CN104520298A - 用于治疗脆性x染色体综合征、帕金森病或返流疾病的二吖庚因酮衍生物 - Google Patents

用于治疗脆性x染色体综合征、帕金森病或返流疾病的二吖庚因酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其盐，其中取代基如本说明书中所定义；本发明涉及其制备方法、其用作药物的用途和包含它的药物。

Description

用于治疗脆性X染色体综合征、帕金森病或返流疾病的二吖庚因酮衍生物
本发明涉及二吖庚因酮衍生物、其制备方法、其作为药物的用途和包含它们的药物。
一些mGluR5拮抗剂描述在例如WO2003047581中。
US3853851描述了5-(氧代、硫代或亚氨基)-7，8-二氢[1，4]二吖庚因并[7.1a]异喹啉类及其作为精神抑制剂的用途。
认为mGluR5拮抗剂用于治疗广泛的障碍，特别是脆性X染色体综合征(FXS)、帕金森病中L-多巴多巴诱发运动障碍(PD-LID)和胃食管返流疾病(GERD)。
需要提供其为良好药物候选物的新mGluR5拮抗剂。特别地，优选的化合物应强效地结合mGluR5，同时显示对其它mGluRs几乎不显示亲和力。它们应显示出与血浆蛋白的低结合。它们应良好地从胃肠道吸收、充分代谢稳定且具有有利的药代动力学特性。它们应为无毒性的且几乎不显示出副作用。此外，理想的药物候选物能够以稳定、不吸湿性和易于配制的物理形式存在。
本发明的化合物是mGluR5拮抗剂且由此能够潜在地用于治疗广泛的障碍，特别是FXS、PD-LID和GERD。
在第一个方面中，本发明涉及式I的化合物
或其盐，其中
A是可以为芳族、饱和或不饱和非芳族并且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的5-7元单环环系；
R1是卤素；氰基；硝基；羟基；氨基；-C(O)H；-C(O)NH2；-X1-R5；或-X2-B2；
X1选自价键；羰基；氧；硫；-S(O)-；-S(O)2-；可以被C1-4烷基取代的氨基；-NH-C(O)-；-C(O)-NH-；-C(O)-O-；-O-C(O)-；-NH-S(O)2-；-S(O)2-NH-；和-NHC(O)NH-；
R5是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；
C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；
X2是价键或C1-3亚烷基，其中C1-3亚烷基的一个碳原子可以被选自如下的基团替代：羰基；氧；硫；-S(O)-；-S(O)2-；可以被C1-4烷基取代的氨基；-NH-C(O)-；-C(O)-NH-；-C(O)-O-；-O-C(O)-；-NH-S(O)2-；-S(O)2-NH-；和-NHC(O)NH-；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是0、1、2、3或4；
R2各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基的一个碳原子可以被氧原子替代，且其中C3-6环烷基可以直接或通过C1-2亚烷基或氧连接至所述环系；
n是0、1、2、3或4；
R3各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基或C3-6环烷基，其中的C3-6环烷基的一个碳原子可以被氧原子替代，且其中C3-6环烷基可以直接或通过C1-2亚烷基或氧连接至所述环系；
R4是氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基的一个碳原子可以被氧原子替代，且其中C3-6环烷基可以直接或通过C1-2亚烷基或氧连接至所述环系；
B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次；
R7各自独立地是：
卤素、氰基、羟基、氨基；
C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；
C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；
C1-4烷氧基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基C1-4卤代烷氧基；
C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基；
C1-4烷氧基羰基；
或3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R8取代一次或多次；
R8各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R8一起是氧代；
或相邻环原子上的两个R7与所述环原子一起形成稠合的可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元单环不饱和非芳族环系，其中该环系依次可以被R9取代一次或多次；
R9各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R9一起是氧代。
在另一个方面中，本发明涉及式I-1的化合物
或其盐，其中
A是可以为芳族、饱和或不饱和非芳族并且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的5-7元单环环系；
R1是卤素；氰基；硝基；羟基；氨基；-C(O)H；-C(O)NH2；-X1-R5；或-X2-B2；
X1选自价键；羰基；氧；硫；-S(O)-；-S(O)2-；可以被C1-4烷基取代的氨基；-NH-C(O)-；-C(O)-NH-；-C(O)-O-；-O-C(O)-；-NH-S(O)2-；-S(O)2-NH-；和-NHC(O)NH-；
R5是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；
C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；
X2是价键或C1-3亚烷基，其中C1-3亚烷基的一个碳原子可以被选自如下的基团替代：羰基；氧；硫；-S(O)-；-S(O)2-；可以被C1-4烷基取代的氨基；-NH-C(O)-；-C(O)-NH-；-C(O)-O-；-O-C(O)-；-NH-S(O)2-；-S(O)2-NH-；和-NHC(O)NH-；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是0、1、2、3或4；
R2各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基的一个碳原子可以被氧原子替代，且其中C3-6环烷基可以直接或通过C1-2亚烷基或氧连接至所述环系；
n是0、1、2、3或4；
R3各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基的一个碳原子可以被氧原子替代，且其中C3-6环烷基可以直接或通过C1-2亚烷基或氧连接至所述环系；
R4是氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基的一个碳原子可以被氧原子替代，且其中C3-6环烷基可以直接或通过C1-2亚烷基或氧连接至所述环系；
B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次；
R7各自独立地是：
卤素、氰基、羟基、氨基，
C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；
C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；
C1-4烷氧基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基C1-4卤代烷氧基；
C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基；
C1-4烷氧基羰基；
或3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R8取代一次或多次；
R8各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R8一起是氧代；
或相邻环原子上的两个R7与所述环原子一起形成稠合的可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元单环不饱和非芳族环系，其中该环系依次可以被R9取代一次或多次；
R9各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R9一起是氧代。
除非另有指定，否则，术语“本发明的化合物”是指式(I)及其子式的化合物；化合物的盐；化合物的水合物或溶剂合物和/或盐；以及立体异构体(包括非对映异构体)、互变体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)；和内在形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。
除非另有指定，否则，用于本发明的表述具有如下含义：
“烷基”表示直链或支链烷基，且例如可以是甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔丁基；C1-4烷基典型地表示直链或支链C1-3烷基，例如甲基、乙基、正-丙基或异-丙基。
“烷氧基”、“卤代烷基”等各自的烷基部分应具有与上述举出的“烷基”定义相同的含义，尤其是在线性和大小的方面。
“C3-6环烷基″表示具有3-6个碳原子的饱和脂环族部分。该术语是指例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基这样的基团。
卤素一般是氟、氯、溴或碘；例如氟、氯或溴。卤代烷基典型地具有1-4个碳原子的链长，且例如是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基或2，2，3，4，4，4-六氟丁基。
在本发明的上下文中，“可以是芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个杂原子的稠合5-7元单环环系”的A的定义包括苯基、5-6元单环杂环芳族环系、5-7元单环非杂环芳族烃/杂环环系。在本发明的上下文中，R1与邻近稠合碳原子的碳原子结合，正如式(I)的化合物中所描述的那样。
在本发明的上下文中，“可以是芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个杂原子的3-7元单环环系”的B2和R7的定义包括相同大小的3-7元单环芳族或非芳族烃基和芳族或非芳族杂环环系。
在本发明的上下文中，“可以包含1-4个杂原子的5-6元芳族环系”的B1的定义包括苯基或5-6元单环杂环芳族环系。
在本发明的上下文中，“可以包含1-4个杂原子的稠合5-7元单环不饱和非芳族环系”的两个R7的定义包括5-7元单环不饱和非芳族烃基或5-7元单环杂环芳族不饱和环系。所有所述基团/环系包含至少一个双键，其与它们所稠合的芳族环系B1共有。
杂环环系的实例是：吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噁二唑、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁英、吗啉、嘌呤、蝶啶。
式I的化合物可以以旋光形式或光学异构体混合物形式存在，例如以外消旋混合物或非对映异构体混合物形式存在。特别地，不对称碳原子可以存在于式I的化合物及其盐上。除非本文另有提供，否则，本发明包括所有的光学异构体及其混合物，包括外消旋混合物。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式、但原子排列和构象不同非不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于本发明的给定化合物来说可存在的任何各种立体异构构型并且包括几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语″手性″是指在其镜像配偶体上具有不能重叠特性的分子，而术语″非手性″是指在其镜像配偶体上为重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋体。“对映体”是彼此互为非重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，该术语用于指明外消旋混合物。“非对映体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不互为镜像的立体异构体。绝对的立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S体系指定的。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳上的立体化学可以被指定为R或S。绝对构型是未知的经拆分的化合物可以根据在钠D线波长它们旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文所述的一些化合物含有一个或多个不对称中心，并因此可以产生根据绝对立体化学能定义为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式。除非另有提供，否则本发明意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术拆分旋光的(R)-和(S)-异构体。
如果化合物包含双键，取代基可以是E或Z构型。
如果化合物包含二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。在一些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量、或至少99％对映体过量。具有不饱和键的原子上的取代基可以，如有可能，以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本发明化合物可以呈可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
可以基于成分的物化差异将任意得到的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映体、外消旋体，例如，通过色谱法和/或分级结晶。
任何所产生的终产物或中间体的外消旋体可通过已知方法例如通过分离用旋光性酸或碱获得的其对映体盐并且释放该旋光性酸或碱化合物而拆分成旋光对映体。特别是，碱性部分由此可用于将本发明化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过对与旋光性酸如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐进行分步结晶来拆分。外消旋产物也可通过手性色谱法例如高压液相色谱法(HPLC)、使用手性吸附剂来拆分。
根据取代基定义的不同，式I的化合物可以以不同互变异构体形式出现。本发明包括式I的化合物的所有互变异构体形式。
本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成或碱加成的盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且典型地无生物学、否则就是不期望的盐。本发明的化合物能够通过存在的氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸式盐和/或碱式盐。
药学上可接受的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成的盐可以与无机碱和有机碱形成。
可以衍生盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表I至XII族金属的盐。在一些实施方案中，所述盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁的盐。
可以衍生盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺类，取代的胺类，包括天然存在的取代的胺类，环胺类，碱性离子交换树脂等。一些有机胺类包括异丙基胺、苄星青霉素、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
通过常规化学方法，可以从碱性或酸性部分合成本发明的药学上可接受的盐。一般来讲，可以如下制备所述的盐：使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合溶剂中进行。一般来讲，在可行时，使用非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。其它适合的盐的列表可以见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，Mack出版公司(Mack Publishing Company)，Easton，Pa.(1985)，以及见于Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子上时，本发明的化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本文给出的任何通式亦意欲表示该化合物的未标记形式和同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文定义的各种同位素标记的化合物，例如存在放射性同位素例如3H和14C的那些化合物或存在非放射性同位素例如2H和13C的那些化合物。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)，检测或成像技术如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)、包括药物或底物组织分布分析，或在患者的放射治疗中。特别是，18F或标记化合物特别优选用于PET或SPECT研究。式(I)的同位素标记化合物可一般地通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与附带实施例和制备中所述的那些类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂替代在先使用的非同位素标记的试剂来制备。
此外，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供一些治疗优势，例如体内半衰期延长或所需剂量降低或治疗指数提高。应理解，在此情况下氘被视为式(I)化合物的取代基。该较重同位素、具体而言是氘的浓度可通过同位素富集因子来界定。本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度的比率。如果本发明化合物中的取代基表示为氘，则对于各指定氘原子，该化合物具有至少至少3500(在各指定氘原子处具有52.5％氘纳入)、至少4000(60％氘纳入)、至少4500(67.5％氘纳入)、至少5000(75％氘纳入)、至少5500(82.5％氘纳入)、至少6000(90％氘纳入)、至少6333.3(95％氘纳入)、至少6466.7(97％氘纳入)、至少6600(99％氘纳入)或至少6633.3(99.5％氘纳入)的同位素富集因子。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中用于结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的溶剂合物。
本发明含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的化合物能够与适合的共晶体形成剂(co-crystal former)形成共晶体。这些共晶体可由式(I)化合物、通过已知的共晶体形成方法制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔化或在结晶条件下在溶液中使式(I)化合物与共晶体形成剂接触以及分离由此形成的共晶体。适合的共晶体形成剂包括描述于WO2004/078163中的那些。因此，本发明进一步提供了包含式(I)化合物的共晶。
本发明还关注在体内转化成本发明化合物的本发明化合物的前药的用途。前药是活性或无活性化合物，在将该前药施用于个体后，其在通过体内生理学作用例如水解、代谢等被化学修饰成本发明化合物。制备和使用前药中涉及的适合性和技术是本领域技术人员众所周知的。在概念上，前药可以被分成两种非排他的种类生物前体前药和载体前药。参见ThePractice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，AcademicPress，San Diego，Calif.，2001)。
此外，本发明的化合物包括其盐还可以以其水合物形式得到，或包括用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物可以内在地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，预期本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。术语″溶剂合物″是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这样的溶剂分子是常用于制药领域的那些溶剂，已知它们对接受者而言是无害的，例如水、乙醇等。术语″水合物″是指其中溶剂分子是水的复合物。本发明的化合物包括其盐、水合物和溶剂合物可以内在地或通过设计形成多晶型物。
存在于式I化合物上的优选取代基、数值的优选范围或基团的优选范围和相应的中间体化合物如下述所定义。取代基的定义适用于终产物和相应的中间体。例如，取代基的定义可以任选地组合，优选的取代基是R1且特别是优选的取代基R2。
存在于如下文所述的式I化合物上的优选取代基、数值的优选范围或基团的优选范围对于式I-1或I0-1的化合物而言也是优选的。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中A是苯基。
根据本发明，式I或I-1的化合物或其盐(其中A是苯基)是指式I的化合物，其中环A(具有如本文定义的取代基R1和R2)是式A0的部分，其中由星号标记的两个碳原子表示位置，其中该部分结合在式I上。
因此，在一个方面中，本发明涉及式I0的化合物
或其盐，其中R1、R2、R3、R4、B1、m和n如本文所定义。
因此，在一个方面中，本发明涉及式I0-1的化合物
或其盐，其中R1、R2、R3、R4、B1、m和n如本文所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中A是吡啶基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中A是A1
其中A1通过由星号标记的两个碳原子稠合。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中A是A2
其中A2通过由星号标记的两个碳原子稠合。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中A是A3
其中A3通过由星号标记的两个碳原子稠合。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中R1是-X1-R5；或-X2-B2。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中R1是-X2-B2。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中R1是-X2-B2，其中X2是价键。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中R1是-X2-B2，其中X2是价键，且B2是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元单环环系，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中R1是-X2-B2，其中X2是价键和B2是可以被R6取代一次或多次的C3-6环烷基；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中R1是-X2-B2，其中X2是价键，且B2是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中R1是-X2-B2，其中X2是价键，且B2是可以被R6取代一次或多次的吡啶基；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中m是0、1或2，且R2各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中m是0。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中n是0、1或2，且R3各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中n是0。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中R4是氢、卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中R4是氢。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可以被R7取代一次或多次的苯基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可以被R7取代一次或多次的苯基；且其中R7各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4卤代链烯基、C2-4炔基、C2-4卤代炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基或3-7元单环环系，其可以是芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的，且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R8取代一次或多次；R8各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R8一起是氧代。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可以被R7取代一次或多次的苯基；且其中R7各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次；且其中R7各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4卤代链烯基、C2-4炔基、C2-4卤代炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基或3-7元单环环系，其可以是芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的，且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R8取代一次或多次；R8各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R8一起是氧代。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次；且其中R7各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可以包含1-2个氮原子的5元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可可以被R7取代一次或多次的咪唑-1-基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可以被R7取代一次或多次的咪唑-1-基；且其中R7各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4卤代链烯基、C2-4炔基、C2-4卤代炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基或3-7元单环环系，其可以是芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的，且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R8取代一次或多次；R8各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R8一起是氧代。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可以被R7取代一次或多次的咪唑-1-基；且其中R7各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
在实施方案E1中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中
A是苯基；
R1是-X2-B2，其中X2是价键；
B2是可以被R6取代一次或多次的C3-6环烷基；
或B2是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
m是0、1或2；
R2各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
n是0、1或2；
R3各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
R4是氢、卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次；
且其中R7各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
在E1的一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中
R1是-X2-B2，其中X2是价键；
B2是可以被R6取代一次或多次的C3-6环烷基；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在E1的一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中
R1是-X2-B2，其中X2是价键；
B2是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在E1的一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中
m是0、1或2；
R2各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
n是0；且
R4是氢。
在E1的一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可以被R7取代一次或多次咪唑-1-基；且其中R7各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
在实施方案E1-1中，本发明提供了如本文所定义的式I或I-1的化合物，其中
A是苯基；
R1是卤素；氰基；-X1-R5；或-X2-B2；
X1选自价键；羰基和氧；优选价键；
R5是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；
X2是价键；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是0或是1，且R2是卤素或C1-4烷氧基；
且
n是0。
在实施方案E1-2中，本发明提供了如本文所定义的式I或I-1的化合物，其中
A是苯基；
R1是-X2-B2；
X2是价键；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是0或是1，且R2独立地是卤素或C1-4烷氧基；且
n是0。
在实施方案E1-3中，本发明提供了如本文所定义的式I或I-1的化合物，其中
A是苯基；
R1是卤素；氰基；-X1-R5；或-X2-B2；
X1选自价键；羰基和氧；优选价键；
R5是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；
X2是价键；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是0或是1和R2是卤素；且
n是0。
在实施方案E1-4中，本发明提供了如本文所定义的式I或I-1的化合物，其中
A是苯基；
R1是-X2-B2；
X2是价键；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是0或是1，且R2是卤素；且
n是0。
在实施方案E2-1中，本发明提供了如本文所定义的式I或I-1的化合物，其中
A是苯基；
R1是卤素；氰基；-X1-R5；或-X2-B2；
X1选自价键；羰基和氧；优选价键；
R5是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；
X2是价键；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是0；
且
n是0。
在实施方案E2-2中，本发明提供了如本文所定义的式I或I-1的化合物，其中
A是苯基；
R1是-X2-B2；
X2是价键；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是0；
且
n是0。
在实施方案E3-1中，本发明提供了如本文所定义的式I或I-1的化合物，其中
A是苯基；
R1是卤素；氰基；-X1-R5；或-X2-B2；
X1选自价键；羰基和氧；优选价键；
R5是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；
X2是价键；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是1；
R2是卤素或C1-4烷氧基；且
n是0。
在实施方案E3-2中，本发明提供了如本文所定义的式I或I-1的化合物，其中
A是苯基；
R1是-X2-B2；
X2是价键；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是1；
R2是卤素或C1-4烷氧基；且
n是0。
在实施方案E3-3中，本发明提供了如本文所定义的式I或I-1的化合物，其中
A是苯基；
R1是卤素；氰基；-X1-R5；或-X2-B2；
X1选自价键；羰基和氧；优选价键；
R5是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；
X2是价键；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是1；
R2是卤素；且
n是0。
在实施方案E3-4中，本发明提供了如本文所定义的式I或I-1的化合物，其中
A是苯基；
R1是-X2-B2；
X2是价键；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是1；
R2是卤素；且
n是0。
在E1-1、E1-2、E1-3、E1-4、E2-1、E2-2、E3-1、E3-2、E3-3和E3-4的一个实施方案中，本发明提供了式I或I-1的化合物或其盐，其中R4是氢。
在E1-1、E1-2、E1-3、E1-4、E2-1、E2-2、E3-1、E3-2、E3-3和E3-4的一个实施方案中，本发明提供了式I或I-1的化合物或其盐，其中B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次；
R7各自独立地是：
卤素、氰基、羟基、氨基；
C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；
C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；
C1-4烷氧基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基C1-4卤代烷氧基；
C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基；
C1-4烷氧基羰基；
或3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R8取代一次或多次；
R8各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R8一起是氧代；
或相邻环原子上的两个R7与所述环原子一起形成稠合的可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元单环不饱和非芳族环系，其中该环系依次可以被R9取代一次或多次；
R9各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R9一起是氧代。
在E1-1、E1-2、E1-3、E1-4、E2-1、E2-2、E3-1、E3-2、E3-3和E3-4的一个实施方案中，本发明提供了式I或I-1的化合物或其盐，其中R4是氢且B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次；
R7各自独立地是：
卤素、氰基、羟基、氨基；
C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；
C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；
C1-4烷氧基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基C1-4卤代烷氧基；
C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基；
C1-4烷氧基羰基；
或3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R8取代一次或多次；
R8各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R8一起是氧代；
或相邻环原子上的两个R7与所述环原子一起形成稠合的可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元单环不饱和非芳族环系，其中该环系依次可以被R9取代一次或多次；
R9各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或两个R9在同一环原子上的一起是氧代。
在E1-1、E1-2、E1-3、E1-4、E2-1、E2-2、E3-1、E3-2、E3-3和E3-4的一个实施方案中，本发明提供了式I或I-1的化合物或其盐，其中B1是可以被R7取代一次或多次的咪唑-1-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基或1，2，4-三唑-1-基；且其中R7各自独立地是卤素、氰基、羟基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6羟基环烷基或异噁唑-5-基。
在E1-1、E1-2、E1-3、E1-4、E2-1、E2-2、E3-1、E3-2、E3-3和E3-4的一个实施方案中，本发明提供了式I或I-1的化合物或其盐，其中R4是氢，且B1是可以被R7取代一次或多次的咪唑-1-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基或1，2，4-三唑-1-基；且其中R7各自独立地是卤素、氰基、羟基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6羟基环烷基或异噁唑-5-基。
在实施方案E2中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中
A是A1、A2或A3；
R1是-X2-B2，其中X2是价键；
B2是可以被R6取代一次或多次的C3-6环烷基；
或B2是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
m是0、1或2；
R2各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
n是0、1或2；
R3各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
R4是氢、卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次；
且其中R7各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
在E2的一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中R1是-X2-B2，其中X2是价键；
B2是可以被R6取代一次或多次的C3-6环烷基；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在E2的一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中R1是-X2-B2，其中X2是价键；
B2是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在E2的一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中m是0、1或2；
R2各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
n是0；且
R4是氢。
在E2的一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其中B1是可以被R7取代一次或多次的咪唑-1-基；且其中R7各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
本发明适合的化合物的另外的实例是选自P组的化合物：
P组：本发明适合的化合物：
9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-氯-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-氯-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(噻吩-2-基)-9-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(2-乙基吡啶-4-基)-9-甲氧基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
10-氯-9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
11-氯-9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-乙氧基苯基)-9-甲氧基-7-甲基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-氟-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-溴-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-9-甲氧基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(5-甲基呋喃-2-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(2-羟基丙-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(2-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(呋喃-2-基)-9-(吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-溴-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(呋喃-3-基)-9-碘-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-乙基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-乙炔基-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
