣-苯基）-[1，2,4]哼二唑-5-基]-嗎啉（294毫 15 克，1.1毫莫耳）於二氣甲烷(4毫升）中的一溶液中，添加異 硫氰酸甲基酯（161毫克，2.2毫莫耳），所得的混合物在室溫 中攪拌12小時，及於真空中濃縮。進行色層分析，而得黏 性油形式的標題化合物(313毫克，84%)。bNMRCCDCU)， δ (ppm): 8.06 (d，1 H)，7.96 (dd，1H)，7.48 (dd，1 H)，7.45 (t， 20 1 H)，6.88 (dd，1H)，6.01 (br，m，1H)，4.57 (d，1H)，3.99 (m， 2H)，3.80 (m，2H)，3.67 (ddd，1H)，3.26 (d，3H)。 第30例 3-「3-(3-氮-笨基Ml,2,41噚二唑-5-基1-4-甲基硫代胺基曱醯 基-哌畊-1-羧酸特-丁基酯 65 200538179 在室溫中，在3-[3-(3-氯-苯基)_Π，2，柄二哇_5_基]“辰 讲-1-羧酸特-丁基酯（1.11克，3.04毫莫耳）於氯仿（〗7毫升） 中的一溶液中，添加異硫氰酸甲基酯（256毫克，35〇毫莫 耳）。在授拌過夜之後’將該混合物濃縮，及進行色層分析 5 (石夕膠，1:3:4的乙酸乙醋··己燒：二氯甲院至15:25: 4的乙酸乙酯：己烷：二氯甲烷），而得標題化合物(796毫克， 60〇/〇)〇 Ή NMR (CDC13) δ (ppm): 8.〇5 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.45 (m, 2H)，6.G1 (m，1H), 4.68 (m，1H)，4 22 (m，1H)，3 8〇 (m，2H)，3.51 (m，1H), 3.25 (m，3H), 3.07 (m，ih), 1.30 (bs, 10 9H)。 第31例 乳·4基V2H-四唑·5·基^^代羧醢甲基醯胺 在室溫中，2-({2-[2_(3-氣苯基)_況.坐_5_基]旅啶+ 基}曱基)吼咬(_毫克，2.38毫莫耳)與異硫氛酸甲基醋(25〇 I5毫克，3·41毫莫耳)於氯仿（10毫升）中混合過夜。將反應混 合物滾縮，及以乙醚研製，而得白色固體形式的標題化合 物(676毫克，88。/。）。]HNMR(CDC13)，δ (Ppm): 8.13 (s，1Η)， 8.03 (m，1H)，7.51 (m，2H)，6.93 (w，1H)，6.06 (w，1H)，4·24 (m 1H)，3.34 (m，1H)，3.23 (d，3H)，2.46 (m，ih)，2.11 (m， 20 1H)，1.60-1.95 (m，4H)。 第32例 >『5-(3-氧-荃基>吴3唑-3·基[N_甲基-哌吩雜基醯亞胺 基鈽代酸曱基酯 在位於曱醇(4毫升）中的2-[5-(3-氣-笨基）_異崎唑-3- 66 200538179 基]-娘。定小硫代魏甲基醯胺（181毫克，〇54毫莫耳）中， 添加破代甲垸(50微升，謂毫莫耳），所得的混合物於饥 ㈣3小時。將混合物冷卻至室溫，以飽和的碳酸氯納（水 /合液30毫升）稀釋，及以二氯甲燒(3^加毫升）萃取之。以 5鹽水(30毫升)清洗混合後的有機層，加以乾燥(硫酬，加 以過渡及於真^巾濃縮，*得黃色㈣式㈣題化合物 (0.19克，100%)。巾 NMR (CDCl3)，δ (ppm): 7 73 ㈣邱， 7-64 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.32 (m, iH), 3.25 (s, 10 3H)，2.36 (s，3H)。 第33例 基硫代酸曱某 在位於甲醇（4毫升）中的3-|>(3-氣-苯基）_異噚唑 15 基]_嗎啉-4·硫代羧酸甲基醯胺（181毫克，〇·54毫莫耳）中， 添加碘代曱烷(50微升，0.80毫莫耳），所得的混合物於75〇c 攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，以飽和的碳酸氫鈉（水 溶液，30毫升）稀釋，及以二氯甲烷(3χ2〇毫升）萃取之。以 鹽水(30毫升）清洗混合後的有機層，加以乾燥（硫酸鈉），加 20以過濾及於真空中濃縮，而得黃色油形式的標題化合物 (0.19克，100%)。】H NMR (CDC13)，δ (ppm): 7.73 (dd，1H)， 7.64 (m，1H)，7·38 (m, 2H)，6.60 (s，1H)，5·37 (m，1H)，4.25 (m，1H)，3.95 (m，2H)，3.67 (m，2H)，3.32 (m，1H)，3.25 (s， 3H)，2.36 (s，3H) 〇 67 200538179 第34例 3-13-(3- ,2 A]^ 胺基硫代基包
在3-[3-(3遗_苯朗U，4M二唾_5鲁嗎琳冰硫倾 5酸甲基醯胺(313毫克，〇·92毫莫耳)於甲醇（1〇毫升）中的一溶 液中，添加埃代甲燒_毫克，U毫莫耳），及該混合物於 75 C擾拌3小時。將混合物冷卻至室溫，以飽和的碳酸氮納 (水溶液，3〇毫升)稀釋，及以二氯甲燒(wo毫升)萃取之。 以鹽水(30毛升)清洗混合後的有機層，加以乾燥(硫酸鈉）， 1〇加以過濾、及於真空中濃縮，而得白色固體形式的標 題化合 物(2料毫克，76%)。iH NMR (CDC13)，δ (ppm) 8 〇8 (山 i H)， 7·95 (dd，1H)，7·47 (dd5 1 H)，7.43 (t，1 H)，5.47 (dd，1H)， 4.36 (d，1H)，3·4(Μ·00 (m，5H)，3 21 (s，3H)，2 36 (s 3H)。 第35例 15 ^3·(3_乳-本基^二唑基i-4彳甲其凸胺基·甲基 f醇自由基羧酸牯-丁篡酷
在一個密封的管型瓶中，3-[3-(3-氣-苯基)-[1，2,4]哼二 唑-5-基]-4-曱基硫代胺基甲醯基_哌啡_丨_羧酸特_丁基酯 (796¾克’ 1.82毫莫耳）與位於甲醇（u毫升）中的碘代甲烷 20 (〇·170毫升，2·73毫莫耳)於75°C加熱2小時 。在冷卻之後， 將混合物濃縮，然後將殘餘物溶於二氣甲烷中。以飽和的 碳酸氯納清洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃 縮。進行色層分析（矽膠，位於己烷中的25%乙酸乙酯），而 得標題化合物(632毫克，77%)。]H NMR (CDCi3) δ (ppm): 68 200538179 8.08 (m，1Η)，7·97 (m，1Η)，7·44 (m，2H)，5.51 (m，1Η)，4·49 (m，1H)，4·01 (m，2H)，3.49 (m，2H)，3·20 (s，3H)，3.15 (m， 1H)，2.37 (s，3H)，1·38 (bs，9H)。 第3 6例 5 2-『2-(3-氣-笨基）-2H-四唑-5-基1-N-曱基-哌啶-1-羧基醯亞 胺基硫代酸曱基酯 在一個密封的管型瓶中，2-[2·(3-氯-苯基)-2Η·四唑-5-基]-哌啶-1-硫代羧酸甲基醯胺(676毫克，2.02毫莫耳）與位 於曱醇（15毫升）中的碘代曱烷（0.4毫升4)於80°C混合2小 10 時。藉由旋轉式蒸發器，將反應混合物濃縮。以飽和的碳 酸氫鈉將殘餘物鹼化，及以二氯曱烷萃取之。以硫酸鎂乾 燥有機層，而得黏性淡黃色油形式的標題化合物（700毫 克，100%)。NMR (CDC13)，δ (ppm): 8.15 (s，1H)，8.04 (d， 1H)，7.48 (m，2H)，5.75 (m, 1H)，3.22 (m，1H)，3·22 (m，s， 15 4H)，2.04 (s，m，4H)，2.10 (m，1H)，1.69 (m，4H)。 第3 7例 a) 4-(5-{2-f5-(3-氯-笨基V異噚唑-3-基1-哌啶-1-基曱基 -4Η-Π，2,41三唑-3-基）-吡啶 在位於乙醇（1.5毫升）中的2-[5-(3-氯-苯基)-異噚唑-3-20 基]-Ν-甲基-哌啶-1-羧基醯亞胺基硫代酸甲基酯（90毫克， 0.26毫莫耳）中，添加異菸鹼酸醯肼(42.3毫克，0.31毫莫 耳）。該混合物於75t攪拌12小時，然後以二氯甲烷(8毫升） 稀釋。依序以水(4x10毫升)與鹽水(10毫升）清洗有機層，加 以乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於真空中濃縮。進行色層分析 69 200538179 (矽膠，位於乙酸乙酯中的ιο°/。甲醇），而得一黃色油，以位 於二乙基醚中的30%己烷加以研製，而得灰白色固體形式 的標題化合物（50毫克）。hNMRCCDClJ，δ (ppm): 8.72 (d， 2H)，7·69 (s，1H)，7.59 (m，3H)，7.36 (m, 2H)，6.54 (s，1H)， 5 4.79 (dd，1H)，3.64 (s，3H)，3.28 (m，2H)，2.20 (m，2H)， 1.90-1.73 (m，4H)。 以一類似方式製備下列化合物： b) 3-「5-(3-氯笨基 Ml,2,41噚二唑-3-基 1-4-(5-吡啶-4-基 -4沁「1，2,41三唑-3-基）-嗎啉 10 產量為40.2毫克，24%，黃色粉末；1H NMR CDC13 (300MHz): 3.37 (m，1H); 3.59 (m，1H); 3.75 (s，3H); 3.97 (m， 1H); 4.08 (m，2H); 4.32 (dd，J = 11.7 Hz，3.3 Hz，1H); 5.00 (m，1H); 7.45 (t，J = 8 Hz，7.56 (d，J = 8 Hz，1H); 7.62 (d，J = 4.8 Hz，2H); 7.94 (d，J = 7.8 Hz，1H); 8.04 (m，1H); 8.75 15 (br.s，2H) o 對映異構物的分離作用係使用一個開羅派克 (Chiralpak) AD 4.6x250毫米管柱，以流速1毫升/分鐘的 iPrOH/0.05% Et2NH洗提，而於7.39分鐘滞留時間獲得12.5 毫克的第1對映異構物，及於12.57分鐘滯留時間獲得12.7 20 毫克的第2對映異構物。 c) 3-『5-(3-氣笨基）異畤唑-3-基1-4-(4-環丙基-5-吡啶-3-基 -4H-1，2,4-三唑-3-基）嗎啉 產量為63.5毫克，27%，灰白色固體；1HNMRCDC13 (300MHz): 9.07 (s? 1H) 8.71 (d of d? 1H)? 8.16 (d oft, 1H)? 200538179 7·75 (d，1H)，7.64 (m，1H)，7.41 (m，3H)，6.83 (s，1Η)，5·18 (t，1H)，4.25 (d，2H)，4.12 (m，1H)，3.99 (m，1H)，3.72 (m, 1H)，3.49 (m，1H)，3.38 (m，1H)，1.30 (m，1H)，1.14 (m，2H), 0.60 (m，1H)。 5 對映異構物的分離作用係使用一個開羅派克 (Chiralpak) AD 4.6x250毫米管柱，以流速！毫升/分鐘的 iPrOH洗提，而於5.9分鐘滞留時間獲得丨4.4毫克之灰白色固 體形式的第1對映異構物，及於23.7分鐘滯留時間獲得16.7 毫克之灰白色固體形式的第2對映異構物。 103-丨5-(3-羞苯基）異噚唑-3-基環丙某冬吼啶冰基 -4H-1，2,4-三嗤-3-基）嗎啦 產量為103.4毫克，43%，白色固體；iH NMR CDCl3 (300MHz): 8.75 (d，2H)，7.76 (m5 3H)，7·64 (m，1H)，7.41 (m, 2H)，6.83 (s，1H)，5.19(t，1H)，4.25(d，2H)，4.13 (m，1H)， 15 3.99 (t of d，1H)，3.73(t of d，1H)，3.50 (m，1H), 3.41(m，1H)， 1.28 (m，1H)，1.15 (m，2H)，0.62 (m，1H)。 gl·—3_丨5-(3_氣苯基）呉唑_3_革」^_(4·甲基_5-吡啶_3_基 -4H-1，2,4-三°坐-3-基）嗎啦 產量為85.0毫克，35%，白色固體；NMR CDCl3 20 (300MHz): 8.90 (d5 1H)? 8.72 (m? 1H)? 8.05 (d of t5 1H)? 7.73 (m，1H)，7.61 (m，1H)，7.41 (m，3H)，6.67 (s，1H)，4.82 (m， 1H)，4.25 (d of d，1H)，4.08 (m，3H)，3.67 (s，311)，3.48 (m， 1H)，3.40 (m，1H)。 