ES2672737T3 - Derivados de diazepinona útiles para el tratamiento del síndrome de X frágil, enfermedad de Parkinson o reflujo - Google Patents

Derivados de diazepinona útiles para el tratamiento del síndrome de X frágil, enfermedad de Parkinson o reflujo Download PDF

Info

Publication number
ES2672737T3
ES2672737T3 ES13783671.4T ES13783671T ES2672737T3 ES 2672737 T3 ES2672737 T3 ES 2672737T3 ES 13783671 T ES13783671 T ES 13783671T ES 2672737 T3 ES2672737 T3 ES 2672737T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
diazepino
isoquinolin
dihydro
alkyl
imidazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13783671.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Dirk Behnke
David Carcache
Peter Ertl
Manuel Koller
David Orain
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47045285&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2672737(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2672737T3 publication Critical patent/ES2672737T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula** o una sal del mismo, en donde A es un sistema de anillo monocíclico fusionado de cinco a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R1 es halógeno; ciano; nitro; hidroxi; amino; -C(O)H; -C(O)NH2; -X1-R5; o -X2-B2; X1 se selecciona de enlace; carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, que puede estar sustituido con alquilo C1-4; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; y -NHC(O)NH-; R5 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; cianoalquilo C1-6; carboxialquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-4-alquilo C1- 6; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4- alquilo C1-6; alquil C1-4carbonil-alquilo C1-6; alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-6; alquil C1-4- carboniloxi-alquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilamino C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)amino- alquilo C1-6; aminocarbonilalquilo C1-6; alquilaminocarbonilo C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4) aminocarbonil-alquilo C1-6; alquil C1-4 carbonilaminoalquilo C1-6; C1-4 alquilaminosulfonil- alquilo C1-6; di(alquil C1-4) aminosulfonil- alquilo C1-6; alquenilo C2-6; halogenoalquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halogenoalquinilo C2-6; X2 es un enlace o alquileno C1-3, en donde un átomo de carbono del alquileno C1-3 se puede reemplazar por un grupo seleccionado de carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, que puede estar sustituido con alquilo C1-4; -NHC( O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; y -NHC(O)NH-; B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo; m es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R2 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4)amino- alquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4; alquenilo C2- 4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di- (alquil C1-4) amino o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono del cicloalquilo C3-6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente al sistema de anillo o mediante un alquileno C1-2 o un oxigeno; n es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R3 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4) amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4; alquenilo C2- 4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di- (alquil C1-4) amino o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono del cicloalquilo C3-6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente al sistema de anillo o mediante un alquileno C1-2 o un oxígeno; R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4) amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4; alquenilo C2-4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di- (alquil C1-4) amino o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono del cicloalquilo C3-6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente al sistema de anillo o mediante un alquileno C1-2 o un oxigeno; B1 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7; cada R7 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4) amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4; alquenilo C2-4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-halogenoalcoxi C1-4; alquil-amino C1-4; di-(alquil C1-4)amino; alcoxicarbonilo C1-4; o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R8; cada R8 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo; o dos R7 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo no aromático insaturado monocíclico de cinco a siete miembros fusionado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede ser sustituido una o más veces por R9; cada R9 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R9 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Derivados de diazepinona útiles para el tratamiento del síndrome de X frágil, enfermedad de Parkinson o reflujo
La invención se refiere a derivados de diazepinona, a su preparación, a derivados de diazepinona para uso como medicamentos y a medicamentos que los comprenden.
Algunos antagonistas de mGluR5 se describen, por ejemplo, en el documento WO2003047581.
El documento US3853851 describe 5-(oxo, tio o imino)-7,8-dihidro[1,4]diazepino[7.1a]isoquinolinas y su uso como agentes neurolépticos.
Los antagonistas de mGluR5 se consideran útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, en particular síndrome de X frágil (FXS), disquinesias inducidas por L-dopa en la enfermedad de Parkinson (PD-LID) y enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE).
Existe la necesidad de proporcionar nuevos antagonistas de mGluR5 que sean buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deberían unirse potentemente a mGluR5 a la vez que muestren poca afinidad por otros mGluRs. Deberían exhibir una baja unión a las proteínas plasmáticas. Deben absorberse bien desde el tracto gastrointestinal, ser lo suficientemente estables metabólicamente y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Deben ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Además, el fármaco candidato ideal podrá existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácil de formular.
Los compuestos de la invención son antagonistas de mGluR5 y, por lo tanto, son potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, particularmente FXS, PD-LID y GERD.
En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I
imagen1
o una sal del mismo, en donde
A es un sistema de anillo monocíclico fusionado de cinco a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R1 es halógeno; ciano; nitro; hidroxi; amino; -C(O)H; -C(O)NH2; -X1-R5; o -X2-B2;
X1 se selecciona de enlace; carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, que puede estar sustituido con alquilo C1-4; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; y -NHC(O)NH-;
R5 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; cianoalquilo C1-6; carboxialquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-4 - alquilo C1- 6; alcoxiC1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-6; alquilcarbonil C1-4- alquilo C1-6; alcoxicarbonil C1 -4-alquilo C1-6; alquilcarboniloxi C1- 4-alquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilamino C1-4-alquilo C1-6; di(C1-4alquil) amino- alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; alquilaminocarbonilo C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)aminocarbonil- alquilo C1-6; alquilcarbonilamino C1-4-alquilo C1- 6; alquilaminosulfonil C1-4- alquilo C1-6; di(alquil C1-6)aminosulfonil- alquilo C1-6; alquenilo C2-6; halogenoalquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halogenoalquinilo C2-6;
X2 es un enlace o alquileno C1-3, en donde un átomo de carbono del alquileno C1-3 se puede reemplazar por un grupo seleccionado de carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, que puede estar sustituido con alquilo C1-4; -NH- C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; y -NHC(O)NH-;
B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
5
10
15
20
25
30
35
40
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R2 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4) amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4; alquenilo C2- 4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4;
halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di-(alquil C1-4)amino o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono del cicloalquilo C3-6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente al sistema de anillo o mediante un alquileno C1-2 o un oxigeno;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R3 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4; alcoxi C1 -4-alquilo C1-4; alquenilo C2-4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di- (alquil C1-4) amino o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono del cicloalquilo C3-6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente al sistema de anillo o mediante un alquileno C1-2 o un oxigeno;
R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4) amino-alquiloC1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4; alquenilo C2-4;
halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di- (alquil C1-4) amino o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono del cicloalquilo C3-6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente al sistema de anillo o mediante un alquileno C1-2 o un oxígeno;
B1 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7;
cada R7 es independientemente
halógeno, ciano, hidroxi, amino,
alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-( alquil C1-4) amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4;
alquenilo C2-4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di-(alquil C1-4)amino; alcoxicarbonilo C1-4;
o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por
R8;
cada R8 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
o dos R7 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo no aromático insaturado monocíclico de cinco a siete miembros fusionado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede ser sustituido una o más veces por R9;
cada R9 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R9 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I-1
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen2
o una sal del mismo, en donde
A es un sistema de anillo monocíclico fusionado de cinco a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R1 es halógeno; ciano; nitro; hidroxi; amino; -C(O)H; -C(O)NH2; -X1-R5; o -X2-B2;
X1 se selecciona de enlace; carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, que puede estar sustituido con alquilo C1-4; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O; -O-C (O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; y -NHC(O)NH-;
R5 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; cianoalquilo C1-6; carboxialquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-4- alquilo C1- 6; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-6; alquilcarboniloxi C1-4 -alquilo C1-6; alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-6; alquilcarboniloxi C1-4- -alquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilamino C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; alquilaminocarbonilo C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)aminocarbonil-alquilo C1-6; alquilcarbonilamino C1-4-alquilo C1- 6; alquilaminosulfonil C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)aminosulfonil- alquilo C1-6;
alquenilo C2-6; halogenoalquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halogenoalquinilo C2-6;
X2 es un enlace o alquileno C1-3, en donde un átomo de carbono del alquileno C1-3 se puede reemplazar por un grupo seleccionado de carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, que puede estar sustituido con alquilo C1-4; -NH- C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; y -NHC(O)NH-;
B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R2 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4; alquenilo C2- 4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di- (alquil C1-4)amino o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono del cicloalquilo C3-6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente al sistema de anillo o mediante un alquileno C1-2 o un oxígeno;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R3 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4; alquenilo C2- 4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4; alquilamino C1-4; di- (alquil C1-4) amino o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono del cicloalquilo C3-6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente al sistema de anillo o mediante un alquileno C1-2 o un oxígeno;
R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4; alquenilo C2-4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di- (alquil C1-4)amino o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono del cicloalquilo C3-6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente al sistema de anillo o mediante un alquileno C1-2 o un oxígeno;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Bi es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7;
cada R7 es independientemente
halógeno, ciano, hidroxi, amino,
alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4) aminoalquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4; alquenilo C2-4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-halogenalcoxi C1-4;
alquilamino C1-4; di-(alquil C1-4)amino;
alcoxicarbonilo C1-4;
o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R8;
cada R8 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
o dos R7 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo no aromático insaturado monocíclico de cinco a siete miembros fusionado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede ser sustituido una o más veces por R9;
cada R9 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R9 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "compuestos de la invención" se refiere a compuestos de fórmula (I) y subformulas de los mismos; sales de los compuestos; hidratos o solvatos de los compuestos y/o sales; así como también todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros), tautómeros y compuestos marcados isotópicamente (incluidas las sustituciones de deuterio); así como restos inherentemente formados (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos).