5-氧代-2-(噻吩-2-基)-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-9-腈；
2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-9-腈；
2-(3-甲氧基苯基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-9-(1H-吡唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-((二甲基氨基)甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(羟基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(羟基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(1-甲氧基乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-乙酰基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-甲氧基苯基)-9-苯基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(呋喃-3-基)-9-(吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(3-氟吡啶-4-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-(吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-(2-甲基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-甲氧基苯基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮，
(R)-2-(3-甲氧基苯基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(S)-2-(3-甲氧基苯基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9，10-二甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-9-甲氧基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-氯-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
1-(9-碘-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2-基)-1H-咪唑-4-腈；
2-(4-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-碘-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
1-(9-碘-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯；
2-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-9-碘-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
1-(9-碘-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-(1H-吡唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(噁唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(5-甲基噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(嘧啶-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-9-(5-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-乙烯基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(4-氟苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(4-甲基噁唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(5-甲基噁唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(噁唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)-9-丙基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-乙基-2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-丙基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丁基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丁基-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
4-(6-氟吡啶-3-基)-11-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-5，6-二氢-[1，4]二吖庚因并[1，7-h][1，7]萘啶-8(9H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2，6-二氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(异噁唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(3-甲基异噻唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(噁唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙炔基-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-9-(3-甲基异噁唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基噁唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(噁唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(S)-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-2-(4-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(S)-2-(4-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-氟环丁基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-羟基乙基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-羟基乙基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(S)-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-羟基乙基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-乙酰基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-乙酰基-2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(S)-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(环戊-2-烯-1-基)-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(S)-9-环丙基-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-9-环丙基-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-丙酰基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；或
9-(叔丁基)-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(3-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(3-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基噻唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(4-甲基噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(4-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-10-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基噁唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-羟基吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-氟嘧啶-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-氟吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-12-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-9-环丙基-12-氟-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-11-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-9-环丙基-10-氟-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
10-氟-9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-10-氟-2-(3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-10-氟-9-(2-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
10-氟-9-(2-氟吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
10-氟-9-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(1-甲氧基环丙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(2-甲基噁唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基噁唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基噁唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮；
(R)-9-环丙基-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(噁唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(异噁唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-((三氟甲氧基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(1-羟基环丙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(环丙基(羟基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-((三氟甲氧基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-9-甲酸甲酯；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(5-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(4-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(5-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(5-氟吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(5-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(1-氟环丙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-异丙氧基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
或这些化合物的盐。
在另一个方面中，本发明还提供了用于生产式Ia和Ib的化合物的方法。所述化合物可根据如下如方案1中所述的方法得到：
方案1：
步骤1.1：式VI的化合物(其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且XA是卤素)可以通过使式VII的化合物(其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且XA是卤素)与丙基膦酸酐在适合的碱例如三乙胺的存在下、在适合的溶剂例如二氯甲烷的存在下反应得到。
步骤1.2：式V的化合物(其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且XA是卤素)可以通过用氧化剂例如SeO2在适合的溶剂例如吡啶的存在下氧化式VI的化合物得到。
步骤1.3：式III的化合物(其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且XA是卤素)可以通过用氯化剂例如POCl3在适合的溶剂例如1，2-二氯乙烷的存在下氯化式V的化合物得到。
步骤1.4：式Ib的化合物(其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，XA是卤素，且B1是包含1-4个氮原子的5元芳族环系，其中该环系通过氮原子结合，且其中该环系依次可以被R7取代一次或一次以上，R7各自独立地如式I中所定义)可以通过使式III的化合物与式IV的化合物(其中B1是包含1-4个氮原子的5元芳族环系，其中该环系通过氮原子结合用星号标记的氢，且其中该环系可以被R7取代一次或一次以上，R7各自独立地如式I中所定义)在适合的溶剂例如1，2-二氯乙烷的存在下反应得到。
步骤1.5：式Ia的化合物
其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，R1是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；或可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元单环环系，其中该环系通过碳原子结合，且其中该环系依次可以被R6取代一次或一次以上；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；且B1是包含1-4个氮原子的5元芳族环系，其中该环系通过氮原子结合，且其中该环系依次可以被R7取代一次或一次以上，R7各自独立地如式I中所定义；
可以通过使式Ib的化合物与式II的化合物，
其中R1是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；或可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元单环环系，其中该环系通过碳原子结合，且其中该环系依次可以被R6取代一次或一次以上；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代，
在催化剂例如Pd(PPh)3的存在下，在适合的碱例如Na2CO3的存在下，在适合的溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷的存在下反应得到。
在另一个方面中，本发明还提供了用于生产式Ia的方法。所述化合物可根据如下方案2中所述的方法得到：
方案2：
步骤2.1：式IX的化合物，其中
A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且
R1是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；或可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元单环环系，其中该环系通过碳原子结合，且其中该环系依次可以被R6取代一次或一次以上；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
可以通过使式V的化合物(其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且XA是卤素)与式II的化合物，其中R1是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；或可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元单环环系，其中该环系通过碳原子结合，且其中该环系依次可以被R6取代一次或一次以上；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代，
在催化剂例如Pd(PPh)3的存在下，在适合的碱例如Na2CO3的存在下，在适合的溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷的存在下反应得到。
步骤2.2：式VIII的化合物，其中
A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，XA是卤素，且R1是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；或可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元单环环系，其中该环系通过碳原子结合，且其中该环系依次可以被R6取代一次或一次以上；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代，
可以通过用氯化剂例如POCl3在适合的溶剂例如1，2-二氯乙烷的存在下氯化式IX的化合物得到。
步骤2.3：式Ia的化合物，其中
A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，R1是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基碳基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；或可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元单环环系，其中该环系通过碳原子结合，且其中该环系依次可以被R6取代一次或一次以上；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；且B1是包含包含1-4个氮原子的5元芳族环系，其中该环系通过氮原子结合，且其中该环系依次可以被R7取代一次或一次以上，R7各自独立地如式I中所定义，
可以通过使式VIII的化合物与式IV的化合物在适合的溶剂例如1，2-二氯乙烷的存在下反应得到，其中B1是包含1-4个氮原子的5元芳族环系，其中该环系通过氮原子结合用星号标记的氢，且其中该环系可以被R7取代一次或一次以上，R7各自独立地如式I中所定义。
式I的另外的化合物或其前体可以由式的化合物Ia和Ib或其前体(例如式III的化合物)-根据方案1或方案2所述制备-通过还原、氧化和/或其它官能化得到的化合物和/或通过裂解任意任选存在的保护基和回收由此得到的式I的化合物得到。式I的化合物还可以通过另外的常规方法例如实施例中所述制备，这些方法是本发明另外的方面。
所述反应可以根据常规方法例如如实施例中所述进行。
反应混合物的后处理和由此得到的化合物的纯化可以根据公知方法进行。
酸加成的盐可以由游离碱按照已知方式生产，且反之亦然。
可以根据常规方法，以已知化合物为原料例如如实施例中所述制备原料，例如式VII、IV和II的化合物。
在另一个方面中，本发明还提供了式III的新化合物
或其盐，其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且XA是卤素。
在另一个方面中，本发明还提供了式V的新化合物
或其盐，其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且XA是卤素。
在另一个方面中，本发明还提供了式VI的新化合物
或其盐，其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且XA是卤素。
在另一个方面中，本发明还提供了式VIII的新化合物
或其盐，其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且R1是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；或可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元单环环系，其中该环系通过碳原子结合，且其中该环系依次可以被R6取代一次或一次以上；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代。
在一个实施方案中，本发明提供了式VIII的化合物，其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且R1是-X2-B2，其中X2是价键；且B2是可以被R6取代一次或一次以上的C3-6环烷基；
或B2是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的5-6元芳族环系；其中该环系通过碳原子结合；且其中该环系依次可以被R6取代一次或一次以上；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在另一个方面中，本发明还提供了式IX的新化合物
或其盐，其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且R1是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；或可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元单环环系，其中该环系通过碳原子结合，且其中该环系依次可以被R6取代一次或一次以上；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代。
在一个实施方案中，本发明提供了式IX的化合物，其中A、R2、m、R3、n和R4如式I中所定义，且R1是-X2-B2，其中X2是价键；且B2是可以被R6取代一次或一次以上的C3-6环烷基；
或B2是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的5-6元芳族环系；其中该环系通过碳原子结合；且其中该环系依次可以被R6取代一次或一次以上；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在另一个方面中，本发明提供了包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。可以为特定施用途经配制药物组合物，例如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可以由固体形式(包括、但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)或液体形式(包括、但不限于溶液、混悬液或乳剂)构成。可以将药物组合物进行常规的制药操作，例如灭菌，和/或所述药物组合物可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂和辅剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是包含活性成分与如下成分的片剂或胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。用于口服应用的组合物根据本领域公知的用于制备药物组合物的任意方法制备，且这种组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供美观和适口的药物制剂。片剂可以包含活性成分与无毒性药学上可接受的适合于制备片剂的赋形剂的混合物。这些赋形剂是：例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的或通过公知技术包衣，以延缓在胃肠道中崩解和吸收且由此提供在较长期限内的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可以将用于口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或将用于口服应用的制剂制成软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
一些可注射组合物是等渗水溶液或混悬液，且栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是灭菌的和/或包含辅剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备且包含约0.1-75％或包含约1-50％的活性成分。
用于透皮施用的适合的组合物包括有效量的本发明化合物与载体。载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以有助于通过宿主皮肤。例如。透皮装置是绷带形式，其包含裱褙成员、包含化合物任选地具有载体的贮库、任选的速率控制屏障以便以受控和预定速率在延长时间期限内通过宿主皮肤递送化合物和使该装置于皮肤固定的用具。
用于局部应用例如应用于皮肤和眼的适合的组合物包括水溶液、混悬液、软膏剂、凝胶或可喷雾制剂，例如通过气雾剂递送等。这种局部递送系统特别地适合于表皮应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防应用。它们由此特别适用于局部，包括本领域众所周知的化妆品、制剂。这样的产品可以包含增溶剂、稳定剂、张度促进剂、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。可以以干粉形式(单独地、作为混合物例如与乳糖的干燥掺合物或例如与磷脂类混合成分颗粒形式)从干粉吸入器中便利地递送它们或从加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中借助于或不借助于适合的抛射剂递送气雾剂。
本发明还提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以有利于一些化合物降解。
可以使用包含无水或低水分的成分和低水分或低湿度条件制备本发明的无水药物组合物和剂型。可以制备和贮存无水药物组合物，使得其无水性质得以维持。因此，使用已知用于防水的材料包装无水组合物，使得它们可以包括在适合的配方药盒中。适合的包装的实例包括、但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包和条包装。
本发明还提供了药物组合物和剂型，其包含一种或多种降低本发明化合物作为活性成分可能分解的速率的试剂。这种试剂在本文中称作″稳定剂”，其包括、但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本文所用的术语″药学上可接受的载体″包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等物质及其组合，正如本领域技术人员已知的(例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版。Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329)。除任意常用载体与活性成分不相容外，关注其在治疗组合物或药物组合物中的应用。
式I的化合物或其药学上可接受的盐显示有价值的药理学特性且由此用作药物。
此外，式I的化合物可以用于有关mGluR5的研究，例如作为工具化合物。
特别地，式I的化合物在人促代谢性谷氨酸受体5(人mGluR5)中显示拮抗作用。例如，可以使用不同方法在体外测定对重组人mGluR5的这种作用，例如根据L.P.Daggett等人，Neuropharm.第34卷，871-886页(1995)，P.J.Flor等人，J.Neurochem.第67卷，58-63页(1996)测定激动剂诱导的胞内Ca2+浓度升高抑制或通过测定激动剂诱导的磷酸肌醇更新升高如T.Knoepfel等人，Eur.J.Pharmacol.第288卷，389-392页(1994)，L.P.Daggett等人，Neuropharm.第67卷，58-63页(1996)和其中引用的参考文献中所述抑制的程度。人mGluR亚型的分离和表达如美国专利US5,521,297中所述。
所选择的式(I)的化合物显示在表达hmGluR5a的重组细胞中测定的激动剂(例如谷氨酸盐或使君子氨酸盐)诱导胞内Ca2+浓度升高或激动剂(例如谷氨酸盐或使君子氨酸盐)诱导磷酸肌醇更新抑制的IC50值约为1nM-约10μM。
式(I)的优选化合物显示在表达hmGluR5a的重组细胞中的所述磷酸肌醇更新抑制至少为1μM。
式(I)的另外优选的化合物显示在表达hmGluR5a的重组细胞中的所述磷酸肌醇更新的IC50值至少为500nM。
式(I)的另外优选的化合物显示在表达hmGluR5a的重组细胞中的所述磷酸肌醇更新的IC50值至少为250nM。
式(I)的另外优选的化合物显示在表达hmGluR5a的重组细胞中的所述磷酸肌醇更新的IC50值至少为100nM。
本发明的化合物由此可以用于预防、治疗或延迟与胃肠道和泌尿道或的谷氨酸能信号传递不规则相关的障碍和完全或部分由mGluR5介导的神经系统障碍发展。
与谷氨酸能信号传递不规则相关的障碍是，例如致癫痫(epileptogenesis)，包括癫痫持续状态后的神经元保护、脑缺血、尤其是急性局部缺血、眼缺血性疾病、肌痉挛例如局部或全身痉挛状态、皮肤病、肥胖障碍且特别是惊厥或疼痛。
胃肠道障碍包括胃食管返流疾病(GERD)、功能性胃肠障碍和术后梗阻。
使用常规诊断措施将功能性胃肠障碍(FGIDs)定义为与腹部症状相关的无器官性原因的慢性或复发性病症。许多FGIDs中存在的主要症状是内脏痛和/或不适。FGIDs包括功能性消化不良(FD)、功能性胃灼热(一组GERD)、肠易激综合征(IBS)、功能性胃气胀、功能性腹泻、慢性便秘、胆道功能性失调和其它根据Gut 1999；第45卷增刊II的病症。具体关注的障碍是GERD。
将术后梗阻定义为因腹部外科手术后GI运动暂时性受损导致的肠内容物离口通过失败。
泌尿道障碍包含与泌尿道功能性失调和/或不适/疼痛相关的病症。泌尿道障碍的实例包括、但不限于失禁、良性前列腺增生症、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、排出阻塞、尿频、夜尿、尿急、膀胱过度活动症(OAB)、骨盆超敏反应、欲望性尿失禁、尿道炎、前列腺痛症、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应等。OAB是特征在于紧迫性、有或没有尿失禁且通常带有排泄频率增加和夜尿的综合征。
完全或部分由mGluR5介导的神经系统障碍是，例如神经系统急性、创伤性和慢性变性过程，例如帕金森病、帕金森运动障碍(例如L-多巴诱发运动障碍)、精神安定药诱发的运动失调(例如迟发性运动障碍)、抽搐性运动障碍、多动秽语综合征、腿多动综合征、周期性四肢运动综合征、老年性痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化和脆性X染色体综合征、物质相关性障碍、精神病例如精神分裂症、情感障碍和焦虑症、注意缺陷障碍和与这些和其它CNS障碍相关的认知功能障碍。物质相关性障碍包括物质滥用、物质依赖和物质戒断障碍，例如尼古丁戒断。焦虑症包括惊恐障碍、恐怖症和特异恐怖、焦虑、强迫性障碍(OCD)、创伤后精神紧张性精神障碍(PTSD)和一般焦虑症(GAD)。情感障碍包括抑郁症(严重抑郁、恶劣心境、抑郁性疾病NOS)和双相情感障碍(双相I和II障碍)。与这些和其它CNS障碍相关的认知功能障碍包括注意力和警觉、职业功能和记忆(例如工作记忆和情节记忆)缺陷和异常。完全或部分由mGluR5介导的其它障碍是疼痛和瘙痒。
具体关注的疾病是帕金森病中的L-多巴诱发的运动障碍。
本发明的化合物、尤其是定义为实施方案8中的P组的化合物用于治疗、预防或延迟帕金森病中的运动失调发展，尤其是帕金森病中的L-多巴诱发的运动障碍。尽管并非唯一，但是帕金森病中的运动失调通常作为使用左旋多巴(L-多巴)即多巴胺前体治疗帕金森病的副作用发生。这样的运动障碍的特征包括运动受损，例如，缓慢和共济失调的不随意运动表现、摇动、僵硬和步行问题。用L-多巴治疗的患者通常具有减少的帕金森病症状，但他们经历保持站立乃至就坐的困难增加。在长期应用L-多巴后，大部分患者发生运动障碍。
运动失调可以在使用L-多巴治疗周期期间的任意时间发生。在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗患者中峰值L-多巴血浆浓度时发生的运动障碍。在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗在患者中L-多巴血浆浓度升高或下降时发生的运动障碍(双相运动障碍)。
运动失调还可以发生在未服用L-多巴的帕金森病患者中。在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗非-L-多巴诱发帕金森病运动障碍。
用本发明的化合物、尤其是定义为P组的化合物治疗可以包含与帕金森病运动障碍相关的特征减轻，包括，例如不随意运动等级下降、不随意运动次数减少、执行正常工作的能力改善、运动障碍发作之间的时间期限增加，但不限于此。
就预防性治疗而言，本发明的化合物、尤其是定义为P组的化合物可以用于延迟或预防帕金森病运动障碍发作。
就上述举出的适应症(病症和障碍)而言，适合的剂量根据例如所用的化合物、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重性的不同而改变。然而，一般而言，动物中令人满意的结果显示为得到的每日剂量约为0.01-约100mg/kg体重，优选约0.1-约10mg/kg体重，例如1mg/kg。在较大哺乳动物例如人中，所示的每日剂量约为0.1-约1000mg，优选约1-约400mg，最优选约10-约100mg的便利地施用的本发明化合物，例如每日分次剂量，至多4次。
对于本发明的用途，本发明的化合物、尤其是定义为P组的化合物可以作为单一活性剂施用或可以与其它活性剂以任意常用的方式联合施用，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，或通过胃肠外施用，例如以注射溶液或混悬液的形式。包含本发明化合物和另一种活性剂的组合称作“本发明的组合”。
就L-多巴诱发的帕金森病运动障碍而言，本发明的化合物、尤其是定义为P组的化合物可以与L-多巴和任选地与至少一种活性剂联用，所述至少一种活性剂选自多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚氧位甲基移位酶抑制剂、多巴胺激动剂、单胺氧化酶B抑制剂、肾上腺素能药、阻塞气道障碍用药、β-阻滞剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、抗胆碱能药、抗胆碱酯酶、抗抑郁药、抗炎药、抗风湿剂、抗偏头痛药、抗焦虑药、巴比妥酸盐、巴比妥酸盐衍生物、颠茄碱、叔胺和苯并噻氮衍生物。
多巴脱羧酶抑制剂是，例如卡比多巴或苄丝肼。
儿茶酚氧位甲基移位酶抑制剂是，例如托卡朋或恩他卡朋。
多巴胺激动剂是，例如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿扑吗啡或利舒脲。
单胺氧化酶B抑制剂是，例如司立吉林、雷沙吉兰。
肾上腺素能药和/或阻塞气道障碍用药是，例如布地奈德与富马酸福莫特罗、可必特、Sertide mite或沙丁胺醇。
β-阻滞剂是，例如醋丁洛尔、醋丁洛尔盐酸盐、阿替洛尔、倍他洛尔、盐酸倍他洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、比索洛尔富马酸盐、卡维地洛、Cosopt、盐酸左布诺洛尔、美托洛尔、美托洛尔琥珀酸盐、酒石酸美托洛尔、普萘洛尔、盐酸普萘洛尔、索他洛尔、盐酸索他洛尔、复方氨酰心安、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔或噻吗洛尔。
α-肾上腺素能受体拮抗剂是，例如阿夫唑嗪、盐酸阿夫唑嗪、多沙唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、坦索罗辛、盐酸坦索罗辛、特拉唑嗪或盐酸特拉唑嗪。
血管紧张素II拮抗剂是，例如坎地沙坦西酯、厄贝沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、奥美沙坦酯、替米沙坦或缬沙坦。
血管紧张素II拮抗剂的组合是，例如必洛斯+、Co-divan、海捷亚或Karvea hct。
抗胆碱能药是，例如异丙托溴铵(Ibratropium bromide)或噻托溴铵。
抗胆碱酯酶是，例如盐酸多奈培齐。
抗抑郁药是，例如阿米替林、盐酸阿米替林、盐酸丁氨苯丙酮、西酞普兰、氢溴酸西酞普兰、环苯扎林、盐酸环苯扎林、艾司西酞普兰、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、马来酸氟伏沙明、盐酸丙米嗪、米氮平、帕罗西汀、盐酸帕罗西汀、舍曲林、盐酸舍曲林、曲唑酮、盐酸曲唑酮、文拉法辛或盐酸文拉法辛。
抗惊厥药是，例如卡马西平、氯硝西泮、加巴喷丁、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林或托吡酯。
抗炎药和/或抗风湿剂是，例如倍他米松、倍他米松戊酸酯、可的松、醋酸可的松、地奈德、双氯芬酸、双氯芬酸钠、氟比洛芬、氢化可的松、吲哚美辛、水杨酸、曲安奈德、醋氯芬酸、Afiexa、奥斯克、Carbager-plus、塞来昔布、氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、氨基葡萄糖与软骨素、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、萘普生、萘普生钠、尼美舒利、Osteo bi-flex或舒林酸。
抗偏头痛制剂是，例如盐酸那拉曲坦、利扎曲普坦或舒马普坦。
抗焦虑药是，例如阿普唑仑、溴西泮、氯硝西泮、二钾氯氮、地西泮、氯氟乙酯、羟嗪、盐酸羟嗪、劳拉西泮、奥沙西泮或四氢西泮。
巴比妥酸盐和/或巴比妥酸盐衍生物是，例如苯巴比妥或苯巴比妥。颠茄碱和/或叔胺类是例如硫酸天仙子胺。
苯并二吖庚因衍生物和相关药物是，例如阿普唑仑、溴西泮、氯硝西泮、二钾氯氮、地西泮、氯氟卓乙酯、劳拉西泮、氯甲西泮、奥沙西泮、替马西泮、四氢西泮、三唑仑、艾司佐匹克隆、唑吡坦、酒石酸唑吡坦或佐匹克隆。
苯并噻氮衍生物是，例如地尔硫卓或盐酸地尔硫卓。
在本发明的一个实施方案中，使用本发明的具体组合。所述组合包含：本发明的化合物，尤其是定义为P组的化合物；和
L-多巴。
在本发明的一个实施方案中，使用本发明的具体组合。所述组合包含：本发明的化合物，尤其是定义为P组的化合物；
L-多巴；和
至少一种选自如下的活性剂：
卡比多巴、苄丝肼、托卡朋或恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿扑吗啡、利舒脲、司立吉林、雷沙吉兰、布地奈德与富马酸福莫特罗、可必特、Sertide mite、沙丁胺醇、醋丁洛尔、醋丁洛尔盐酸盐、阿替洛尔、倍他洛尔、盐酸倍他洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、比索洛尔富马酸盐、比索洛尔半富马酸盐、卡维地洛、Cosopt、盐酸左布诺洛尔、美托洛尔、美托洛尔琥珀酸盐、酒石酸美托洛尔、普萘洛尔、盐酸普萘洛尔、索他洛尔、盐酸索他洛尔、复方氨酰心安、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、噻吗洛尔、阿夫唑嗪、盐酸阿夫唑嗪、多沙唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、坦索罗辛、盐酸坦索罗辛、特拉唑嗪、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦西酯、厄贝沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、奥美沙坦酯、替米沙坦、缬沙坦、必洛斯+、Co-divan、海捷亚、Karvea hct、异丙托溴铵、噻托溴铵、盐酸多奈培齐、阿米替林、盐酸阿米替林、盐酸丁氨苯丙酮、西酞普兰、氢溴酸西酞普兰、环苯扎林、盐酸环苯扎林、艾司西酞普兰、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、马来酸氟伏沙明、盐酸丙米嗪、米氮平、帕罗西汀、盐酸帕罗西汀、舍曲林、盐酸舍曲林、曲唑酮、盐酸曲唑酮、文拉法辛、盐酸文拉法辛、卡马西平、氯硝西泮、加巴喷丁、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、托吡酯、倍他米松、倍他米松戊酸酯、可的松、醋酸可的松、地奈德、双氯芬酸、双氯芬酸钠、氟比洛芬、氢化可的松、吲哚美辛、水杨酸、曲安奈德、醋氯芬酸、Afiexa、奥斯克、Carbager-plus、塞来昔布、氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、氨基葡萄糖与软骨素、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、萘普生、萘普生钠、尼美舒利、Osteo bi-flex或舒林酸。
抗偏头痛制剂是，例如盐酸那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦、阿普唑仑、溴西泮、氯硝西泮、二钾氯氮、地西泮、氯氟乙酯、羟嗪、盐酸羟嗪、劳拉西泮、奥沙西泮、四氢西泮、苯巴比妥、苯巴比妥、硫酸天仙子胺、阿普唑仑、溴西泮、氯硝西泮、二钾氯氮、地西泮、氯氟乙酯、劳拉西泮、氯甲西泮、奥沙西泮、替马西泮、四氢西泮、三唑仑、艾司佐匹克隆、唑吡坦、酒石酸唑吡坦、佐匹克隆、地尔硫卓和盐酸地尔硫卓(Diltriazem hydrochloride)。
组合的一个实例是定义为P组的化合物、L-多巴和多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴。
组合的另一个实例是定义为P组的化合物、L-多巴和恩他卡朋。
组合的另一个实例是定义为P组的化合物、L-多巴、恩他卡朋和卡比多巴；这样的组合的一个实例是定义为P组的化合物和的组合。
组合的一个实例是定义为P组的第一种化合物即9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮、L-多巴和多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴。