m - [~5 -(3 -氣-苯基）m·]：基「5 _(6·甲氣基-吡 n 71 200538179 基)_4-甲基-4Η-Γ1，2,41 三唑 產量為73.2毫克，29%，灰白色固體；41^%]^(：：1：)(：：13 (300MHz): 8.40 (d，1Η)，7.88 (d of d，1Η)，7.69 (s，1Η)，7.59 (m，1H)，7.38 (m，2H)，6.84(d，1H)，6.65(s，1H)，4.79 (m，1H)， 5 4.20 (d of d，1H)，4·04 (m，3H)，3.98 (s，3H)，3.61(s，3H)， 3·44 (m，1H)，3.36 (m，1H)。 g) 3-『3-(3-氮笨基1,2,4-口夸二口坐-5-基1-4-『5-(2-曱氣某〇出〇穿 -4-某V4-甲某-4H-1义4-三唑-3-某1嗎啉 產量為26.6毫克，5.8%，黃色油；1H NMR CDC13 10 (300MHz): 8.31 (d，1H)，8·04 (t，1H)，7.95 (dt，1H)，7·44 (m， 2H)，7·24 (d，1H)，7.02 (s，1H)，5.14 (dd，1H)，4.38 (dd，1H)， 4.19 (dd，1H)，4.05 (m，2H)，4.02(s，3H)，3.73 (s，3H)，3.7 (m， 1H)，3_34 (m5 1H)。 h) 3-「3彳3-氮茉基Vl，2,4_咩二崦-5-基l-4-『5-(2-甲某吡嘧-4- 15 基）-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-11嗎啉 產量為42.3毫克，9.6%，黃色油；1H NMR CDC13 (300MHz): 8.64 (br，1H)，8.02 (t，1H)，7.94 (dt，1H)，7.44 (m5 4H)，5.14 (dd，1H), 4.38 (dd，1H)，4.19 (dd，1H)，4.03 (m， 2H)，3.74 (s，3H)，3.7 (m，1H)，3.38 (m，1H)，2.66 (s，3H)。 20 i) 3-Π彳3-氯茉基 V1,2,4-咩二唑-5-基 l-4-「5-(5-氟吡啶-3-某V4-甲篡-4H-1上4_三唑-3-某1噍咻 產量為285毫克，63.9%，黃色油；1H NMR CDC13 (300MHz): 8.72 (s，1H)，8.59 (d，1H)，8.03 (t，1H)，7·94 (dt， 1H)，7.82 (dq，1H)，7.45 (m，2H)，5.14 (dd，1H)，4.38 (dd， 72 200538179 1Η)，4·19 (dd，1H)，4.05 (m，2H)，，3·75 (s，3H)，3.7 (m，1H)5 3.38 (m，1H)。 Π 3-「5-(3-氣苯基）異噚唑-3-基l-4-「5-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲 基-4H-1，2,4-三唑-3-基1嗎啉 5 產量為40毫克，38%，白色固體；1H NMR CDC13 (300MHz): 8.73 (s，1H)，8.59 (d，1H)，7.83 (m，1H)，7.73 (m， 1H)，7.62 (m，1H)，7.41 (m，2H)，6.68 (s，1H)，4.83 (m，1H)， 4.25 (m，1H)5 4.08 (m，3H)，3.71 (s，3H)，3.45 (m，2H)。 k) 3-「3-(3·氮笨基)-1,2,4-噚二唑-5-基>4-(4-曱基-5-吼啶-2· 10 基-4H-1，2,4-三唑-3-基）嗎啉 產量為68毫克，14.3%，黃色油；1H NMR CDC13 (300MHz): 8.64 (d，1H)，8.22 (d，1H)，8.01 (s，1H)，7·93 (d， 1H)，7.78 (td，1H)，7.28 (m，3H)，5.14 (dd，1H)，4.38 (dd， 1H)，4.19 (dd，1H)，4.03 (m，2H)，4.02(s，3H)，3.66 (m，1H)， 15 3.34 (m，1H)。 l) 4-「5-(5-氟吡啶-3-基）-4-甲基-4Η-1，2,4·三唑-3-基1-3-ΠΜ3-碘苯基)-1,2,4-噚二唑-5-基1-嗎啉 產量為103毫克，36.2%，澄清的油；1H NMR CDC13 (300MHz): 8.74 (s，1H)，8.61 (d，1H)，8.38 (t，1H)，8.02 (dt， 20 1H)，7.84 (dq，2H)，7.21 (t，1H)，5.14 (dd，1H)，4.38 (dd，1H)， 4.19 (dd，1H)，4.03 (m，2H)，3.75(s，3H)，3.70 (m，1H)，3.38 (m，1H)。 m) 3-「3-(3-碘笨基>l·l，2,4-噚二唑-5-基^^-4-(4-甲基-5-。比啶-4-基-4H-l，2,4-三唑-3-基）嗎啉 73 200538179 產量為99·6毫克，37.3%，澄清的油；1H NMR CDC13 (300MHz): 8·78 (dd，2H)，8·38 (t，1H)，8.02 (dt，1H)，7.84 (dt， 1H)，7.63 (dd，2H)，7.21 (t，1H)，5.14 (dd，1H)，4·38 (dd，1H)， 4.18 (m，1H)，4·03 (m，2H)，3.76 (s，3H)，3.71 (m，1H)，3.37 5 (m，1H)。 n) 345-(3-氣苯基）異磲吨-3-基曱基吡啶-4-基）-4-甲基-4H-1么4-三唑-3-某1嗎啉 產量為 5.6毫克，5%，黃色 *;1HNMRCDC13 (300MHz)·· 8.64 (d，1H)，7·72 (m，1H)，7·5 (m，1H)，7.41 (m，1H)，7.38 10 (m，3H)，6.66 (s，1H)，4.81 (m，1H)，4.24 (m，1H)，4.09 (m， 3H)，3.68 (s，3H)，3.52 (m，2H)，2.63 (s，3H)。 第3 8例 氣-笨基異口号ο坐-3-基1-4-(4-曱基-5- °比〇定-4-基 -4H-『1，2,41三口坐-3-基、-嗎哗 15 在位於乙醇中的3-[5-(3-氯-苯基)_異噚唑-3-基]甲基 -嗎啉-4-羧基醯亞胺基硫代酸甲基酯（96毫克，〇·27毫莫耳） 中，添加異菸鹼酸醯肼(56.1毫克，〇·41毫莫耳）。所得的混 合物於75°C攪拌12小時，然後以二氯曱烷(8毫升)稀釋。依 序以水(4x10毫升）與鹽水（1〇毫升）清洗有機層，加以乾燥 2〇 (硫酸鈉），加以過濾及於真空中濃縮。進行色層分析(矽膠， 位於乙酸乙酯中的10%曱醇），而得一黃色油，以位於二乙 基_中的30%己烧加以研製，而得灰白色固體形式的標題 化合物(46毫克）。】H NMR (CDC13), δ (ppm): 8.76 (d，2H)， 7.72 (dd，1H)，7.62 (m，3H)，7.42 (m，2H)，6.67 (s，1H)，4.82 200538179 (dd，1H)，4.25 (dd，1Η), 4·〇7 (m，3Η)，3 7ι &，坤 3 2H)。 V 5 對映異構物的分離作用係使用—個開羅派克 5 (Chiralpak)AD4.6x25G毫米管枝，以流速1毫升/分鐘的 ίΡΓ〇Η洗提，而於5·6分鐘時職得9毫克之白色固_ 式的第⑼映異構物，及於9.9分鐘滞留時間獲得9毫克之白/ 色固體形式的第2對映異構物。 第39例 10 15 20 在3仰1苯基)_異料a·基]㈣基·林續基 -进亞胺基硫代酸甲基物毫克，027毫莫耳)於乙醇中的一 二中，添加：却〇微升)與4_二氟甲氧基_苯甲酸醯肼 、/笔克’ G.29<fe莫耳）。所得的混合物於75t麟48小時， =以二氣甲郎毫升)稀釋。依序以水(㈣毫升)與鹽水 (10¾升情洗錢層，_乾 ，㈣献及於真 ，中濃縮。進行色層分析⑽膠，位於乙酸乙酯中_%: 氧甲坑）’而得澄清油形式的標題化合物…毫克）。ΑΝ驗 (CDC13)，δ (ppm): 7·67 (m，4H)，7 39 (m，2H)，7 23 ⑷识)， 66 (s，1H)，6·58 (t，1H)，4.80 (dd，1H)，4·25 (dd5 1H)，4.07 ，3H)，3.61(s，3H)，3.40(m，2H)。
氣土糾】241三唑-3-某U 75 200538179 在位於乙醇中的3-[3-(3-氣-苯基)-[1，2,4]哼二唑-5-基]-曱基嗎啉-4-羧基醯亞胺基硫代酸曱基酯（101毫克，0.44毫 莫耳）中，添加吡啶(30微升）與異菸鹼酸醯肼(60毫克，0.29 毫莫耳），該混合物於75°C攪拌48小時，及以二氣甲烷(8毫 5 升）稀釋該混合物。依序以水(4x10毫升）與鹽水（10毫升）清 洗有機層，加以乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於真空中濃縮。 進行色層分析（矽膠，位於乙酸乙酯中的10%二氯甲烷），而 得澄清油形式的標題化合物（40毫克，33%)。]H NMR (CDC13)，δ (ppm): 8.78 (d, 2 H)，8.03 (d，1 H)， 7.92 (dd， _ 10 1H)，7.63 (d，2 H)，7.46 (dd，1 H)，7.40 (t，1H)，5.14 (dd，1H)， 4.35 (d，1H)，4.14 (m，3H)，3.75 (s，3H)，3.73 (m，lH)，3.39 (m，1H)。 第41例 343-(3-氣·茉基Ml，2,41 嶒二唑-5-基l-4-「5-(4-二氟甲氣基-15 笨基)-4-曱基-4沁『1,2,41三唑-3-基1-嗎啉 位於乙醇（10毫升）中的3-[3-(3-氯·苯基)-[1，2,4]哼二唑 -5-基]_N-曱基-嗎啉-4-羧基醯亞胺基硫代酸甲基酯（100毫 · 克，0.28毫莫耳）、4-二氟甲氧基-苯甲酸醯肼(60.2毫克，0.30 毫莫耳）及吡啶(4滴）於75°C加熱24小時。在冷卻之後，以乙 20 酸乙酯稀釋該反應混合物，以水(5次)與鹽水清洗，以無水 硫酸納乾燥，加以過濾及濃縮。進行色層分析(石夕膠，位於 二氯甲烷中的1-2%甲醇），而得標題化合物（99.5毫克， 73%)。NMR (CDC13) δ (ppm): 8.03 (m，1H)，7.93 (m，1H)， 7.67 (m，2H)，7.46 (m，1H)，7.42 (m，1H)，7.25 (m，2H)，6.59 76 200538179 (t，1H)，5.13 (m，1H)，4.37 (m，lH)，4.16 (m，1H)，4·01 (m， 2H)，3.66 (m，1H)，3.67 (s，3H)，3.36 (m，1H)。 第42例 3-f3-(3-氯苯基_Η·1，2,41 口f 二唑-5-某i-4_r4·甲某_5_咐嘧-4-5 基-4H-『1，2,41三唾-3-基略π井-i_钕醅特—丁某酯 位於乙醇（6毫升）中的3-[3-(3-氯-苯基Hu#]噚二唑 -5-基]-4-(甲基亞胺基-曱基硫醇自由基_甲基)_哌畊_丨_羧酸 特-丁基酯(211.6毫克，0.47毫莫耳)與異菸鹼酸醯肼(96·5毫 克’ 0.70¾莫耳)於80 C加熱24小時。在冷卻之後，以乙酸 10乙酯稀釋該混合物，以水(5次）與鹽水清洗，以無水硫酸鈉 乾燥，加以過遽及濃縮。進行色層分析（石夕膠，位於1 : ^的 乙酸乙酯·二氣甲烧中之0-5%的2M甲醇氨），而得標題化 轟 合物（168.5毫克，69%，無色油）。bNMR (CDC1J δ (ppm): 8.77 (m，2H)，8.04 (s，1H)，7.94 (m，1H)，7.62 (m，2H)，7·44 15 (m，2H)，5.08 (m，1H)，4.15 (m，1H) 4.06 (m，1H), 3.75 (m， 3H)，3.73 (s，3H)，3·32 (m，1H)，1.43 (bs，9H)。 籲 笫43例 氯·苯基）-[1，2,41 噚二咄-5_i[W4 甲基_5_吡啶-4_ 基-4Η-Π.2·4】三唑-3-某卩畈啡 20 在〇°C，在位於二氣甲烷(3毫升）中的3-[3-(3-氯-苯 基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-4-(4-曱基-5-咄啶-4-基-4H-[1，2,4] 二唑-3-基)-旅畊-1-羧酸特_ 丁基酯（164毫克，〇31毫莫耳） 中’添加三氟乙酸（1.5毫升），及攪拌2.5小時。