A menos que se indique lo contrario, las expresiones usadas en esta invención tienen el siguiente significado:
"Alquilo" representa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada y, por ejemplo, puede ser metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso-, sec- o tert-butilo; alquilo C1-4 representa típicamente un alquilo C1-3 de cadena lineal o cadena ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo.
Cada parte de alquilo de "alcoxi", "halógenoalquilo", etc., tendrá el mismo significado que el descrito en la definición de "alquilo" mencionada anteriormente, especialmente con respecto a la linealidad y el tamaño.
"Cicloalquilo C3-6" representa un resto alicíclico saturado que tiene de tres a seis átomos de carbono. Este término se refiere a grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo; por ejemplo, flúor, cloro o bromo. Los grupos halógenoalquilo tienen típicamente una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono y son, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1, 1-difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo o 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutilo.
En el contexto de la invención, la definición de A como un "sistema de anillo monocíclico fusionado de cinco a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos" abarca sistemas anulares aromáticos heterocíclicos monocíclicos de cinco a seis miembros, sistemas de anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático monocíclico de cinco a siete miembros. En el contexto de la invención, R1 está unido a átomos de carbono adyacentes a un átomo de carbono de fusión, tal como se representa para los compuestos de fórmula (I).
En el contexto de la invención, las definiciones de B2 y R7 como un "sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos" abarca grupos hidrocarbonados aromáticos o no aromáticos monocíclicos de tres a siete miembros y sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos o no aromáticos de los mismos tamaños.
En el contexto de la invención, la definición de B1 como un "sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos" abarca fenilo o un sistema de anillo aromático heterocíclico monocíclico de cinco a seis miembros.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En el contexto de la invención, la definición de dos R7 como un "sistema de anillo no aromático insaturado monocíclico fusionado de cinco a siete miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos" abarca un ciclo de cinco a siete miembros grupo hidrocarbonado no aromático insaturado monocíclico o un sistema de anillo no aromático insaturado heterocíclico monocíclico de cinco a siete miembros. Todos dichos grupos/sistemas de anillo comprenden al menos un doble enlace, que se comparte con el sistema de anillo aromático B1 al que están fusionados.
Ejemplos de sistemas de anillos heterocíclicos son: pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, oxadiazol, dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, triazina, pireno, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidrotiopirano, oxazina, tiazina, dioxina, morfolina, purina, pteridina.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo, en forma de mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas. En particular, pueden estar presentes átomo(s) de carbono asimétrico(s) en los compuestos de fórmula I y sus sales. A menos que se indique lo contrario en este documento, la invención abarca todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas.
Como se usa en el presente documento, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se usa en este documento, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad en su compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles en su compañero de imagen especular. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede ser especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levógira) que rotan la luz polarizada plana a la longitud de onda de la línea D de sodio. Los compuestos descritos en este documento pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario en el presente documento, la invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales.
Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser una configuración E o Z.
Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) del(de los) compuesto(s) de la invención puede estar presente en racémico o enantioméricamente enriquecido, por ejemplo, la configuración (R)-, (S)- o (R,S)-. En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos 50% de exceso enantiomérico, al menos 60% de exceso enantiomérico, al menos 70% de exceso enantiomérico, al menos 80% de exceso enantiomérico, al menos 90% de exceso enantiomérico, al menos 95% de exceso enantiomérico, o al menos un 99% de exceso enantiomérico en la configuración (R)- o (S)-. Los sustituyentes en átomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en forma cis- (Z)- o trans- (E)-.
Por consiguiente, tal como se usa aquí, un compuesto de la invención puede estar en forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos.
Cualquiera de las mezclas de isómeros resultantes se puede separar sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o productos intermedios pueden resolverse en las antípodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear un resto básico para resolver los compuestos de la invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Dependiendo de la definición del sustituyente, los compuestos de fórmula I pueden presentarse en diversas formas tautómeras. Todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I están abarcadas por la invención.
Como se usa en el presente documento, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición ácida o de básica de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la efectividad y las propiedades biológicas de los compuestos de esta invención y que típicamente no son indeseables biológicamente o de otro modo. Los compuestos de la invención pueden ser capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/hidrocloruro, clortalofilato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, sales de palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los ácidos inorgánicos de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico y similares. Las sales de básicas farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Algunas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención se pueden sintetizar a partir de una unidad estructural básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg o K, carbonato, bicarbonato o similar), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwitteriónicas.
Cualquier fórmula dada en este documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se define en el presente documento, por ejemplo aquellos en los que isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radioactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), detección o técnicas de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) incluyendo ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes usando reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de fórmula (I). La concentración de dicho isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa en el presente documento significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporación de deuterio 52.5% en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporación de deuterio 60%) , al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos conocidos de formación de cocristales. Dichos procedimientos incluyen trituración, calentamiento, cosublimado, cofusión o contacto en compuestos en solución de fórmula I con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislamiento de los cocristales así formados. Los formadores de cocristales adecuados incluyen aquellos descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de fórmula (I).
También se describen profármacos de los compuestos de la invención que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de una acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de la invención después de la administración del profármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas implicadas en la fabricación y uso de profármacos son bien conocidas por los expertos en la materia. Los profármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas, profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, cap. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001).
Además, los compuestos de la invención, que incluyen sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalización. Los compuestos de la invención pueden, inherentemente o por diseño, formar solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables (que incluyen agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la invención (que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables) con una o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son las comúnmente usadas en la técnica farmacéutica, de las que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula de disolvente es agua. Los compuestos de la invención, que incluyen sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar polimorfos de forma inherente o por diseño.
Los sustituyentes preferidos, los intervalos preferidos de valores numéricos o los intervalos preferidos de los radicales presentes en los compuestos de la fórmula I y los compuestos intermedios correspondientes se definen a continuación. La definición de los sustituyentes se aplica tanto a los productos finales como a los productos intermedios correspondientes. Las definiciones de los sustituyentes se pueden combinar a voluntad, por ejemplo, sustituyentes preferidos R1 y particularmente sustituyentes preferidos R2.
Los sustituyentes preferidos, los intervalos preferidos de valores numéricos o los intervalos preferidos de los radicales presentes en los compuestos de la fórmula I, que se describen a continuación en el presente documento, son preferidos también para los compuestos de la fórmula I-1 o I0-1.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde A es fenilo.