组合的另一个实例是定义为P组的第一种化合物即9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮、L-多巴、恩他卡朋和卡比多巴；这样的组合的一个实例是定义为P组的第一种化合物即9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮和的组合。
本发明的活性剂还可以用于治疗或预防偏头痛。
本发明的活性剂还可以用于炎性疾病，例如疼痛；创伤继发性炎症和/或水肿，例如与烧伤、扭伤、骨折等相关；炎症性呼吸道疾病，例如COPD、哮喘、鼻炎、炎性肠病、膀胱炎、葡萄膜炎、炎症性皮肤障碍例如银屑病或湿疹、类风湿性关节炎；作为平滑肌弛缓剂的用途，例如用于治疗胃肠道或子宫痉挛，例如用于克罗恩病、溃疡性结肠炎或胰腺炎疗法，或用于治疗肌痉挛状态和颤动，例如多发性硬化、腱鞘炎、痛风、眼病例如青光眼、咳嗽。
本发明的活性剂还可以用于治疗认知缺损和/或注意缺陷障碍。
认知功能障碍包括注意力和警觉、职业功能和记忆(例如工作记忆和情节记忆)缺陷和异常。其它与认知功能障碍相关的疾病包括与睡眠相关的呼吸障碍(SRBD)、行为缺陷、信息加工缺陷和与年龄相关的障碍。
属于认知缺损和/或注意缺陷障碍的其它实例包括：注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、儿童ADHD、成年人ADHD、日间催眠状态过度、睡眠呼吸暂停、替换工作者的醒睡周期破坏、外伤性脑损伤、与记忆和认知问题相关的神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、Lewy体痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病)、慢性疲劳综合征、与睡眠剥夺或觉醒状态延长相关的疲劳、与年龄相关的记忆和认知功能下降(例如轻度认知障碍)、与情绪障碍相关的认知缺损(例如抑郁症)和焦虑、精神分裂症、与发作性睡眠相关的日间睡意。
此外，本发明的活性剂可以提供处理或改善个体的认知增强。术语“认知增强”包括、但不限于认知增强、警觉、疲劳抵消效应、增强警觉度、注意力、记忆(工作，分成片断)、学习能力、反应时间、认知性能增强、日间催眠状态过度、逆转信息加工缺陷、改善分裂即改善组织技能/组织能力水平。
本发明的活性剂还可以用于治疗综合性精神发育障碍(PDD)。PDD是一组疾病，其特征在于社交和语言交往技能发育延迟。下列疾病是PDD的组成部分：孤独性障碍、阿斯佩格综合征、童年瓦解性障碍和雷特综合征和脆性x染色体。主要症状是：孤独样行为、一些应激性情况中的重复行为(OCD)和ADHS。脆性X染色体综合征具有两种不同基因型-表型：完全突变(精神发育迟滞、ADHD、孤独症和焦虑)、部分突变(颤动-共济失调、帕金森综合病、焦虑)。特别关注的障碍是脆性X染色体综合征。
本发明的化合物可以用于预防上述举出的病症和障碍。
本发明的化合物可以用于治疗上述举出的病症和障碍。
本发明的化合物可以用于延缓上述举出的病症和障碍的发展。
本发明的化合物尤其可以用于治疗选自如下的适应症：帕金森病和脆性X染色体综合征中的L-多巴诱发运动障碍。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。
在另一个实施方案中，所述疗法选自通过抑制mGluR5改善的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述举出的清单，例如帕金森病和脆性X染色体综合征中的L-多巴诱发的运动障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗通过抑制mGluR5改善的疾病的方法，包含施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述举出的清单，适合地是帕金森病和脆性X染色体综合征中的L-多巴诱发的运动障碍。
术语本发明化合物的"治疗有效量″是指引起个体生物学或医学响应的本发明化合物用量，所述生物学或医学响应例如是降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病情、减缓或延迟疾病进展，或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语"治疗有效量"是指在施用于个体时有效达到如下目的本发明化合物的用量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善病症或障碍或疾病，所述病症或障碍或疾病(i)由mGluR5介导或(ii)与mGluR5活性相关或(iii)特征在于mGluR5的异常活性；或(2)降低或抑制mGluR5活性；或(3)减少或抑制mGluR5表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指在施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时有效地至少部分降低或抑制mGluR5活性或至少部分减少或抑制mGluR5表达的本发明化合物的用量。
本文所用的术语“个体”是指动物。优选地，所述动物是哺乳动物。个体还指，例如灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一个优选的实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制指定病症、症状或障碍或疾病或生物活性或过程的基线活性的显著降低。
本文所用的术语“治疗"任意疾病或障碍在一个实施方案中是指改善疾病或障碍(即缓解或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状发展)。在另一个实施方案中，“治疗"是指缓解或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在另一个实施方案中，“治疗"是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍或它们两者。在另一个实施方案中，“治疗″是指预防或延迟疾病或障碍发作或发展或进展。
本发明的药物组合物或组合可以是针对约50-70kg个体约1-1000mg活性成分的单元剂量或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量依赖于个体种类、体重、年龄和个体情况、所治疗的病症或疾病或其严重性。本领域普通医师、临床医师或兽医易于确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
上述引述的剂量特性可在体外和体内试验中使用有利的哺乳动物证实，例如小鼠、大鼠、狗、猴子或分离的器官及其制品。本发明的化合物以溶液形式在体外施用，例如优选水溶液，并且通过肠、胃肠外、有利地通过静脉内在体内施用，例如作为混悬液或水溶液。体外剂量可以在约10-3molar-10-9molar浓度。体内的治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg，其依赖于施用途经。
可以通过本文所述的体外和体内方法评价本发明化合物的活性。
可以将本发明的化合物与至少另一种治疗剂同时、在其之前或在其之后施用。可以通过相同或不同施用途径施用本发明的化合物或在同一药物组合物中一起施用。
下列实施例示例本发明，但不限定本发明。
实验部分：
一般介绍：
对于在微波反应器中运行的反应，使用来自Biotage的型号使用2.45GHz的高频微波加热。
分析型UPLC/MS条件(％＝体积百分比)：Waters Acquity UPLC系统，柱Acquity HSS-T3 1.8μm；2.1x 50mm；T＝50℃；梯度：A，水+0.05％HCOOH+0.05％乙酸铵；B，乙腈+0.4％HCOOH；在1.4min从A/B 98/2至2/98+0.57min等度；流速1.2mL/min。
使用Bruker分光光度计(360、400或600MHz)获取1H NMR光谱。以相对于残留溶剂峰的兆比率(ppm)给出化学位移。
缩写：
AcOEt       乙酸乙酯
AcOH        乙酸
cHex        环己烷
CO          一氧化碳
DCM         二氯甲烷
DMA         二甲基乙酰胺
DME         1，2-二甲氧基乙烷
DMF         二甲基甲酰胺
DMF-DMA     N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
dppf        1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
eq          当量
h           小时
HATU        O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
MeOH        甲醇
mg          毫克
min         分钟
mL          毫升
MPLC        中压色谱法
MS          质谱法
NMM         N-甲基吗啉
NMP         N-甲基吡咯烷酮
PEPPSI-iPr  [1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)二
            氯化物
rt          保留时间
RT          室温
T3P         丙基次膦酸酐溶液
TBME        叔丁基甲基醚
TBTU        O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐
TEA         三乙胺
TFA         三氟乙酸
THF         四氢呋喃
UPLC        超压液相色谱法
制备1-27
制备1：5-碘-1-甲基-3，4-二氢异喹啉
步骤1.N-(2-碘苯乙基)乙酰胺。将2-(2-碘苯基)乙胺(13.5g，54.6mmol)和Ac2O(10.3mL，109mmol)在1，4-二噁烷(200mL)中的溶液加热至100℃45min。然后将该反应体系冷却至RT，真空浓缩。将得到的残余物溶于DCM，用饱和NaHCO3水溶液洗涤-气体形成！分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(16.2g)，将其用于下一步。UPLC-MS：MS 290.3(M+H+)；UPLC rt 0.96min。
步骤2.7-碘-10b-甲基-5，6-二氢-2H-噁唑并[2，3-a]异喹啉-2，3(10bH)-二酮。在N2气氛中通过滴加(COCl)2(5.33mL，60.9mmol)处理N-(2-碘苯乙基)乙酰胺(16.0g，55.3mmol)在DCM(600mL)中的溶液。将该反应体系在RT搅拌45min，然后冷却至0℃。然后加入FeCl3(10.8g，66.4mmol)，将该混合物缓慢地温至RT，在RT搅拌18h。加入2N HCl水溶液(50mL)，将该混合物搅拌2h。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(20.8g)，将其用于下一步。UPLC-MS：MS 344.3(M+H+)；UPLC rt 1.10min。
步骤3.5-碘-1-甲基-3，4-二氢异喹啉。将7-碘-10b-甲基-5，6-二氢-2H-噁唑并[2，3-a]异喹啉-2，3(10bH)-二酮(20.7g；60.3mmol)在MeOH/H2SO4(19∶1，750mL)中的混悬液加热至回流5h。将该混合物冷却至RT，真空浓缩。将得到的残余物溶于H2O(200mL)，用AcOEt萃取。分离有机相，用1N HCl水溶液萃取2次。合并水相，用冰冷却，用浓氨水溶液使其呈碱性。用DCM萃取该混合物，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(SiO2，DCM-DCM/MeOH 95∶5)，得到标题化合物，为棕色固体(8.6g)。UPLC-MS：MS 272.3(M+H+)；UPLC rt0.606min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 2.37(s，3H)；2.68-2.78(m，2H)；3.68(td，J＝7.62，1.56Hz，2H)；7.04(t，J＝7.82Hz，1H)；7.46(d，J＝7.43Hz，1H)；7.84(d，J＝7.82Hz，1H)。
按照上述对制备1所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下的本发明结构单元：
制备2：5-氟-1-甲基-3，4-二氢异喹啉。MS 164.0(M+H+)。UPLC(2min)rt0.616min。
制备3：5-氯-1-甲基-3，4-二氢异喹啉。UPLC-MS：MS 180.1(M+H+)；UPLCrt 0.25min。
制备4：5-溴-1-甲基-3，4-二氢异喹啉。MS 224.0(M+H+)。UPLC(2min)rt0.743min。
制备5：1-甲基-5-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉。MS 214.0(M+H+)。UPLC(2min)rt 0.805min。
制备6：5-甲氧基-1，3-二甲基-3，4-二氢异喹啉。UPLC-MS：MS 190.0(M+H+)；UPLC rt 0.58min。
制备7：6-氯-5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉。UPLC-MS：MS 210.0(M+H+)；UPLC rt 0.41min。
制备8：7-氯-5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉。UPLC-MS：MS 210.0(M+H+)；UPLC rt 0.59min。
下列实施例提供了用于制备本发明中所述化合物的原料的合成路线：
制备9：2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙胺
步骤1.1-(溴甲基)-3-氯-2-甲氧基苯。将4-氯-2-甲氧基-1-甲基苯(26.5g，169mmol)、NBS(33.1g，186mmol)和过氧化苯甲酰(200mg，0.826mmol)在CHCl3中的混合物加热至回流24h。将该反应体系冷却至RT，然后真空浓缩。将残余物与石油醚一起搅拌，过滤出得到的混悬液，真空浓缩滤液，得到标题化合物(30.9g)，为棕色油状物，将其用于下一步。UPLC(2min)rt 1.708min。
步骤2.2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙腈。在RT在N2气氛中用NaCN水溶液(12.8g，262mmol的50mL H2O溶液)处理1-(溴甲基)-3-氯-2-甲氧基苯(30.8g，131mmol)在EtOH(150mL)中的溶液，将该混合物加热至100℃3h。然后将该反应体系冷却至RT，溶于H2O。用H2O和盐水洗涤该混合物，再用Et2O萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(SiO2，己烷-己烷/AcOEt 4∶1)，得到标题化合物(15.8g)，为棕色油状物。UPLC(2min)rt 1.383。
步骤3.2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙胺。将2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙腈(15.8g，87mmol)和Ra-Ni(87mmol)在MeOH/NH3(96∶4，200mL)中的混悬液在RT在H2气氛中搅拌33h。然后过滤该混合物，真空浓缩滤液，得到标题化合物(15.8g)，为浅棕色液体，将其用于下一步。UPLC-MS：MS 186.0(M+H+)；UPLC rt 0.43min。
按照上述对2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙胺所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下中间体：
制备10：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙胺。UPLC-MS：MS 186.0(M+H+)；UPLCrt 0.62min。
制备11：4-(1-甲基-3，4-二氢异喹啉-5-基)吗啉
在Ar气氛中向烧瓶中加入5-碘-1-甲基-3，4-二氢异喹啉(8.0g，29.5mmol)、吗啉(3.1g，35.4mmol)和Cs2CO3(13.5g，41.3mmol)，加入Pd(OAc)2(0.33g，1.48mmol)和BINAP(0.92g，1.48mmol)在甲苯(150mL)中的混合物，将该反应体系在RT搅拌5min，然后加热至回流24h。将该反应体系冷却至RT，然后用硅藻土过滤。真空浓缩滤液，通过快速色谱法纯化粗产物(SiO2，DCM-DCM/MeOH 9∶1)，得到标题化合物(3.05g)。UPLC-MS：MS 231.1(M+H+)；UPLC rt 0.40min。
制备12：2-(1-甲基-3，4-二氢异喹啉-5-基)丙-2-醇
步骤1.1-(1-甲基-3，4-二氢异喹啉-5-基)乙酮。给5-碘-1-甲基-3，4-二氢异喹啉(2.0g，7.38mmol)、Pd(OAc)2(41mg，0.184mmol)和DPPP(85mg，0.207mmol)在干DMSO(15mL)中的溶液脱气，然后依次加入丁基乙烯基醚(4.80mL，36.9mmol)和Et3N(1.24mL，8.85mmol)。将该反应体系加热至100℃18h，然后使其冷却至RT。用Et2O稀释该混合物，用H2O洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩，得到棕色油状物，将其溶于THF(50mL)，用2N HCl水溶液(25mL)处理。将该混合物在RT搅拌4h，然后用AcOEt稀释，用H2O洗涤。然后中和水相，通过添加Na2CO3使其呈碱性，然后用AcOEt萃取。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(SiO2，DCM-DCM/MeOH 9∶1)，得到标题化合物(1.06g)，为棕色油状物，将其用于下一步。UPLC-MS：MS 188.0(M+H+)；UPLC rt 0.45min。
步骤2.2-(1-甲基-3，4-二氢异喹啉-5-基)丙-2-醇。在Ar气氛中将1-(1-甲基-3，4-二氢异喹啉-5-基)乙酮(800mg，4.27mmol)在干Et2O(10mL)中的溶液冷却至-78℃，然后通过滴加3M MeMgBr溶液(1.42mL，4.27mmol)处理。将该混合物在-78℃再搅拌30min。然后将其温至RT，在RT搅拌18h。然后用AcOEt稀释该反应体系，用H2O洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，DCM-DCM/MeOH9∶1)，得到2-(1-甲基-3，4-二氢异喹啉-5-基)丙-2-醇(166mg)，为棕色油状物。UPLC-MS：MS 204.2(M+H+)；UPLC rt 0.47min。
制备13：1-甲基-5-(吡啶-4-基)-3，4-二氢异喹啉
将5-碘-1-甲基-3，4-二氢异喹啉(3.0g，11.1mmol)、吡啶-4-基硼酸(2.04g，16.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.88g，5.53mmol)和Cs2CO3(10.8g，33.2mmol)在1，4-二噁烷(45mL)中的混合物加热至回流24h。将该混合物冷却至RT，然后过滤。用AcOEt洗涤滤饼，然后真空浓缩滤液。通过快速色谱法纯化粗产物(SiO2，DCM-DCM/MeOH 9∶1)，得到标题化合物(1.82g)，为灰色固体。UPLC-MS：MS 223.0(M+H+)；UPLC rt 0.38min。
制备14：9-碘-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮
步骤1.(Z)-乙基2-(5-碘-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-基亚基)乙酸酯。在-78℃向黄色冷却的5-碘-1-甲基-3，4-二氢异喹啉(30.1g，111mmol)在干THF(900mL)中的溶液中滴加LDA(2M的THF溶液，111mL，222mmol)。将得到的棕色溶液在-78℃搅拌45min，然后滴加碳酸二乙酯(14mL，116mmol)在THF(80mL)中的溶液。将该混合物在-78℃再搅拌45min，然后倾倒在盐水上。过滤得到的黄色混悬液，用AcOEt洗涤滤饼。用AcOEt萃取滤液，用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(40.0g)，为棕色油状物，将其用于下一步。UPLC-MS：MS 344.1(M+H+)；UPLC rt 1.28min。
步骤2.2-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸乙酯。在RT在Ar气氛中用AcOH(33mL)和NaBH3CN(9.63g，146mmol)逐步处理(Z)-乙基2-(5-碘-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-基亚基)乙酸酯(40.0g，116mmol)在干EtOH(430mL)中的溶液。将该混合物在RT搅拌1.5h，然后再逐步载入NaBH3CN(3.85g，58mmol)。将该混合物再搅拌1.5h，然后倾倒在饱和NaHCO3水溶液中。将pH调整至8，然后用AcOEt萃取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(39.5g)，为橙色油状物，将其用于下一步。UPLC-MS：MS 346.1(M+H+)；UPLC rt 0.66min。
步骤3.2-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸乙酯。用T3P的DMF溶液(80mL，137mmol)处理2-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸乙酯(39.5g，114mmol)、Boc-Gly-OH(20.1g，114mmol)和Et3N(32mL，230mmol)在AcOEt(570mL)中的混合物-放热。将该混合物在RT搅拌15h，然后加入H2O(200mL)。通过添加饱和NaHCO3水溶液将pH调整至8，用AcOEt萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(57.4g)，将其用于下一步。UPLC-MS：MS 503.2(M+H+)；UPLC rt 1.20min。
步骤4.2-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸钠。向2-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸乙酯(57.4mmol，114mmol)在EtOH(800mL)中的橙色溶液中加入NaOH水溶液(4M，33mL，132mmol)，将该混合物在RT搅拌60h。然后过滤该混合物，用Et2O洗涤滤饼。然后真空浓缩滤液，直到再形成沉淀为止。然后再次过滤该混合物，用Et2O洗涤滤饼。然后真空干燥合并的滤饼，得到标题化合物(49.8g)，为黄褐色粉末，将其用于下一步。UPLC-MS：MS 475.2(M+H+)；UPLC rt 1.00min。
步骤5.2-(1-(羧基甲基)-5-碘-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙铵氯化物。用HCl水溶液(4M，280ml，1.12mol)处理2-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸钠(49.8g，100mmol)在干二噁烷(1L)中的混悬液，将该混合物在RT搅拌18h。然后真空浓缩该反应混合物，得到标题化合物(46.1g)，为黄褐色粉末，将其用于下一步。UPLC-MS：MS 375.1(M+H+)；UPLC rt 0.60min。
步骤6.9-碘-1，3，4，7，8，12b-六氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。用T3P的DMF溶液(98mL，169mmol)处理2-(1-(羧基甲基)-5-碘-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙铵氯化物(46.1g，112mmol)和Et3N(95mL，682mmol)在干DMF(1.1L)中的混悬液-放热。将该混合物在RT搅拌过夜。然后真空浓缩该混合物，将得到的残余物溶于AcOEt，用饱和NaHCO3水溶液稀释。用AcOEt萃取水相，然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到棕色固体。将得到的粗产物混悬于MeOH，过滤。用MeOH和DCM洗涤滤饼，然后真空干燥，得到标题化合物(12.4g)，为黄褐色粉末，将其用于下一步。UPLC-MS：MS 357.1(M+H+)；UPLCrt 0.73min。
步骤7.9-碘-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。将9-碘-1，3，4，7，8，12b-六氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(15.5g，43mmol)、SeO2(9.63g，87mmol)在吡啶(650mL)中的混合物在微波反应器中加热至160℃20min。然后真空浓缩该混合物，将得到的残余物溶于AcOEt(1L)，用H2O(1L)稀释。分离有机层，用AcOEt萃取水层。然后用Na2SO4干燥合并的AcOEt相，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，庚烷-AcOEt-DCM/MeOH 9∶1)，得到7.25g黄褐色固体。然后再用DCM萃取水相，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的残余物(SiO2，庚烷-AcOEt-AcOEt/MeOH 50∶1)，得到1.15g浅棕色固体。然后合并两种得到的固体，使其从Et2O中结晶，得到标题化合物(8.15g)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 355.0(M+H+)；UPLC rt 0.78min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83(t，J＝6.06Hz，2H)；3.76(d，J＝5.47Hz，4H)；6.36(s，1H)；7.07(t，J＝7.82Hz，1H)；7.90(d，J＝7.43Hz，2H)；8.28(br.s.，1H)。
按照上述对制备14所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的中间体：
制备15：9-氯-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。UPLC-MS：MS 263.0(M+H+)；UPLC rt 0.75min。
制备16：9-甲氧基-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。UPLC-MS：MS 259.2(M+H+)；UPLC rt 0.67min。
制备17：9-溴-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮
步骤1.2-(2-乙酰基-5-溴-1，2-二氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯。在RT向5-溴异喹啉(100g，481mmol)在DCM(1900mL)中的搅拌溶液中滴加乙酰氯(35.9mL，505mmol)，将该溶液搅拌60min。将该溶液冷却至-78℃(黄色混悬液)并然后一次性加入叔丁基((1-甲氧基乙烯基)氧基)二甲基硅烷(95g，505mmol)在DCM(500mL)中的溶液。将得到的黄色溶液在-78℃搅拌1h，然后温至rt过夜。加入2N HCl水溶液(400mL)，将该反应化合物搅拌10min。分离有机层，用盐水(2x)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。将残余物溶于乙醚(1000mL)，加入活性炭，将该混合物通过硅藻土垫过滤。蒸发溶剂，高度真空干燥粗产物过夜，得到标题化合物(147g)，将其不经进一步纯化使用。UPLC-MS：MS 324.0/326.0(M+H+)；UPLC rt 1.03min。
步骤2.2-(2-乙酰基-5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯。将2-(2-乙酰基-5-溴-1，2-二氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯(147g，453mmol)、三乙基硅烷(388g，3333mmol)和三氟乙酸(266mL，3446mmol)在1，2-二氯乙烷(1100mL)中的搅拌溶液在80℃搅拌3h。将该反应混合物冷却至rt，减压蒸发溶剂。高度真空和40℃浴温蒸发剩余的挥发性成分。向得到的黄色残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(500mL)，同时搅拌，用DCM(3x 400mL)萃取该混合物。用饱和NaHCO3水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤有机层。用活性炭处理有机层，然后用硫酸钠干燥，通过Hyflo垫过滤，减压除去溶剂。使粗产物从乙醚(300mL)中结晶，得到标题化合物，为白色结晶(90g)。UPLC-MS：MS 326.0/328.0(M+H+)；UPLC rt 0.94min。
步骤3.2-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯。将MeOH(1280mL)冷却至-15℃，在冷却气氛中缓慢地加入浓硫酸(147mL，2759mmol)(放热)。向该溶液中加入2-(2-乙酰基-5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯(90g，276mmol)，将该反应混合物回流搅拌96h。将该反应混合物冷却至RT，缓慢地加入到NaHCO3(540g)的水(1.35L)溶液中。用AcOEt(3x 500mL)萃取适度碱性的水溶液。用饱和NaHCO3水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压除去溶剂。高度真空干燥粗产物，得到标题化合物，为黄色泡沫体(76g)，将其不经进一步纯化使用。UPLC-MS：MS 284.1/286.1(M+H+)；UPLC rt 0.50min。
步骤4.2-(5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯。向2-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯(76g，267mmol)、Boc-甘氨酸(51.5g，294mmol)和三乙胺(74.6mL，535mmol)在AcOEt(1350mL)中的搅拌溶液中加入T3P(191mL，321mmol，50％m/m的AcOEt溶液)，将该溶液在RT搅拌90min。加入0.2N HCl水溶液(400mL)，将该反应化合物搅拌5min。分离有机层，用0.2N HCl水溶液(1x 250mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x 250mL)和盐水(1x 250mL)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。高度真空干燥残余物，得到标题化合物，为白色泡沫体(113g)，将其不经进一步纯化使用。UPLC-MS：MS 441.2/443.2(M+H+)；UPLC rt 1.12min。
步骤5.2-(5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸。向2-(5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯(113g，257mmol)在EtOH(1000mL)中的搅拌溶液中加入4N NaOH水溶液(74.5mL，298mmol)，将该溶液在RT搅拌2h。过滤出白色沉淀，用少量EtOH(1x)和乙醚(2x)洗涤白色固体。使钠盐分配在0.5N HCl水溶液与DCM之间，分离有机层，用0.5N HCl水溶液(1x)和盐水(1x)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。高度真空干燥残余物，得到标题化合物，为白色泡沫体(110g)。UPLC-MS：MS427.2/429.2(M+H+)；UPLC rt 0.98min。
步骤6.2-(5-溴-1-(羧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙铵氯化物。向2-(5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸(110g，257mmol)在二噁烷(1290mL)中的搅拌溶液中加入4N HCl在二噁烷中的溶液(644mL，2574mmol)，将该反应混合物在RT搅拌24h。过滤出白色沉淀，用少量乙醚(2x)洗涤白色固体。高度真空干燥HCl盐过夜，得到标题化合物，为白色固体(88g)。UPLC-MS：MS 327.1/329.1(M+H+)；UPLC rt 0.56min。
步骤7.9-溴-1，3，4，7，8，12b-六氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。向2-(5-溴-1-(羧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙铵氯化物(88g，242mmol)和三乙胺(169mL，1210mmol)在DCM(960mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入T3P(212mL，363mmol，50％m/m的AcOEt溶液)(放热)，将该混悬液在RT搅拌1h。减压使溶剂减少至少量，用2N HCl水溶液(500mL)处理浓稠混悬液。将白色混悬液在RT搅拌15min，过滤出固体。再用2N HCl水溶液(300mL)处理该固体，搅拌10min，过滤。用水(1x)和乙醚(2x)洗涤淡黄色固体。将得到的固体在50℃高度真空干燥过夜，得到标题化合物，为黄褐色固体(71g)。UPLC-MS：MS 309.1/311.1(M+H+)；UPLC rt 0.72min。
步骤8.9-溴-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。将分配在4个大尺寸微波反应器中的9-溴-1，3，4，7，8，12b-六氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(84.4g，273mmol)和SeO2(53g，476mmol)在吡啶(2400mL)中的混合物在160℃在微波条件下搅拌30min。将该反应混合物温至RT，通过硅藻土垫过滤，减压蒸发溶剂。将残余物溶于DCM，用0.25N HCl水溶液(2x)和盐水(1x)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(第一次色谱：100％AcOEt；第2次色谱：DCM/MeOH 95∶5)，得到黄色固体。将残余物与乙醚一起研磨，得到标题化合物，为淡黄色结晶(25g)。UPLC-MS：MS307.1/309.1(M+H+)；UPLC rt 0.77min。
制备17a：9-溴-10-氟-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮
步骤1.2-(2-乙酰基-5-溴-6-氟-1，2-二氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯。在RT向5-溴-6-氟异喹啉(43.9g，194mmol)在DCM(880mL)中的搅拌溶液中滴加乙酰氯(14.49mL，204mmol)，将该溶液搅拌60min。将该溶液冷却至-78℃(黄色混悬液)并然后一次加入叔丁基((1-甲氧基乙烯基)氧基)二甲基硅烷(38.4g，204mmol)在DCM(220mL)中的溶液。将得到的黄色溶液在-78℃搅拌1h，然后温至rt过夜。加入2N HCl水溶液，将该反应化合物搅拌10min。分离有机层，用盐水(2x)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。将残余物溶于乙醚(1000mL)，加入活性炭，将该混合物通过硅藻土垫过滤。蒸发溶剂，高度真空干燥粗产物过夜，得到标题化合物(70.6g)，将其不经进一步纯化使用。UPLC-MS：MS 342.2/344.2(M+H+)；UPLC rt 1.05min。
步骤2.2-(2-乙酰基-5-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯。将2-(2-乙酰基-5-溴-6-氟-1，2-二氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯(70.6g，206mmol)、三乙基硅烷(176g，1517mmol)和三氟乙酸(121mL，1568mmol)在1，2-二氯乙烷(500mL)中的搅拌溶液在80℃搅拌3.5h。将该反应混合物冷却至rt，减压蒸发溶剂。高度真空和40℃浴温蒸发剩余的挥发性成分。向得到的黄色残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(500mL)，同时搅拌，用DCM(3x400mL)萃取该混合物。用饱和NaHCO3水溶液(250mL)和盐水(200mL)洗涤有机层。用活性炭处理有机层，然后用硫酸钠干燥，通过Hyflo垫过滤，减压除去溶剂。使粗产物从乙醚(200mL)中结晶，得到标题化合物，为白色结晶(47.6g)。UPLC-MS：MS 344.1/346.1(M+H+)；UPLC rt 0.95min。
步骤3.2-(5-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基）乙酸甲酯。将MeOH(620mL)冷却至-15℃，在冷却气氛中缓慢地加入浓硫酸(73.7mL，1383mmol)(放热)。向该溶液中加入2-(2-乙酰基-5-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯(47.6g，138mmol)，将该反应混合物回流搅拌96h。将该反应混合物冷却至RT，缓慢地加入到NaHCO3(244g)的水(500mL)溶液中。用AcOEt(3x)萃取适度碱性的水溶液。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压除去溶剂。高度真空干燥粗产物，得到标题化合物，为黄色泡沫体(41.58g)，将其不经进一步纯化使用。UPLC-MS：MS 302.1/304.1(M+H+)；UPLC rt 0.51min。
步骤4.2-(5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯。向2-(5-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯(41.58g，138mmol)、Boc-甘氨酸(26.5g，151mmol)和三乙胺(38.4mL，275mmol)在AcOEt(690mL)中的搅拌溶液中加入T3P(98mL，165mmol，50％m/m的AcOEt溶液)，将该溶液在RT搅拌1h。加入0.2N HCl水溶液(200mL)，将该反应化合物搅拌5min。分离有机层，用0.2N HCl水溶液(1x 200mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x 200mL)和盐水(1x 200mL)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。高度真空干燥残余物，得到标题化合物，为白色泡沫体(62.6g)，将其不经进一步纯化使用。UPLC-MS：MS 459.3/461.3(M+H+)；UPLC rt 1.13min。
步骤5.2-(5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸。向2-(5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸甲酯(62.6g，136mmol)在EtOH(500mL)中的搅拌溶液中加入4N NaOH水溶液(39.5mL，158mmol)，将该溶液在RT搅拌2h。过滤出白色沉淀，用少量EtOH(1x)和乙醚(2x)洗涤白色固体。使钠盐分配在0.5N HCl水溶液与DCM之间，分离有机层，用0.5N HCl水溶液(1x)和盐水(1x)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。高度真空干燥残余物，得到标题化合物，为白色泡沫体(58.45g)。UPLC-MS：MS 445.2/447.2(M+H+)；UPLC rt 0.99min。
步骤6.2-(2-(2-氨基乙酰基)-5-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸(HCl盐)。向2-(5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸(58.45g，131mmol)在二噁烷(600mL)中的搅拌溶液中加入4N HCl在二噁烷中的溶液(328mL，1313mmol)，将该反应混合物在RT搅拌24h。减压蒸发溶剂，高度真空干燥HCl盐过夜，得到标题化合物，为黄色泡沫体(54.6g)。UPLC-MS：MS 345.2/347.2(M+H+)；UPLC rt 0.56min。
步骤7.9-溴-10-氟-1，3，4，7，8，12b-六氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。向2-(2-(2-氨基乙酰基)-5-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酸(HCl盐)(54.6g，143mmol)和三乙胺(100mL，715mmol)在DCM(570mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入T3P(125mL，215mmol，50％m/m的AcOEt溶液)(放热)，将该混悬液在RT搅拌1h。减压使溶剂减少至少量，用水(500mL)处理浓稠混悬液并将该混悬液搅拌过夜。过滤该混悬液，再用水(200mL)处理固体，搅拌10min，过滤。用水(1x)和乙醚(2x)洗涤淡黄色固体。将得到的固体在RT高度真空干燥过夜，得到标题化合物，为淡黄色固体(40.5g)。UPLC-MS：MS 327.1/329.1(M+H+)；UPLC rt 0.73min。
步骤8.9-溴-10-氟-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。将9-溴-10-氟-1，3，4，7，8，12b-六氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(40.5g，124mmol)和SeO2(24.1g，217mmol)在吡啶(1240mL)中的混合物在130℃搅拌4h。将该反应混合物温至RT，通过硅藻土垫过滤，减压蒸发溶剂。将残余物溶于DCM，用1N HCl水溶液(2x)和盐水(1x)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：90％AcOEt的DCM溶液，40min，然后0％MeOH的DCM溶液-5％MeOH的DCM溶液，50min，然后是5％MeOH的DCM溶液，15min)。在蒸发过程中，化合物结晶，得到淡橙色晶体(9.3g)。UPLC-MS：MS 325.2/327.2(M+H+)；UPLC rt 0.78min。
按照上述对制备17a所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的中间体：
制备17b(由5-溴-8-氟异喹啉)：9-溴-12-氟-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。UPLC-MS：MS 325.1/327.1(M+H+)；UPLC rt0.77min。
制备17c(由5-溴-7-氟异喹啉)：9-溴-11-氟-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。UPLC-MS：MS 325.0/327.0(M+H+)；UPLC rt0.79min。