在混合物濃 縮之後’以一氯甲烧稀釋殘餘物，然後以飽和的碳酸氫納 77 200538179 清洗，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮，而得標題化 合物（109毫克，83%，白色泡洙固體）。4 NMR (CDC13) δ (ppm): 8.75 (m，2Η)，8·02 (m, 1Η)，7.93 (m，1Η)，7.62 (m， 2H)，7.43 (m，2H)，5.01 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.62 (m，2H)， 5 3.40 (m，1H)，3.22 (m，3H)。 第44例 氯-笨基Ml，2,41 噚二唑-5-基 1-4-甲基-1-(4-曱基·5-口比啶-4-基-4Η-『1，2,41三唑-3-基哌口井 在室溫中’在2-[3-(3-氯-苯基）-[1，2,4] ϋ号二嗤-5_ 10 基]-1-(4-甲基-5』比啶-4-基-41~1-[1，2,4]三唑-3-基)-哌畊（50.3 毫克，0_12毫莫耳)於甲醇(0.8毫升）中的一溶液中，添加甲 酸(0.1毫升）、甲醛(位於水中的37重量％溶液，0.1毫升)及氰 基硼氫化鈉（位於四氫呋喃中的1.0 Μ溶液，0.1毫升）。在攪 拌30分鐘之後，以水稀釋該混合物，及以氣仿萃取(4次）， 15 以無水硫酸納乾燥，加以過濾及濃縮。進行色層分析（石夕 膠，位於二氯甲烷中之1·5%的2Μ甲醇氨），而得標題化合 物（90%)。4 NMR (CDC13) δ (ppm): 8.77 (m，2Η)，8.03 (m， 1H)，7.93 (m，1H)，7.63 (m，2H)，7.42 (m，2H)，5.21 (m，1H)， 3.74 (s，3H), 3.70 (m，1H)，3.43 (m，1H)，3.09 (m，2H)，2.70 20 (m，2H)，2.41 (s，3H)。 第45例 3-『3_Π-氣-茉基V「l，2,41噚二唑-5-基l-4-「5-(4-二氟甲氣基-笨基)-4-甲基-4H-『1二口坐-3-基1-口底口井-1 -破酸特-丁基酉旨 位於乙醇中的3-[3-(3-氣-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-5-基]-4- 200538179 (甲基亞胺基-曱基硫醇自由基-曱基)-哌畊-1-羧酸特-丁基 酯（211.3毫克，0.47毫莫耳）、4-二氟甲氧基-苯曱酸醯肼(99.2 毫克，0.49毫莫耳）及。比啶（8滴）於75°C加熱3天。在冷卻之 後，以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，然後以水(5次)與鹽水 5 清洗，以無水硫酸納乾燥，加以過濾及濃縮。進行色層分 析（矽膠，3 : 1 ·· 4的乙酸乙酯：己烷··二氯甲烷至100%乙 酸乙酯），而得標題化合物。 第46例 2-『3-(3-氯-笨基）-「1,2,41噚二唑-5-基1-1-『5-(4-二氟曱氣基-10 笨基)-4-甲基-4H-『1，2,41三唑-3-基1-哌畊 在0°C，在3-[3-(3-氣-苯基)-[1，2,4]哼二唑-5-基]-4-[5-(4-二氟甲氧基·苯基)-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑_3_基]-哌畊-1-羧 酸特-丁基酯的一溶液中，添加三氟乙酸（1.5毫升），及攪 拌2.5小時。在混合物濃縮之後，以二·氣甲烷稀釋殘餘物， 15 然後以飽和的碳酸氫鈉清洗，以無水硫酸鈉乾燥，加以過 濾及濃縮。進行色層分析（矽膠，位於二氣甲烷中之3-4%的 2M甲醇氨），而得標題化合物（白色固體，二個步驟的產率 為 31%)。4 NMR (CDC13) δ (ppm): 8.05 (m，1H)，7.95 (m， 1H)，7.69 (m，2H)，7.47 (m，1H)，7.42 (m，1H)，7.26 (m，2H)， 20 6.59 (t，1H)，5.01 (m，1H)，3.63 (m，5H)，3.39 (m，1H)，3.20 (m，3H)。 第47例 2-『3-(3-氣-笨基）-「1,2,41噚二唑-5-基1-1-「5-(4-二氟甲氣基-笨基)-4-曱基-4H-「1,2,41三唑-3-基1-4-曱基-哌口丼 79 200538179 在室溫中，在2-[3-(3-氣-苯基）-[1，2,4]哼二唑-5-基]二氟甲氧基-苯基）-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-哌畊(27.3毫克，0.056毫莫耳)於甲醇(0.8毫升）中的一溶 液中，添加甲酸(0.1毫升）、甲酸(位於水中的37重量％溶液， 5 0.1毫升）及氰基硼氫化鈉（位於四氫呋喃中的1.0 Μ溶液，0.1 毫升）。在攪拌30分鐘之後·，以水稀釋該混合物，及以氯仿 萃取(3次），以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮。進行色 層分析（矽膠，位於二氯甲烷中之1-3%的甲醇），而得標題 化合物（57%)。4 NMR (CDC13) δ (ppm): 8.03 (m，1Η)，7.93 10 (m，1H)，7.68 (m，2H)，7.46 (m，1H)，7.42 (m，1H)，7.25 (m， 2H)，6.59 (t，lH)，5.20 (m，1H)，3.68 (m，lH)，3.66 (s，3H)， 3.40 (m，1H)，3.12 (m，1H)，3.02 (m，1H)，2.69 (m，2H)，2.40 (s，3H)。 第48例 15 2-f2-(3 -氣笨基)-2H-四口坐-5 -基二乱曱氧基）笨 基1-4-曱基-4Η-1,2,4-三唑-3-基}哌啶 在乙醇中，2-[2-(3-氣-苯基)-2Η-四唑-5-基]-Ν-甲基-哌 啶-1-羧基醯亞胺基硫代酸曱基酯（70毫克，0.2毫莫耳）與4-二氟曱氧基-苯甲酸醯肼(40.4毫克，0.2毫莫耳)於80°C混合 20 過夜。以水稀釋該反應混合物，及以二氯甲烷萃取之。將 二氣甲烷層乾燥，及藉由色層分析（乙酸乙酯）純化而得標題 化合物(37毫克，38%)。]H NMR (CDC13)，δ (ppm): 8·09 (s， 1H)，7.99 (m，1H)，7.66 (d，2H)，7·46 (m，2H)，7.24 (d，2H)， 6.58 (t，1H)，5.10 (m, 1H)，3.66 (s，3H)，3.48 (m，1H)，3.30 200538179 (m，1H)，1.70-2.30 (m，6H)。 第49例 4-(5-丨2-『2-(3-氣笨基）-2H-四唑-5-基1哌啶-1-基丨-4-甲基 -4H-1,2,4-三唑-3-基）吼啶 5 在乙醇中，2-[2-(3-氣_苯基)-2Η-四唑-5-基]-N-甲基-哌 啶-1-羧基醯亞胺基硫代酸曱基酯（70毫克，0.2毫莫耳)與異 菸鹼酸醯肼(33.2毫克，0.2毫莫耳)於80°C混合過夜。以水稀 釋該反應混合物，及以二氯甲烷萃取之。將二氣甲烷層乾 燥，及藉由色層分析（乙酸乙酯）純化而得標題化合物（34毫 10 克，40.3%)。】HNMR (CDC13)，δ (ppm): 8.74 ( d，2H)，8·07 (s5 1H )，7·96 (m，1H)，7.61 (d，2H)，7.45 (m，2H)，5.11(m，1H)， 3.73 (s，3H)，3.48 (m，1H)，3.30 (m，1H)，1.70-2.30 (m，6H)。 第50例 2-『2-(3-氯笨基)-2H-四唑-5-基M-『5-(4-曱氣基苯基)-4-甲基 15 -411-1，2,4-三唑-3-基1哌啶 在乙醇中，2-[2-(3-氣-苯基四唑-5-基]甲基·哌 啶_1_羧基醯亞胺基硫代酸曱基酯（70毫克，0.2毫莫耳）與4-甲氧基苯甲酸醯肼(33.2毫克，0.2毫莫耳)於80°C混合過夜。 以水稀釋該反應混合物，及以二氣曱烷萃取之。將二氯甲 20 烷層乾燥，及藉由色層分析（乙酸乙酯）純化而得標題化合物 (20.2毫克，22.4%)。】H NMR (CDC13)，δ (ppm): 8.09 (s，1H)， 7.98 (m，1H)，7·57 (d，2H)，7.45 (m，2H)，7.99 (d，2H)，5.10 (m，1H)，3.86 (s，3H)，3.63 (s，3H)，3.48 (m，1H)，3.29 (m， 1H)，1.70-2.30 (m，6H)。 81 200538179 第51例 氩茉基）-2H二四唑-5-基 1 哌啶-1 -某 -4Η-1，2·4-二岫-3-1、笨篡1二甲基胺 在乙醇中，2-[2-(3-氯-苯基)-2Η-四唑-5-基]-Ν-甲基-呢 5 啶-1-羧基醯亞胺基硫代酸甲基酯（7〇毫克，0.2毫莫耳）與4· 曱氧基笨甲酸醯肼(27.4毫克，0.2毫莫耳)於肋艽混合過夜。 以水稀釋該反應混合物，及以二氯曱烷萃取之。將二氣甲 烷層乾燥，及藉由色層分析（乙酸乙酯）純化而得標題化合物 (20.2毫克，21.6%)。hNMR (CDC13)，δ (ppm): 8.10 (s，1Η)， 10 7.97 (m，1H)，7.48 (m，4H)，6.75 (d，2H)，5·09 (m, 1H), 3·63 (s，3H)，3.48 (m，1H)，3.29 (m，1H)，3.02 (s，3H)，L70-2.30 (m，6H)。 對映異構物的分離作用係使用一個開羅派克 (Chiralpak) AD 4.6x250毫米管柱，以流速2毫升/分鐘的 15 iPr0H洗提，而於6.3分鐘滯留時間獲得2.6毫克之白色泡沫 體形式的第1對映異構物，及於7.1分鐘滯留時間獲得2·6毫 克之白色泡沫體形式的第2對映異構物。 第52例 ϋ:(5-{2-【2-(3-氣-笨基V2H-四唑基1-哌莘卜 2〇二4沁『1，2,4~1三唑_3-某V节基V二甲基-胺 在乙醇（1.2毫升）中，2-[2-(3-氣_苯基）-2H-四唑_5_ 基甲基-哌啶―1-羧基醯亞胺基硫代酸甲基酯（49.9毫 克，0.1422¾莫耳）與4-二甲基胺基甲基_苯甲酸醯肼(3〇毫 克，0.156毫莫耳)於i〇〇t^^合過夜。以乙酸乙酯稀釋該反 82 200538179 應混合物，以水清洗(3次），藉由色層分析（位於氯仿中之 2-3%的2M甲醇氨）純化，而得灰白色固體形式的標題化合 物(9.2毫克，13.5%)。NMR (CDC13)，δ (ppm): 8.09 (s，1H)， 7.98 (m，1H)，7.60 (d，2H)，7.45 (m，4H)，5.11 (m，1H )，3.66 5 (s，3H)，3.48 (s 與 m，3H)，3.30 (m，1H)，2.28 (s，6H)， 1.60〜2.20 (m，6H)。 第53例 {2-「4-(5-{2-f2-(3 -亂-笨基)-2H-四 口坐-5-基 1_略口定-1 _基卜4-甲 基-4Η-Π，2,41三唑-3-基笨氧基1-乙基}-二曱基-胺 10 在乙醇（1.2毫升）中，2-[2-(3-氯-苯基）-2Η-四唑-5- 基]-Ν-甲基-哌啶-1-羧基醯亞胺基硫代酸甲基酯（85毫克， 0.242毫莫耳）與4-(2-二甲基胺基甲基-乙氧基)-苯甲酸醯肼 (75.7毫克，0.339毫莫耳)於100°C混合過夜。以二氣甲烷稀 釋該反應混合物，以水清洗(3次），藉由色層分析(位於氯仿 15 中之2-3%的2M曱醇氨）純化，而得黃色黏性油形式的標題 化合物(32毫克，26%)。h NMR (CDC13)，δ (ppm): 8.09 (s， 1H)，7.97 (m，1H)，7.56 (d，2H)，7.44 (m，2H)，7.01 (d，2H)， 5.09 (m，1H)，4.11 (t，2H)，3.62 (s，3H)，3.65 (m，1H)，3.44 (m，1H)，2.76 (t，2H)，2.36 (s，6H)，1.60〜2·30 (m，6H)。 20 第54a與54b例 (R) -3-f3-(3-亂-笨基)-f 1口亏二。