Según la invención, un compuesto de fórmula I o I-1, o una sal del mismo en la que A es fenilo, significa un compuesto de fórmula I en la que el ciclo A, con los sustituyentes R1 y R2 como se define en el presente documento, es una unidad estructural de la fórmula A0 en la que los dos átomos de carbono marcados con asterisco denotan las posiciones en las que la unidad estructural se une en la fórmula I.
5
10
imagen3
Por lo tanto, en un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I0
imagen4
Por lo tanto, en un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I0-1.
imagen5
o una sal del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, B1, m y n son como se definen aquí.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde A es piridilo. En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde A es A1
imagen6
en donde A1 está fusionado a través de los dos átomos de carbono marcados con asterisco.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde A es A2
*
N
(R2)r
T
R„
A2,
en donde A2 está fusionado a través de los dos átomos de carbono marcados con asterisco.
5
10
15
20
25
30
35
40
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde A es A3
imagen7
en donde A3 está fusionado a través de los dos átomos de carbono marcados con asterisco.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R1 es -X1-R5; o -X2-B2.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R1 es -X2-B2.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R1 es -X2-B2, en donde X2 es un enlace.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R1 es -X2-B2, en donde X2 es un enlace y B2 es un sistema de anillo monocíclico saturado de tres a siete miembros que puede contener desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R1 es -X2-B2, en donde X2 es un enlace y B2 es cicloalquilo C3-6 que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1- 4.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R1 es -X2-B2, en donde X2 es un enlace y B2 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros que puede contener desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R1 es -X2-B2, en donde X2 es un enlace y B2 es piridilo, que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde m es 0, 1 o 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde m es 0.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde n es 0, 1 o 2 y cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde n es 0.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R4 es hidrógeno.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es fenilo, que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R7.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es fenilo, que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R7; y en donde cada R7 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4) amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halogenoalquenilo C2-4, alquinilo C2-4,
halogenoalquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 halogenoalcoxi C1-4, alquilamino C1-4; di-(alquil C1-4)amino,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
alcoxicarbonilo C1-4, o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R8; cada R8 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es fenilo, que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R7; y en donde cada R7 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7; y en donde cada R7 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halogenoalquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogenoalquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 halogenalcoxi C1-4, alquilamino C1-4; di-(alquil C1-4)amino, alcoxicarbonilo C1-4, o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R8; cada R8 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7; y en donde cada R7 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4- alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es un sistema de anillo aromático de cinco miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R7.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es un sistema de anillo aromático de cinco miembros, que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es imidazol- 1-il, que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R7.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es imidazol- 1-il, que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R7; y en donde cada R7 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4; alcoxi C1 -4-alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halogenoalquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogenoalquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 halogenoalcoxi C1-4, alquil C1-4-amino; di-(alquil C1-4)amino, alcoxicarbonilo C1-4, o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R8; cada R8 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4o halogenoalcoxi C1-4; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es imidazol- 1-il, que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R7; y en donde cada R7 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6.
En la realización E1, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde A es fenilo;
R1 es -X2-B2, en donde X2 es un enlace;
B2 es cicloalquilo C3-6 que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R6;
5
10
15
20
25
30
35
40
m es 0, 1 o 2;
cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; Halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6;
n es 0, 1 o 2;
cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6;
B1 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por
R7;
y en donde cada R7 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6.
En una realización de E1, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R1 es -X2-B2, en donde X2 es un enlace;
B2 es cicloalquilo C3-6 que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi
C1-4.
En una realización de E1, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R1 es - X2-B2, en donde X2 es un enlace;
B2 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi
C1-4.
En una realización de E1, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde m es 0, 1 o 2;
cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6;
n es 0; y
R4 es hidrógeno.
En una realización de E1, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es imidazol-1-il, que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R7; y en donde cada R7 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3- 6.
En la realización E1-1, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, como se define en el presente documento, en donde
A es fenilo;
R1 es halógeno; ciano; -X1-R5; o -X2-B2;
X1 se selecciona de enlace, carbonilo y oxígeno; preferiblemente enlace;
R5 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-4 -alquilo C1-6; alcoxi C1-4 -alcoxi C1-4 -alquilo C1-6; di(alquil C1-4) amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6;
X2 es un enlace;
5
10
15
20
25
30
35
40
B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
m es 0 o es 1 y R2 es halógeno o alcoxi C1-4;
y
n es 0.
En la realización E1-2, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, como se define en el presente documento, en donde
A es fenilo;
R1 es -X2-B2;
X2 es un enlace;
B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que el sistema de anillo puede ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
m es 0 o es 1 y R2 es independientemente halógeno o alcoxi C1-4; y
n es 0.
En la realización E1-3, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, como se define en el presente documento, en donde
A es fenilo;
R1 es halógeno; ciano; -X1-R5; o -X2-B2;
X1 se selecciona de enlace; carbonilo y oxígeno; preferiblemente enlace;
R5 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-4-alquilo C1-6; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-6;
di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6;
X2 es un enlace;
B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
m es 0 o es 1 y R2 es halógeno; y
n es 0.
En la realización E1-4, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, como se define en el presente documento, en donde
A es fenilo;
R1 es -X2-B2;
X2 es un enlace;
5
10
15
20
25
30
35
40
m es 0 o es 1 y R2 es halógeno; y
n es 0.
En la realización E2-1, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, como se define en el presente documento, en donde
A es fenilo;
R1 es halógeno; ciano; -X1-R5; o -X2-B2;
X1 se selecciona de enlace; carbonilo y oxígeno; preferiblemente enlace;
R5 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1 -4-alquilo C1-6; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4- alquilo C1-6; di(alquil C1-4) amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6;
X2 es un enlace;
B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
m es 0;
y
n es 0.
En la realización E2-2, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, como se define aquí, en donde A es fenilo;
R1 es -X2-B2;
X2 es un enlace;
B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
m es 0;
y
n es 0.
En la realización E3-1, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, como se define aquí, en donde A es fenilo;
R1 es halógeno; ciano; -X1-R5; o -X2-B2;
X1 se selecciona de enlace; carbonilo y oxígeno; preferiblemente enlace;
R5 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-4-alquilo C1-6; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6;
X2 es un enlace;
B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
5
10
15
20
25
30
35
40
m es 1;
R2 es halógeno o alcoxi C1-4; y n es 0.
En la realización E3-2, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, como se define en el presente documento, en donde
A es fenilo;
R1 es -X2-B2;
X2 es un enlace;
B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
m es 1;
R2 es halógeno o alcoxi C1-4; y n es 0.
En la realización E3-3, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, como se define en el presente documento, en donde
A es fenilo;
R1 es halógeno; ciano; -X1-R5; o -X2-B2;
X1 se selecciona de enlace; carbonilo y oxígeno; preferiblemente enlace;
R5 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-4-alquilo C1-6; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6;
X2 es un enlace;
B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
m es 1;
R2 es halógeno; y n es 0.
En la realización E3-4, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, como se define en el presente documento, en donde
A es fenilo;
R1 es -X2-B2;
X2 es un enlace;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
m es 1;
R2 es halógeno; y n es 0.
En una realización de E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 y E3-4, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, o una sal del mismo, en donde R4 es hidrógeno.
En una realización de E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 y E3-4, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, o una sal del mismo, en donde B1 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede ser sustituido una vez o más de una vez por R7;
cada R7 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino,
alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4) amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4;
alquenilo C2-4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di-(alquil C1-4)amino; alcoxicarbonilo C1-4;
o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R8;
cada R8 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
o dos R7 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo no aromático insaturado monocíclico de cinco a siete miembros fusionado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede ser sustituido una o más veces por R9;
cada R9 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R9 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.
En una realización de E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 y E3-4, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I-1, o una sal del mismo, en donde R4 es hidrógeno y B1 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7;
cada R7 es independientemente
halógeno, ciano, hidroxi, amino,
alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4) amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4;
alquenilo C2-4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di-(alquil C1-4)amino; alcoxicarbonilo C1-4;
o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R8;
cada R8 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
o dos R7 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo no aromático insaturado monocíclico de cinco a siete miembros fusionado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede ser sustituido una o más veces por R9;
cada R9 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R9 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.