按照上述对制备17所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的中间体：
制备18：9-(1H-吡唑-1-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。UPLC-MS：MS 295.1(M+H+)；UPLC rt 0.62min。
制备19：9-吗啉代-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。UPLC-MS：MS 314.0(M+H+)；UPLC rt 0.67min。
制备20：9-碘-1-甲基-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。UPLC-MS：MS 369.1(M+H+)；UPLC rt 0.84min。
下列实施例提供了用于制备本发明化合物的有用结构单元的合成路线。
制备21：5-(1H-吡唑-1-基)异喹啉
用1，1，3，3-四甲氧基丙烷(27.7g，169mmol)处理5-肼基异喹啉(22.0g，112mmol)在EtOH(300mL)中的混悬液，将该混合物加热至100℃10h。然后真空浓缩该反应混合物，将得到的残余物溶于DCM(500mL)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤-气体形成。用DCM将水层萃取2次，然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(SiO2，DCM/MeOH 95∶5-DCM/MeOH 9∶1)，得到标题化合物(16.1g)。UPLC-MS：MS 196.1(M+H+)；UPLC rt 0.62min。
制备22：4-(异喹啉-5-基)吗啉
将5-溴异喹啉(4.07g，19.6mmol)、吗啉(3.41mL，39.1mmol)、Cs2CO3(12.75g，39.1mmol)、Pd(OAc)2(220mg，0.98mmol)和BINAP(609mg，0.98mmol)在甲苯(160mL)中的混合物在110℃在N2气氛中加热6h。然后真空浓缩该混合物，将得到的黑色残余物溶于DCM，用硅藻土过滤。真空浓缩滤液，通过快速色谱法纯化得到的棕色油状物(SiO2，cHex-AcOEt)，得到标题化合物(4.17g)，为棕色油状物。UPLC-MS：MS 215.1(M+H+)；UPLC rt 0.57min。
制备23：2-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)丙酸甲酯
步骤1：3-((2-碘苯乙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸甲酯。在0℃在N2气氛中将T3P的AcOEt溶液(50％，26.2mL，44.0mmol)滴加到2-(2-碘苯基)乙胺(9.45g，38.2mmol)、3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙酸(5.05g，38.2mmol)和Et3N(10.7mL，76.0mmol)在AcOEt(350mL)中的澄清溶液中。将该混合物在RT搅拌6天。然后将2N NaOH水溶液(50mL)加入到该反应体系中，用AcOEt萃取该混合物。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的黄色油状物(SiO2，cHEx/AcOEt100∶0-50∶50)，得到标题化合物(10.83g)，为澄清油状物。UPLC-MS：MS 362.2(M+H+)；UPLC rt 0.95min。
步骤2：2-(5-碘-3，4-二氢异喹啉-1-基)丙酸甲酯。用草酰氯(2.59mL，30.2mmol)处理3-((2-碘苯乙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙酸甲酯(9.9g，27.4mmol)在DCM(120mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌30min。然后在0℃逐步加入FeCl3(5.34g，32.9mmol)，将得到的棕色混合物在RT搅拌4h。然后加入2N HCl水溶液(35mL)，将该混合物在RT再搅拌2h。然后用H2O稀释该混合物，用DCM萃取。然后用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。将得到的棕色残余物溶于19∶1MeOH/H2SO4混合物(120mL)，回流搅拌3h。然后真空浓缩该混合物，将得到的棕色残余物溶于H2O。用氨使该混合物呈碱性，然后用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，cHex/AcOEt100∶0-70∶30)，得到标题化合物(1.15g)，为黄色油状物。UPLC-MS：MS344.1(M+H+)；UPLC rt 0.96min。
步骤3：2-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)丙酸甲酯。在RT在N2气氛中用NaBH3CN(421mg，6.70mmol)处理2-(5-碘-3，4-二氢异喹啉-1-基)丙酸甲酯(1.15g，3.35mmol)在冰AcOH(12mL)中的混合物。将该混合物在RT搅拌16h，然后倾倒在H2O上。用50％NaOH水溶液使该混合物呈碱性，用AcOEt萃取。然后用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(1.17g)，照此使用。UPLC-MS：MS 346.1(M+H+)；UPLC rt0.65min。
制备24：(S)-4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑；制备25：(R)-4-(1-甲氧基乙基)-1H- 咪唑
通过制备型HPLC(柱：Chiralpak AD 20μm，5x 50cm；洗脱液：正-庚烷∶1-丙醇∶MeOH 90∶6∶4；流速50mL/min；在220nm UV检测)手性拆分外消旋4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑(17.3g，137mmol)，得到标题化合物。
峰1(第一次洗脱)：8.2g(＞98％ee)(S)-4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑。
UPLC-MS：MS 127.1(M+H+)；UPLC rt 0.25min。
手性LC：仪器Shimadzu SCL 10A，注射体积5μL，流速1mL/min，柱AD 10μM 4.6x 250mm，在220nm UV检测，洗脱液：正-庚烷/正-丙醇/MeOH 90∶6∶4，rt 5.39min。
峰2(第二次洗脱)：7.8g(＞98％ee)(R)-4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑。
UPLC-MS：MS 127.1(M+H+)；UPLC rt 0.25min。
手性LC：仪器Shimadzu SCL 10A，注射体积5μL，流速1mL/min，柱AD 10μM 4.6x 250mm，在220nm UV检测，洗脱液：正-庚烷/正-丙醇/MeOH 90∶6∶4，rt 6.43min。
通过x-射线分析测定两种对映体的绝对构型。
制备26：4-环丁基-1H-咪唑
将2-溴-1-环丁基乙酮(27.2g，154mmol)和甲脒乙酸酯(80.0g，768mmol)在乙二醇(150mL)中的混合物加热至135℃18h。然后用H2O稀释该混合物，然后用Et2O连续萃取18h。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过用Kugelrohr烘箱蒸馏和快速色谱法(SiO2，DCM-DCM/MeOH 9∶1)纯化，得到标题化合物(3.5g)。UPLC-MS：MS 123.1(M+H+)；UPLC rt 0.36min。
制备27：5-甲基-2-(三丁基锡烷基)噁唑
在N2气氛中将5-甲基噁唑(5.0g，60.2mmol)在Et2O(100mL)中的溶液冷却至-78℃，通过滴加1.6M BuLi的己烷溶液(41.4mL，66.2mmol)处理。将该混合物在-78℃搅拌30min，然后滴加Bu3SnCl(16.31mL，60.2mmol)在Et2O(50mL)中的溶液。将该混合物在-78℃再搅拌30min，然后温至RT。用硅藻土过滤该反应混合物，真空浓缩滤液。通过蒸馏纯化(0.1Torr，128-130℃)，得到标题化合物(3.5g)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.88(m，12H)1.14-1.22(m，6H)1.27-1.38(m，6H)1.52-1.61(m，6H)2.17-2.21(m，3H)7.49-7.54(m，1H)。
制备28：4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑
用咪唑(22.16g，325mmol)和TBDPSCl(29.8g，108mmol)处理(1H-咪唑-4-基)甲醇(14.6g，108mmol)在DMF(100mL)中的溶液，搅拌该混合物，加热至50℃6h。然后冷却至RT，倾倒在H2O上，用DCM萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，DCM/MeOH 100∶0-90∶10)，得到标题化合物(35.3g)。UPLC-MS：MS 337.2(M+H+)；UPLC rt 1.04min。
制备29：5-(1H-咪唑-4-基)噁唑
步骤1：5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噁唑。将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(25.0g，73.9mmol)、TosMIC(14.42g，73.9mmol)和K2CO3(10.21g，73.9mmol)在MeOH(750mL)中的混合物加热至回流3h。然后将该混合物冷却至RT，用H2O稀释，用AcOEt萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，庚烷/AcOEt100∶0-0∶100)，得到标题化合物(14.6g)。UPLC(2min)rt 1.415min。
步骤2：5-(1H-咪唑-4-基)噁唑。用90％甲酸水溶液(90mL)处理5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噁唑溶液(14.5g，38.4mmol)，将该混合物在RT搅拌18h。然后用DCM稀释该混合物，用H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。用DCM洗涤合并的有机层，然后真空浓缩。将得到的残余物放入Soxlet仪器，用DCM连续萃取12h。然后浓缩有机相，使粗产物在DCM中结晶，得到标题化合物(2.68g)。UPLC-MS：MS 136.1(M+H+)；UPLC rt 0.25min。
制备30：5-(1H-咪唑-4-基)异噁唑
步骤1：(E)-3-(二甲基氨基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-酮。将1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮(81.0g，230mmol)和DMF-DMA(77.0mL，575mmol)在MeOH(500mL)中的混合物加热至回流72h。然后将该混合物冷却至RT，然后冷却至0℃。过滤该混悬液，在40℃真空干燥滤饼，得到标题化合物(72.7g)。将其用于下一步。UPLC-MS：MS 408.3(M+H+)；UPLC rt 1.08min。
步骤2：5-(1H-咪唑-4-基)异噁唑。将(E)-3-(二甲基氨基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-酮(54.0g，133mmol)和HONH2＊HCl(10.13g，146mmol)在MeOH(800mL)中的混合物加热至回流18h。然后将该混合物冷却至RT，真空浓缩。将得到的残余物溶于DCM，用H2O洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。将得到的残余物在Et2O中搅拌，过滤该混悬液。在40℃真空干燥滤饼。然后真空浓缩水相，将得到的残余物放入Soxlet仪器，用DCM连续萃取36h。然后真空浓缩有机相，将得到的残余物在DCM中搅拌。然后过滤该混悬液，在40℃真空干燥滤饼。然后使两个滤饼在AcOEt中结晶，得到标题化合物(5.44g)。UPLC-MS：MS 136.1(M+H+)；UPLC rt 0.33min。
制备31：4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-1H-咪唑
步骤1：1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环丙醇。通过滴加1M EtMgBr溶液(76mL，76mmol)处理1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(11.0g，29.9mmol)和Ti(OiPr)4(12.37mL，41.8mmol)在THF(3mL)中的溶液，以维持温度低于35℃。然后将该混合物在RT搅拌4h，然后倾倒在H2O上。过滤出沉淀，用AcOEt萃取滤液。用Na2O4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，AcOEt/庚烷30∶70-100∶0)，得到标题化合物(440mg)。UPLC-MS：MS 367.3(M+H+)；UPLC rt 1.01min。
步骤2：1-(1H-咪唑-4-基)环丙醇。用90％甲酸水溶液(50mL)处理1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环丙醇混合物(2.4g，6.55mol)，将该混合物在RT搅拌24h。然后真空浓缩该混合物，用小体积的MeOH稀释，用7M NH3的MeOH溶液使该溶液呈碱性。过滤出白色沉淀，真空浓缩滤液。通过快速色谱法纯化(SiO2，DCM/MeOH 100∶0-85∶15)，得到标题化合物(920mg)。UPLC-MS：MS 125.1(M+H+)。
步骤3：4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-1H-咪唑。用咪唑(768mg，11.28mmol)和TBSCl(935mg，6.20mmol)处理1-(1H-咪唑-4-基)环丙醇(700mg，5.64mmol)在DMF(1mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌2h。然后将该混合物倾倒在H2O上，用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(850mg)，照此使用。UPLC-MS：MS 239.2(M+H+)；UPLC rt 0.82min。
制备32：4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑
用咪唑(1.51g，22.1mmol)和TBDPSCl(3.12mL，12.2mmol)处理2-(1H-咪唑-4-基)乙醇(1.24g，11.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌2h。然后将该混合物倾倒在H2O上，用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，AcOEt/庚烷0∶100-100∶0)，得到标题化合物(1.6g)。UPLC-MS：MS 351.2(M+H+)；UPLC rt 1.02min。
制备33：3-(1H-咪唑-4-基)氧杂环丁烷-3-醇
步骤1.3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)氧杂环丁烷-3-醇。在RT用EtMgBr(3M的乙醚溶液，7.74mL，23.23mmol)处理1-苄基-4-碘-1H-咪唑(6.0g，21.12mmol)在DCM(80mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌过夜。然后将该混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液上，用DCM萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(BiotageIsolera Four，洗脱液：1％MeOH的DCM溶液，3min，然后1％MeOH的DCM溶液-5％MeOH的DCM溶液，25min，然后是5％MeOH的DCM溶液，6min)。使残余物从EtOAc中结晶，得到标题化合物，为白色结晶(2.35g)。UPLC-MS：MS 231.1(M+H+)；UPLC rt 0.43min。
步骤2.3-(1H-咪唑-4-基)氧杂环丁烷-3-醇。在RT将3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)氧杂环丁烷-3-醇(2.35g，10.21mmol)、10％Pd/C(600mg，1.02mmol)在MeOH(85mL)中的溶液氢化20h。过滤出催化剂(catalysator)，真空除去溶剂，得到标题化合物，为黄褐色结晶(1.43g)。UPLC-MS：MS141.1(M+H+)；UPLC rt 0.17min。
实施例1：9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹 啉-5(4H)-酮
步骤1.(Z)-2-(5-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-基亚基)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺。1-1.在N2气氛中向烧瓶中加入5-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉(3.0g，17.1mmol)和Et2O(100mL)，冷却至-30℃。滴加2M LDA溶液(8.56mL，17.1mmol)。将得到的棕色混悬液在该温度下搅拌30min，然后冷却至-78℃。滴加3-甲氧基苄腈(2.28g，17.1mmol)在Et2O(25mL)中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌1h，然后温至RT，再搅拌18h。然后将该混合物倾倒在H2O上，用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(5.9g)，为棕色油状物，将其用于下一步。UPLC-MS：MS 309.3(M+H+)；UPLC rt 0.73min。
步骤2.2-((E)-((z)-2-(5-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-基亚基)-1-(3-甲氧基苯基)亚乙基)氨基)乙酸乙酯。1-2.将1-1(5.8g，18.81mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(13.1g，94mmol)在EtOH(200mL)中的混合物加热至100℃，搅拌2h。然后将该反应体系冷却至RT，真空浓缩该混合物。将得到的残余物溶于DCM，用1M NaOH水溶液洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(7.0g)，为棕色油状物，将其用于下一步。UPLC-MS：MS 395.3(M+H+)；UPLC rt 0.80min。
步骤3.9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例1.用NaOEt的EtOH溶液(21wt.％，32.7mL，87mmol)处理1-2(6.9g，17.5mmol)在EtOH(200mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌2h。然后真空浓缩该反应体系，将残余物溶于DCM。用1NNaOH水溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的粗产物(SiO2，己烷-己烷/AcOEt 1∶1)，得到红色固体，使其从庚烷/AcOEt中重结晶，得到标题化合物(1.37g)，为黄褐色固体。MS 349.2(M+H+)。UPLC(2min)rt 1.147min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 2.87-2.97(m，2H)；3.86(s，3H)；3.88(s，3H)；3.90-3.96(br s，2H)；4.45-4.56(br s，2H)；6.94(d，J＝7.82Hz，1H)；7.00(dd，J＝8.02，2.93Hz，1H)；7.04(s，1H)；7.29-7.40(m，4H)；7.42-7.52(m，1H)。
按照上述对实施例1所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例2：9-氯-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 329.1(M+H+)；UPLC rt 1.09min。
实施例3：9-氯-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。MS 353.1(M+H+)。UPLC(3.5min)rt 1.195min。
实施例4：2-(噻吩-2-基)-9-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 363.2(M+H+)；UPLC rt 1.12min。
实施例5：9-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 325.2(M+H+)；UPLC rt 0.95min。
实施例6：9-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 354.3(M+H+)；UPLC rt 1.11min。
实施例7：9-甲氧基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。MS 323.2(M+H+)。UPLC(3.5min)rt 0.896min。
实施例8：9-甲氧基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。MS 350.2(M+H+)。UPLC(2min)rt 1.098。
实施例9：9-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 350.2(M+H+)；UPLC rt 1.12min。
实施例10：2-(2-乙基吡啶-4-基)-9-甲氧基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 348.5(M+H+)；UPLC rt 1.04min。
实施例11：9-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 323.1(M+H+)；UPLC rt 0.77min。
实施例12：9-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 393.5(M+H+)；UPLC rt 0.89min。
实施例13：10-氯-9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 383.1(M+H+)；UPLC rt 1.06min。
实施例14：11-氯-9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS383.1(M+H+)；UPLC rt 1.35min。
实施例15：2-(3-乙氧基苯基)-9-甲氧基-7-甲基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 377.2(M+H+)；UPLC rt 1.12min。
实施例16：9-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。MS 387.2(M+H+)。UPLC(3.5min)rt 1.477min。
实施例17：9-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 349.2(M+H+)；UPLC rt 0.84min。
实施例18：9-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。MS 363.2(M+H+)。UPLC(3.5min)rt 1.115min。
实施例19：9-氟-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 313.2(M+H+)；UPLC rt 0.97min。
实施例20：9-溴-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 397.2(M+H+)；UPLC rt 1.09min。
实施例21：2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-9-甲氧基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 363.1(M+H+)；UPLC rt 0.85min。
实施例22：2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 405.1(M+H+)；UPLC rt 0.96min。
实施例23：2-(5-甲基呋喃-2-基)-9-吗啉代-7，8二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 378.1(M+H+)；UPLC rt 0.70min。
实施例24：2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 378.1(M+H+)；UPLC rt 0.64min。
实施例25：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。MS 378.2(M+H+)。UPLC(3.5min)rt 0.771min。
实施例26：9-(2-羟基丙-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 377.2(M+H+)；UPLC rt 0.84min。
实施例27：9-(2-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 351.1(M+H+)；UPLC rt0.65min。
实施例28：2-(呋喃-2-基)-9-(吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 356.0(M+H+)；UPLC rt 0.65min。
实施例29：9-溴-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 373.1(M+H+)；UPLC rt 1.09min。
实施例30：9-碘-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 445.4(M+H+)；UPLC rt 1.32min。
实施例31：9-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 419.0(M+H+)；UPLC rt 1.01min。
实施例32：9-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二-氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 419.1(M+H+)；UPLC rt 0.75min。
实施例33：9-碘-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 446.2(M+H+)；UPLC rt 1.13min。
实施例34：2-(呋喃-3-基)-9-碘-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 405.0(M+H+)；UPLC rt 0.94min。
实施例35：9-碘-2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 447.2(M+H+)；UPLC rt 0.86min。
实施例36：9-碘-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 419.0(M+H+)；UPLC rt 0.69min。
实施例36a：9-甲氧基-2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 391.1(M+H+)；UPLC rt 0.95min。
实施例37：9-乙基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1.2-(3-甲氧基苯基)-9-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。37-1.在Ar气流中给9-溴-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(实施例20)(1.0g，2.52mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(88mg，0.13mmol)和CuI(48mg，0.25mmol)在哌啶(15mL)的混合物脱气(超声处理)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.06mL，7.55mmol)。将该混合物加热至80℃18h。再加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.00mL，7.12mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(88mg，0.13mmol)，将该混合物再加热至80℃24h。冷却至RT后，用AcOEt稀释该反应体系，用H2O洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，己烷-己烷/AcOEt 1∶1)，得到标题化合物(700mg)，为棕色固体。UPLC-MS：MS 415.3(M+H+)；UPLC rt 1.43min。
步骤2.9-乙炔基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。40-2.用K2CO3(467mg，3.38mmol)处理37-1(700mg，1.69mmol)在MeOH(20mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌18h。真空浓缩该混合物，将残余物溶于AcOEt，用H2O洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。使粗产物从庚烷/AcOEt中重结晶，得到标题化合物(410mg)，为棕色结晶。UPLC-MS：MS 343.3(M+H+)；UPLC rt 1.03min。
步骤3.9-乙基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例37.将37-2(200mg，0.58mmol)、Pd/C(10％，100mg，0.94mmol)在THF(20mL)中的混合物在RT在H2气氛中搅拌5h。然后过滤该混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，己烷-己烷/AcOEt1∶1)，得到标题化合物(160mg)，为黄色固体。MS 347.2(M+H+)。UPLC(2min)rt 1.263min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 2.87-2.97(m，2H)；3.86(s，3H)；3.88(s，3H)；3.90-3.96(br s，2H)；4.45-4.56(br s，2H)；6.94(d，J＝7.82Hz，1H)；7.00(dd，J＝8.02，2.93Hz，1H)；7.04(s，1H)；7.29-7.40(m，4H)；7.42-7.52(m，1H)。
按照上述对实施例37所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例38：9-乙炔基-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。MS 319.0(M+H+)。UPLC(2min)rt 1.086min。
实施例39：5-氧代-2-(噻吩-2-基)-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-9-腈
向微波烧瓶中加入9-溴-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(实施例29)(145mg，0.39mmol)，将在DMF(4mL)中的Zn(CN)2(191mg，1.63mmol)和Pd(PPh3)4(47mg，0.041mmol)，加热至170℃18h。将该反应体系冷却至RT，溶于AcOEt，用H2O洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(SiO2，己烷-己烷/AcOEt 1∶1)和制备型HPLC(柱：RP-C18sunfire，5μm，100x300mm；溶剂A：H2O+0.1％TFA；溶剂B CH3CN；梯度(％B)：10-30％，16min；50mL/min)纯化粗产物。使得到的产物通过SPE柱以释放游离碱，将得到的残余物在庚烷/AcOEt中研磨，得到标题化合物(8mg)，为黄色固体。UPLC-MS：MS 320.2(M+H+)；UPLC rt 0.87min。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm 3.07(t，J＝5.55Hz，2H)；3.87(br.s.，2H)；4.29(br.s.，2H)；7.11(t，J＝4.14Hz，1H)；7.51(s，1H)；7.56(t，J＝7.87Hz，1H)；7.66(d，J＝4.24Hz，2H)；7.93(d，J＝7.47Hz，1H)；8.42(d，J＝8.07Hz，1H)。
按照上述对实施例39所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例40：2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-9-腈。UPLC-MS：MS 318.2(M+H+)；UPLC rt 0.66min。
实施例41：2-(3-甲氧基苯基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。
将Pd(OAc)2(4.0mg，0.017mmol)和BINAP(10.5mg，0.017mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在RT在N2气氛中搅拌10min，然后转入9-碘-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(实施例30)(150mg，0.34mmol)、吗啉(35μL，0.41mmol)和Cs2CO3(550mg，1.69mmol)在甲苯(5mL)中的混合物。将该反应体系在RT在N2气氛中搅拌5min，然后加热至回流24h。将该混合物冷却至RT，然后过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(SiO2，己烷-己烷/AcOEt 1∶1)，使得到的棕色固体从己烷中重结晶，得到标题化合物(83mg)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 404.5(M+H+)；UPLC rt 1.09min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 2.84-3.03(m，6H)；3.76-3.95(m，6H)；3.87(s，3H)；4.51(br.s.，2H)；6.92(s，1H)；7.00(dd，J＝8.21，2.74Hz，1H)；7.14(d，J＝7.82Hz，1H)；7.28-7.51(m，5H)。
按照上述对实施例41所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例42：2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-9-(1H-吡唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 387.1(M+H+)；UPLC rt0.70min。
实施例43：9-((二甲基氨基)甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1.9-(羟基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。43-1.在微波反应器中将-溴-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(实施例20)(1.50g，3.78mmol)、(三丁基锡烷基)甲醇(1.52g，4.72mmol)和Pd(PPh3)4(436mg，0.38mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物加热至120℃1h。然后过滤该反应体系，真空浓缩滤液。通过快速色谱法纯化得到的残余物(SiO2，DCM-DCM/MeOH95∶5)，得到黄褐色固体，然后在Et2O中研磨。过滤该混悬液，真空干燥滤饼，得到标题化合物(652mg)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 349.4(M+H+)；UPLC rt 0.83min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 2.06(brs，1H)；3.01(t，J＝6.06Hz，2H)；3.85(s，3H)；3.92(t，J＝6.26Hz，2H)；4.49(br.s.，2H)；4.76(s，2H)；6.96(s，1H)；7.00(dd，J＝8.02，2.54Hz，1H)；7.27-7.41(m，3H)；7.41-7.52(m，2H)；7.66(d，J＝7.82Hz，1H)。
步骤2：9-((二甲基氨基)甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例43.将43-1(200mg，0.57mmol)和Et3N(0.12mL，0.86mmol)在DCM(10mL)中的溶液在N2气氛中冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(54μL，0.69mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min，然后用DCM稀释，用H2O洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到黄色油状物，用THF(5mL)稀释。然后滴加2M Me2NH的THF溶液(0.29mL，0.58mmol)，将该混合物在RT搅拌2h。然后真空浓缩该混合物，通过快速色谱法纯化得到的残余物(SiO2，己烷-己烷/AcOEt 1∶1，然后是DCM-DCM/MeOH 95∶5)，得到棕色油状物，静置时固化。从庚烷中重结晶，得到标题化合物(49mg)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 376.5(M+H+)；UPLC rt 0.66min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 2.24(s，6H)；3.06(t，J＝5.87Hz，2H)；3.43(s，2H)；3.85(s，3H)；3.90(t，J＝6.26Hz，2H)；4.50(br.s.，2H)；6.96(s，1H)；6.99(dd，J＝8.02，2.54Hz，1H)；7.27-7.46(m，5H)；7.62(d，J＝7.43Hz，1H)。
按照上述对实施例43所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例44：9-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 407.1(M+H+)；UPLC rt0.86min。
实施例45：9-(羟基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 323.1(M+H+)；UPLC rt 0.52min。
实施例46：9-(羟基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 323.1(M+H+)；UPLC rt 0.49min。
实施例47：9-(1-甲氧基乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1.9-乙酰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。47-1.将9-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(实施例31)(2.0g，4.78mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.02mL，5.98mmol)和Pd(PPh3)4(276mg，0.24mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物加热至140℃90min。然后过滤该混合物，真空浓缩，通过快速色谱法纯化得到的残余物(SiO2，DCM-DCM/MeOH 95∶5)。将得到的棕色油状物溶于THF(100mL)，用0.1N HCl水溶液(48mL，4.78mmol)处理。将该混合物在RT搅拌90min。然后用AcOEt稀释该混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的残余物(SiO2，DCM-DCM/MeOH 95∶5)，得到棕色油状物，将其混悬于Et2O。过滤该混悬液，真空干燥滤饼，得到标题化合物(912mg)，为黄色固体。UPLC-MS：MS335.0(M+H+)；UPLC rt 0.62min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm2.62(s，3H)；3.24(t，J＝6.06Hz，2H)；3.81(t，J＝6.45Hz，2H)；3.92(s，3H)；4.49(br.s.，2H)；6.81(br.s.，1H)；7.17(s，1H)；7.34-7.45(m，2H)；7.77(d，J＝7.82Hz，1H)；7.84(d，J＝7.82Hz，1H)。
步骤2.9-(1-羟基乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。47-2.用NaBH4(23mg，0.60mmol)处理47-1(400mg，1.20mmol)在THF(30mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌48h。然后用AcOEt稀释该混合物，用H2O洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的残余物(SiO2，DCM-DCM/MeOH95∶5)，得到黄色油状物，将其混悬于Et2O。过滤该混悬液，真空干燥滤饼，得到标题化合物(145mg)，为淡黄色固体。UPLC-MS：MS 337.3(M+H+)；UPLC rt 0.60min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 1.49(d，J＝6.26Hz，3H)；1.82-1.96(m，1H)；2.86-3.09(m，2H)；3.75-3.99(m，2H)；3.92(s，3H)；4.48(d，J＝12.12Hz，2H)；5.17(d，J＝3.52Hz，1H)；6.82(br.s.，1H)；7.19(s，1H)；7.32-7.40(m，2H)；7.61(d，J＝7.82Hz，1H)；7.64(d，J＝7.82Hz，1H)。