坐-5-基 1-4-(4-甲基-5-0比 口定 -4-基-4H-『1，2,41三唑-3-基ί-嗎啉與 (S) -3-n-(3-氣-笨基噚二唑-5-基 1-4-(4-甲基-5-吡啶 -4-基-4沁『1,2,41三唑-3-基）-嗎啉 83 200538179 使用以己烧/異丙酵(20 · 80)洗提之一個手徵性hplc管 柱（開羅派克(Chiralpak) AD)，自外消旋3_[3_(3·氯·苯基） [1，2,4]口号二峻-5-基]-4-(4-甲基-5』比口定-4-基-4H-[1 2 4]:。垒 -3-基)-嗎啉分離出二種對映異構物，第丨對映異構物的滞留 5時間為7.5分鐘，而第2對映異構物的滞留時間為8·7分鐘。 第55a輿55b例 (R)-2-『2-(3-氯笨基)-2Η-四口坐-5-某 二氟甲乾某）t 基Ί-4-甲某-411-1，2,4-三〇坐-3-基}略咕 £^)-2-f2-(3-氯^基)·2Η-四唾-5-某1_ΐ-{5-Γ4-(二氟 L氣幕）苹 1〇 基 1-4-曱基-4Η-1，2,4-二 ρ坐-3-基}娘 p定 使用以流速1.0毫升/分鐘的乙醇/異丙醇（1 : 1)洗提之開 羅派克(Chiralpak) AD管柱(4.6x250毫米），將2·[2-(3-氣笨 基)-；2Η-四唑基]-1·{5-[4_(二氟曱氧基）苯基]冰甲基_犯_ 1，2,4-三唑-3-基}哌啶分離，而得13.3毫克（滞留時間為142 15分鐘)與11.9毫克(滯留時間為18.7分鐘）的二種對映異構物。 第56a輿56b例 (EM_(5-{2-『2-(3-氣笨基 V2H-四唑-5-基 1 略。定-1-甚 -4Η-1,2·4-三崦·3-基）吡咹 但)-4_(5-{2-『2-(3_氣笨基V2H-四唾-5-基1娘咬小甚 2〇 -4H-1,2.4-三唑-3-基 Η匕嘧 使用以流速1.0毫升/分鐘的乙醇/異丙醇（1 : ”洗提之開 羅派克(Chiralpak) AD管柱(《6x250毫米），將產物分離，而 得9.5毫克（滯留時間為U.6分鐘）與1〇 8毫克（滯留時間為 16.8分鐘）的二種對映異構物。 84 200538179 第5 7例 j_-氟终驗基醯胁 在氬氣下，在乙基5-氟菸鹼酸鹽（75·7毫克，Ο」”毫莫 耳)於乙醇(35毫升）中的—溶液中，添加肼單水合物98:9 毫升，HH.i毫莫耳）。該反應在室溫中攪拌5小時。將該反 應濃縮，及以己燒研製而得標題化合物（淡黃色固體，！術 克’㈣。1H NMR CD3〇D δ (ppm): 8.82 (s，1H)，8 65 加， 1H)，8.01 (dm，1H)。
第58例 10 甲基異於驗盖S痕 在室溫中，在2_氣甲基異菸鹼酸（1克，5·83毫莫耳) 於乙腈（15宅升）中的一懸浮〉夜中，添加Ν-經基苯并三唾(95〇 毫克，6.99毫莫耳^EDCI(134克，6 99毫莫耳）。丨小時之 後，於o°c逐滴添加肼單水合物(0·56毫升，1166毫莫耳）與 15環己烯(0.15毫升，h5毫莫耳)於乙腈(5毫升）中的一溶液。 將混合物攪拌過夜，及讓其回溫至室溫。在真空中除去溶 劑，殘餘物以乙酸乙酯稀釋，以飽和的碳酸氫鈉與鹽水清 洗，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮，而得2_氣_6_甲基異 菸鹼基醯肼（黃色固體，hl克，未經進一步純化即加以使 20用）。在含有甲基π比。定_4_羧酸（1.12克，6.03毫莫耳）、 位於活性碳上的1〇重量(〇·56克）、三乙基胺(3 4毫升）及 乙醇(20¾升）的燒瓶上，連接一個充滿氫氣的氣球，然後在 室溫中攪拌過夜。將反應混合物過濾通過石夕藻土，以甲醇 清洗及加以濃縮。以二氯甲烷研製殘餘物，然後過濾而得 85 200538179 2-甲基異祕基酿肼(淡黃色固體，粗製產物未經進一步純 化即加以使用）。 第59例 2-甲氧基異於驗
iL二(1-氣苯基 86 200538179 酸甲基酯（227毫克，3·1毫莫耳）。該溶液於室溫中授掉過 夜，加以濃縮，及以二乙基醚研製，而得標題化合物（白色 固體，608毫克，86.7%)。NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)· 8·13 (s，1Η)，8·03 (dm，1Η)，7.5 (m，2Η)，6.69 (m，1Η)，6 〇4 5 (m，1H)，4.58 (d，1H)，4.02 (m，3H)，3·74 (m，2H)，3.24 (d 3H) 〇 第61例 1基3-『2-(3_氣苯基。坐-5-基1_N-甲基喘喊 Φ 胺基硫代酴酷 10 在3_[2_(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]_N-甲基嗎啉-4-硫代 羧醯胺（608毫克，1·79毫莫耳）於甲醇（12毫升）中的一溶液 中’添加峨代甲烷(224微升，3.59毫莫耳）。將該溶液加熱 至迴流狀態達1·5小時，然後冷卻至室溫，以二氯甲烷稀 * 釋，及以碳酸氫鈉（水溶液）清洗之。再度以二氣曱烷萃取水 15層，將混合後的有機層乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於減壓下 /辰縮，而得定量產率的標題化合物。nmr (300 MHz， ^ CDC13) δ (ppm): 8.15 (s, 1H), 8.04 (dm, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.65 (t，1H)，4.45 (dd，1H)，4.03 (dd，1H)，3·93 (扎 1H), 3.79 (dm，1H)，3.72 (td，1H)，3.59 (tm，1H)，3.25 (s，3H)，2.38 (s， 20 3H)。 第62姓 丁基酯 在經基胺鹽酸鹽（982毫克，14·13毫莫與碳酸鈉 (1.498克，14.19毫莫耳）於去離子水(2()毫升）中的一溶液 87 200538179 中，添加位於甲醇(戰升）中的3韻,_4_羧_丁基 5 S旨，毫克’㈣毫莫耳）。將所得的溶液加熱至迴流狀態 過夜，然後冷卻至室溫，及在真空中除去甲醇。以乙酸乙 醋萃取該產物二次，然後在添加氯化納而使得水層飽和之 後，再以乙酸乙醋萃取第二次。在真空中除去溶劑，而得 標題化合物（黏性灰白色固體，偏8毫克，咖）。1ην· (3〇〇MHz,CDCl3)6(ppm):1.5〇(s,9H)；3.23(td5j==iiHz5 3 Hz, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.81 (m, 2H); 4.58 1H)；
4·92 (S,寬廣，1H)。
10 第63你L 特-丁基醋 15 20
在3供胺基甲醯亞胺基)_嗎琳_續酸特_ 丁基醋 (3〇〇毫克，K22毫莫耳）、3-氣-苯甲酸(193 4毫克，i %毫莫 耳)及队羥基苯并三唑（181·8毫克，135毫莫耳)於二甲基甲 醯胺(4毫升）中之經㈣的—溶液中，添純dci(23:8毫 克，1·24毫莫耳）。該溶液在室溫中攪拌過夜，然後以二氣 =稀釋’及以水清洗之。以m再度萃取水層，將 混合後的有機層乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於減壓下濃縮。 將粗製的中間產物過濾通過矽膠，以位於二氯曱烷中的 、”甲醇洗提，以除去殘餘的N-羥基笨并三唾。洗提液在 減壓下濃縮，然後溶於二甲基甲醯胺(3毫升）中，及加熱至 =〇(：達9〇分鐘。在真空中除去溶劑，而得標題化合物(3㈧ 宅克，67〇/0)。】h NMR (300 MHz，CDC13) δ (ppm): L51 (s, )’ .54 (m，3H); 3.89 (m，2H); 4·51 (m，2H); 7·47 (m，1H); 88 200538179 7·58 (m，1H); 8·02 (m，2H)。 第64例 345-(34-裳篡 νΠ，2,4Ιρ 号二唑-3-毛]^馬_木 在Η5_(3_氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑各基]-嗎啉_4_羧酸特 5 -丁基酯（約200毫克)於二氣▼烷(2毫升）中的一溶液中，添加 二氟乙酸(4毫升)於二氣甲烷(2毫升）中的一溶液。所得的溶 液在室溫中攪拌30分鐘’然後以二氯甲烷及少量的水稀 釋。以固態的碳酸氫鈉中和水層，然後添加去離子水，及 將有機層分離。以二氣甲烷再度萃取水層，將混合後的有 10機層乾燥，加以過濾及於減壓下濃縮，而得標題化合物 (144.9毫克，定量產率）」η NMR (300 MHz，CDCU) δ (ppm): 3·1〇 (m，2H); 3.72 (m，1H); 3.85 (m，2H); 4.18 (dd，J = 11 Hz，3 Hz，1H); 4.27 (dd，J = 8 Hz，3 Hz，1H); 7·49 (t，J = 8 Hz，1H); 7.60 (m，1H); 8·04 (m，2H)。 15 第65例 Μ5·(3ί笨基 >『ι·2·4ΐΡ号二唑_3_某i_嗎啉_4_石奋代羧酸甲某 醯胺 在3-[5-(3-氣-笨基)-[丨又幻噚二唑_3_基]-嗎啉（184.8毫 克’ 0.696毫莫耳)於氯仿（5毫升）中之經攪拌的一溶液中， 2〇添加異硫氰酸曱基酯（54.7微升，0.800毫莫耳）。該溶液於室 溫中攪拌過夜，以二氯甲烷稀釋，及以水清洗之。以二氣 甲燒再度萃取水層，將混合後的有機層乾燥（硫酸鈉），加以 過濾及於減壓下濃縮。在位於己烷中的60%乙酸乙酯中， 進行粗製產物的色層分析，而得灰白色晶體形式的標題化 89 200538179 合物。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ (ppm): 3.06 (d，J ==： 4 2
Hz，3H); 3.61 (五重型d，J = 12 Hz，3 Hz，2H); 3.92 (m，3h)· 4.51 (d，J = 12 Hz，1H); 6.51 (s，寬廣，2H); 7·42 (t，J = 7 5 1H); 7.51 (m，1H); 7.92 (m，1H); 8.01 (m，1H)。 5 第66例 3-『5-(3-氣-策某V「l,2,41哼二唑·3-某甲基-嗎咐 羧酸甲某酯 在3-[5_(3_氣·苯基)-[1，2,4]4二唾各基]-嗎琳冰碗代_ 酸甲基醯胺（137.6毫克，0.41毫莫耳)於甲醇(3毫升）中的一 10 溶液中，添加碘代甲烷(50.6微升，〇·829毫莫耳）。將該溶液 加熱至迴流狀態達1·5小時，然後冷卻至室溫，以二氣甲燒 稀釋，及以碳酸氫鈉（水溶液）清洗之。再度以二氣甲烷萃取 水層，將混合後的有機層乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於減壓 下濃縮’而得定量產率的標題化合物。iHNmr (300 MHz， 15 CDC13) δ (ppm): 2.34 (s，3H); 3.24 (S，3H); 3.61 (五重型d，J =12 Hz，3·3 Hz，2H); 3.80 (d，J = 12 Hz，1H); 3.91 (m，2H); 4.40 (dd，J = 12 Hz，2 Hz，1H); 5.46 (s，寬廣，ih); 7.43 (t，J = 8.1 Hz，1H); 7.52 (m，1H); 7.96 (d，J = 7.5 Hz，1H); 8.07 (m， 1H)。 20 第67例 整二丁基3-[3-(3-碘苯基編㈣ 在〇°C ’在嗎琳-3,4-二羧酸4_特_丁基醋（2 528克，1〇 9 宅莫耳谈王乙基胺⑽毫升^:^毫莫耳辦凹氫吱喊⑺毫 升）中的一溶液中，添加氣甲酸異丁基醋〇 56毫升，12〇毫 90 200538179 莫耳），及攪拌該混合物2小時。添加3-碘代-N-羥基-节脒 (2.86克，ι〇·9毫莫耳广該混合物在室溫中攪拌1小時，及於 真空中除去溶劑。該無環式酯中間產物未經進一步純化即 加以使用。添加二甲基甲醯胺(25毫升），該混合物於120°C 5 加熱過夜。將產物萃取入乙酸乙酯中，以水與鹽水清洗有 機層，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及於真空中濃縮。進 行色層分析（矽膠，位於己烷中的10—20%乙酸乙g旨），而得 旋轉異構體的一混合物形式之標題化合物（淡黃色油， 3.0403克，61%)。NMR (CDCl3) (ppm): 8·44 (s，1H)，8 〇6 !〇 (d? 1H)5 7.85 (d5 1H)? 7.23 (t5 1H)5 5.41 (br s5 0.5H)? 5.24 (br s，0.5H)，4.52 (br s，1H)，3.9 (m，3H)，3.6 (t，1H)，3·49 (m， 1H)，1.53 (s，4.5H)，1.46 (s，4.5H)。 第68例_ HHL碘茉基Vl，2,4^i唑-5-暮1噍啾 15 在特-丁基3發(3-峨苯基H，2,4^二唾i基]嗎啉冬 羧酸酯（3.04克，6.05毫莫耳)於二氣甲烷(3〇毫升）中的一溶 液中，添加三氟乙酸(9.6毫升)於二氣曱烷(25毫升）中的一溶 液，該混合物於室溫中攪拌過夜，及濃縮至乾。將殘餘物 溶於乙酸乙酯中，及以氫氧化鈉（1N水溶液，ls毫升）清洗。 20以鹽水清洗有機層，加以乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於真空 中濃縮。進行色層分析（石夕膠，位於二氯甲院中之5〇/〇的观 甲醇氨），而得標題化合物(黃色油，2.1599克，9i%)c>1hnmr (CDC13)? δ (ppm): 8.48 (s5 iH)? 8.08 (d9 1H)5 7.86 (d? 1H)5 7.24 (t? ih)5 4.34 (m? 1H)? 4.2 (d5 1H)? 3.86^3.99 (m^ 2H)! 91 200538179 3.74(t，lH)，3.18(d，1h) 3 Q5(t，ih) 第69例 ， 醯胺 5 10 峻5幻/ )中的3-[3_(3-蛾苯基）-½4^ 娜5 :(2·16克，6·05毫莫耳)中，添加異硫謂 土-曰（化克’ 7.86毫莫耳），所得混合物於贼麟^ 時，及在週末#獨置於室溫巾。舰合物