En una realización de E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 y E3-4, la invención proporciona un
compuesto de fórmula I o I-1, o una sal del mismo, en donde B1 es imidazol-1-il, piridin-4-il, pirazol-4-il o 1,2,4-triazol-
1-il que puede ser sustituido una vez o más de una vez por R7; y en donde cada R7 es independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, di(alquil C1-4)amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1 -4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4- alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxicicloalquilo C3-6 o isoxazol-5-il.
En una realización de E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 y E3-4, la invención proporciona un
compuesto de fórmula I o I-1, o una sal del mismo, en donde R4 es hidrógeno y B1 es imidazol-1-il, piridin-4-il, pirazol-
4-il o 1,2,4-triazol-1 -il que puede ser sustituido una vez o más de una vez por R7; y en donde cada R7 es independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, di(alquil C1-4) amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxicicloalquilo C3-6 o isoxazol-5-il.
En la realización E2, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde
A es A1, A2 o A3;
R1 es -X2-B2, en donde X2 es un enlace;
B2 es cicloalquilo C3-6 que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R6;
o B2 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi
C1-4;
m es 0, 1 o 2;
cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6;
n es 0, 1 o 2;
cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6;
B1 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por
R7;
y en donde cada R7 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6.
En una realización de E2, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R1 es - X2-B2, en donde X2 es un enlace;
B2 es cicloalquilo C3-6 que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi
C1-4.
En una realización de E2, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde R1 es - X2-B2, en donde X2 es un enlace;
B2 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi
C1-4.
5
10
15
20
25
30
35
En una realización de E2, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde m es 0, 1 o 2;
cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6;
n es 0; y
R4 es hidrógeno.
En una realización de E2, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, en donde B1 es imidazol-1-il, que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R7; y en donde cada R7 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4- alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3- 6.
Otros ejemplos de compuestos adecuados de la invención son compuestos seleccionados del siguiente grupo P: Grupo P: Compuestos adecuados de la invención:
9-metoxi-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-cloro-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-cloro-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(tiofen-2-il)-9-(trifluorometil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-metoxi-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-cloro-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-metoxi-2-(5-metilfuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-metoxi-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-metoxi-2-(6-metoxipiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(2-etilpiridin-4-il)-9-metoxi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-metoxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9- metoxi-2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
10- cloro-9-metoxi-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
11- cloro-9-metoxi-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(3-etoxifenil)-9-metoxi-7-metil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-metoxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-metoxi-2-(4-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-metoxi-2-(5-metoxi-2-metilfenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-fluoro-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-bromo-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-9-metoxi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(2-metoxipiridin-4-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(5-metilfuran-2-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
5
10
15
20
25
30
35
2-(furan-2-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-bromo-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-yodo-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-yodo-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-yodo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-yodo-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(furan-3-il)-9-yodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-yodo-2-(1-isopropil-1H-pi razol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-yodo-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-metoxi-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-etil-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-etinil-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
5-oxo-2-(tiofen-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-9-carbonitrilo;
2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-9-carbonitrilo;
2-(3-metoxifenil)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-9-(1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-((dimetilamino)metil)-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-((2-metoxietoxi)metil)-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-(hidroximetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-(hidroximetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-(1-metoxietil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-acetil-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(3-metoxifenil)-9-fenil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(2-metoxipiridin-4-il)-9-(pi ridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(furan-3-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(2-metoxipiridin-4-il)-9-(pi razin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-(6-fluoropi ridin-3-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-(3-fluoropi ridin-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9-(2-metilpiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(3-metoxifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona,
(R) -2-(3-metoxifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
(S) -2-(3-metoxifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-metoxi-2-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9,10-dimetoxi-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-metoxi-2-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
5
10
15
20
25
30
35
2-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-9-metoxi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-cloro-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-yodo-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
1- (9-yodo-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2-il)-1H-imid4-carbonitrilo;
2- (4-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-yodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
1- (9-yodo-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo;
2- (2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-9-yodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
1- (9-yodo-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo;
2- (4-lobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(oxazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(furan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(2-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(5-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirimidin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(piridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-(6-fluoropi ridin-3-il)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-(6-fluoropi ridin-3-il)-2-(4-(2-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-vinil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-metiloxazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-metiloxazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-(oxazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)-9-propil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-etil-2-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-propil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclobutil-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclobutil-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
4-(6-fl uoropi ridi n-3-il)-11 -(4-isopropil-1 H-imidazol-1-il)-5,6-di hidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8(9H)-ona; 2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropi ridi n-3-il)-7,8-di hidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-ciclopropil-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
5
10
15
20
25
30
35
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropi ridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2,6-difluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(isoxazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(3-etil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-9-(6-fluoropi ridin-3-il)-7,8-di hidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-metilisotiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oxazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-etinil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-(2-fluoropi ridin-3-il)-2-(4-(oxazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-1-metil-9-(3-metilisoxazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oxazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropi ridi n-3-il)-7,8-di hidro-[1,4]diazepino[7,1 -a][2,6]naftiridin-5(4H)-ona;
2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
(R) -2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
(S) -2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(tert-butil)-1 H-imidazol-1 -il)-9-(tetrahidrofu ran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
(R) -2-(4-(tert-butil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
(S) -2-(4-(tert-butil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-fluorociclobutil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-fluorooxetan-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroxietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
(R) -2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroxietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
(S) -2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroxietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-acetil-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-acetil-2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
(R) -2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
(S) -2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-(ciclopent-1-en-1-il)-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-ciclopropil-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; (S)-9-ciclopropil-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; (R)-9-ciclopropil-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-propionil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; o
5
10
15
20
25
30
35
2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(3-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(3-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiltiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-(2-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-(etoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-(etoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-9-(4-fluoropi ridi n-3-il)-7,8-di hidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-10-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-
ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-hidroxipiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-metoxipiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropirimidin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropi ridi n-4-il)-7,8-di hidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(3-ciclobutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-12-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
(R)-9-ciclopropil-12-fluoro-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-11-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-(difluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9- ciclopropil-2-(4-(fluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; (R)-9-ciclopropil-10-fluoro-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
10- fluoro-9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9- ciclopropil-10-fluoro-2-(3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-
ona;
10- fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)-ona;
10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-(6-fluoropi ridin-3-il)-2-(4-( 1 -metoxiciclopropil)-1 H-imidazol-1 -il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)- ona;
2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-(6-fluoropi ridin-3-il)-2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona;
5
10
15
20
25
30
2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]nafti ridin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]nafti ridin-5(4H)-ona;
(R)-9-ciclopropil-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-(difluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-(oxazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-(isoxazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-metoxi-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-((trifluorometoxi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-(1-hidroxiciclopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-(1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-(ciclopropil(hidroxi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-((trifluorometoxi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
metil 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-9-carboxilato;
2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(4-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-(5-fluoropirazin-2-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-ciclopropil-2-(4-(1-fluorociclopropil)-1 H-imidazol-1 -il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a][2,6]nafti ridin-5(4H)-ona;
2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
9-isopropoxi-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
o sales de estos compuestos.
En un aspecto adicional, se describe un procedimiento para la producción de compuestos de la fórmula la y lb. Dichos compuestos se pueden obtener de acuerdo con el siguiente proceso como se describe en el esquema 1:
5
10
15
20
25
30
imagen8
Etapa 1.1: Un compuesto de fórmula VI, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define en la fórmula I, y Xa es halógeno, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define en la fórmula I, y Xa es halógeno, con anhídrido propilfosfónico, en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano.
Etapa 1.2: Un compuesto de fórmula V, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define en la fórmula I, y Xa es halógeno, se puede obtener oxidando el compuesto de fórmula VI con un agente oxidante, por ejemplo SeO2, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo piridina.
Etapa 1.3: Un compuesto de fórmula III, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define en la fórmula I, y Xa es halógeno, se puede obtener clorando el compuesto de fórmula V con un agente de cloración, por ejemplo POCl3, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo 1,2-dicloroetano.