步骤3.9-(1-甲氧基乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例47.用I2(55mg，0.22mmol)处理47-2(120mg，0.36mmol)在原甲酸三甲酯(2.0mL，18.1mmol)中的溶液，将该混合物在RT搅拌5天。然后将该混合物溶于DCM，用饱和Na2S2O3水溶液洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，DCM-DCM/MeOH 9∶1)，得到黄色油状物，使其从庚烷中重结晶，得到标题化合物(79mg)，为白色固体。UPLC-MS：MS 351.4(M+H+)；UPLC rt 0.73min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 1.42(d，J＝6.65Hz，3H)；2.91-3.05(m，2H)；3.25(s，3H)；3.87(t，J＝6.26Hz，2H)；3.92(s，3H)；4.48(br.s.，2H)；4.56(q，J＝6.65Hz，1H)；6.81(br.s.，1H)；7.19(s，1H)；7.31-7.39(m，2H)；7.47(d，J＝7.82Hz，1H)；7.63(d，J＝7.82Hz，1H)。
按照上述对实施例47所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例48：9-乙酰基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 361.1(M+H+)；UPLC rt 0.90min。
实施例49：2-(3-甲氧基苯基)-9-苯基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
将9-碘-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(实施例30)(250mg，0.56mmol)、三丁基(苯基)锡烷(202μL，1.10mmol)和Pd(PPh3)4(33mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的混合物在微波反应器中在140℃加热1h。然后过滤该混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的粗产物(SiO2，己烷-己烷/AcOEt 3∶1)，得到黄色油状物，使其从庚烷中重结晶，得到标题化合物(144mg)，为白色固体。UPLC-MS：MS 395.1(M+H+)；UPLC rt 1.20min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：ppm 2.90(t，J＝6.06Hz，2H)；3.79(t，J＝6.26Hz，2H)；3.86(s，3H)；4.53(br.s.，2H)；6.97(s，1H)；6.97-7.04(m，1H)；7.28-7.37(m，3H)；7.37-7.51(m，7H)；7.68(t，J＝4.50Hz，1H)。
按照上述对实施例49所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例50：2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 397.1(M+H+)；UPLC rt 0.95min。
实施例51：2-(呋喃-3-基)-9-(吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 356.1(M+H+)；UPLC rt 0.65min。
实施例52：2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 398.2(M+H+)；UPLC rt 0.91min。
实施例53：9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 415.2(M+H+)；UPLC rt 1.06min。
实施例54：9-(3-氟吡啶-4-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 415.2(M+H+)；UPLC rt 0.98min。
实施例55：2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-(吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 370.1(M+H+)；UPLC rt 0.48min。
实施例56：2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-(2-甲基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 384.4(M+H+)；UPLC rt0.60min。
实施例57：2-(3-甲氧基苯基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮：
步骤1.9-(4，5-二氢呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。57-1.将9-碘-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(实施例30)(1.0g，2.25mmol)、三丁基(4，5-二氢呋喃-2-基)锡烷(1.21g，3.38mmol)和Pd(PPh3)4(0.13g，0.11mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在微波反应器中在150℃加热90min。然后用AcOEt稀释该混合物，过滤。真空浓缩滤液，通过快速色谱法纯化得到的粗产物(SiO2，庚烷-庚烷/AcOEt 1∶1)，得到棕色固体，将其混悬于庚烷，加热至回流。然后将该混悬液冷却至RT，然后过滤。然后真空干燥滤饼，得到标题化合物(543mg)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 387.2(M+H+)；UPLC rt 1.10min。
步骤2.2-(3-甲氧基苯基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例57.给57-1(300mg，0.78mmol)和阮内镍(50mg，1.32mmol)在THF中的混合物在真空中抽真空，置于H2气氛中。重复该过程，然后在H2气氛中将该混合物在RT搅拌7天。然后过滤该反应混合物，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的残余物(SiO2，庚烷-AcOEt)，得到标题化合物(12mg)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 389.3(M+H+)；UPLC rt 0.97min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 1.72(dq，J＝12.27，7.64Hz，1H)；2.05(quin，J＝7.14Hz，2H)；2.32-2.44(m，1H)；2.82-3.06(m，2H)；3.71-3.84(m，1H)；3.86(s，3H)；3.92-4.09(m，2H)；4.11-4.21(m，1H)；4.51(br.s.，2H)；5.09(t，J＝7.23Hz，1H)；6.94(s，1H)；7.00(dd，J＝8.21，2.35Hz，1H)；7.28-7.41(m，3H)；7.42-7.50(m，1H)；7.60(dd，J＝7.62，3.71Hz，2H)。
实施例58：9-甲氧基-2-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
将9-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮实施例9(140mg，0.40mmol)、NaI(156mg，1.04mmol)、TMSCl(768μL，6.01mmol)在乙腈(10mL)中的混合物加热至100℃4天。然后用AcOEt稀释该混合物，用Na2S2O3水溶液(10％)和H2O洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。将得到的残余物混悬于小体积的DMF，过滤沉淀，用Et2O洗涤。真空干燥滤饼，得到实施例58(16mg)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 336.4(M+H+)；UPLC rt 0.94min.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm 2.92(t，J＝6.06Hz，2H)；3.86(s，3H)；3.93(t，J＝6.26Hz，2H)；4.52(s，2H)；7.05(d，J＝8.27Hz，1H)；7.27(d，Ｊ＝8.28Hz，1H)；7.45(t，Ｊ＝8.07Hz，1H)；7.49(s，1H)；7.75(d，Ｊ＝8.07Hz，1H)；7.79(d，J＝7.27Hz，1H)；7.88-7.94(m，1H)。
按照上述方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例59：9，10-二甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 379.5(M+H+)；UPLC rt 0.87min。
实施例60：9-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 336.0(M+H+)；UPLC rt0.84min。
实施例61：2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-9-甲氧基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。
向9-甲氧基-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(80mg，0.31mmol)在1，2-二氯-烷(8mL)中的搅拌溶液中加入POCl3(0.058mL，0.62mmol)，将得到的黄色混悬液在100℃搅拌1h。将该反应混合物冷却至RT，减压浓缩至干。将得到的粗氯化合物溶于1，2-二氯乙烷(8mL)，加入4-异丙基-1H-咪唑(102mg，0.93mmol)，将该混合物在100℃搅拌2h。将该反应混合物温至RT。加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM将该混合物萃取2次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(洗脱液：梯度0％-100％乙酸乙酯/环己烷，30min)，得到15mg棕色固体。再通过SFC纯化(柱：Diol 5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：13％MeOH/CO2，0.5min，然后13％MeOH/CO2-18％MeOH/CO2，6min；然后18％MeOH/CO2-50％MeOH/CO2，1min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物(9mg)。UPLC-MS：MS 351.3(M+H+)；UPLC rt 0.90min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 1.35(d，Ｊ＝6.8Hz，6H)，2.95(t，Ｊ＝6.2Hz，2H)，3.03-3.19(m，1H)，3.88(s，3H)，3.92-4.05(m，2H)，4.40(s，2H)，6.87-7.05(m，2H)，7.19-7.58(m，4H)。
按照上述对实施例61所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例62：9-氯-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 326.9(M+H+)；UPLC rt 0.81min。
实施例63：9-碘-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 473.1(M+H+)；UPLC rt 1.14min。
实施例64：1-(9-碘-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2-基)-1H-咪唑-4-腈。UPLC-MS：MS 430.0(M+H+)；UPLC rt 1.01min。
实施例65：2-(4-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-碘-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 435.2(M+H+)；UPLC rt 0.80min。
实施例66：1-(9-碘-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯。UPLC-MS：MS 463.1(M+H+)；UPLC rt 0.97min。
实施例67：2-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-9-碘-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 433.1(M+H+)；UPLC rt 0.78min。
实施例68：1-(9-碘-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯。UPLC-MS：MS 477.1(M+H+)；UPLC rt 1.02min。
实施例69：2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-(1H-吡唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 399.2(M+H+)；UPLC rt0.85min。
实施例70：2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 418.2(M+H+)；UPLC rt 0.94min。
实施例71：2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。
步骤1：9-碘-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。71-1.向9-碘-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(1.78g，5.03mmol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的搅拌溶液中加入POCl3(0.94mL，10.1mmol)，将得到的混悬液在100℃搅拌1h。将该反应混合物冷却至rt，减压浓缩至干。为了完全除去POCl3，将残余物溶于甲苯，再蒸发2次，高度真空干燥。
将得到的粗氯化合物溶于1，2-二氯乙烷(50mL)，加入4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(2.24g，20.0mmol)，将该混合物在100℃搅拌2h。将该反应混合物温至rt，用DCM稀释。加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM将该混合物萃取2次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：AcOEt/DCM 9∶1等度，10min，然后1％MeOH的DCM溶液-2.5％MeOH的DCM溶液，12min)，得到1.44g红棕色泡沫体。再通过SFC纯化(柱：PPU 5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：等度5％MeOH/CO2，23min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物(739mg)。UPLC-MS：MS 403.2(M+H+)；UPLC rt 0.98min。
步骤2：2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例71.向脱气的9-碘-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(191mg，0.43mmol)和2-(三丁基锡烷基)噻唑(239mg，0.64mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(25mg，0.021mmol)，将该混合物在微波在150℃加热2h。减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：1％MeOH的DCM溶液-5％MeOH的DCM溶液，18min)，得到标题化合物(64mg)。UPLC-MS：MS 406.1(M+H+)；UPLC rt 0.81min。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm 3.18-3.31(m，5H)，3.78(t，J＝6.0Hz，2H)，4.30(s，4H)，7.18(s，1H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(d，J＝3.3Hz，1H)，8.04(d，J＝3.3Hz，1H)，8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(s，1H)。
按照上述对实施例71所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例72：2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 401.4(M+H+)；UPLC rt 0.82min。
实施例73：2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 401.3(M+H+)；UPLC rt 0.55min。
实施例74：2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(噁唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 374.1(M+H+)；UPLC rt 0.75min。
实施例75：2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 373.2(M+H+)；UPLC rt 0.92min。
实施例76：2-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 420.2(M+H+)；UPLCrt 0.75min。
实施例77：2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(5-甲基噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 420.2(M+H+)；UPLC rt 0.92min。
实施例78：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(嘧啶-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 371.2(M+H+)；UPLC rt 0.61min。
实施例79：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 370.2(M+H+)；UPLC rt 0.64min。
实施例80：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 370.2(M+H+)；UPLC rt 0.60min。
实施例81：9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 388.2(M+H+)；UPLC rt0.76min。
实施例82：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-5-基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 376.2(M+H+)；UPLC rt 0.70min。
实施例83：2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-9-(5-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 408.3(M+H+)；UPLC rt 0.94min。
实施例84：9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 432.3(M+H+)；UPLC rt 0.83min。
实施例85：2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-乙烯基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 349.2(M+H+)；UPLC rt0.86min。
实施例86：2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(4-氟苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 401.2(M+H+)；UPLC rt 1.03min。
实施例87：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(4-甲基噁唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 400-2(M+H+)；UPLCrt 0.95min。
实施例88：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(5-甲基噁唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 400.2(M+H+)；UPLCrt 0.94min。
实施例88a：2-(4-(噁唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)-9-丙基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 388.1(M+H+)；UPLC rt 1.00min。
以溴-[O]-中间体为原料替代碘-[O]-中间体。
实施例88b：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(3-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 416.2(M+H+)；UPLC rt 0.96min。
实施例88c：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(3-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 415.2(M+H+)；UPLC rt 0.98min。
实施例88d：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 402.1(M+H+)；UPLC rt 0.89min。
实施例88e：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基噻唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 416.1(M+H+)；UPLCrt 0.96min。
实施例88f(来自制备17中所述的前体)：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS397.3(M+H+)；UPLC rt 0.79min。
实施例88g(来自制备17中所述的前体)：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 403.3(M+H+)；UPLC rt 1.01min。
实施例88h(来自制备17中所述的前体)：2-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 420.2(M+H+)；UPLC rt 0.83min。
实施例88i(来自制备17中所述的前体)：2-(4-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(4-甲基噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 434.2(M+H+)；UPLC rt 0.98min。
实施例88j(来自制备17中所述的前体)：2-(4-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 420.2(M+H+)；UPLC rt 0.88min。
实施例88k(来自制备17中所述的前体)：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(4-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 414.3(M+H+)；UPLC rt 0.83min。
实施例89：9-乙基-2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
向脱气的9-碘-2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(20mg，0.045mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2mg，2.24μmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入二乙基锌(135μL，0.135mmol，1M的己烷溶液)，将该混合物在微波中在80℃加热44h。将该反应混合物温至rt，然后用AcOEt和2M HCl水溶液稀释。分离有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过SFC纯化粗产物(柱：Diol 5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：7％MeOH/CO2，1min，然后7％MeOH/CO2-12％MeOH/CO2，6min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物(5mg)。UPLC-MS：MS 349.2(M+H+)；UPLC rt 1.01min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 1.21-1.28(m，9H)2.72(q，J＝7.4Hz，2H)2.85-2.92(m，1H)2.96(t，J＝6.2Hz，2H)3.91(t，J＝6.3Hz，2H)4.35(br.s.，2H)6.61(s，1H)7.18(s，1H)7.27-7.38(m，2H)7.52(d，J＝7.3Hz，1H)7.93(s，1H)。
实施例90：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-丙基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-丙基-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。90-1.在氩气气氛中向脱气的9-碘-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(1.0g，2.82mmol)和丙基锌(II)-溴化物(14.1mL，7.05mmol，0.5M的THF溶液)在二噁烷(28mL)中的溶液中加入PEPPSI-iPr(0.29g，0.424mmol)，将该混合物在压力容器中在120℃加热2.5h。将该反应混合物温至rt，减压除去溶剂。将残余物混悬于DCM/MeOH(9：1，v/v)，用硅藻土垫过滤，减压蒸发滤液。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(BiotageIsolera Four，洗脱液：1％MeOH的DCM溶液-10％MeOH的DCM溶液，35min)，得到产物，为油状物。使标题化合物从乙醚中结晶，得到黄色结晶(370mg)。UPLC-MS：MS 271.2(M+H+)；UPLC rt 0.86min。
步骤2：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-丙基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例90.向9-丙基-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(370mg，1.36mmol)在1，2-二氯乙烷(14mL)中的搅拌溶液中加入POCl3(0.25mL，2.73mmol)，将得到的混悬液在100℃搅拌1h。将该反应混合物冷却至RT，减压浓缩至干。为了完全除去POCl3，将残余物溶于甲苯，再蒸发2次，高度真空干燥。
将得到的粗氯化合物溶于1，2-二氯乙烷(14mL)，加入4-甲基-1H-咪唑(335mg，4.08mmol)，将该混合物在100℃搅拌2h。将该反应混合物温至RT，用DCM稀释。加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM将该混合物萃取2次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：1％MeOH的DCM溶液，5min，然后至5％MeOH的DCM溶液，25min，然后是5％MeOH的DCM溶液，3min)，得到153mg红色泡沫体。再通过SFC纯化(柱：Diol 5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：11％MeOH/CO2，1min，然后11％MeOH/CO2-16％MeOH/CO2，6min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物，使其从乙醚中结晶(55mg)。UPLC-MS：MS 335.2(M+H+)；UPLC rt 0.92min.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)ppm 0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52(sxt，J＝7.3Hz，2H)，2.11(s，3H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，2.90(br.s.，2H)，3.79(br.s.，2H)，4.21(br.s.，2H)，7.10(s，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.38(s，1H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，8.11(s，1H)。
按照上述对实施例90所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例91：9-环丁基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：377.3(M+H+)；UPLC rt 1.01min。
实施例92：9-环丁基-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 348.2(M+H+)；UPLC rt 1.08min。
实施例93：9-环丙基-2-(3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 364.2(M+H+)；UPLCrt 0.98min。
实施例94：4-(6-氟吡啶-3-基)-11-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-5，6-二氢-[1，4]二吖庚因并[1，7-h][1，7]萘啶-8(9H)-酮
步骤1：(2-(2-溴-4-氯吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。94-1.在-70℃向LDA(5.98mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入2-溴-4-氯吡啶(1.0g，5.20mmol)，将得到的溶液在-70℃搅拌1h。然后在-70℃加入1，2，3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物(1.39g，6.24mmol)在THF(20mL)中的溶液，将该反应化合物搅拌3h。在-70℃加入饱和NH4Cl水溶液。将该混合物温至RT。用AcOEt(2x)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera One，洗脱液：梯度2％MeOH的DCM溶液-13％MeOH的DCM溶液，12min)，得到标题化合物，为白色固体(1.36g)。UPLC-MS：MS 335.1(M+H+)；UPLC rt 1.06min。
步骤2：(2-(2-溴-4-氯吡啶-3-基)乙基)亚氨基二碳酸二-叔丁酯。94-2.向(2-(2-溴-4-氯吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.15g，3.43mmol)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中加入Boc2O(3.0g，13.7mmol)和DMAP(42mg，0.34mmol)，将得到的黄色溶液回流搅拌72h。将该反应混合物温至rt，加入饱和NaHCO3水溶液。用AcOEt(2x)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera One，洗脱液：梯度6％AcOEt的环己烷溶液-40％AcOEt的环己烷溶液，18min)，得到标题化合物，为白色固体(1.42g)。UPLC-MS：MS 435.1(M+H+)；UPLC rt 1.36min。
步骤3：(E)-甲基3-(3-(2-((二-叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-4-氯吡啶-2-基)丙烯酸酯。94-3.将94-2(700mg，1.61mmol)、丙烯酸甲酯(290mg，3.37mmol)、双(三-叔丁膦)钯(0)(25mg，0.048mmol)和N，N-二环己基-甲基胺(690mg，3.53mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在氩气气氛中在150℃在微波中搅拌2h。减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(BiotageIsolera One，洗脱液：梯度7％AcOEt的环己烷溶液-100％AcOEt的环己烷溶液，18min)，得到标题化合物，为澄清油状物(520mg)。UPLC-MS：MS 441.2(M+H+)；UPLC rt 1.37min。
步骤4：(E)-甲基3-(3-(2-氨基乙基)-4-氯吡啶-2-基)丙烯酸酯。94-4.向94-3(520mg，1.18mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.91mL，11.79mmol)，将该反应混合物在RT搅拌64h。减压蒸发该反应混合物，将残余物混悬于乙醚中。过滤出白色沉淀，用少量乙醚(2x)洗涤。高度真空干燥HCl盐过夜，得到标题化合物，为白色固体(380mg)。UPLC-MS：MS 241.1(M+H+)；UPLC rt 0.50min。
步骤5：2-(4-氯-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-8-基)乙酸甲酯。94-5.将(E)-甲基3-(3-(2-氨基乙基)-4-氯吡啶-2-基)丙烯酸酯(530mg，1.49mmol)和三乙胺(1.04mL，7.47mmol)在二噁烷(10mL)中的黄色溶液在50℃搅拌1h。减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera One，洗脱液：梯度2％MeOH的DCM溶液-20％MeOH的DCM溶液，14min)，得到标题化合物，为澄清油状物(308mg)。UPLC-MS：MS 241.1(M+H+)；UPLC rt 0.43min。
步骤6：2-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-4-氯-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-8-基)乙酸甲酯。94-6.向2-(4-氯-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-8-基)乙酸甲酯(320mg，1.33mmo1)、Boc-甘氨酸(233mg，1.33mmol)和三乙胺(0.37mL，2.66mmol)在AcOEt(7mL)中的搅拌溶液中加入T3P(0.93mL，1.59mmol，50％m/m的DMF溶液)，将该溶液在RT搅拌16h。加入水，用AcOEt(2x)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera One，洗脱液：梯度0％AcOEt的环己烷溶液-100％AcOEt的环己烷溶液，21min)，得到标题化合物，为澄清油状物(510mg)。UPLC-MS：MS 398.1(M+H+)；UPLC rt 0.95min。
步骤7：2-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-4-氯-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-8-基)乙酸钠。94-7.向2-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-4-氯-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-8-基)乙酸甲酯(540mg，1.36mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入4N NaOH水溶液(0.39mL，1.56mmol)，将该溶液在RT搅拌5天。减压蒸发溶剂。高度真空干燥残余物，得到标题化合物，为黄褐色粉末(540mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。UPLC-MS：MS 384.1(M+H+)；UPLC rt 0.81min。
步骤8：2-(8-(羧基甲基)-4-氯-5，6-二氢-1，7-萘啶-7(8H)-基)-2-氧代乙铵氯化物。94-8.向搅拌的2-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)-4-氯-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-8-基)乙酸钠(540mg，1.41mmol)在二噁烷(10mL)中的混悬液中加入4N HCl在二噁烷中的溶液(1.76mL，7.03mmol)，将该反应混合物在RT搅拌48h。过滤出黄褐色沉淀，用少量乙醚(2x)洗涤。高度真空干燥HCl盐过夜，得到标题化合物，为包含残留量NaCl的黄褐色固体(590mg)。UPLC-MS：MS 284.1(M+H+)；UPLC rt 0.45min。
步骤9：4-氯-5，6，9，10，12，12a-六氢-[1，4]二吖庚因并[1，7-h][1，7]萘啶-8，11-二酮。94-9.向2-(7-(2-氨基乙酰基)-4-氯-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-8-基)乙酸(HCl-盐)(450mg，1.41mmol)和三乙胺(1.17mL，8.43mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入T3P(1.25mL，2.11mmol，50％m/m的AcOEt溶液)，将该混悬液在RT搅拌1h。加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM(2x)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera One，洗脱液：梯度2％MeOH的AcOEt溶液-15％MeOH的AcOEt溶液，18min)，得到标题化合物，为黄褐色固体(66mg)。UPLC-MS：MS 266.1(M+H+)；UPLC rt 0.57min。
步骤10：4-(6-氟吡啶-3-基)-5，6，9，10，12，12a-六氢-[1，4]二吖庚因并[1，7-h][1，7]萘啶-8，11-二酮。94-10.向脱气的4-氯-5，6，9，10，12，12a-六氢-[1，4]二吖庚因并[1，7-h][1，7]萘啶-8，11-二酮(66mg，0.25mmol)和2-氟-5-(三丁基锡烷基)吡啶(120mg，0.31mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.012mmol)，将该混合物在微波中在150℃加热5h。减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：2％MeOH的AcOEt溶液-20％MeOH的AcOEt溶液，21min)，得到标题化合物，为黄褐色固体(32mg)。UPLC-MS：MS 327.2(M+H+)；UPLC rt 0.58min。
步骤11：4-(6-氟吡啶-3-基)-5，6，9，10-四氢-[1，4]二吖庚因并[1，7-h][1，7]萘啶-8，11-二酮。94-11.将4-(6-氟吡啶-3-基)-5，6，9，10，12，12a-六氢-[1，4]二吖庚因并[1，7-h][1，7]萘啶-8，11-二酮(32mg，0.098mmol)和SeO2(19mg，0.17mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物在160℃在微波条件下搅拌30min。将该反应混合物温至rt，倾入饱和NaHCO3水溶液。用AcOEt(3x)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。高度真空干燥粗产物过夜，得到标题化合物，为黄褐色固体(32mg)，不经进一步纯化用于下一步。UPLC-MS：MS 325.2(M+H+)；UPLC rt 0.65min。
步骤12：4-(6-氟吡啶-3-基)-11-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-5，6-二氢-[1，4]二吖庚因并[1，7-h][1，7]萘啶-8(9H)-酮。实施例94.向4-(6-氟吡啶-3-基)-5，6，9，10-四氢-[1，4]二吖庚因并[1，7-h][1，7]萘啶-8，11-二酮(31mg，0.096mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的搅拌溶液中加入POCl3(29.3mg，0.19mmol)，将得到的混悬液在100℃搅拌1h。将该反应混合物冷却至rt，减压浓缩至干。为了完全除去POCl3，将残余物溶于甲苯，再蒸发2次，高度真空干燥。