所分離出的殘餘物以位於己燒中的二乙細加以研製·，而 分離出標題化合物(黃色油，2·6克，驅)。丨H NMR (cDci3) 咖m):請（s，1Η)，8·〇2 (d，1H), 7 83 (d，1H), 7 2 (t,邱 6.86 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (t? 2H)?3.63 (m? 1H)?3.03 (d? 3H) 〇 第70例 15 醯亞胺基硫代 & 嗎啉 _4_ 破
在3_[3-(3e碘苯基H，2,4-嘮二唑-5-基]-N-甲基嗎喊4 硫健醯胺(465毫克，L〇8毫莫耳)於甲醇(5毫升）中的一溶 液中，添加蛾代甲烧(0.u毫升，174毫莫耳），所得的混合 20物於75 C授拌4小時。將混合物冷卻至室溫，於真空中濃 縮’以飽和的碳酸氫鈉（水溶液)稀釋，及以二氣甲烧萃取 之。將混合後的有機層乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於真空中 /辰縮而付κ色，由形式的標題化合物(460毫克，96%)。]H NMR (CDC13)5 δ (ppm): 7.44 (s5 1H)? 8.05 (d9 1H)? 7.84 (d? 92 200538179 1H)，7.22 (t，1Η)，5·46 (m，1H)，4.36 (dm，1H)，3.96 (m5 2H), 3.65-3.86 (m，3H), 3.22 (s，3H)，2.37 (s，3H)。 第71例 2-『5-(3-氣-笨基Vi P癸4-3-基1-吼p各烧_1-魏酸丁莘啼 5 在羥基胺鹽酸鹽（1.90克，27.4毫莫耳）於無水咄啶(25 毫升）中的一冰冷溶液中，添加2-曱醯基-吡咯烷-1-羧酸特_ 丁基酯（4.2克，21.1毫莫耳)(可自美國北卡羅萊納州（郵遞區 號NC27265)高點鎮（High Point)曼丹霍橡樹公園路 (Mendenhall Oaks parkWay)4180號第 160室的Pharma Core， 10 Inc·公司取得；或依據J. Org. Chem.第58期第ii〇9頁（1993 年）乙文之程序合成）於無水吡啶(8毫升）中的一溶液。該溶 液於室溫中攪拌過夜。添加水（5〇〇毫升），及以二氣甲烷 (3x200 l升）萃取该溶液。以鹽水清洗混合後的有機層，加 以乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於真空中濃縮。將殘餘物溶於 15無水的二甲基甲醯胺（5〇毫升）中，及加熱至40°C。添加N-氣代琥賴亞胺(3·1〇克，23·2毫莫耳)於無水二甲基甲酿胺 (3〇耄升）中的一溶液，該反應於4〇°C攪拌1.5小時，然後在 室溫中搜拌過夜。再度添加μ4毫克&3毫莫耳靡-氣代破 賴亞胺，該反應於贼授拌15小時。讓反應混合物冷 卻以一乙基醚（5〇〇鼋升）稀釋，及依序以水毫升） 與鹽水⑽毫升）清洗。將有機層乾燥(硫酸鈉），加以過濾 及於真空中濃縮。將殘餘物溶於無水的二氣曱即0毫升) 一 氣3-乙块基·苯與三乙基胺於無水二氣甲烧(25 毫升）中的—冰冷減。概應在室溫巾攪拌過夜，及於真 93 200538179 空中除去溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙自旨(獅毫升）中及以 水(3X_升)與鹽水⑽毫升)清洗。將有機層乾燥(硫酸 納）’加以過濾、及於直空申、曲 -、τ /辰'%。藉由色層分析（8 : 1至4 : 1 的庚烷：乙酸乙酯）純化殘 戈符、物’而得油形式的標題化合物 (3.48克’ 48%)，該油在靜 夏设固化。1H NMR (400 ΜΗζ， CDC13,旋轉異構體）δ ( 、ppmmi.69 (m，9H); 1.71-2.44 (m, 4H); 3.34-3.68 (m, 2H); 4.9〇-5.l〇 (m, 1H)； 6.40-6.55 (m, 1H); 7.37 (bs，2H); 7.67 (m, 1H); 7 72 咖，1H)。 第72例
10 5-(3·氯-苯基
將2-[5-(3|笨基^異十坐士基^比口各烧小紐特-丁 基醋(3·45克，9·9毫莫耳)溶於二氣甲燒⑴毫升）中，及添加 三氟乙酸(15毫升）。該溶液在室溫中授摔i小時，然後於真 空中濃縮。將殘餘物溶於二氣曱烷(2〇〇毫升）中，及以丨乂氫 15氧化納水溶液(2〇0毫升）清洗。以二氣曱烷(2xl〇〇毫升）萃取 水層，以水_毫升)與鹽水(1〇〇毫升)清洗，加以乾燥(硫酸 鈉），加以過濾及於真空中濃縮，而得標題化合物(212克， 86〇/〇)。】H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm): h88 (m, 3H); 2」 (s，1H); 3.62 (m，1H); 3.12 (m，1H); 4.32 (dd，1H); 6.51 (s 20 1H); 7.35 (m，1H); 7.61 (m5 1H); 7.72 (s，1H)。 ’ 第73例 在至〉孤中，在位於無水二氣甲燒(2〇毫升）中的5_(3_氯 苯基)-3-°比洛烧-2_基-異。号。坐(746毫克，3.0毫莫耳）中，为 94 200538179 異硫氰酸甲基酯（329毫克，4.5毫莫耳）。將反應攪拌過夜， 及於真空中濃縮。藉由使用庚烷中的20-80%乙酸乙酯的一 梯度之閃蒸色層分析，純化殘餘物，而得標題化合物（580 毫克，60%)。]Η NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm): 2.21 (m， 5 3H); 2.37 (m，1H); 3·11 (d，3H); 3.79 (m，2H); 5.53 (bs，1H); 6.57 (s，1H); 7.39 (m，1H)，7.68 (m，1H); 7.73 (m, 1H)。 第74例 2-「5-(3-氯-笨基V異噚唑-3-基1-吡咯烷-1-硫代羧酸環丙基 醯胺 10 在室溫中，在位於無水二氯甲烷(20毫升）中的5-(3-氯- 苯基)-3-吡咯烷-2-基-異噚唑(746毫克，3.0毫莫耳）中，添加 異硫氰酸環丙基酯（446毫克，4.5毫莫耳）。將反應攪拌過 夜，及於真空中濃縮。藉由使用庚烷中的20-80%乙酸乙酯 的一梯度之閃蒸色層分析，純化殘餘物，而得標題化合物 15 (585毫克，56%)。hNMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm): 0.55 (m? 2H); 0.83 (m9 2H); 2.20 (m? 3H); 2.39 (m? 1H); 3.03 (m? 1H); 3.80 (m，2H); 5.45 (bs，1H); 5.87 (bs，1H); 6.65 (bs， 1H); 7.40 (m，2H); 7.64 (m，1H); 7.75 (bs，1H)。 第75例 20 2-『5-(3-風>-苯基）-異p亏嗤-3 -基1-N-甲基-p比洛烧-1 -硫代竣酉楚 曱基酯 在一個密封容器中，2-[5-(3-氣-苯基)-異噚唑-3-基]-吼 咯烷-1-硫代羧酸曱基醯胺(520毫克，1.61毫莫耳)與碘代甲 烷(344毫克，2.42毫莫耳）於無水甲醇（10毫升）中的一懸浮 95 200538179 液，藉由單節點式微波輻射作用而於ll〇°C加熱15分鐘。在 冷卻之後，所得的溶液以飽和的碳酸氫鈉水溶液(5〇毫升） 稀釋，及以二氣甲烷(3x70毫升）萃取之。以鹽水清洗有機 層，加以乾燥（硫酸鈉），加以過濾及於真空中濃縮，而得油 5 形式的標題化合物（533毫克，98%)。NMR (4〇〇 MHz， CDC13) δ (ppm): 2.00 (m? 3H)； 2.12 (m? 1H); 2.26 (s5 3H); 3.23 (s，3H); 3.63 (m5 1H); 3.71 (m，1H); 5.39 (m，1H); 6.39 (s，1H); 7·37 (m，2H); 7.63 (m，1H); 7.72 (bs，1H)。 第76例 10 ^$『5-(3-乳-丰棊V是邊，坐_3_某卜；^-環丙基-p比pHi_碎代 在一個密封容器中，2-[5-(3-氯-苯基)-異噚唑-3-基]-吡 咯烷硫代羧酸環丙基醯胺(546毫克，1.57毫莫耳)與碘代 甲烧(335毫克，2·36宅莫耳)於無水甲醇(1〇毫升）中的一懸浮 15液，藉由單節點式微波輕射作用而於75t：加熱2小時。:冷 部之後’所㈣洛液以飽和的碳酸氫鈉水溶液⑽毫升）稀 釋，及以二氯甲烧(3x50毫升)萃取之。以鹽水清洗有機層， 加以乾燥(硫義），加以及於真空巾濃縮，而得油形式 的‘題化合物(563¾克，99%)。lHNMR (彻麻cDw 20 5 (ppm):0-51(-1H)^-6〇^ 2H)，2·12 (% 1H); 2·29 (m，1H); 2.33 (m，3H); 3.1G (m，1H); 3·59 (m，1H); 3·66 (m，1H); 5 28 (m，ih); 6 37 & 間；7 % (m，2H);7.61(m，lH);7j()(bs，1H)。 以一類似方式製備下列化合物： 96 200538179 b) 4-『5-(5-{2-「5-(3-氣-笨基)-異p号峻-3-基Vp比口各烧-1-基}-4-環丙基-4H-[1，2,41三嗤-3-基比咬-2-某1-嗎°林 產量為24毫克，23°/〇,灰白色固體；iHNMRCDClsPOO MHz): 8.54 (d，1H)，7.92 (dd，1H)，7.70 (s，1H)，7.59 (m，1H)， 5 7·38 (m，2H)，6.67 (d，1H)，6·50 (s，1H)，5.54 (dd，1H)，4.06 (ddd，1H)，3.83 (m，4H)，3.61 (m，ih)，3.58 (m，4H)，3.21 (m， 1H)，2.54 (m，1H)，2.29 (m，1H)，2.21 (m，1H)，2.14 (m，1H)， 1.11 (m，2H)，0.99 (m, 1H), 0.52 (m，1H)。 c) 4-|~5·(5-{2-『5-(3-氣-苯基)-異 p号吨·3_基1_11 比口各烧-i-基}-4_ 1〇 甲基-4H-「1，2,41三。坐-3-基Vp比吩-2-基Ί-嗎啦 產量為41毫克，34%，淡黃色固體；bNMRCDChpOO MHz): 8.38 (d，1H)，7·81 (dd，1H)，7.72 (s，1H)，7.61 (m，1H)， 7.37 (m，2H)，6.70 (d，1H)，6·59 (s，1H)，5.41 (t，1H)，3·87 (m，1H)，3.83 (m，4H), 3.59 (m，4H)，3.52 (m，4H)，2.55 (m， 15 1H)，2.30 (m，1H)，2·19 (m，2H)。 