Etapa 1.4: Un compuesto de fórmula Ib, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define en la fórmula I, Xa es halógeno y B1 es un sistema de anillos aromáticos de cinco miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno , en donde el sistema de anillo puede estar unido a través de un átomo de nitrógeno, y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido a su vez una o más veces por R7, cada R7 independientemente como se define en la fórmula I, puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV, en la que B1 es un sistema de anillo aromático de cinco miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, en donde el sistema de anillo está unido al hidrógeno marcado con un asterisco a través de un átomo de nitrógeno y en donde el sistema de anillo se puede sustituir una vez o más de una vez por R7, cada R7 es independientemente como se define en la fórmula I, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, 1,2-dicloroetano.
Etapa 1.5: Un compuesto de fórmula la, en la que A, R2, m, R3, n y R4 son como se definen en la fórmula I, R1 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; cianoalquilo C1-6; carboxialquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-4-alquilo C1-6; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-6; alquilocarbonil C1 -4-alquilo C1-6; alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-6; alquilo C1-4-carboniloxi- alquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilamino C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4) amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1- 6; alquilaminocarbonilo C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)aminocarbonil-alquilo C1-6; alquil C1-4 carbonilamino-alquilo C1-6; alquilaminosulfonil C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)aminosulfonil-alquilo C1-6; alquenilo C1-6; halogenoalquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halogenoalquinilo C2-6; o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillos está unido a través de un átomo de carbono, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo
átomo del anillo son ambos oxo; y B1 es un sistema de anillo aromático de cinco miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, en donde el sistema de anillo está unido a través de un átomo de nitrógeno y en donde el sistema
de anillo puede ser sustituido una o más veces por R7, cada R7 independientemente es como se define en la fórmula I,
se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de fórmula Ib con un compuesto de fórmula II,
en donde R1 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; cianoalquilo C1-6; carboxialquilo C1-4; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-4- 5 alquilo C1-6; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-6; alquilo C1-4 carbonil-alquilo C1-6; alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-6; alquilo
C1-4-carboniloxi-alquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilamino C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4; aminocarbonil-alquilo C1-6; alquilaminocarbonilo C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)aminocarbonil-alquilo C1-6; alquilo C1-4 carbonilamino-alquilo C1-6; alquilaminosulfonil C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)aminosulfonil-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; halogenoalquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halogenoalquinilo C2-6; o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete 10 miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillos está unido a través de un átomo de carbono , y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo,
15 en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd(PPh)3, en presencia de una base adecuada, por ejemplo Na2CO3, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo 1,2-dimetoxietano.
En un aspecto adicional, se describe un proceso para la producción de compuestos de la fórmula la. Dichos compuestos se pueden obtener de acuerdo con el siguiente proceso como se describe en el esquema 2:
imagen9
Etapa 2.1: Un compuesto de fórmula IX, en la cual A, R2, m, R3, n y R4 son como se definen en la fórmula I, y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ri es alquilo Ci-a; halogenoalquilo Ci-a; cianoalquilo Ci-e; carboxialquilo Ci-e; hidroxialquilo Ci-e; alcoxi Ci-4-alquilo Ci- 6; alcoxi Ci-4-alcoxi Ci-4-alquilo Ci-a; alquilcarbonil Ci-4-alquilo Ci-a; alcoxicarbonil Ci-4-alquilo Ci-a; alquil Ci-4- carboniloxi-alquilo Ci-a; aminoalquilo Ci-a; alquilamino Ci-4-alquilo Ci-a; di(alquil Ci-4)amino-alquilo Ci-a; aminocarbonil- alquilo Ci-a; alquilaminocarbonilo Ci-4-alquilo Ci-a; di(alquil Ci-4)aminocarbonil-alquilo Ci-a; alquilcarbonilamino Ci-4- alquilo Ci-a; alquilaminosulfonil Ci-4-alquilo Ci-a; di(alquil Ci-4)aminosulfonil-alquilo Ci-a; alquenilo C2-a; halogenoalquenilo C2-a; alquinilo C2-a; halogenoalquinilo C2-a; o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de i a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillos está unido a través de un átomo de carbono, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por Ra; cada Ra es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-4, halogenoalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4 o halogenoalcoxi Ci-4; o dos Ra en el mismo átomo de anillo son ambos oxo,
pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define en la fórmula I, y Xa es halógeno,
con un compuesto de fórmula II, en la que Ri es alquilo Ci-a; halogenoalquilo Ci-a; cianoalquilo Ci-a; carboxialquilo Ci- a; hidroxialquilo Ci-a; alcoxi Ci-4-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-4-alcoxi Ci-4-alquilo Ci-a; alquilcarbonil Ci-4-alquilo Ci-a; alcoxicarbonil Ci-4-alquilo Ci-a; alquilcarboniloxi Ci-4-alquilo Ci-a; aminoalquilo Ci-a; alquilamino Ci-4-alquilo Ci-a; di(alquil Ci-4)amino-alquilo Ci-4; aminocarbonil-alquilo Ci-a; alquilaminocarbonilo Ci-4-alquilo Ci-a; di(alquil Ci-4) aminocarbonil-alquilo Ci-4; alquilcarbonilamino Ci-4-alquilo Ci-a; alquilaminosulfonil Ci-4-alquilo Ci-a; di(alquil Ci-4) aminosulfonil-alquilo Ci-a; alquenilo C2-a; halogenoalquenilo C2-a; alquinilo C2-a; halogenoalquinilo C2-a; o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de i a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillos está unido a través de un átomo de carbono , y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por Ra; cada Ra es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-4, halogenoalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4 o halogenoalcoxi Ci-4; o dos Ra en el mismo átomo del anillo son ambos oxo, en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd(PPh)3, en presencia de una base adecuada, por ejemplo Na2CÜ3, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo i,2-dimetoxietano.
Etapa 2.2: Un compuesto de fórmula VIII, en la cual
A, R2, m, R3, n y R4 son como se define en la fórmula I, Xa es halógeno, y Ri es alquilo Ci-a; halogenoalquilo Ci-a; cianoalquilo Ci-a; carboxialquilo Ci-a; hidroxialquilo Ci-a; alcoxi Ci-4-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-4-alcoxi Ci-4-alquilo Ci-a; alquilcarbonil Ci-4-alquilo Ci-a; alcoxicarbonil Ci-4-alquilo Ci-a; alquilcarboniloxi Ci-4-alquilo Ci-a; aminoalquilo Ci-a; alquilamino Ci-4-alquilo Ci-a; di(alquil Ci-4)amino-alquilo Ci-a; aminocarbonil-alquilo Ci-a; alquilaminocarbonilo Ci-4- alquilo Ci-a; di(alquil Ci-4)aminocarbonil-alquilo Ci-a; alquilcarbonilamino Ci-4-alquilo Ci-a; alquilaminosulfonil Ci-4- alquilo Ci-a; di(alquil Ci-4)aminosulfonil-alquilo Ci-a; alquenilo C2-a; halogenoalquenilo C2-a; alquinilo C2-a;
halogenoalquinilo C2-a; o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de i a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillos está unido a través de un átomo de carbono , y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por Ra; cada Ra es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-4, halogenoalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4 o halogenoalcoxi Ci-4; o dos Ra en el mismo átomo del anillo son ambos oxo,
se puede obtener clorando el compuesto de fórmula IX con un agente de cloración, por ejemplo, POCl3, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo i,2-dicloroetano.