将得到的粗氯化合物溶于1，2-二氯乙烷(5mL)，加入4-异丙基-1H-咪唑(53mg，0.48mmol)，将该混合物在100℃搅拌1h。将该反应混合物温至rt，用DCM稀释。加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM将该混合物萃取2次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过SFC纯化粗产物(柱：DEAP 5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：6％MeOH/CO2-11％MeOH/CO2，11min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物，为黄褐色粉末(11mg)。UPLC-MS：MS 417.2(M+H+)；UPLC rt 0.87min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.17-1.34(m，6H)，2.81-2.98(m，3H)，4.05(br.s.，2H)，4.40(s，2H)，7.09(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.22-7.36(m，2H)，7.77(td，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.03(s，1H)，8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，8.68(d，J＝4.8Hz，1H)。
实施例95-1：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-溴-2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。95-1-1.在RT向9-溴-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(2.0g，6.51mmol)在1，2-二氯乙烷(65mL)中的搅拌溶液中加入POCl3(1.21mL，13.02mmol)，将得到的混悬液在100℃搅拌1h。将该反应混合物冷却至rt，减压浓缩至干。为了完全除去POCl3，将残余物溶于甲苯，减压蒸发溶剂。在RT高度真空干燥过夜。
将得到的粗氯中间体溶于1，2-二氯乙烷(50mL)，加入4-环丙基-1H-咪唑(2.11g，19.53mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，将该混合物在100℃搅拌2h。将该反应混合物温至rt，用DCM稀释。加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM将该混合物萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(BiotageIsolera Four，洗脱液：1％MeOH的DCM溶液，5min，然后1％MeOH的DCM溶液-4％MeOH的DCM溶液，25min，4％MeOH的DCM溶液，5min)，得到1.72g红棕色泡沫体。继续第二次硅胶闪蒸塔色谱(BiotageIsolera Four，洗脱液：20％AcOEt的DCM溶液，3min，然后20％AcOEt的DCM溶液-80％AcOEt的DCM溶液，25min，然后是80％AcOEt的DCM溶液，10min)，得到标题化合物，为黄色固体(1.48g)。UPLC-MS：MS 397.1/399.1(M+H+)；UPLC rt 1.00min。
步骤2：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例95-1.用DME(58mL)处理在水(14.5mL)中的9-溴-2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(1.48g，3.73mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(1.05g，7.45mmol)和Na2CO3溶液(1.97g，18.63mmol)，给该混悬液脱气，加入Pd(PPh3)4(646mg，0.56mmol)，将该混合物在85℃加热2h。将该混合物温至RT，减压除去溶剂。将残余物溶于DCM，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：1％MeOH的DCM溶液，3min，然后1％MeOH的DCM溶液-4％MeOH的DCM溶液，25min，4％MeOH的DCM溶液，5min)，得到黄褐色泡沫体(1.04g)。使残余物从AcOEt中结晶，得到标题化合物，为白色结晶(720mg)。UPLC-MS：MS 414.2(M+H+)；UPLC rt 0.95min。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.66(d，J＝3.4Hz，2H)，0.72-0.84(m，2H)，1.70-1.88(m，1H)，2.84(br.s.，2H)，3.72(br.s.，2H)，4.24(br.s.，2H)，7.18(s，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.97-8.14(m，3H)，8.27(s，1H)。
实施例95-2：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-溴-2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。95-2-1.在RT向9-溴-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(5.0g，16.28mmol)在1，2-二氯乙烷(203mL)中的搅拌溶液中加入POCl3(3.03mL，32.6mmol)，将得到的混悬液在100℃搅拌35min。将该反应混合物冷却至rt，减压浓缩至干。为了完全除去POCl3，将残余物溶于甲苯，减压蒸发溶剂。在RT高度真空干燥残余物。
将得到的粗氯中间体溶于1，2-二氯乙烷(190mL)，加入3-环丙基-1H-1，2，4-三唑(2.66g，24.37mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液，将该混合物在100℃搅拌2h。将该反应混合物温至rt，用DCM稀释。加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM将该混合物萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：0.5％MeOH的DCM溶液，3min，然后0.5％MeOH的DCM溶液-2.5％MeOH的DCM溶液，50min，2.5％MeOH的DCM溶液，5min)，得到淡红色泡沫体。将残余物与AcOEt-起研磨，得到标题化合物，为淡红色固体(3.92g)。UPLC-MS：MS398.2/400.2(M+H+)；UPLC rt 1.08min。
步骤2：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例95-2.用DME(114mL)处理在水(28mL)中的9-溴-2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(5.7g，14.31mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(4.03g，28.6mmol)和Na2CO3溶液(7.58g，71.6mmol)。给该混悬液脱气，加入Pd(PPh3)4(2.48g，2.15mmol)，将该混合物在85℃加热2h。将该混合物温至RT，减压除去溶剂。将残余物溶于DCM，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：70％AcOEt的庚烷溶液，3min，然后70％AcOEt的庚烷溶液-100％AcOEt的庚烷溶液，50min，100％AcOEt的庚烷溶液，10min)，得到黄褐色泡沫体(5.91g)。将残余物溶于DCM(100mL)，加入MP-TMT树脂(4.0g，0.71mmol/g)，将该混合物搅拌2.5h。过滤出树脂，减压除去溶剂，得到黄色泡沫体。使该泡沫体从热正丁醇(50mL)中结晶，得到标题化合物，为白色结晶(4.8g)。UPLC-MS：MS 415.4(M+H+)；UPLC rt 1.02min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-0.87(m，2H)，0.89-0.99(m，2H)，1.98-2.07(m，1H)，2.87(t，J＝6.11Hz，2H)，3.72(t，J＝6.11Hz，2H)，4.30(s，2H)，7.05(s，1H)，7.31(dd，J＝8.44，2.57Hz，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.89-7.97(m，1H)，8.07(td，J＝8.13，2.57Hz，1H)，8.30(d，J＝2.45Hz，1H)，9.00(s，1H)。
实施例96-1：9-环丙基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-溴-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。96-1-1.在RT向9-溴-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(10.0g，32.6mmol)在1，2-二氯乙烷(500mL)中的搅拌溶液中加入POCl3(6.07mL，65.1mmol)，将得到的混悬液在100℃搅拌1h。将该反应混合物冷却至rt，减压浓缩至干。为了完全除去POCl3，将残余物溶于甲苯，减压蒸发溶剂。在RT高度真空干燥残余物。
将得到的粗氯中间体(14.85g)溶于1，2-二氯乙烷(400mL)，加入4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(10.97g，98mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液，将该混合物在100℃搅拌2h。将该反应混合物温至RT，用DCM稀释。加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM将该混合物萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：AcOEt/DCM 9∶1，20min，然后1％MeOH的DCM溶液-2.5％MeOH的DCM溶液，25min，2.5％MeOH的DCM溶液，35min)，得到8.35g红棕色泡沫体。将残余物溶于AcOEt(50mL)，搅拌过夜，同时使期望的区域异构体结晶。过滤出固体，用少量AcOEt洗涤，高度真空干燥过夜，得到标题化合物，为淡黄色结晶(2.6g)。UPLC-MS：MS 401.2/403.2(M+H+)；UPLC rt 0.91min。
步骤2：9-环丙基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例96-1.将9-溴-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(7.73g，19.26mmol)溶于甲苯(155mL)，加入S-Phos(2.58g，6.16mmol)、环丙基硼酸(3.45g，38.5mmol)和K3PO4(8.59g，40.5mmol)。给该混悬液脱气，在氩气气氛中加入Pd(OAc)2(0.87g，3.85mmol)，将该混合物在100℃加热1h。将该混合物温至RT，通过硅藻土垫过滤。用DCM稀释残余物，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：1％MeOH的DCM溶液，5min，然后1％MeOH的DCM溶液-5％MeOH的DCM溶液，60min，5％MeOH的DCM溶液，10min)，得到黄褐色泡沫体(6.85g)。使残余物从AcOEt结晶，得到标题化合物，为白色结晶(5.8g)。UPLC-MS：MS 363.3(M+H+)；UPLC rt 0.95min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 0.50-0.72(m，2H)，0.79-1.06(m，2H)，1.77-2.08(m，1H)，2.93-3.14(m，2H)，3.24(s，3H)，3.87(br.s，2H)，4.13-4.39(m，4H)，7.09-7.21(m，2H)，7.24-7.35(m，1H)，7.62(s，1H)，7.84-7.94(m，1H)，8.20(s，1H)。
实施例96-2：9-环丙基-10-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-溴-10-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。96-2-1.在RT向9-溴-10-氟-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(参见制备17a)(4.40g，13.53mmol)在1，2-二氯乙烷(135mL)中的搅拌溶液中加入POCl3(2.52mL，27.1mmol)，将得到的混悬液在100℃搅拌30min。将该反应混合物冷却至rt，减压浓缩至干。为了完全除去POCl3，将残余物溶于甲苯，减压蒸发溶剂。在RT高度真空干燥残余物。
将得到的粗氯中间体(4.65g)溶于1，2-二氯乙烷(135mL)，加入4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(6.07g，54.1mmol)，将该混合物在100℃搅拌1.5h。将该反应混合物温至RT，用DCM稀释。加入水，用DCM将该混合物萃取2次。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：0.5％MeOH的DCM溶液，5min，然后0.5％MeOH的DCM溶液-4％MeOH的DCM溶液，50min，4％MeOH的DCM溶液，10min)，得到黄褐色泡沫体。将残余物与AcOEt一起研磨，得到黄褐色结晶。为了完全分离区域异构体，使结晶从AcOEt(25mL)中再结晶1次，搅拌过夜。过滤出固体，用少量AcOEt洗涤，高度真空干燥过夜，得到标题化合物，为淡黄色结晶(1.5g)。UPLC-MS：MS 419.2/421.2(M+H+)；UPLC rt 3.22min(10min方法)。
步骤2：9-环丙基-10-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例96-2.将9-溴-10-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(1.5g，3.58mmol)溶于甲苯(36mL)，加入S-Phos(0.47g，1.14mmol)、环丙基硼酸(0.615g，7.16mmol)和K3PO4(1.59g，7.51mmol)。给该混悬液脱气，在氩气气氛中加入Pd(OAc)2(0.16g，0.72mmol)，将该混合物在100℃加热1.5h。将该混合物温至RT，通过硅藻土垫过滤。用DCM稀释残余物，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：50％AcOEt的DCM溶液，5min，然后50％AcOEt的DCM溶液-100％AcOEt的DCM溶液，40min，然后是100％AcOEt的DCM溶液，10min))，得到泡沫体。进行第二次硅胶闪蒸塔色谱(Biotage IsoleraFour，洗脱液：0.5％MeOH的DCM溶液，4min，然后0.5％MeOH的DCM溶液-4％MeOH的DCM溶液，60min，4％MeOH的DCM溶液，20)，得到标题化合物，为黄色固体。将残余物溶于DCM，加入MP-TMT树脂(0.71mmol/g)，将该混合物搅拌2.5h。过滤出树脂，减压除去溶剂，得到黄色泡沫体。使泡沫体从热正丁醇中结晶，得到标题化合物，为白色结晶(683mg)。UPLC-MS：MS 381.3(M+H+)；UPLC rt 3.53min(10min方法)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.55-0.64(m，2H)，0.94-1.04(m，2H)，1.67-1.78(m，1H)，3.08(t，J＝5.99Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.77-3.88(m，2H)，4.22(br.s.，2H)，4.27(s，2H)，7.10-7.20(m，2H)，7.63(s，1H)，7.98(dd，J＝8.93，5.01Hz，1H)，8.20(d，J＝1.47Hz，1H)。
按照上述对实施例95-1、95-2、96-1和96-2所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例97：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 414.2(M+H+)；0.89min。
实施例98：2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 428.2(M+H+)；UPLC rt0.96min。
实施例99：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2，6-二氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 432.2(M+H+)；UPLCrt 1.01min。
实施例99a：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基噁唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 374.1(M+H+)；UPLC rt0.73min。
实施例99b：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 453.3(M+H+)；UPLC rt 0.98min。
实施例99c：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-羟基吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 412.4(M+H+)；UPLCrt 0.71min。
实施例99d：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 426.4(M+H+)；UPLC rt 1.01min。
实施例99e：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 385.4(M+H+)；UPLC rt0.78min。
实施例99f：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-氟嘧啶-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 415.3(M+H+)；UPLC rt0.87min。
实施例99g：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-氟吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 414.2(M+H+)；UPLC rt0.94min。
实施例99h：2-(3-环丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 429.3(M+H+)；UPLC rt 1.11min。
实施例99i(来自制备17b中所述的前体)：9-环丙基-12-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 381.3(M+H+)；UPLC rt 0.96min。
实施例99j(来自制备17b中所述的前体)：(R)-9-环丙基-12-氟-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 395.3(M+H+)；UPLC rt 1.00min。
实施例99k(来自制备17c中所述的前体)：9-环丙基-11-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 381.2(M+H+)；UPLC rt 0.97min。
实施例99l(来自制备17中所述的前体)：9-环丙基-2-(4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1--基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS369.2(M+H+)；UPLC rt 1.05min。
实施例99m(来自制备17中所述的前体)：9-环丙基-2-(4-(氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS351.2(M+H+)；UPLC rt 1.00min。
实施例99n(来自制备17a中所述的前体)：(R)-9-环丙基-10-氟-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 395.4(M+H+)；UPLC rt 1.00min。
实施例99o(来自制备17a中所述的前体)：10-氟-9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 407.3(M+H+)；UPLC rt 0.92min。
实施例99p(来自制备17a中所述的前体)：9-环丙基-10-氟-2-(3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 382.3(M+H+)；UPLC rt 1.01min。
实施例99q(来自制备17a中所述的前体)：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-10-氟-9-(2-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 433.3(M+H+)；UPLC rt 1.00min。
实施例99r(来自制备17a中所述的前体)：10-氟-9-(2-氟吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 407.3(M+H+)；UPLC rt 0.89min。
实施例99s(来自制备17a中所述的前体)：10-氟-9-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 406.3(M+H+)；UPLC rt 0.78min。
实施例100：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(异噁唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-乙酰基-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。100-1.将9-碘-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(150mg，0.42mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(153mg，0.42mmol)和Pd(PPh3)4(49mg，0.04mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在微波反应器中加热至140℃2h。然后真空浓缩该混合物，通过快速色谱法纯化得到的残余物(SiO2，庚烷-AcOEt-AcOEt/MeOH 85∶15)，将得到的化合物溶于THF(20mL)，用2M HCl水溶液(0.68mL，1.36mmol)处理。将该溶液在RT搅拌1h，然后真空浓缩。将得到的残余物溶于饱和NaHCO3水溶液，用DCM萃取。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(79mg)。UPLC-MS：MS 271.2(M+H+)；UPLC rt 0.59min。
步骤2：(E)-9-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。100-2.用DMF-DMA(0.12mL，0.89mmol)处理9-乙酰基-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(200mg，0.74mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物，在100℃搅拌1h。真空浓缩该混合物，通过快速色谱法纯化得到的粗产物(SiO2，DCM/MeOH 98∶2-85∶15)，得到标题化合物(135mg)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 236.2(M+H+)，UPLC rt 0.54min。
步骤3：9-(异噁唑-5-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。100-3.将NH2OH*HCl(51mg，0.74mmol)加入到(E)-9-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(160mg，0.49mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中，将该溶液加热至回流1h。然后真空浓缩该混合物，通过快速色谱法纯化粗产物(SiO2，DCM/MeOH99∶1-90∶10)，得到标题化合物(90mg)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS296.1(M+H+)。UPLC rt 0.65mn。
步骤4：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(异噁唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例100.用POCl3(57μL，0.61mmol)处理9-(异噁唑-5-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(90mg，0.31mmol)在DCE(4mL)中的溶液，将该混合物加热至100℃1h。然后将该混合物冷却至RT，倾倒在H2O上，用DCM萃取。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。将得到的棕色残余物溶于DCE(4mL)，然后加入4-环丙基-1H-咪唑(50mg，0.46mmol)和吡啶(74μL，0.91mmol)。将该混合物加热至110℃1h，然后使其冷却至RT，倾倒在H2O上，用DCM萃取。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，cHex/AcOEt 100∶0-0∶10和DCm/MeOH 99∶1-90∶10)，得到标题化合物(42mg)，为淡红色固体。UPLC-MS：MS 386.2(M+H+)；UPLC rt 0.85min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 0.67-0.79(m，2H)；0.80-0.91(m，2H)；1.80-1.91(m，1H)；3.17(t，J＝6.06Hz，2H)；3.90(t，J＝6.19Hz，2H)；4.37(s，2H)；6.47(s，1H)；6.63(s，1H)；7.18(s，1H)；7.50(t，J＝7.83Hz，1H)；7.70-7.83(m，2H)；7.88(s，1H)；8.38(s，1H)。
实施例101：2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-(噻唑-4-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。104-1.向脱气的9-碘-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(1g，2.82mmol)和4-(三丁基锡烷基)噻唑(1.48g，3.95mmol)在二噁烷(16mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(130mg，0.11mmol)，将该混合物在微波中在150℃加热2h。减压除去溶剂。使粗产物从DCM中结晶，得到标题化合物(760mg)。UPLC-MS：MS 312.1(M+H+)；UPLC rt 0.66min。
步骤2：2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例101.向9-(噻唑-4-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(160mg，0.51mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的搅拌溶液中加入POCl3(0.096mL，1.03mmol)，将得到的混悬液在100℃搅拌1h。将该反应混合物冷却至rt，减压浓缩至干。为了完全除去POCl3，将残余物溶于甲苯，再次蒸发2次，高度真空干燥。
将得到的粗氯化合物溶于1，2-二氯乙烷(4mL)，加入4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(172mg，1.53mmol)，将该混合物在100℃搅拌2h。将该反应混合物温至rt，用DCM稀释。加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM将该混合物萃取2次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过SFC纯化粗产物(柱：Reprosil 70NH2，5μm，250x30mm，Dr.Maisch；洗脱液：14％MeOH/CO2，1min，然后14％MeOH/CO2-19％MeOH/CO2，6min；流速100mL/min；在220am UV检测)，得到标题化合物，为白色粉末(27mg)。UPLC-MS：MS 406.2(M+H+)；UPLC rt 0.78min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.14(t，J＝5.9Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.85(t，J＝6.1Hz，2H)，4.39(br.s.，2H)，4.44(s，2H)，6.61(s，1H)，7.37-7.50(m，3H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.95(s，1H)。
按照上述对实施例101所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例102：2-(3-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 403.1(M+H+)；UPLCrt 0.96min。
实施例103：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(3-甲基异噻唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 416.1(M+H+)；UPLC rt 0.95min。
实施例104：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(噁唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 386.2(M+H+)；UPLC rt 0.87min。
实施例105：2-(4-乙炔基-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 386.2(M+H+)；UPLC rt 0.88min。
实施例106：9-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 441.1(M+H+)；UPLCrt 0.85min。
实施例106a：9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(1-甲氧基环丙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 444.2(M+H+)；UPLC rt 0.96min。
实施例106b：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 371.2(M+H+)；UPLC rt 0.65min。
实施例106c(来自制备17中所述的前体)：9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 446.1(M+H+)；UPLC rt 0.80min。
实施例107：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-9-(3-甲基异唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-碘-1-甲基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。107-1.用POCl3(15μL，0.16mmol)处理9-碘-1-甲基-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(30mg，81μmol)在DCE(2mL)中的混合物，加热至100℃3h。然后将该混合物冷却至RT，倾倒在H2O上，用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。将得到的棕色残余物溶于DCE(2mL)，然后加入4-环丙基-1H-咪唑(31mg，0.28mmol)和吡啶(20μL，0.24mmol)。将该混合物加热至100℃4.5h，然后使其冷却至RT，倾倒在H2O上，用DCM萃取。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过SiO2垫过滤(AcOEt)，得到棕色固体，通过SFC纯化(柱：Diol5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：13％MeOH/CO2，1min，然后13％MeOH/CO2-18％MeOH/CO2，6min；然后18％MeOH/CO2-50％MeOH/CO2，1min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物(11mg)，为白色粉末。UPLC-MS：MS 459.0(M+H+)；UPLC rt 0.98min。
步骤2：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-9-(3-甲基异唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例107.将2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-碘-1-甲基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(8mg，17μmol)、3-甲基-5-(三丁基锡烷基)异唑(10mg，26μmol)和Pd(PPh3)4(1.0mg，0.9μmol)在二烷(0.2mL)中的混合物在N2气氛中在微波反应器中加热至140℃1.5h。然后真空浓缩该混合物，通过SFC纯化得到的残余物(柱：2-乙基吡啶5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：8％MeOH/CO2，1min，然后8％MeOH/CO2-13％MeOH/CO2，6min；然后13％MeOH/CO2-50％MeOH/CO2，1min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物(4mg)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 414.2(M+H+)；UPLC rt 0.88min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 0.74-0.88(m，4H)；1.74-1.91(m，1H)；2.18(s，3H)；2.42(s，3H)；2.81(td，J＝14.68，5.27Hz，1H)；3.17(td，J＝13.49，3.64Hz，1H)；3.45(m.，1H)；3.91-4.02(m，2H)；4.70(d，J＝10.79Hz，1H)；6.32(s，1H)；6.95(s，1H)；7.45(t，J＝7.65Hz，1H)；7.56(d，J＝7.78Hz，1H)；7.66-7.76(m，2H)。
实施例108：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-(1-乙氧基乙烯基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。111-1.在Ar气氛中用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.98mL，8.82mmol)和Pd(PPh3)4(408mg，0.35mmol)处理9-碘-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(2.5g，7.06mmol)在二烷(15mL)中的混合物，将该混合物在微波反应器中加热至150℃90min。然后过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过快速色谱法纯化(SiO2，DCM/MeOH 99∶1-90∶10)，得到标题化合物(1.20g)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 299.2(M+H+)；UPLC rt 0.85min。
步骤2：9-(2-溴乙酰基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。111-2.用NBS(716mg，4.02mmol)处理9-(1-乙氧基乙烯基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(1.2g，4.02mmol)在THF/H2O混合物(3∶1，40mL)中的溶液，将该混合物在0℃搅拌10min。使该混合物分配在AcOEt与盐水之间，分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(880mg)。将其用于下一步。UPLC-MS：MS 349.0(M+H+)；UPLC rt 0.69min。
步骤3：9-(2-甲基唑-4-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。111-3.向烧瓶中加入9-(2-溴乙酰基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(230mg，0.66mmol)和乙酰胺(233mg，3.95mmol)，将固体混合物加热至130℃15min。使得多的棕色液体分配在AcOEt和H2O中。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，AcOEt/MeOH(100∶0-90∶10)，得到标题化合物(110mg)，为黄褐色粉末。UPLC-MS：MS 310.2(M+H+)；UPLC rt 0.67min。
步骤4：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例108.用POCl3(84μL，0.91mmol)处理9-(2-甲基唑-4-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(140mg，0.45mmol)在DCE(10mL)中的混合物，加热至100℃1h。然后将该混合物冷却至RT，倾倒在冷H2O上，用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。将得到的棕色残余物溶于DCE(5mL)，然后加入4-环丙基-1H-咪唑(59mg，0.54mmol)和吡啶(110μL，1.36mmol)。将该混合物加热至100℃1h，然后使其冷却至RT，倾倒在H2O上，用DCM萃取。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过SFC纯化(柱：2-乙基吡啶5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：10％MeOH/CO2，1min，然后10％MeOH/CO2-15％MeOH/CO2，6min；然后15％MeOH/CO2-50％MeOH/CO2，1min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物(42mg)，为黄褐色粉末。UPLC-MS：MS 400.2(M+H+)；UPLC rt 0.86min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 0.61-0.82(m，2H)；0.82-0.91(m，2H)；1.78-1.96(m，1H)；2.56(s，3H)；3.16(t，J＝6.02Hz，2H)；3.89(t，J＝6.15Hz，2H)；4.37(br.s.，2H)；6.62(s，1H)；7.19(d，J＝1.25Hz，1H)；7.38-7.48(m，1H)；7.63-7.70(m，2H)；7.78(dd，J＝7.65，1.13Hz，1H)；7.89(d，J＝1.26Hz，1H)。
按照上述对实施例108所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例108a：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(2-甲基唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 401.2(M+H+)；UPLC rt 0.99min。
实施例108b：2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 414.2.2(M+H+)；UPLCrt 0.96min。
实施例108c：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 374.2(M+H+)；UPLCrt 0.75min。
实施例109：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-(唑-5-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。112-1.将9-碘-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(520mg，1.47mmol)、唑(0.24mL，3.67mmol)、Pd(OAc)2(49mg，0.22mmol)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-3，4，5，6-四甲基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(141mg，0.29mmol)、K2CO3(609mg，4.40mmol)和特戊酸(68μL，0.59mmol)在DMA(4mL)中的混合物在微波反应器中加热至120℃1h。然后过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过快速色谱法纯化得到的残余物(SiO2，AcOEt/MeOH 99∶1-90∶10)，得到标题化合物(140mg)，为黄褐色粉末。UPLC-MS：MS 296.1(M+H+)；UPLC rt 0.60min。
步骤2：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例109.用POCl3(114μL，1.22mmol)处理9-(唑-5-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(180mg，0.61mmol)在DCE(10mL)中的混合物，加热至100℃1h。然后将该混合物冷却至RT，倾倒在冷H2O上，用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。将得到的棕色残余物溶于DCE(5mL)，然后加入4-环丙基-1H-咪唑(79mg，0.73mmol)和吡啶(148μL，1.83mmol)。将该混合物加热至100℃1h，然后使其冷却至RT，倾倒在H2O上，用DCM萃取。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过SFC纯化(柱：2-乙基吡啶5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：9％MeOH/CO2，1min，然后9％MeOH/CO2-14％MeOH/CO2，6min；然后14％MeOH/CO2-50％MeOH/CO2，1min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物(7mg)，为浅棕色固体。UPLC-MS：MS 386.1(M+H+)；UPLCrt 0.79min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 0.78(m，2H)；0.81-0.87(m，2H)；1.79-1.93(m，1H)；3.14(t，J＝6.02Hz，2H)；3.94(t，J＝6.15Hz，2H)；4.38(br.s.，2H)；6.66(s，1H)；7.20(s，1H)；7.30(s，1H)；7.42-7.60(m，1H)；7.77(d，J＝7.78Hz，1H)；7.74(d，J＝8.03Hz，1H)；7.90(s，1H)；8.03(s，1H)。