d) 3-d{2-『5-(3-氣-策基)·異。号嗤_3-某p比略烧_卜基}_4_甲 基-4H-『1，2,41三°坐_3_基）-°比。定 產量為72毫克，64%，灰白色固體；iHNMR CDC13 (500 MHz): 8.84 (d，1H)，8.68 (dd，1H)，8.01 (dt，1H)，7.71 (m 20 1H)，7.61 (m，1H)，7.42 (dd，1H)，7.37 (m，2H)，6.54 (s，1H)， 5·42 (dd，1H)，3.90 (dt，1H)，3.57 (s，3H)，3.54 (ddd，1H)， 2.56 (dddd，1H)，2.24 (m，3H)。 e) 氳-苯基唑冬某]•吡咯烷小基]-4_環 丙基·4Η-「1，2,41三p坐-3-基)-°比吩 97 200538179 產量為75毫克，68%，灰白色固體；]H NMR CDC13 (500 MHz): 8.69 (dd，2H)，7.70 (m，3H)，7.59 (m，1H)，7.36 (m， 2H)，6.52 (s，1H)，5.58 (dd，1H)，4.11 (dt，1H)，3.66 (m，1H)， 3.32 (m，1H)，2.57 (m, 1H)，2.26 (m，3H)，2.16 (m，1H)，1.15 5 (m，2H)，1.00 (m，1H)，0.47 (m，1H)。 第77例 4-(5-{2-f5-(3 -亂-笨基）異口号口坐-3-基1°比嘻烧-1-基卜4-甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基）吡啶 在一個密封的管形瓶中，2-[5-(3-氯-苯基)-異哼唑-Β-ΐΟ 基]-Ν-甲基-吡咯烷-1-羧基醯亞胺基硫代酸曱基酯（61毫 克，0.18毫莫耳）、異菸鹼酸醯肼(43.2毫克，0.32毫莫耳)及 吼啶（18毫克，0.23毫莫耳)於乙醇(3毫升）中的一懸浮液，藉 由單節點式微波輻射作用而於130°C加熱。在冷卻之後，蒸 發除去溶劑，藉由使用位於0.15%三氟乙酸水溶液中之乙腈 15 的一線性梯度之逆相HPLC，純化殘餘物。藉由使用位於 0.1M乙酸銨水溶液中之乙腈的一線性梯度之逆相HPLC，進 行二次純化作用，而得在冷凍乾燥後為一白色固體形式的 標題化合物（18.5毫克，25%)。巾 NMR CDC13 (500 ΜΗζ) δ (ppm): 8.71 (d，2Η)，7.69 (s，1Η)，7.58 (m，3Η)，7.36 (m，2Η)， 20 6.53 (s，1H)，5.42 (dd，1H)，3.91 (dt，1H)，3.60 (s，3H)，3.54 (ddd，1H)，2.56 (m，1H)，2.23 (m，3H)。 第78例 3-(5-丨245-(3-氣-茉基）異噚唑-3-基1吼咯烷-1-基丨-4-環丙基 -4H-1，2,4-三唑-3-基Η匕啶 98 200538179 在一個密封的管形瓶中，2-[5-(3-氣-苯基)_異哼唑-3-基]_队環丙基·'吡咯烷-1-羧基醯亞胺基硫代酸曱基酯（76毫 克，〇·21毫莫耳）、菸鹼酸醯肼(43.2毫克，〇·32毫莫耳)及吡 啶（18毫克，〇·23毫莫耳)於2·5毫升的孓丙醇中之一懸浮液， 5藉由單節點式微波輻射作用而於150°C加熱。在冷卻之後， 蒸發除去溶劑，藉由使用位於〇·1Μ乙酸銨水溶液中之乙腈 的-線性梯度之逆相肌c，純化殘餘物，而得在冷;東乾燥 後為一灰白色固體形式的標題化合物(5〇3毫克，25%)。〗H NMR CDC13 (500 MHz) δ (ppm): 9.00 (d? lH)5 8.65 (dd? 1H)5 l〇 8.13 (dt，1H)，7.71 (m，1H)，7.60 (m，1H)，7.38 (m，3H)，6.53 (s，1H)，5.58 (dd，1H)，4.11 (dt，1H)，3.65 (ddd，1H)，3·31 (m， 1H)，2.56 (m，1H)，2.26 (m，2H)，2·16 (m，1H)，U4 (m，2H)， 0.98 (m，1H)，0.44 (m，1H)。 第79例 15氯笔羞上2沁四唑_5_基1-4-(4-甲其人吼啶·4_篡 1411_1，2,4-三唑-3-某、嗎呲 在位於異丙醇(4毫升）中的甲基3_[2_(3_氯苯基)_2沁四 唑-5-基]曱基嗎啉-4-碳醯亞胺基硫代酸酯（2〇〇毫克， 0.567毫莫耳）中，添加異菸鹼酸醯肼（155·5毫克，113毫莫 20耳）。該混合物於85_95°C攪拌過夜，然後以二氣曱烷(8毫升） 稀釋。依序以水與鹽水清洗有機層，加以乾燥、過濾及於 真空中派縮。以二乙基醚加以研製，而得標題化合物（白色 固體，212毫克，88%)。！H NMR (CDC13)，δ (ppm): 8.76 (d， 2H)，8·1 (s，1H)，7.99 (m，1H)，7.62 (m，2H)，7.48 (m，2H)， 99 200538179 5.2 (dd，1H)，4.32 (dd m、…
Wd，1H)，4·12 (m，2H)，4·03 (m，1H)，3.77 (s，3H)，3.6(m，lH)，3.42(m，1H)。 以一類似方式製備下列化合物： 5 三唑-3 產里為89·3毫克，87·4%，白色固體；1HNMR(CDC13)， δ (ppm): 8.89 (s，1H)，8·73 (d，1Η)，8·11 (m，1H)，8.03 (m， 2H)，7·47 (m，3H)，5.2 (dd5 1H)，4.33 (dd，1H)，4.12 (m，2H)， 4.04 (m，1H)，3.74 (s，3H)，3.59 (m，1H)，3.46 (m，1H)。 φ 10 c) HIP:氣苯基坐-5-某·|·4_『5·(3·5_二氟苯基χ 甲 基-4Η-1么4-三唑-3-某1唯i 產量為78.9毫克，71.4%，白色固體；1HNMR(CDC13)， δ (ppm): 8.1 (s，1H)，7.99 (m，1H)，7.48 (m，2H)，7.23 (m， ’ 2H)，6.94 (tm，1H)，5.18 (dd，1H)，4·32 (dd，1H)，4.11 (m， 、 15 2H)，4.02 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.57 (dm，1H)，3.41 (m， 1H)。 藥理學 · 可使用標準的功能活性分析方法，以分析本發明的化 合物之藥理學性質。麩胺酸受器分析方法之實例，係技藝 20 中所熟知，及述於例如Aramori等人於Neuron第8期第757頁 (1992年）乙文；Tanabe等人於Neuron第8期第169頁（1992年） 乙文；Miller 等人於 J· Neuroscience 第 15 期第 6103 頁（1995 年） 乙文；Balazs 等人於 J· Neurochemistry 第69 期第 151 頁（1997 年）乙文。該等發表文獻中所述的方法論，在此併入本案以 100 200538179 、：考資料可藉由在表現mGluR5的細胞中測量細胞内句 [C L的机通作用之一分析方法，而方便地研究本發明的 化合物。 就FUPR分析而言，將WO97/05252所述之表現 5 mGluR5d的細胞接種在具有經膠原蛋白塗覆的透明底部及 具有黑色側邊之96槽式平皿上，及在接種24小時後，進行 [Ca2 ]i流通作用之分析。 使用一個具有0·800 W與0.4秒CCD鏡頭快門速度之雷 射組，進行FLIPR實驗。以細胞平皿的各槽中所存在的16〇 1彳放升緩衝液，開始各FLIPR實驗。在各次的化合物添加作用 之後，以1秒的間隔採樣螢光訊號50次，接著以5秒的間隔 採樣螢光訊號3次。以採樣期間内之反應的尖峰高度形式， 記錄各反應。藉由以二重複方式進行之8個點的濃度反應曲 線(CRC)所得的數據，測定EC%與1C%。藉由所有反應與該 15平皿所觀察到的最大反應之比例，而製出同效劑CRC。將 對於同效劑挑戰之拮抗劑阻斷作用，就同效劑挑戰在同一 平皿上的14個對照組槽的平均反應進行標準化。 吾等已確認WO97/05252所述之一種用於mGluR5d的 二級功能分析方法，其係以填酸肌醇酯（IP3)週轉率為基 20礎。測量IP3蓄積作用，以作為受器所調節的磷脂酶C週轉 率之一才日才示。穩疋表現人類mGluR5d受器之ghek細胞與 [3H]肌醇一起培養過夜，以經HEPES緩衝的鹽水清洗三次， 及與10 mM氯化鋰預培養10分鐘。添加化合物（同效劑），及 於37t培養30分鐘。藉由將試驗化合物預培養15分鐘，然 101 200538179 後在麵胺酸(80 μΜ)或DHPG(30 μΜ)存在下培養3〇分鐘，而 測定拮抗劑活性。藉由添加高氣酸(5%)，而將反應終止。 收集試樣及加以中和，及使用重力給料式離子交換管柱， 而分離出鱗酸肌醇酯。 5 用於試驗本發明的化合物之更詳細的程序，係述於下 列的分析方法中。 第I組受器拮抗劑活性之分析方法 就FLIPR分析而言，將WO97/05252所述之表現 mGluR5d的細胞，接種在具有經膠原蛋白塗覆的透明底部 · 10 及具有黑色側邊之96槽式平皿上，及在接種24小時後，進 行[Ca ]丨流通作用之分析。在96槽式平皿的細胞培養中， 添加乙醯乳基甲基醋形式的螢光弼指示劑fju〇_3(美國奥瑞 岡州猶金(Eugene)的Molecular Probes公司）於0.01%普盧蘭 一 尼克(pluronic)中的4μΜ溶液。所有的分析皆於含有127 ~ 15氣化納、5 mM氣化鉀、2 mM氯化鎂、〇·7 mM磷酸鈉、2 mM 氯化鈣、0.422毫克/毫升的碳酸氫鈉、2·4毫克/毫升的 HEPES、1.8毫克/毫升的葡萄糖及丨毫克/毫升的牛血清蛋白 鲁 苐IV級分之緩衝液(pH 7.4)中進行。 使用一個具有〇·800貨與〇4秒(：(：：]〇鏡頭快門速度及激 2〇發與發射波長分別為488⑽與562 _之雷射組，進行 實驗。以細胞平皿的各槽中所存在的160微升緩衝液，開始 各FLIPR實驗。自拮抗劑平皿添加4〇微升，接著自同效劑平 皿"』、、加5G微升。在各次的添加作用之後，以1秒的間隔採樣 榮光— 虎50次’接著以5秒的間隔採樣營光訊號3次。以採 102 200538179 樣期間内之反應的尖峰高度形式，記錄各反應。藉由以二 重複方式進仃之8個點的濃度反應曲線(crc)所得的數據， 測定ECWIC50。藉由所有反應與該平皿所觀察到的最大反 應之比例而製出同效劑CRC。將對於同效劑挑戰之枯抗 5劑阻斷作用，就同效劑挑戰在同一平皿上的14個對照組槽 的平均反應進行標準化。 皇完整的全細酸肌醇酯调 將穩定表ί見人類祕匕㈣受器的即欣細胞置於含有工 μα/槽[3Η]肌醇的培養基中，及以撕1〇4細胞/槽之密度接種 1〇至經聚丄-離胺酸塗覆㈣槽式平皿中。將細胞培養過夜（16 小時），然後清洗三次，及在增補丨單位/毫升的麩胺酸丙酮 酸胺基移轉酶與2 mM丙酮酸鹽之經HEPES緩衝的鹽水（146 mM氣化鈉、4.2 mM氣化鉀、〇·5 mM氯化鎂、〇1%葡萄糖 及20 mM HEPES，ΡΗ 7·4)中，於3rt培養丨小時。細胞以經 15 HEPES緩衝的鹽水清洗一次，及在含有1〇 mM氣化鋰之經 HEPES緩衝的鹽水中預培養1 〇分鐘。化合物（同效劑）於37 C培養30分鐘。藉由將試驗化合物預培養15分鐘，然後在 麩胺酸(80 μΜ)或DHPG(30 μΜ)存在下培養30分鐘，而測定 拮抗劑活性。藉由在冰上添加0.5毫升的高氣酸(5%)，及於 20 4°C培養至少30分鐘，而將反應終止。將試樣收集於15毫升 的費爾康(Falcon)試管中，及如後述使用督衛克斯(D〇wex) 管柱，而分離出磷酸肌醇酯。 使用重力給料式離子交換管柱之碟酸肌醇酷分析方法 以蒸餾水清洗離子交換樹脂（督衛克斯（D〇wex) 103 200538179