Etapa 2.3: Un compuesto de fórmula la, en la cual
A, R2, m, R3, n y R4 son como se definen en la fórmula I, Ri es alquilo Ci-a; halogenoalquilo Ci-a; cianoalquilo Ci-a; carboxialquilo Ci-a; hidroxialquilo Ci-a; alcoxi Ci-4-alquilo Ci-a; alcoxi Ci-4-alcoxi Ci-4-alquilo Ci-a; alquilcarbonil Ci-4- alquilo Ci-a; alcoxicarbonil Ci-4-alquilo Ci-a; alquilcarboniloxi Ci-4-alquilo Ci-a; aminoalquilo Ci-a; alquilamino Ci-4-alquilo Ci-a; di(alquil Ci-4)amino-alquilo Ci-a; aminocarbonil-alquilo Ci-a; alquilaminocarbonilo Ci-4-alquilo Ci-a; di(alquil Ci- 4)aminocarbonil-alquilo Ci-a; alquilcarbonilamino Ci-4-alquilo Ci-a; alquilaminosulfonil Ci-4-alquilo Ci-a; di(alquil Ci- 4)aminosulfonil-alquilo Ci-a; alquenilo C2-a; halogenoalquenilo C2-a; alquinilo C2-a; halogenoalquinilo C2-a; o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de i a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillos está unido a través de un átomo de carbono , y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por Ra; cada Ra es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-4, halogenoalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4 o halogenoalcoxi Ci-4; o dos Ra en el mismo átomo del anillo son ambos oxo; y Bi es un sistema de anillo aromático de cinco miembros que contiene de i a 4 átomos de nitrógeno, en donde el sistema de anillo está unido a través de un átomo de nitrógeno y en donde el sistema de anillo puede ser sustituido una o más veces por R7, cada R7 independientemente es como se define en la fórmula I, se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IV, en donde Bi es un sistema de anillo aromático de cinco miembros que contiene de i a 4 átomos de nitrógeno, en donde el sistema de anillo está obligado a el hidrógeno marcado con un asterisco a través de un átomo de nitrógeno, y en donde el sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de
una vez por R7, cada R7 independientemente es como se define en la fórmula I, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo 1,2-dicloroetano.
Otros compuestos de fórmula I o sus precursores pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula Ia y Ib o sus precursores (por ejemplo, compuestos de fórmulas III) -preparados como se describe según el esquema 1 o esquema 5 2- por reducción, oxidación y/u otra funcionalización de compuestos resultantes y/o mediante escisión de cualquier
grupo protector opcionalmente presente, y de recuperar el compuesto de la fórmula I que se puede obtener de esta manera. Los compuestos de la fórmula I también se pueden preparar mediante procesos convencionales adicionales, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos, procesos que se describen posteriormente.
Las reacciones pueden efectuarse de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo, como se describe en los 10 Ejemplos.
El tratamiento de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos así obtenibles se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Las sales de adición ácida se pueden producir a partir de las bases libres de manera conocida, y viceversa.
Los materiales de partida, por ejemplo los compuestos de las fórmulas VII, IV y II, son conocidos o pueden prepararse 15 de acuerdo con procedimientos convencionales a partir de compuestos conocidos, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.
En un aspecto adicional, la invención también proporciona un nuevo compuesto de fórmula III
imagen10
o una sal del mismo, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define en la fórmula I, y Xa es halógeno. 20 En un aspecto adicional, la invención también proporciona un nuevo compuesto de fórmula V
imagen11
o una sal del mismo, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define en la fórmula I, y Xa es halógeno. En un aspecto adicional, la invención también proporciona un nuevo compuesto de fórmula VI
imagen12
5
10
15
20
25
30
35
o una sal del mismo, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define en la fórmula I, y Xa es halógeno. En un aspecto adicional, la invención también proporciona un nuevo compuesto de fórmula VIII
imagen13
o una sal del mismo, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define en la fórmula I, y R1 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; cianoalquilo C1-6; carboxialquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1 -4-alquilo C1-6; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alquilo C1-6; alquilcarbonil C1-4-alquilo C1-6; alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-6; alquilcarboniloxi C1-4-alquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilamino C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; alquilaminocarbonilo C1-4-alquilo C1-4; di(alquil C1-4)aminocarbonil-alquilo C1-6; alquilcarbonilamino C1-4-alquilo C1-6; alquilaminosulfonil C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)aminosulfonil-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; halogenoalquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halogenoalquinilo C2-6; o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillos está unido a través de un átomo de carbono, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula VIII, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se definen en la fórmula I, y R1 es -X2-B2, en donde X2 es un enlace; y B2 es cicloalquilo C3-6 que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R6;
o B2 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el sistema de anillo está unido a través de un átomo de carbono; y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4o halogenoalcoxi C1-4.
En un aspecto adicional, la invención también proporciona un nuevo compuesto de fórmula IX
imagen14
o una sal del mismo, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define en la fórmula I, y R1 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; cianoalquilo C1-6; carboxialquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1 -4-alquilo C1-6; alcoxi C1-4-alcoxi Ci-4-alquilo C1-6; alquilcarbonil C1-4-alquilo C1-6; alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-6; alquilcarboniloxi C1-4-alquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilamino C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; alquilaminocarbonilo C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)aminocarbonil-alquilo C1-6; alquilcarbonilamino C1-4-alquilo C1-6; alquilaminosulfonil C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)aminosulfonil-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; halogenoalquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halogenoalquinilo C2-6; o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillos está unido a través de un átomo de carbono , y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula IX, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se definen en la fórmula I, y R1 es -X2-B2, en donde X2 es un enlace; y B2 es cicloalquilo C3-6 que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R6;
o B2 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos 5 seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el sistema de anillo está unido a través de un átomo de carbono; y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede formularse para rutas particulares 10 de administración tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar en una forma sólida que incluye cápsulas, tabletas, píldoras, gránulos, polvos o supositorios, o en forma líquida incluyendo soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes reguladores, así 15 como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes y reguladores, etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para tabletas 20 también
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si es deseado
d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes.
25 Los comprimidos pueden estar recubiertos con una película o con recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones destinadas para uso oral se preparan de acuerdo 30 con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservantes para proporcionar preparados farmacéuticamente elegantes y paladeables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como 35 carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no son recubiertos o son recubiertos por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionan una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, 40 se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
45 Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de soluciones, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales 50 de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con vehículo. Los vehículos incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de un vendaje que 55 comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
opcionalmente una barrera que controla la velocidad para liberar el compuesto de la piel del huésped a una frecuencia controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para la administración mediante aerosol o similar. Dichos sistemas de administración tópica serán en particular apropiados para la aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para uso profiláctico en cremas solares, lociones, aerosoles y similares. Por lo tanto, son particularmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluidas las cosméticas, bien conocidas en la técnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, reguladores y conservantes.
Como se usa en el presente documento, una aplicación tópica también puede pertenecer a una aplicación de inhalación o intranasal. Se suministran convenientemente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de un componente mixto, por ejemplo, con fosfolípidos) de un inhalador de polvo seco o una presentación en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden los compuestos de la invención como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humectación o baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De acuerdo con esto, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales que se sabe que previenen la exposición al agua de manera que se pueden incluir en kits de formulación adecuados. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, viales), envases de blíster y paquetes de tiras.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la que se descompondrá el compuesto de la invención como ingrediente activo. Dichos agentes, a los que se hace referencia en este documento como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores de pH o reguladores de sal, etc.
Como se usa en el presente documento, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes de retardo de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, tales como materiales y combinaciones de los mismos, como conocerá un experto en la materia (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
Los compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos exhiben propiedades farmacológicas valiosas y, por lo tanto, son útiles como productos farmacéuticos.
Además, los compuestos de fórmula I pueden ser útiles para investigar mGluR5, por ejemplo como compuestos herramienta.
En particular, los compuestos de fórmula I exhiben una acción antagonista en el receptor de glutamato metabotrópico 5 humano (mGluR5 humano). Esto puede determinarse in vitro, por ejemplo, en mGluR5 humano recombinante, usando diferentes procedimientos como, por ejemplo, medición de la inhibición de la elevación inducida por agonista de la concentración de Ca2+ intracelular de acuerdo con L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, páginas 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, páginas 58-63 (1996) o por determinación de la medida en qué se inhibe la elevación inducida por el agonista del recambio de fosfato de inositol como lo describe T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, páginas 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, páginas 58-63 (1996) y referencias citadas en este documento. El aislamiento y la expresión de los subtipos mGluR humanos se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,521,297.