实施例110：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮
与实施例94类似，由4-溴-2-氯吡啶和1，2，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物合成标题化合物。UPLC-MS：MS 415.2(M+H+)；UPLC rt 0.77min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.66-0.82(m，2H)，0.84-0.99(m，2H)，1.78-1.96(m，1H)，3.07(t，J＝6.1Hz，2H)，3.91(t，J＝6.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，6.79(s，1H)，7.11(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.21(d，J＝1.0Hz，1H)，7.59(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91(d，J＝1.3Hz，1H)，8.07(td，J＝8.0，2.5Hz，1H)，8.45(d，J＝2.3Hz，1H)，8.77(d，J＝5.3Hz，1H)。
按照上述对实施例110所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例110a：9-环丙基-2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 360.2(M+H+)；UPLC rt 0.85min。
实施例110b：9-环丙基-2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 361.2(M+H+)；UPLC rt0.91min。
实施例110c：(R)-9-环丙基-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 378.2(M+H+)；UPLC rt 0.80min。
实施例110d：9-环丙基-2-(4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 370.2(M+H+)；UPLC rt0.86min。
实施例111：2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-碘-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。111-1.用POCl3(0.23mL，2.49mmol)处理9-碘-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(440mg，1.24mmol)在干DCE(10mL)中的混合物，加热至100℃1h。将该混合物冷却至RT，然后倾倒在H2O上，用DCM萃取。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。将残余物溶于DCE(10mL)，加入4-乙基-1H-咪唑(597mg，6.21mmol)。将该混合物加热至100℃1h。然后将该混合物冷却至RT，倾倒在H2O上，用DCM萃取，然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(SiO2，DCM-DCM/MeOH 9∶1)，得到标题化合物(523mg)，为棕色油状物。UPLC-MS：MS 433.1(M+H+)；UPLC rt 0.93min。
步骤2：9-(4，5-二氢呋喃-2-基)-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。111-2.将2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-碘-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(520mg，1.20mmol)、三丁基(4，5-二氢呋喃-2-基)锡烷(864mg，2.41mmol)和Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)在二烷(10mL)中的溶液加热至150℃1.5h。过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过快速色谱法纯化(SiO2，DCM-DCM/MeOH 95∶5)，得到标题化合物(254mg)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 375.3(M+H+)；UPLC rt 0.91min。
步骤3：2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例111.向烧瓶中加入在20mL THF中的9-(4，5-二氢呋喃-2-基)-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(250mg，0.67mmol)，加入阮内镍(100mg，0.67mmol)。给该烧瓶抽真空，然后充H2。将该混合物在RT搅拌36h。然后过滤该反应混合物，真空浓缩滤液。通过快速色谱法纯化得到的残余物(SiO2，DCM-DCM/MeOH 9∶1)，使得到的产物从庚烷中重结晶，得到标题化合物(63mg；外消旋体)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 377.3(M+H+)；UPLC rt 0.83min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.13(t，J＝7.62Hz，3H)；1.47-1.64(m，1H)；1.81-2.00(m，2H)；2.24-2.40(m，1H)；2.40-2.55(m，2H)；2.74-3.04(m，2H)；3.59-3.74(m，1H)；3.81(q，J＝7.56Hz，1H)；3.86-3.97(m，1H)；4.03(q，J＝7.17Hz，1H)；4.21(br.s.，2H)；5.04(t，J＝7.04Hz，1H)；7.06-7.17(m，1H)；7.25-7.44(m，2H)；7.52(d，J＝7.43Hz，1H)；7.89(d，J＝8.21Hz，1H)；8.12(s，1H)。
按照上述对实施例111所述的方法，并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例112：2-(4-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 405.3(M+H+)；UPLCrt 0.97min。
实施例113：2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-氟环丁基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-羟基环丁基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。113-1.在Ar气氛中将2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-碘-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(250mg，0.58mmol)在干THF中的溶液冷却至-78℃，滴加iPrMgCl＊LiCl的溶液(1.78mL，2.31mmol)。将该混合物在-78℃搅拌30min，然后滴加环丁酮(0.22mL，2.90mmol)。将该混合物在-78℃再搅拌30min，然后在RT搅拌4h。将该混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液上，用AcOEt萃取该混合物。然后用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的残余物(SiO2，庚烷-AcOEt-AcOEt/MeOH 9∶1)，得到标题化合物(129mg)，为红色固体。UPLC-MS：MS 377.3(M+H+)；UPLC rt 0.76min。
步骤2：2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-氟环丁基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例113.将2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-羟基环丁基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(120mg，0.32mmol)在DCM中的溶液在N2气氛中冷却至0℃，通过滴加DAST(0.42mL，3.19mmol)处理。将该混合物在0℃搅拌20min，温至RT。然后将该反应混合物缓慢地倾倒在冷却的饱和NaHCO3水溶液上，用DCM萃取。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到的粗产物(SiO2，庚烷-AcOEt-AcOEt/MeOH 9∶1)和SFC(柱：2-乙基吡啶5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：等度6％MeOH/CO2，11min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物(42mg)，为黄褐色固体。UPLC-MS：MS 379.2(M+H+)；UPLC rt 0.95min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.10-1.19(m，3H)；1.46-1.64(m，1H)；1.88-2.09(m，1H)；2.47(m，2H)；2.51-2.79(m，4H)；2.95(t，J＝5.28Hz，2H)；3.73(t，J＝6.06Hz，2H)；4.22(br.s.，2H)；7.07(s，1H)；7.33-7.48(m，2H)；7.58-7.67(m，1H)；7.95(d，J＝8.21Hz，1H)；8.13(s，1H)。
按照上述对实施例113所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例114：2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 381.2(M+H+)；UPLC rt 0.73min。
实施例115：2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-羟基乙基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-乙酰基-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。115-1.用POCl3(0.053mL，0.57mmol)处理9-乙酰基-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮[实施例100-1](128mg，0.47mmol)在DCE(4mL)中的混合物，加热至110℃1h。然后将该混合物冷却至RT，然后倾倒在冷却的H2O上。用DCM萃取该混合物，用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。将得到的残余物溶于DCE(4mL)，加入4-乙基-1H-咪唑(182mg，1.89mmol)。将该混合物加热至110℃1h，然后冷却至rt，倾倒在饱和NaHCO3水溶液上。用DCM萃取该混合物，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(210mg)。将其用于下一步。UPLC-MS：MS 349.2(M+H+)；UPLCrt 0.71min。
步骤2：rac-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-羟基乙基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例115.用NaBH3CN(23mg，0.36mmol)处理9-乙酰基-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(210mg，0.36mmol)在MeOH(20mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌10min。然后真空浓缩该混合物，将得到的残余物溶于DCM，用H2O洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(SiO2，庚烷-AcOEt-AcOEt/MeOH 85∶15)和制备型TLC(SiO2，DCM/MeOH 95∶5)纯化，得到标题化合物(6mg)。UPLC-MS：MS 351.2(M+H+)；UPLC rt 0.65min。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δppm1.16-1.27(m，3H)；1.44(d，J＝6.26Hz，3H)；2.58(q，J＝7.56Hz，2H)；2.97-3.17(m，2H)；3.80(m，1H)；3.88-4.00(m，2H)；4.31-4.36(m，2H)；5.14(d，J＝6.65Hz，1H)；6.95(s，1H)；7.34(s，1H)；7.37-7.49(m，1H)；7.67(d，J＝7.43Hz，1H)；7.77(d，J＝7.82Hz，1H)；8.11(s，1H)。
按照上述对实施例115所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例116：9-乙酰基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 335.2(M+H+)；UPLC rt 0.63min。
实施例117：9-乙酰基-2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 375.2(M+H+)；UPLC rt 0.83min。
实施例118：(R)-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。
步骤1：9-(丙-1-烯-2-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。118-1.将9-碘-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(750mg，2.12mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(712mg，4.24mmol)、Cs2CO3(1.72g，5.29mmol)和Pd(PPh3)4(122mg，0.11mmol)在二烷/H2O(9∶1，20mL)中的混合物在微波反应器中加热至100℃2h。然后真空浓缩该混合物，通过快速色谱法纯化残余物(SiO2，庚烷-AcOEt-AcOEt/MeOH 85∶15)，得到标题化合物(550mg)。UPLC-MS：MS 269.2(M+H+)；UPLC rt 0.83min。
步骤2：(R)-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例118.用POCl3(0.29mL，3.07mmol)处理9-(丙-1-烯-2-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(275mg，1.03mmol)在DCE(20mL)中的溶液，将该混合物加热至100C 1h。然后将该混合物冷却至RT，用DCM稀释，用H2O洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。将得到的残余物溶于DCE(20mL)，然后加入(R)-4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑(200mg，1.59mmol)和吡啶(0.17mL，2.05mmol)。将该混合物加热至110℃1h，然后使其冷却至RT，用DCM稀释，用H2O洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，庚烷-AcOEt-AcOEt/MeOH 85∶15)和SFC(柱：4-乙基吡啶5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：6％MeOH/CO2，1min，然后6％MeOH/CO2-11％MeOH/CO2，6min；然后11％MeOH/CO2-50％MeOH/CO2，1min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物(60mg)。UPLC-MS：MS 377.2(M+H+)；UPLC rt 1.02min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.35(d，J＝5.87Hz，3H)；2.01(s，3H)；2.90(t，J＝5.87Hz，2H)；3.14(s，3H)；3.75(t，J＝6.06Hz，2H)；4.16-4.33(m，3H)；4.85(s，1H)；5.29(s，1H)；7.12(s，1H)；7.27-7.40(m，2H)；7.57(s，1H)；7.90(d，J＝7.82Hz，1H)；8.18(s，1H)。
按照上述对实施例118所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例119：(S)-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 377.2(M+H+)；UPLC rt 1.01min。
实施例120：9-(环戊-2-烯-1-基)-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 389.2(M+H+)；UPLC rt 1.05min。
实施例121：2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 363.0(M+H+)；UPLC rt 0.93min。
实施例122：(S)-9-环丙基-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 377.2(M+H+)；UPLCrt 0.95min。
实施例123：(R)-9-环丙基-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 377.2(M+H+)；UPLCrt 0.96min。
以溴-[O]-中间体为原料替代碘-[O]-中间体。
实施例123a：9-环丙基-2-(4-(唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 386.3(M+H+)；UPLC rt0.99min。
实施例123b：9-环丙基-2-(4-(异唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 386.3(M+H+)；UPLC rt1.04min。
实施例123c：9-环丙基-2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 360.3(M+H+)；UPLC rt1.13min。
实施例123d：9-环丙基-2-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 349.2(M+H+)；UPLC rt 0.99min。
实施例123e：9-环丙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 387.2(M+H+)；UPLC rt1.16min。
实施例123f：9-环丙基-2-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 396.3(M+H+)；UPLC rt0.87min。
实施例124：2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-丙酰基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：rac-9-(1-羟基丙基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。124-1.在Ar气氛中将9-碘-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(2.2g，6.21mmol)在干THF(150mL)中的混合物冷却至-78℃，滴加2M iPrMgCl的THF溶液(18.6mL，37.3mmol)。将该混合物在-78℃搅拌30min，然后加入丙醛(3.61g，62.1mmol)。将该混合物在-78℃再搅拌30min，然后温至RT过夜。将该反应混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液上，用AcOEt萃取。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(SiO2，庚烷-AcOEt/MeOH9∶1)，得到标题化合物(231mg)。UPLC-MS：MS 287.2(M+H+)；UPLC rt0.59min。
步骤2：9-丙酰基-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。124-2.用戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(365mg，0.86mmol)处理9-(1-羟基丙基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(231mg，0.78mmol)在DCM(40mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌2h。然后将该反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液上，用DCM萃取。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，AcOEt/MeOH 95∶5)，得到标题化合物(225mg)。UPLC-MS：MS 285.2(M+H+)；UPLC rt 0.68min。
步骤3：2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-丙酰基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例124.用POCl3(0.22mL，2.30mmol)处理9-丙酰基-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(225mg，0.77mmol)在DCE(20mL)中的溶液，将该混合物加热至110℃1h。然后将该混合物冷却至RT，用DCM稀释，用H2O洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。将得到的残余物溶于DCE(20mL)，然后加入4-环丁基-1H-咪唑(188mg，1.54mmol)和吡啶(0.12mL，1.54mmol)。将该混合物加热至110℃1h，然后使其冷却至RT，倾倒在H2O上，用DCM萃取。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，庚烷-AcOEt-AcOEt/MeOH 85∶15)和SFC(柱：2-乙基吡啶5μm，250x30mm，60A，Princeton；洗脱液：7％MeOH/CO2，1min，然后7％MeOH/CO2-12％MeOH/CO2，6min；然后12％MeOH/CO2-50％MeOH/CO2，1min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物(36mg)。UPLC-MS：MS 389.2(M+H+)；UPLC rt 0.95min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.06(t，J＝7.23Hz，3H)；1.55-1.90(m，2H)；1.99-2.27(m，4H)；2.91-3.05(m，4H)；3.36(m，1H)；3.70(t，J＝6.06Hz，2H)；4.22(s，2H)；7.10(s，1H)；7.41(s，1H)；7.49(t，J＝8.02Hz，1H)；7.88(d，J＝7.43Hz，1H)；8.05-8.20(m，2H)。
实施例125：9-(叔丁基)-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-(叔丁基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。125-1.将9-溴-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(2.0g，6.51mmol)、NiCl2＊2H2O(0.43g，2.60mmol)和二环己基咪唑鎓四氟硼酸盐(0.83g，2.60mmol)在THF(80mL)中的混合物冷却至-20℃，然后通过滴加1M tBuMgCl溶液(39.0mL，39.0mmol)处理。将该混合物缓慢地温至RT，然后倾倒在饱和NH4Cl水溶液上，用AcOEt萃取。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，庚烷-AcOEt-AcOEt/MeOH 95∶5)，得到标题化合物(370mg)。UPLC-MS：MS285.2(M+H+)；UPLC rt 0.91min。
步骤2：9-(叔丁基)-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例125.用POCl3(0.24mL，2.60mmol)处理-(叔丁基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(370mg，1.30mmol)在DCE(20mL)中的溶液，将该混合物加热至110℃1h。然后将该混合物冷却至RT，用DCM稀释，用H2O洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。将得到的残余物溶于DCE(20mL)，然后加入4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(438mg，3.90mmol)。将该混合物加热至110℃1h，然后使其冷却至RT，用DCM稀释，用H2O洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，庚烷-AcOEt-AcOEt/MeOH 85∶15)和SFC(柱：PPU 5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：等度5％MeOH/CO2，11min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物(83mg)。UPLC-MS：MS 379.2(M+H+)；UPLC rt 1.04min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.38(s，9H)；3.10-3.20(m，2H)；3.22(br s，3H)；3.63(m，2H)；4.25(m，4H)；6.86(d，J＝1.96Hz，1H)；7.31(s，1H)；7.49(d，J＝8.21Hz，1H)；7.54-7.69(m，2H)；8.17(d，J＝1.56Hz，1H)。
实施例126：9-环丙基-2-(4-((三氟甲氧基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
用TBAF的THF溶液(0.25mL，0.25mmol)处理2-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-环丙基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(130mg，0.21mmol，可以通过与实施例118类似的方式得到)在THF(15mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌15min。然后用DCM和H2O稀释。用DCM将水相萃取2次，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过SFC纯化粗产物(柱：PPU 5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：13-18％MeOH/CO2，11min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，在Et2O中结晶，得到标题化合物，为固体(28mg)。UPLC-MS：MS 349.3(M+H+)；UPLC rt 0.82min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 0.54-0.75(m，2H)；0.89-1.04(m，2H)；1.90-2.11(m，1H)；2.96-3.20(m，2H)；3.80-3.98(m，2H)；4.29-4.46(br s，2H)；4.55(s，2H)；7.08-7.27(m，2H)；7.27-7.41(m，1H)；7.79-7.90(m，1H)；8.05(br s，1H)；9.65(br s，1H)。
按照上述对实施例126所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例127：9-环丙基-2-(4-(1-羟基环丙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 375.2(M+H+)；UPLC rt0.90min。
实施例128：9-环丙基-2-(4-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 363.2(M+H+)；UPLC rt0.81min。
实施例129：9-环丙基-2-(4-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
用NaBH4(27mg，0.71mmol)处理2-(4-乙酰基-1H-咪唑-1-基)-9-环丙基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(202mg，0.35mmol，可以通过实施例118与类似的方式得到)在MeOH(8mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌10min。然后用DCM和H2O稀释该混合物，用DCM萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过SFC纯化粗产物(柱：PPU 5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：12-17％MeOH/CO2，14min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，在Et2O中结晶，得到标题化合物，为固体(41mg)。UPLC-MS：MS 363.2(M+H+)；UPLC rt 0.86min。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm 0.55-0.71(m，2H)；0.88-1.02(m，2H)；1.35(d，J＝6.40Hz，3H)；1.87-2.05(m，1H)；2.99-3.17(m，2H)；3.79-3.97(m，2H)；4.17-4.31(m，2H)；4.55-4.71(m，1H)；5.01(d，J＝4.89Hz，1H)；7.09-7.25(m，2H)；7.25-7.39(m，1H)；7.46(s，1H)；7.84-7.98(m，1H)；8.16(br s，1H)。
实施例130：9-环丙基-2-(4-(环丙基(羟基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
将1-(9-环丙基-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2-基)-1H-咪唑-4-甲醛(230mg，0.66mmol，可以通过与实施例118类似的方式得到)在THF(35mL)中的溶液冷却至0℃，然后通过滴加cPrMgBr的THF溶液(1.39mL，0.70mmol)处理。将该混合物在0℃搅拌1h，然后加入饱和NH4Cl水溶液。用AcOEt萃取该混合物，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，AcOEt∶MeOH 100∶0-90∶10)，在AcOEt中结晶，得到标题化合物(66mg)。UPLC-MS：MS 389.2(M+H+)；UPLC rt 0.92min。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm0.21-0.46(m，4H)；0.58-0.70(m，2H)；0.91-1.00(m，2H)；1.08-1.25(m，1H)；1.91-2.04(m，1H)；3.01-3.17(m，2H)；3.88(br s，2H)；3.93-4.03(m，1H)；4.24(br s，2H)；4.96(d，J＝5.27Hz，1H)；7.12-7.25(m，2H)；7.25-7.35(m，1H)；7.49(s，1H)；7.91(d，J＝8.03Hz，1H)；8.17(s，1H)。
实施例131：9-环丙基-2-(4-((三氟甲氧基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
在Ar气氛中用3，3-二甲基-1-(三氟甲基)-1，2-苯并间二氧杂环戊烯(245mg，0.78mmol)和Zn(NTf2)2(242mg，0.39mmol)处理9-环丙基-2-(4-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(135mg，0.38mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液。将该混合物在RT搅拌16h，然后再用3，3-二甲基-1-(三氟甲基)-1，2-苯并间二氧杂环戊烯(245mg，0.78mmol)和Zn(NTf2)2(242mg，0.39mmol)处理。24h后，将该混合物倾倒在H2O上，用DCM萃取。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法粗产物(SiO2，DCM/MeOH 100∶0-95∶5)和通过SFC(柱：PPU 5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：等度20％MeOH/CO2，11min；流速100mL/min；在220nm UV检测)纯化，得到标题化合物(3mg)。UPLC-MS：MS 417.2(M+H+)；UPLC rt 1.15min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 0.56-0.71(m，2H)；0.93-1.05(m，2H)；1.91-2.04(m，1H)；3.14-3.20(m，2H)；3.89-4.01(m，2H)；4.34(br s，2H)；5.00(s，2H)；7.03(s，1H)；7.18-7.26(m，1H)；7.26-7.34(m，1H)；7.69-7.85(m，2H)；8.25(s，1H)。
实施例132：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-9-甲酸甲酯
步骤1：2，5-二氧代-2，3，4，5，7，8-六氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-9-甲酸甲酯。132-1.给9-溴-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(600mg，1.95mmol)、PdCl2(dppf)＊CH2CL2(319mg，0.39mmol)和Et3N(1.4mL，9.77mmol)在MeOH/甲苯(30mL，1∶1)中的溶液通CO，然后置于CO气氛中和RT下(3.0巴)。然后搅拌该混合物，加热至110℃2h。然后用硅藻土过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过快速色谱法纯化(SiO2，AcOEt/MeOH 100∶0-90∶10)，得到标题化合物(255mg)。UPLC-MS：MS287.1(M+H+)；UPLC rt 0.65min。
步骤2：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-9-甲酸甲酯。实施例132.用POCl3(0.37mL，3.93mmol)处理2，5-二氧代-2，3，4，5，7，8-六氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-9-甲酸甲酯(225mg，0.79mmol)在DCE(20mL)中的溶液，将该混合物加热至100℃1h。然后将该混合物冷却至RT，然后真空浓缩，与甲苯一起共沸干燥。将得到的残余物溶于DCE(40mL)，加入4-环丙基-1H-咪唑(261mg，2.41mmol)。将该混合物加热至100℃1h，然后使其冷却至RT，用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2，AcOEt/MeOH 100∶0-90∶10)，在Et2O/石油醚中结晶，得到标题化合物(116mg)。UPLC-MS：MS 377.2(M+H+)；UPLC rt 0.88min。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm 0.54-0.73(m，2H)；0.73-0.88(m，2H)；1.74-1.89(m，1H)；3.25(br s，2H)；3.67-3.82(m，2H)；3.88(s，3H)；4.25(br s，2H)；7.13(s，1H)；7.44(s，1H)；7.48-7.57(m，1H)；7.96(d，J＝7.65Hz，1H)；8.09(s，1H)；8.19(d，J＝7.91，1H)。
实施例133：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(5-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。133-3.用PdCl2(dppf)＊CH2Cl2(37mg，0.045mmol)处理9-溴-2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(120mg，0.30mmol)、双频哪醇酯(153mg，0.60mmol)和KOAc(89mg，0.90mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液。将该混合物在N2气氛中在100℃搅拌90min，然后使其冷却至RT。用Hyflo过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过快速(flasch)色谱法纯化(SiO2，AcOEt/庚烷88∶12-100∶0)，得到标题化合物(97mg)。UPLC-MS：MS 446.3(M+H+)；UPLC rt 1.27min。
步骤2：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(5-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例133.用2M Na2CO3水溶液(0.5mL，1.06mmol)处理2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(95mg，0.21mmol)、2-溴-5-氟吡啶(79mg，0.45mmol)和PdCl2(dppf)＊CH2Cl2(17mg，0.021mmol)在DME(2.1mL)中的混悬液。将该混合物加热至80℃13h，使其冷却至RT，倾倒在H2O上。用DCM萃取该混合物，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过SFC纯化(柱：Silica 5μm，250x 30mm，Princeton；等度5％MeOH/CO2，20min；流速100mL/min)，得到标题化合物(19mg)。UPLC-MS：MS 415.2(M+H+)；UPLC rt 1.02min。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm 0.71-0.90(m，2H)；0.90-1.00(m，2H)；1.91-2.09(m，1H)；2.91-3.09(m，2H)；3.73(t，J＝6.24Hz，2H)；4.33(s，2H)；7.06(s，1H)；7.40-7.56(m，1H)；7.66(d，J＝7.70Hz，1H)；7.73(dd，J＝8.71，4.68Hz，1H)；7.83-8.01(m，2H)；8.73(d，J＝2.75Hz，1H)；9.03(s，1H)。
按照上述对实施例133所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例134：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 415.2(M+H+)；UPLC rt 1.05min。
实施例135：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(4-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 415.2(M+H+)；UPLC rt 1.00min。
实施例136：2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(5-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 416.2(M+H+)；UPLC rt 0.99min。
实施例137：9-(5-氟吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 390.2(M+H+)；UPLCrt 0.87min。
实施例138：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮。136-1.将9-碘-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(600mg，1.69mmol)、1H-1，2，3-三唑(421mg，6.10mmol)、反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(87mg，0.61mmol)、碳酸铯(1987mg，6.10mmol)和CuI(323mg，1.69mmol)在DMF(6mL)中的混合物在Ar气氛中在130℃在微波中加热5hr。将该混合物冷却至rt。加入水，用CH2Cl2(2x)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压蒸发。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：DCM，4min，然后0％MeOH的DCM溶液-5％MeOH的DCM溶液，26min，然后是5％MeOH的DCM溶液，5min)，得到标题化合物，为黄色油状物(97mg)。UPLC-MS：MS 296.2(M+H+)；UPLC rt 0.63min。