AG1-X8甲酸鹽形式，200-400篩號，BIORAD)三次，及储 存於4°C。在各管柱中添加1·6毫升的樹脂，及以3毫升之pH 值為 7.4的 2.5 mM HEPES、0·5 mM EDTA清洗。 a) 試樣之處理 5 將試樣收集於15毫升的費爾康（Falcon)試管中，及以 0.375 M HEPES、0·75 Μ氫氧化鉀加以中和。添加*毫升的 HEPES/EDTA(2.5/0.5 mM，ΡΗ 7·4)，以將高氯酸鉀沈澱出 來。將上清液添加至製備好的督衛克斯(Dowex)管柱中。 b) 磷酸肌醇酯之分離作用 10 以8毫升的30 mM甲酸銨，洗提甘油磷脂醯肌醇。以8 毫升的700 mM甲酸銨/100 mM甲酸，洗提整體的磷酸肌醇 酯，及將洗出液收集於閃爍管形瓶中。將洗出液與8毫升的 閃爍體混合，及進行計數。 就一方面而言，本發明係關於用於抑制mGluR5活化作 15用的一種方法，其包括以一有效量之具化學式I的化合物， 處理含有該受器的一細胞。 #於TLESR具有活性的化合物之錄檢 使用二種性別的成年拉布拉多（Labrador)獵犬，其等經 訓練而能承受巴甫洛夫(Pavlov)吊環。進行黏膜至皮膚的食 20 道造口手術，讓狗完全回復之後，才進行實驗。 活動性之測量 簡言之，在自由供水情況下禁食約17小時之後，經由 食道造口導入多腔式套管/側孔組件（南澳大利亞亞德雷 (Aldelaide)的丹特史利夫(Dentsieeve)公司），以測量胃、下 104 200538179 食道括約肌(LES)及食道的壓力。使用一個低流動慣量感壓 式灌注幫浦（南澳大利亞亞德雷（Aldelaide)的丹特史利夫 (Dentsleeve)公司），在該組件中灌注水。在口的方向通入一 個空氣灌注管，以測量呑嚥作用；在下食道括約肌(LES) 5 上方3公分之處置入一個銻電極，以監測pH值。在一値10 Hz 的個人電腦上，將所有訊號予以擴增與取得。 當在不具有禁食態的胃/下食道括約肌(LES)第III階段 運動活性之丨月况下獲得基線測罝時，在一前腿靜脈中，以靜 脈内方式(i.v. ’ 〇·5毫升/公斤）投予安慰劑(0.9%氣化鈉）或試 10驗化合物。在靜脈内投藥1〇分鐘後，經由該組件的中央腔， 將一營養餐（10%蛋白腺，5%D_葡萄糖，5%内脂質，pH3 0) 以100毫升/分鐘灌入胃中，直至最終體積為3〇毫升/公斤為 止。在營養餐的灌注作用之後，接著以5〇〇毫升/分鐘的速率 進打空氣灌注作用，直至胃内空氣達到1〇±1 mmHg。在整個 15貫驗期間内，藉由灌注幫浦灌人更多的空氣或自胃中排出空 氣，而將壓力維持在該水平。自開始灌注營養餐至結束氣體 /主入作用為止之貫驗時間為Μ分鐘。經確認該程序係觸發下 食道括約肌暫時性鬆弛(TLESR)之一可靠方式。 下食道括約肌暫時性鬆弛(TLESR)，係界定為下食道括 2〇約肌壓力（參照胃内壓力）以大於lmmHg/秒的速率下降。在 鬆弛作用開始前的2秒鐘内，不應先發生咽訊號，否則在該 情況下的鬆他作用係歸類為呑〇燕所引發者。下食道括約机
(LES)與月的壓力差異，應小於2麵％，及完全鬆弛期間 應長於1秒。 B 105 200538179 縮寫 BSA 牛血清蛋白 CCD 電荷偶合裝置 CRC 濃度反應曲線 5 DHPG 3,5-二羥基苯基甘胺酸 EDTA 乙烯二胺四乙酸 FLIPR 螢光成像板讀數器 GHEK 含有GLAST的人類胚腎 GLAST 麩胺酸/天冬胺酸轉運體 10 HEPES 4-(2-控基乙基）-1 -旅σ秦乙石黃酸（緩 衝劑） IPs 三磷酸肌醇酯 結果 在上述分析中所測得的典型IC5G數值為10 μΜ以下。在 15 本發明的一部份中，IC5〇低於2 μΜ。在本發明的另一部份 中，IC50低於0.2 μΜ。在本發明的另一部份中，IC50低於0.05 μΜ 〇 化合物 FLIPR IC5〇 3-[3-(3·氣苯基)-1，2,4-噚二唑-5-基]-4-{5-[4·(二氟甲氧 基)苯基]-4-曱基-4Η-1,2,4-三唑-3-基}嗎啉 199 nM 4-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-2Η·四唑-5-基]哌啶-1-基}-4-甲基 -4Η-1，2,4-三唑-3-基)吡啶 40 ηΜ I：圖式簡單說明3 (無） 20 【主要元件符號說明】 (無） 106

Claims (1)

  1. 200538179 十、申請專利範圍·· h 一種化學式I的化合物： 5 其中
    10
    15
    P係選自芳基與雜芳基； R1係經由p環上的一個碳原子而與P連接，及選自下 列群中：羥基、鹵代基、硝基、Ck烷基鹵代基、OCw 烧基代基、c〗_6烷基、〇(^_6烷基、c2.6烯基、oc2-6烯 基、c2.6炔基、〇c2_6炔基、cG_6烷基C3-6環烷基、OC〇-6 烷基C：3·6環烷基、c〇_6烷基芳基、〇c〇_6烷基芳基、CHO、 (CO)R5、〇(CO)R5、〇(CO)OR5、0(CNR5)0R5、c】.6烷基 OR5、〇C2.6 烷基 OR5、Cm 烷基（CO)R5、oc】.6 烷基 (CO)R5、C〇.6烷基C02R5、OCw烷基co2r5、cG_6烷基氰 基、〇C2_6烧基氰基、C〇-6烷基NR5R6、OC2_6烧基NR5R6、 Cw烷基（CO)NR5R6、OCw烷基（CO)NR5R6、c〇.6烷基 NR5(CO)R6、oc2.6 烷基 NR5(CO)R6、CG_6 烷基 NR5(CO)NR5R6、C〇_6烷基SR5、OC2_6烧基SR5、C〇_6烷基 (SO)R5、OC2_6烧基(SO)R5、C〇.6烷基S02R5、〇C2_6烧基 S02R5、c〇_6烷基(S02)NR5R6、oc2_6烷基(so2)nr5r6、 c0.6烷基nr5(so2)r6、OC2.6烷基NR5(S02)R6、C〇-6烷基 107 20 200538179 NR5(S02)NR5r6、〇c2 6 烷基 nr5(s〇2)NR5R6、 (CO)NR5R6、〇(c〇)NR5R6、NR5OR6、c〇.6 烷基 Nr5(C0)0r6、OC2-6院基NR5(CO)OR6、so3r5及一個含 有獨立選自下列群中的原子：碳、氮、氧與硫之5或6員 5 環； X1係選自下列群中：氮、NR4與CR4 ; X2係選自下列群中：碳與氮； X3係選自下列群中：CR4、氮與氧； X4係選自下列群中：CR4、氮、NR4與氧； 籲 10 X5係選自下列群中：一鍵結、CR4R4’、NR4、氧、 硫、SO及 so2; X6係選自下列群中：CR4與氮； X7係選自下列群中：碳與氮； ’ R4係獨立地選自下列群中：氫、羥基、C1-6烷基、 ‘ 15 C0_6^基氰基、氧代基、=NR5、=N0R5、（^.4烧基鹵代 基、鹵代基、C3-7環烷基、CKCCOCm烷基、烷基 (SO)CG.4烷基、CN4烷基(S02)CG.4烷基、（S〇)CG_4烷基、 _ (S02)C(m烷基、OCm烷基、Cw烷基〇R5及C(M烧基 nr5r6 ; 2〇 Q係獨立地選自下列群中：雜環烷基與雜芳基； R2與R3係獨立地選自下列群中：羥基、CG_6燒基氰 基、氧代基、=NR5、=NOR5、Cm烧基鹵代基、_代基、 C】_6烧基、C3·6環烧基、C〇_6烧基芳基、C〇.6烧基雜芳基、 Ci-6烧基壤院基、C〇·6烧基雜壞烧基、OCi.4燒基、〇C06 108 200538179 烷基芳基、0(03)(^烷基、（CO)OCN4烷基、C(M烷基 (石瓜)C〇.4烧基、Ci_4统基(SO)CG_4烧基、Ci_4燒基(sq2)c〇 烧基、（so)cv4烧基、（S02)C(M烧基、CV4垸基or5、r 烷基nr5r6及一個含有獨立選自下列群中的原子：碳、 5 氮、氧與硫之5或6員環，該環可選擇性地與一個含有獨 立選自下列群中的原子：碳、氮與氧之5或6員環祠合， 及其中該環與該稠合環可被一或多個A取代； 其中R1、R2、R3中所界定之任一Cw院基、芳基或 雜芳基，可被一或多個A取代； 1〇 A係選自下列群中：氫、羥基、_代基、硝基、氧 代基、CG·6烷基氰基、C(M烷基〇：3·6環烷基、Cl_6烷基、 -0C!·6烷基、Cw烷基鹵代基、〇CN6烷基鹵代基、c2_6 烯基、CV3烧基芳基、C〇_6烧基OR5、0C2_6烧基OR5、c0_6 烷基 SR5、〇C2_6烷基 SR5、（CO)R5、〇(CO)R5、OC2.6烷 15 基氰基、OCw 烷基 C02R5、0(C0)0R5、OCw 烷基 (CO)R5、CV6烷基(CO)R5、NR5OR6、C〇.6NR5R6、OC2_6 烷基 NR5R6、C〇.6 烷基（CO)NR5R6、OCi-6 烷基 (CO)NR5R6、〇C2_6 烷基 nr5(co)r6、CG.6 烷基 NR5(CO)R6、C〇.6 烧基 NR5(CO)NR5R6、〇(CO)NR5R6、 20 cG.6烷基(so2)NR5R6、oc2.6烷基(so2)nr5r6、c〇_6烷基 nr5(so2)r6、〇C2.6烧基NR5(S02)R6、S03R5、Cw烧基 NR5(S〇2)NR5R6、oc2.6烧基(so2)r5、cG.6烧基(so2)r5、 C〇-6烷基(SO)R5、OC2-6烷基(SO)R5及一個含有獨立選自 下列群中的原子：碳、氮、氧與硫之5或6員環； 109 200538179 R5與R6係獨立地選自氫、Cw烷基、C3_7環烷基及芳 基； m係選自0、1、2、3或4 ; η係選自0、1、2、3或4 ; 5 ρ係選自0、1、2、3或4 ;及 其一鹽類或水合物， 前提在於該化合物並非： 4,4’-(1，2-旅。井二基)-二-安替比林(&111^}〇41^); 4,4’-(1，2-旅讲二基)-二-安替比林(antipyrine)二鹽 10 酸鹽；或 4,4’-(1，2-旅。井二基）·二-安替比林(antipyrine)二苦 味酸鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中m係選自1、2、3 或4。 15 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X7為碳。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X5係選自下列群 中：CR4R4’、NR4、氧、硫、SO及 S02。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X3係選自下列群 中：氮與氧。 20 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中P為芳基。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中P為苯基。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中m係選自下列群 中：1與2。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係選自下列群 200538179 中·鹵代基、Q·6烧基鹵代基、oc!·6烧基鹵代基、c 1-6 烷基、OCN6烷基、CN6烷基OR5、C〇_6烷基氰基、烷 基NR5R6 〇 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中R】係選自下列群 5 中：氣、氟、甲基、曱氧基、CF3、〇CF^CN。 U·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X2為碳。 I2·如申請專利範圍第11項之化合物，其中χ]為氮或CR4。 . 13·如申請專利範圍第12項之化合物，其中當χ3為氧時，X4 為氮；及當X3為氮時，X4為氧。 14·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X2為氮。 15·如申請專利範圍第14項之化合物，其中χι為氮。 16.如申請專利範圍第15項之化合物，其中χ3為氮，及χ4 為氮或CR4。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其中χ6為氮。 18·如申請專利範圍第12項之化合物，其中χ5係選自下列群 % 中：一鍵結、CR4R4’、NR4及氧。 19·如申請專利範圍第13項之化合物，其中χ5係選自下列群 中：一鍵結、氧與NR4。 2〇 20·如申請專利範圍第16項之化合物，其中χ5係選自下列群 中：氧與NR4。 1 1 ，如申凊專利範圍第1項之化合物，其中R4係選自下列群 中·氣、Ck烧基、Ci·6烧基鹵代基及自代基。 •如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為雜芳基。 •如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q係選自下列群 111 200538179 中：