Los compuestos seleccionados de fórmula (I) muestran valores IC50 para la inhibición la elevación inducida por el agonista (por ejemplo, glutamato o quiscualato) de la concentración de Ca2+ intracelular o la recuperación de fosfato de inositol inducida por el agonista (por ejemplo, glutamato o quiscualato) recambio, medido en células recombinantes que expresan hmGluR5a de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10 pM.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) muestran una inhibición de dicha recuperación de fosfato de inositol en células recombinantes que expresan hmGluR5a de al menos 1 pM.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) muestran un valor IC50 de dicha recuperación de fosfato de inositol en células recombinantes que expresan hmGluR5a de al menos 500 nM.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) muestran un valor IC50 de dicha recuperación de fosfato de inositol en células recombinantes que expresan hmGluR5a de al menos 250 nM.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) muestran un valor IC50 de dicha recuperación de fosfato de inositol en células recombinantes que expresan hmGluR5a de al menos 100 nM.
Los compuestos de la invención pueden, por lo tanto, ser útiles en la prevención, tratamiento o retraso de la progresión de trastornos asociados con irregularidades en la transmisión de señal glutamatérgica, del tracto gastrointestinal y urinario y de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mGluR5.
Los trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de señales glutamatérgicas son, por ejemplo, epileptogénesis incluyendo protección neuronal después del estado epiléptico, isquemias cerebrales, especialmente isquemias agudas, enfermedades isquémicas del ojo, espasmos musculares tales como espasticidad local o general, trastornos de la piel, trastornos de la obesidad y, en particular, convulsiones o dolor.
Los trastornos del tracto gastrointestinal incluyen enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), trastornos gastrointestinales funcionales e íleo postoperatorio.
Los trastornos gastrointestinales funcionales (FGID) se definen como afecciones crónicas o recurrentes asociadas con síntomas abdominales sin causa orgánica que utilizan medidas de diagnóstico convencionales. Un síntoma cardinal presente en muchos FGID es dolor visceral y/o malestar. Los FGID incluyen dispepsia funcional (FD), pirosis funcional (un subconjunto de ERGE), síndrome del intestino irritable (SII), distensión funcional, diarrea funcional, estreñimiento crónico, trastornos funcionales de las vías biliares y otras afecciones según Gut 1999; Vol. 45 Suppl. II. Un trastorno de particular interés es la ERGE.
El íleo postoperatorio se define como la falla del pasaje abdominal de los contenidos intestinales debido a la alteración transitoria de la motilidad Gl después de una cirugía abdominal.
Los trastornos del tracto urinario comprenden afecciones asociadas con trastornos funcionales y/o molestias/dolor del tracto urinario. Ejemplos de trastornos del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, incontinencia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de salida, frecuencia urinaria, nicturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva (OAB), hipersensibilidad pélvica, incontinencia de urgencia, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad de la vejiga idiopática y similares. La OAB es un síndrome caracterizado por urgencia, con o sin incontinencia urinaria, y generalmente con mayor frecuencia miccional y nocturia.
Los trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mGluR5 son, por ejemplo, procesos degenerativos crónicos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Parkinson, disquinesia de Parkinson (por ejemplo, disquinesia inducida por L-dopa), disquinesias inducidas por neurolépticos (por ejemplo disquinesia tardía), trastornos de Tic, síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas, síndromes de movimiento de extremidades periódicas, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y síndrome de X frágil, trastornos relacionados con sustancias, enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia, trastornos afectivos y de ansiedad, trastornos por déficit de atención y disfunción cognitiva asociados con estos y otros trastornos del SNC. Los trastornos relacionados con sustancias incluyen el abuso de sustancias, la dependencia de sustancias y los trastornos por abstinencia de sustancias, por ejemplo abstinencia de nicotina. Los trastornos de ansiedad incluyen trastorno de pánico, fobias sociales y específicas, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de estrés postraumático (TEPT) y trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Los trastornos afectivos incluyen depresión (depresión mayor, distimia, trastornos depresivos NOS) y trastornos bipolares (trastornos bipolares I y II). La disfunción cognitiva asociada con estos y otros trastornos del SNC incluye déficits y anomalías en la atención y la vigilancia, las funciones ejecutivas y la memoria (por ejemplo, la memoria de trabajo y la memoria episódica). Otros trastornos que están mediados total o parcialmente por mGluR5 son dolor y picazón.
Un trastorno de particular interés es la disquinesia inducida por L-dopa en la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la invención, especialmente los compuestos como se definen en el grupo P en la Realización 8, son útiles en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de disquinesias en la enfermedad de Parkinson, especialmente disquinesia inducida por L-dopa en la enfermedad de Parkinson. La disquinesia en la enfermedad de Parkinson a menudo, aunque no exclusivamente, se produce como un efecto secundario del tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa (L-dopa), un precursor de la dopamina. Las características de dicha disquinesia incluyen daño motor, por ejemplo la aparición de movimientos involuntarios lentos y descoordinados, temblores, rigidez y problemas para caminar. Los pacientes tratados con L-dopa a menudo tienen síntomas reducidos de la enfermedad de Parkinson, pero experimentan dificultades crecientes para permanecer de pie o incluso sentados. Después del uso prolongado de L-dopa, la mayoría de los pacientes desarrollan disquinesia.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La disquinesia puede ocurrir en cualquier momento durante el ciclo de tratamiento con L-dopa. En una realización, los compuestos de la invención son para uso en el tratamiento de la disquinesia que se produce en el momento de las concentraciones plasmáticas máximas de L-dopa en el paciente. En una realización, los compuestos de la invención son para uso en el tratamiento de disquinesia que ocurre cuando las concentraciones en plasma de L-dopa en un paciente aumentan o disminuyen (disquinesia difásica).
La disquinesia también puede desarrollarse en pacientes con enfermedad de Parkinson que no toman L-dopa. En una realización, los compuestos de la invención son para el tratamiento de disquinesia de Parkinson no inducida por L- dopa.
El tratamiento con un compuesto de la invención, especialmente con un compuesto como se define en el grupo P, puede comprender una reducción en las características asociadas con la disquinesia de Parkinson, que incluye, por ejemplo, aunque sin limitación, una reducción en la escala de movimientos involuntarios , una reducción en el número de movimientos involuntarios, una mejora en la capacidad de llevar a cabo tareas normales, una mejor capacidad para caminar, un mayor período de tiempo entre los episodios de disquinesia.
En el caso del tratamiento profiláctico, los compuestos de la invención, especialmente los compuestos como se definen en el grupo P pueden usarse para retrasar o prevenir la aparición de disquinesia de Parkinson.
Para las indicaciones mencionadas anteriormente (las afecciones y trastornos), la dosificación apropiada variará dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el anfitrión, el modo de administración y la naturaleza y gravedad de la afección que se trata. Sin embargo, en general, se indica que los resultados satisfactorios en animales se obtienen a una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, por ejemplo 1 mg/kg. En mamíferos más grandes, por ejemplo, humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 mg, lo más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg del compuesto de la invención administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día.
Para su uso de acuerdo con la invención, un compuesto de la invención, especialmente un compuesto como se define en el grupo P, se puede administrar como un único agente activo o en combinación con otros agentes activos, de cualquier manera, habitual, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones para inyección. Una combinación que comprende un compuesto de la invención y otro agente activo se denominará "combinación de la invención".
En el caso de la disquinesia de Parkinson inducida por L-dopa, el compuesto de la invención, especialmente siendo un compuesto como se define en el grupo P, se combinará con L-dopa y opcionalmente con al menos un agente activo seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la dopa descarboxilasa, un inhibidor de la catecol-O-metil transferasa, un agonista de la dopamina, un inhibidor de la monoaminooxidasa B, un fármaco adrenérgico, un fármaco para trastornos obstruidos de las vías respiratorias, un agente bloqueador beta, un antagonista alfa-adrenorreceptor, antagonista de angiotensina II, un anticolinérgico, un anticolinesterásico, un antidepresivo, un agente antiinflamatorio, un agente antirreumático, un agente antimigrañoso, un ansiolítico, un barbitúrico, un derivado de barbitúricos, un alcaloide de belladona, una amina terciaria y un derivado de benzotiazepina.