步骤2：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例136.在RT向9-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-3，4，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(97mg，0.328mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的搅拌溶液中加入POCl3(0.061mL，0.657mmol)，将得到的混悬液在100℃搅拌35min。将该反应混合物冷却至rt，减压浓缩至干。为了完全除去POCl3，将残余物溶于甲苯，减压蒸发溶剂。在RT高度真空浓缩残余物。
将得到的粗氯中间体溶于1，2-二氯乙烷(3mL)，加入4-环丙基-1H-咪唑(107mg，0.985mmol)，将该混合物在100℃搅拌2h。将该反应混合物温至rt，用DCM稀释。加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM将该混合物萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：纯DCM 3min，然后0％MeOH的DCM溶液-5％MeOH的DCM溶液，14min，5％MeOH的DCM溶液，3min)，得到黄色泡沫体。再通过SFC纯化(柱：2-乙基吡啶5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：8％MeOH/CO2，1min，然后8％MeOH/CO2-13％MeOH/CO2，6min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物，为淡黄色泡沫体(21mg)。UPLC-MS：MS 386.2(M+H+)；UPLC rt 0.86min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.58-0.70(m，2H)，0.74-0.82(m，2H)，1.74-1.86(m，1H)，2.91(t，J＝5.75Hz，2H)，3.75(t，J＝5.87Hz，2H)，4.25(s，2H)，7.22(s，1H)，7.43(s，1H)，7.54-7.63(m，1H)，7.76(d，J＝8.80Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.14-8.21(m，3H)。
实施例139：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9--(5-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。137-1.用PdCl2(dppf)＊CH2Cl2(103mg，0.126mmol)处理9-溴-2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(500mg，1.259mmol)、双频哪醇酯(484mg，1.888mmol)和KOAc(371mg，3.78mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液。将该混合物在N2气氛中在100℃搅拌90min，然后使其冷却至RT。用Hyflo过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：10％EtOAc的庚烷溶液，2min，然后10％EtOAc的庚烷溶液-75％EtOAc的庚烷溶液，13min，75％EtOAc的庚烷溶液，3min)，得到标题化合物(232mg)。UPLC-MS：MS 445.4(M+H+)；UPLC rt 1.18min。
步骤2：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(5-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例137.用2M Na2CO3水溶液(0.6mL，1.12mmol)处理2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(100mg，0.225mmol)、2-溴-5-氟吡嗪(90mg，0.51mmol)和Pd(PPh3)4(39mg，0.034mmol)在DME(2.8mL)中的混悬液。将该混合物加热至90℃2h，然后冷却至RT，倾倒在H2O上。用DCM萃取该混合物，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：25％EtOAc的庚烷溶液，2min，然后25％EtOAc的庚烷溶液-100％EtOAc的庚烷溶液，10min，100％EtOAc的庚烷溶液，5min)，得到固体，从乙醚中结晶，得到标题化合物(57mg)。UPLC-MS：MS 415.2(M+H+)；UPLC rt 0.92min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.59-0.69(m，2H)，0.72-0.82(m，2H)，1.75-1.86(m，1H)，2.97(t，J＝5.62Hz，2H)，3.70(t，J＝6.11Hz，2H)，4.24(br.s.，2H)，7.15(s，1H)，7.43(s，1H)，7.54(t，J＝7.82Hz，1H)，7.69(d，J＝7.58Hz，1H)，8.01-8.16(m，2H)，8.58(s，1H)，8.83(d，J＝8.31Hz，1H)。
按照上述对实施例139所述的方法并且取代本领域技术人员公知的适合的试剂、原料和纯化方法，制备如下本发明的化合物：
实施例140(来自制备17中所述的前体a)：9-环丙基-2-(4-(1-氟环丙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 433.3(M+H+)；UPLC rt 0.91min。
实施例141(来自制备17中所述的前体)：2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。UPLC-MS：MS 415.3(M+H+)；UPLC rt 0.89min。
实施例142：9-异丙氧基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。142-1.用PdCl2(dppf)＊CH2Cl2(75mg，0.092mmol)处理9-溴-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(369mg，0.92mmol)、双频哪醇酯354mg，1.38mmol)和KOAc(271mg，2.76mmol)在二噁烷(5.3mL)中的溶液。将该混合物在N2气氛中在100℃搅拌5h，然后使其冷却至RT。用Hyflo过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：1％MeOH的DCM溶液，3min，然后1％MeOH的DCM溶液-5％MeOH的DCM溶液，27min，5％MeOH的DCM溶液，5min)，得到标题化合物(418mg)。UPLC-MS：MS 449.3(M+H+)；UPLC rt 1.10min。
步骤2：9-羟基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例142-2.将2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(413mg，0.737mmol)溶于DME(10mL)，在RT加入过氧化氢(30％，3.40mL，33.3mmol)。将该混合物搅拌过夜，过滤出得到的结晶(62mg)。UPLC-MS：MS 339.2(M+H+)；UPLC rt 0.63min。
步骤3：9-异丙氧基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例142.向搅拌的9-羟基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(50mg，0.148mmol)和碳酸铯(120mg，0.369mmol)在THF(1mL)和DMF(0.35mL)中的混悬液中加入异丙基碘(55mg，0.325mmol)。将该混合物在RT搅拌17h，倾倒在H2O上。用DCM萃取该混合物，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过SFC纯化粗产物(柱：PPU 5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：5％MeOH/CO2等度运行20min；流速100mL/min；在220nm UV检测)。使残余物从乙醚中结晶，得到标题化合物，为白色结晶(27mg)。UPLC-MS：MS 381.2(M+H+)；UPLC rt 0.98min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝6.11Hz，6H)，2.80(t，J＝6.11Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.82(br.s.，2H)，4.22(br.s.，2H)，4.27(s，2H)，4.64(dt，J＝12.04，6.08Hz，1H)，7.14(d，J＝8.07Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.31(t，J＝8.19Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.66(d，J＝7.82Hz，1H)，8.20(s，1H)。
实施例143：9-环丙基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-1，7，8，12b-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮
步骤1：9-溴-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-1，7，8，12b-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。143-1.在RT向搅拌的9-溴-1，3，4，7，8，12b-六氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2，5-二酮(0.464g，1.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)的溶液中加入POCl3(0.28mL，3.0mmol)，将得到的混悬液在100℃搅拌60min。将该反应混合物冷却至rt，减压浓缩至干。为了完全除去POCl3，将残余物溶于甲苯，减压蒸发溶剂。在RT高度真空干燥残余物。
将得到的粗氯中间体(0.491g)溶于1，2-二氯乙烷(15mL)，加入4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(0.841g，7.5mmol)，将该混合物在100℃搅拌1.5h。使该反应混合物温至RT，用DCM稀释。加入水和饱和NaHCO3水溶液，用DCM将该混合物萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶色谱法色谱法纯化粗产物(Biotage IsoleraFour，洗脱液：1％MeOH的DCM溶液，3min，然后1％MeOH的DCM溶液-4％MeOH的DCM溶液，25min，4％MeOH的DCM溶液，5min)，得到黄色泡沫体(149mg)。UPLC-MS：MS 403.1/405.1(M+H+)；UPLC rt0.82min。
步骤2：9-环丙基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-1，7，8，12b-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。实施例143.将9-溴-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-1，7，8，12b-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮(148mg，0.367mmol)溶于甲苯(3.6mL)，加入S-Phos(49mg，0.117mmol)、环丙基硼酸(66mg，0.734mmol)和K3PO4(164mg，0.771mmol)。给该混悬液脱气，在氩气气氛中加入Pd(OAc)2(17mg，0.073mmol)，将该混合物在100℃加热1.5h。将该混合物温至RT，通过硅藻土垫过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪蒸塔纯化粗产物(Biotage Isolera Four，洗脱液：1％MeOH的DCM溶液，3min，然后1％MeOH的DCM溶液-4％MeOH的DCM溶液，12min，4％MeOH的DCM溶液，3min)，得到黄色泡沫体。再通过SFC纯化(柱：2-乙基吡啶5μm，250x 30mm，60A，Princeton；洗脱液：11％MeOH/CO2for 1min，然后11％MeOH/CO2-16％MeOH/CO2，6min；流速100mL/min；在220nm UV检测)，得到标题化合物，为白色泡沫体(30mg)。UPLC-MS：MS 365.3(M+H+)；UPLC rt 0.85min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.51-0.66(m，2H)，0.86-0.98(m，2H)，1.86-2.00(m，1H)，2.97-3.09(m，2H)，3.21(s，3H)，3.54-3.66(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，4.11-4.30(m，3H)，5.26(d，J＝15.31Hz，1H)，5.73(dd，J＝9.91，4.89Hz，1H)，6.95(d，J＝7.28Hz，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.57(s，1H)，8.10(s，1H)。
生物学测试
1.1体外测试
通过测定使用如例如L.P.Daggett等人，Neuropharm.第34卷，871-886页(1995)和P.J.Flor等人，J.Neurochem.第67卷，58-63页(1996)中所述方法抑制谷氨酸盐诱导的表达人mGluR5a受体的L(tk-)细胞中胞内钙浓度升高的程度检验本发明化合物的活性(参见L.P.Daggett等人，Neuropharm.第34卷，871-886页，1995)。
通过使用基于96孔培养板的荧光成像平板读出器(FLIPR)和稳定表达人mGluR1的CHO细胞测定基于测定L-谷氨酸盐诱导的胞内钙浓度增加的测定法检验本发明化合物在mGluR1拮抗作用方面的活性。L-谷氨酸盐以浓度依赖性方式和低微摩尔范围通过诱导人mGluR1的稳定钙响应。下表表示谷氨酸盐诱导的胞内钙浓度升高的抑制的IC50值。
a在10μM的％抑制；b在2μM的％抑制
在上述mGluR5a拮抗试验中测试在10μM下的如下两种式(I)的化合物并且观察到了低于20％的抑制：
9-氯-2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；和
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮。

Claims (15)

1.式I的化合物
或其盐，其中
A是可以为芳族、饱和或不饱和非芳族并且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的5-7元单环环系；
R1是卤素；氰基；硝基；羟基；氨基；-C(O)H；-C(O)NH2；-X1-R5；或-X2-B2；
X1选自价键；羰基；氧；硫；-S(O)-；-S(O)2-；可以被C1-4烷基取代的氨基；-NH-C(O)-；-C(O)-NH-；-C(O)-O-；-O-C(O)-；-NH-S(O)2-；-S(O)2-NH-；和-NHC(O)NH-；
R5是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；
C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；
X2是价键或C1-3亚烷基，其中C1-3亚烷基的一个碳原子可以被选自如下的基团替代：羰基；氧；硫；-S(O)-；-S(O)2-；可以被C1-4烷基取代的氨基；-NH-C(O)-；-C(O)-NH-；-C(O)-O-；-O-C(O)-；-NH-S(O)2-；-S(O)2-NH-；和-NHC(O)NH-；
B2是3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；
m是0、1、2、3或4；
R2各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基的一个碳原子可以被氧原子替代，且其中C3-6环烷基可以直接或通过C1-2亚烷基或氧连接至所述环系；
n是0、1、2、3或4；
R3各自独立地是卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基的一个碳原子可以被氧原子替代，且其中C3-6环烷基可以直接或通过C1-2亚烷基或氧连接至所述环系；
R4是氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基的一个碳原子可以被氧原子替代，且其中C3-6环烷基可以直接或通过C1-2亚烷基或氧连接至所述环系；
B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次；
R7各自独立地是：
卤素、氰基、羟基、氨基，
C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4羟基烷基；C1-4氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-4烷基；二-(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基；
C2-4链烯基；C2-4卤代链烯基；C2-4炔基；C2-4卤代炔基；
C1-4烷氧基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基C1-4卤代烷氧基；
C1-4烷基-氨基；二-(C1-4烷基)氨基；
C1-4烷氧基羰基；
或3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系依次可以被R8取代一次或多次；
R8各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R8一起是氧代；
或相邻环原子上的两个R7与所述环原子一起形成稠合的可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元单环不饱和非芳族环系，其中该环系依次可以被R9取代一次或多次；
R9各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R9一起是氧代。
2.根据权利要求1的式I的化合物，其中A是苯基。
3.根据权利要求1或2任一项的式I的化合物，其中R1是-X2-B2，其中X2是价键；B2是可以被R6取代一次或多次的C3-6环烷基；
或B2是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
4.根据权利要求1-3任一项的式I的化合物，其中
m是0、1或2；
R2各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
n是0；且
R4是氢。
5.根据权利要求1-4任一项的式I的化合物，其中B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次；且其中R7各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
6.根据权利要求1的式I的化合物，其中
A是苯基；
R1是-X2-B2，其中X2是价键；
B2是可以被R6取代一次或多次的C3-6环烷基；
或B2是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；
R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
m是0、1或2；
R2各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
n是0、1或2；
R3各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
R4是氢、卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
B1是可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元芳族环系，其中该环系依次可以被R7取代一次或多次；
且其中R7各自独立地是卤素、C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
7.根据权利要求1的式I的化合物，其中该化合物选自：
9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-氯-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-氯-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(噻吩-2-基)-9-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(2-乙基吡啶-4-基)-9-甲氧基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
10-氯-9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
11-氯-9-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-乙氧基苯基)-9-甲氧基-7-甲基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-氟-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-溴-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-9-甲氧基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(5-甲基呋喃-2-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(2-羟基丙-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(2-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二-氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(呋喃-2-基)-9-(吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-溴-2-(噻吩-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(呋喃-3-基)-9-碘-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-乙基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-乙炔基-2-(噻吩-2-基)-7，8--二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
5-氧代-2-(噻吩-2-基)-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-9-腈；
2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-9-腈；
2-(3-甲氧基苯基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-9-(1H-吡唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-((二甲基氨基)甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(羟基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(羟基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(1-甲氧基乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-乙酰基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-甲氧基苯基)-9-苯基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(呋喃-3-基)-9-(吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(3-氟吡啶-4-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-(吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-(2-甲基吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-甲氧基苯基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮，
(R)-2-(3-甲氧基苯基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(S)-2-(3-甲氧基苯基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9，10-二甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-9-甲氧基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-氯-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-碘-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
1-(9-碘-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2-基)-1H-咪唑-4-腈；
2-(4-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-碘-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
1-(9-碘-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯；
2-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-9-碘-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
1-(9-碘-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-(1H-吡唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-吗啉代-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(噁唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喳啉-5(4H)-酮；
2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(5-甲基噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(嘧啶-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-9-(5-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-乙烯基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(4-氟苯基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(4-甲基噁唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(5-甲基噁唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(噁唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)-9-丙基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-乙基-2-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-丙基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丁基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丁基-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
4-(6-氟吡啶-3-基)-11-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-5，6-二氢-[1，4]二吖庚因并[1，7-h][1，7]萘啶-8(9H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2，6-二氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(异噁唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二-氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(3-甲基异噻唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(噁唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙炔基-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-1-甲基-9-(3-甲基异噁唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基噁唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(噁唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(S)-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-2-(4-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(S)-2-(4-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)-9-(四氢呋喃-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-氟环丁基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-羟基乙基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-羟基乙基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(S)-2-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1-羟基乙基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-乙酰基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-乙酰基-2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(S)-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(环戊-1-烯-1-基)-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(S)-9-环丙基-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-9-环丙基-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-丙酰基-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；和
9-(叔丁基)-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
243-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(3-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
243-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(3-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基噻唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
243-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(4-甲基噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-9-(噻唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(4-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-10-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基噁唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-羟基吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(1H-吡唑-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-氟嘧啶-5-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-氟吡啶-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-12-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-9-环丙基-12-氟-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-11-氟-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
(R)-9-环丙基-10-氟-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
10-氟-9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-10-氟-2-(3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-10-氟-9-(2-氟吡啶-3-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
10-氟-9-(2-氟吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
10-氟-9-(2-氟吡啶-3-基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(1-甲氧基环丙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(6-氟吡啶-3-基)-2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(2-甲基噁唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丁基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基噁唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-9-(2-甲基噁唑-4-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮；
(R)-9-环丙基-2-(4-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(噁唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(异噁唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-((三氟甲氧基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(1-羟基环丙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(1-羟基-基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(环丙基(羟基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-((三氟甲氧基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氧代-4，5，7，8-四氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-9-甲酸甲酯；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(5-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(6-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(4-氟吡啶-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-9-(5-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-(5-氟吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(5-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-环丙基-2-(4-(1-氟环丙基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a][2，6]萘啶-5(4H)-酮；
2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-9-(6-氟吡嗪-2-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
9-异丙氧基-2-(4-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)-7，8-二氢-[1，4]二吖庚因并[7，1-a]异喹啉-5(4H)-酮；
或这些化合物的盐。
8.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-7任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
9.组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1-7任一项的化合物和一种或多种治疗活性剂。
10.抑制个体中mGluR5活性的方法，其中该方法包括给所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-7任一项的化合物。
11.治疗个体中由mGluR5介导的障碍或疾病的方法，其中该方法包括给所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-7任一项的化合物。
12.根据权利要求1-7任一项的化合物，其用作药物。
13.根据权利要求1-7任一项的化合物在治疗个体中由mGluR5介导的障碍或疾病中的用途。
14.根据权利要求1-7任一项的化合物在治疗个体中特征在于mGluR5异常活性的障碍或疾病中的用途。
15.式III的化合物
或其盐，其中A、R2、m、R3、n和R4如根据权利要求1中所定义，且XA是卤素；或
式V的化合物
或其盐，其中A、R2、m、R3、n和R4如根据权利要求1中所定义，且XA是卤素；或
式VI的化合物
或其盐，其中A、R2、m、R3、n和R4如根据权利要求1中所定义，且XA是卤素；或
式VIII的化合物
或其盐，其中A、R2、m、R3、n和R4如根据权利要求1中所定义，且R1是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；或3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系通过碳原子结合，且其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代；或
式IX的化合物
或其盐，其中A、R2、m、R3、n和R4如根据权利要求1中所定义，且R1是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6氰基烷基；C1-6羧基烷基；C1-6羟基烷基；C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基-C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氧基-C1-6烷基；C1-6氨基烷基；C1-4烷基氨基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基-C1-6烷基；氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基羰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基羰基-C1-6烷基；C1-4烷基羰基氨基-C1-6烷基；C1-4烷基氨基磺酰基-C1-6烷基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6卤代链烯基；C2-6炔基；C2-6卤代炔基；或3-7元单环环系，其可以为芳族的、饱和的或不饱和的非芳族的且可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系通过碳原子结合，且其中该环系依次可以被R6取代一次或多次；R6各自独立地是卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或在同一环原子上的两个R6一起是氧代。
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