    24·如申請專利範圍第23項之化合物，其中q為：
    25·如申請專利範圍第1項之化合物，其中以與以3係獨立地 選自下列群中者：Cm院基鹵代基、c〗·6烧基、C3 6環燒 基、CG-6烷基芳基及cG_6烷基雜芳基。 鲁 26.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中a係選自下列群中 者：氫 '羥基、鹵代基、C〇_6烷基氰基、Cu烷基、-OCy 燒基、C!-6烷基_代基、OCw烷基鹵代基。 27·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 4-(5-{2-[5-(3-氣-苯基)-異噚唑_3_基]-哌啶-1_基卜4_ 曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 3-[5-(3-氣-苯基)_異噚唑-3-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-4· 基-叫1，2,4]三嗤-3-基)-嗎琳； ® 3-[5_(3·氣-苯基)-異哼唾冬基]-4-[5_(4-二氟曱氧基 •笨基M-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3·基]-嗎啉； 3-[3-(3-氣-苯基)-[1，2,4]嘈二唑-5-基]-4-(4-甲基-5- °比啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-嗎啉； 3-[3·(3 -氣-苯基)-[1，2,4]。号二唾-5-基]-4-[5-(4-二氟 甲氣基-苯基)-4-曱基-4H-[1，2,4]三唾-3·基]-嗎淋； 3-[3-(3-氣·苯基)-[1，2,4]口号二峻-5-基]-4-(4-甲基-5- 112 200538179 口比口定-4-基-犯七划三。坐-3-基)_略畊七_特_丁基西旨； 2-[3-(3-氣-苯基…二小号二唾丄幻七⑷甲基冬 吡啶-4-基-4H-[1,2,4]三唑-3-基）-哌。井； 2- [3-(3-氣-苯基H1，2,4]n号二 甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-派啡； 3- [3-(3-氣-苯基 Hl，2,4]噚二唑·5_ 基]_4_[5(4_ 二氟 曱氧基-苯基Η-曱基-.[1，2,4]三唑士基^辰糾叛酸 特-丁基酯； 2-[3-(3'氣-苯基)-[1，2,4]噚二唑二氟 曱氧基-苯基)-4·-甲基_4Η-[1，2,4]三n坐士基卜派口井； 2-[3·(3-氯-苯基)-[1，2,4]噚二唑二氟 甲氧基-苯基）-4·甲基_4H_[1，2,4]三唾_3-基]·4-曱基-旅 啡； 2_[2-(3-氣苯基)-2Η-四唑-5-基]小{5-[4-(二氟甲氧 基）本基]-4-甲基-4H-l，2,4-S°^-3-S}^^; 4·(5-{2-[2-(3_ 氯苯基)_2H-四唾-5·基]派唆-l-基 }-4-曱基-411-1，2,4-三°坐-3-基）°比咬； 2-[2-(3 -氣苯基）-2H-四唾-5·基]-1-[5·(4-甲氧基苯 基)-4-甲基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]哌啶； [4-(5-{2-[2-(3-氣苯基）-2Η-四唾-5-基]旅咬-1-基Μ-甲基-4Η-1，2,4·三唑-3-基）苯基]二曱基胺； [4-(5-{2-[2-(3-氣-苯基）-2Η-四峻·5-基]-σ辰 17定-1-基}-4-甲基·4Η-[1,2,4]三唑-3-基)-苄基]-二甲基-胺； {2-[4-(5·{2-[2-(3 -氣-苯基）-2Η-四 °坐-5-基]-娘ϋ定-1- 113 200538179 基}-4-曱基-4H-[ 1，2,4]二。坐-3·基)-苯氧基]-乙基}-二甲基 -胺； (R)-3-[3-(3·氣苯基)-[1，2,4]哼二唑-5-基]-4-(4-曱基 -5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-嗎啉； 5 (S)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2,4]σ号二°坐-5-基]-4-(4-甲基 -5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-嗎啉； (R) -2-[2-(3-氣苯基）-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟 曱氧基）苯基]-4-曱基-4H-1，2,4-三唑-3-基}哌啶； (S) -2-[2-(3-氣苯基)-2H-四唑-5-基]-1-{5-[4-(二氟甲 10 氧基）苯基]-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基}哌啶； (R) -4-(5-{2-[2-(3·氯苯基）-2H-四唑-5-基]哌啶-1-基}-4_曱基-4H-1，2,4-三唑-3-基户比啶； (S) -4-(5-{2-[2-(3-氣苯基）-2H-四 °坐-5-基]ϋ定-1_ 基}-4-曱基-4Η-1，2,4·三唑-3-基）吼啶； 15 4-[5-(5-{2-[5-(3 -氣-苯基）-異σ坐-3-基]-ϋ比洛烧-1 基}-4-¾ 丙基-4Η-[ 1，2,4]二 °坐-3-基)-ϋ比°定-2-基]-嗎嚇^， 4-[5-(5-{2·[5-(3 -氣-苯基）-異^亏峻·3-基]-π比洛烧-1 _ 基}-4-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)』比啶-2_基]-嗎啉； 3- (5-{2-[5·(3-氯-苯基）-異噚唑-3-基]-。比咯烧-1- 20 基}-4-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基比啶； 4- (5-{2-[5-(3-氣-苯基）-異11号嗤-3-基]-11比洛烧-1-基}-4-環丙基-4Η·[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 3-[5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]。号二唑-3-基]-4-(5-口比啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-嗎啉； 200538179 3-[5-(3-氯苯基）異噚唑-3-基]-4-(4-環丙基-5-处啶 -3-基-4H-1，2,4-三唑-3-基）嗎啉； 3-[5-(3-氯苯基）異哼唑-3-基]-4-(4-環丙基-5-吼啶 -4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基)嗎啉； 5 3-[5-(3-氯苯基）異哼唑-3-基]-4-(4-甲基-5-吡啶-3- 基-4H-1，2,4-三唑-3-基)嗎啉； 3-[5-(3-氯-苯基）-異噚唑-3-基]-4-[5-(6-甲氧基-吼 啶-3-基)-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-嗎啉； • 3-[3·(3-氯苯基)-1，2,4-。号二唑-5-基]-4-[5-(2-甲氧基 10 吼啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]嗎啉； 3- [3-(3-氯苯基)-1，2,4-噚二唑-5-基]-4-[5-(2-甲基吡 啶-4_基)-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]嗎啉； ' 3·[3-(3-氣苯基)-1，2,4-噚二唑-5-基]-4-[5-(5-氟吼啶 -3-基)-4·甲基-4Η·1，2,4-三唑-3-基]嗎啉； 15 3·[5-(3-氣笨基）異噚唑-3-基]-4-[5-(5-氟。比啶-3- 基)-4-甲基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]嗎啉； _ 3-[3-(3-氣苯基)-1，2,4-哼二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-口比 啶-2-基-4H-1，2,4-三唑-3-基）嗎啉； 4- [5-(5-氟吡啶-3-基）-4-曱基-4H-1，2,4-三唑-3- 20 基]-3-[3-(3-碘笨基)-1，2,4-噚二唑-5-基]-嗎啉； 3-[3-(3-碘苯基)-1，2,4-口号二唑-5-基]-4-(4-甲基-5-口比 啶-4-基-4H-1，2,4-三唑-3-基)嗎啉； 3-[5-(3-氯苯基）異哼唑-3-基]·4-[5-(2-甲基咕啶-4-基)·4·甲基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]嗎啉； 115 200538179 3-[2·(3-氯苯基）-2H-四唑-5-基]-4-(4-甲基-5-。比啶 -3-基-4H-1，2,4-三唑-3-基)嗎啉； 3- [2-(3-氣苯基）-2H-四唑-5-基]-4-[5-(3,5·二氟苯 基)-4-甲基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]嗎啉； 5 3-(5-{2-[5-(3-氯-苯基）-異哼唑-3-基]-吼咯烷-1- 基}-4-環丙基-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-吡啶；及 4- (5-{2-[5-(3-氯-苯基）-異哼唑_3-基]-吼咯烷-1-基}-4-甲基-4Η-1，2,4-三唑-3·基)-吡啶。 28. —種藥學組成物，其包含一治療有效量之如申請專利範 10 圍第1至26項中任一項的化合物作為活性成份，及組合 使用一種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑及/或惰性載 劑。 29. 如申請專利範圍第28項之藥學組成物，其係供用於治療 mGluR 5戶斤調節的病症。 15 30.如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物，其係供 用於治療。 31. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物，其係供 用於治療mGluR 5所調節的病症。 32. —種如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物的用 20 途，其係供製造一用於治療mGhiR 5所調節的病症之藥 物。 33. —種用於治療mGluR 5所調節的病症之方法，其包括對 於需要該項治療的一哺乳類動物包括人類，投予一治療 有效量之如申請專利範圍第1至27項中任一項的化合 200538179 物。 34. 如申請專利範圍第33項之方法，其係供用於治療神經系 統病症。 35. 如申請專利範圍第33項之方法，其係供用於治療精神病 5 症。 36. 如申請專利範圍第33項之方法，其係供用於治療慢性與 急性疼痛病症。 37. 如申請專利範圍第33項之方法，其係供用於治療胃腸病 症。 10 38.—種用於抑制mGluR 5受器的活化作用之方法，其包括 以一有效量之如申請專利範圍第1項之化合物，處理含 有該受器之一細胞。 200538179 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： i* y5
    4
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