Inhibidores de la dopa descarboxilasa son, por ejemplo, carbidopa o benserazida. Los inhibidores de la catecol-O- metil transferasa son, por ejemplo, tolcapone o entacapona. Agonistas de dopamina son, por ejemplo, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, cabergolina, apomorfina o lisurida.
Inhibidores de monoaminooxidasa B son, por ejemplo, selegilina, rasagilina.
Fármacos adrenérgicos y/o fármacos para trastornos obstruidos de las vías respiratorias son, por ejemplo, Budesonida con fumarato de formoterol, Combivent, ácaro Sertide o Salbutamol.
Agentes bloqueadores beta son, por ejemplo, Acebutolol, Acebutolol hidrocloruro, Atenolol, Betaxolol, Betaxolol hidrocloruro, Bisoprolol, Bisoprolol fumarato, Bisoprolol hemifumarato, Carvedilol, Cosopt, Levobunolol hidrocloruro, Metoprolol, Metoprolol succinato, Metoprolol tartrato, Propranolol, Propranolol hidrocloruro, Sotalol, Sotalol hidrocloruro, Tenoretic, Timolol, Timolol maleato o Timpilo.
Antagonistas alfa-adrenérgicos son, por ejemplo, alfuzosina, hidrocloruro de alfuzosina, doxazosina, doxazosina mesilato, tamsulosina, hidrocloruro de tamsulosina, terazosina o Terazosin clorhidrato.
Antagonistas de la angiotensina II son, por ejemplo, Candesartán cilexetil, Irbesartán, Losartán, Losartán potásico, Olmesartan medoxomil, Telmisartan o Valsartan.
Combinaciones de antagonistas de angiotensina II son, por ejemplo, Blopress plus, Co-diovan, Hyzaar o Karvea hct. Anticolinérgicos son, por ejemplo, bromuro de Ibratropium o bromuro de tiotropio.
Anticolinesterasas son, por ejemplo, hidrocloruro de donepezilo.
Antidepresivos son, por ejemplo, Amitriptilina, hidrocloruro de amitriptilina, clorhidrato de bupropion, citalopram, hidrobromuro de citalopram, ciclobenzaprina, hidrocloruro de ciclobenzaprina, escitalopram, oxalato de escitalopram, fluoxetina, maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de imipramina, mirtazapina, paroxetina, hidrocloruro de paroxetina, sertralina, hidrocloruro de sertralina, trazodona, hidrocloruro de trazodona, venlafaxina o hidrocloruro de venlafaxina.
5 Antiepilépticos son, por ejemplo, carbamazepina, clonazepam, gabapentina, fenobarbital, fenitoína, pregabalina o topiramato.
Agentes anti-inflamatorios y/o anti-reumáticas son, por ejemplo, betametasona, valerato de betametasona, cortisona, acetato de cortisona, desonida, diclofenaco, diclofenaco sódico, flurbiprofeno, hidrocortisona, indometacina, ácido salicílico, triamcinolona acetónido, aceclofenaco, Aflexa, Arthrotec, Carbager-plus, celecoxib, glucosamina, sulfato de 10 glucosamina, glucosamina con condroitina, ibuprofeno, ketoprofeno, meloxicam, naproxeno, naproxeno de sodio, nimesulida, Osteo bi-flex o Sulindac.
Preparaciones antimigraña son, por ejemplo, hidrocloruro de naratriptán, rizatriptán o sumatriptán.
Ansiolíticos son, por ejemplo, Alprazolam, Bromazepam, Clonazepam, Clorazepato dipotásico, Diazepam, Etil loflazepato, Hidroxizina, Hidroxizina hidrocloruro, Lorazepam, Oxazepam o Tetrazepam.
15 Barbituratos y/o derivados de barbituratos son, por ejemplo, fenobarbital o fenobarbital. Alcaloides de belladona y/o aminas terciarias son, por ejemplo, Hiosciamina sulfato. Derivados de benzodiazepina y fármacos relacionados son, por ejemplo, Alprazolam, Bromazepam, Clonazepam, Clorazepato dipotásico, Diazepam, Etil loflazepato, Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam, Temazepam, Tetrazepam, Triazolam, Eszopiclona, Zolpidem, Zolpidem tartrato o Zopiclone.
20 Derivados de benzotiazepina son, por ejemplo, Diltiazem o hidrocloruro de Diltriazem.
En una realización de la invención, se usa una combinación específica de la invención. Dicha combinación comprende:
Un compuesto de la invención, especialmente un compuesto como se define en el grupo P; y L-dopa.
En una realización de la invención, se usa una combinación específica de la invención. Dicha combinación comprende:
Un compuesto de la invención, especialmente un compuesto como se define en el grupo P; L-dopa; y
25 al menos un agente activo seleccionado del grupo que consiste en:
carbidopa, benserazida, tolcapone, entacapona, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, cabergolina, apomorfina, lisurida, selegilina, rasagilina, budesonida con fumarato de formoterol, Combivent, ácaro Sertide, salbutamol, acebutolol, hidrocloruro de acebutolol, atenolol, betaxolol, hidrocloruro de betaxolol, Bisoprolol, Bisoprolol fumarato, Bisoprolol hemifumarato, Carvedilol, Cosopt, Levobunolol hidrocloruro, Metoprolol, Metoprolol succinato, 30 Metoprolol tartrato, Propranolol, Propranolol hidrocloruro, Sotalol, Sotalol clorhidrato, Tenoretic, Timolol, Timolol maleato, Timpilo, Alfuzosin, Alfuzosin hidrocloruro, Doxazosin, Doxazosin mesilato, tamsulosina, hidrocloruro de tamsulosina, terazosina, clorhidrato de terazosina, candesartán cilexetilo, irbesartán, losartan, potasio losartán, Olmesartan medoxomil, telmisartán, valsartán, Blopress plus, co-diován, hibridar, hct Karvea, bromuro de marcapasco, bromuro de tiotropio, hidrocloruro de donepezilo, Amitriptilina, clorhidrato de amitriptilina, Bupropion hidrocloruro, 35 Citalopram, Citalopram hidrobromide, Ciclobenzaprina, Ciclobenzaprina hidrocloruro, Escitalopram, Escitalopram oxalato, Fluoxetina, Fluvoxamina maleato, Imipramina hidrocloruro, Mirtazapina, Paroxetina, Paroxetina hidrocloruro, Sertralina, Sertralina hidrocloruro, Trazodona, Trazodona hidrocloruro, Venlafaxina, Venlafaxina hidrocloruro, Carbamazepina, Clonazepam, gabapentina, fenobarbital, fenitoína, pregabalina, topiramato, betametasona, valerato de betametasona, cortisona, acetato de cortisona, desonida, diclofenaco, diclofenaco sódico, flurbiprofeno, 40 hidrocortisona, indometacina, ácido salicílico, acetónido de triamcinolona, aceclofenaco, Aflexa, Arthrotec, Carbager- plus, celecoxib, glucosamina, sulfato de glucosamina, glucosamina con condroitina, ibuprofeno, ketoprofeno, meloxicam, naproxeno, naproxeno sódico, nimesulida, Osteo bi-flex o sulindac. Preparaciones antimigraña son, por ejemplo, hidrocloruro de naratriptán, rizatriptán, sumatriptán, alprazolam, bromazepam, clonazepam, clorazepato dipotásico, diazepam, loflazepato de etilo, hidroxizina, hidrocloruro de hidroxizina, lorazepam, oxazepam, tetrazepam, 45 fenobarbital, fenobarbital, sulfato de hiosciamina, alprazolam, bromazepam, Clonazepam, Clorazepato dipotásico, Diazepam, Etil loflazepato, Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam, Temazepam, Tetrazepam, Triazolam, Eszopiclona, Zolpidem, Zolpidem tartrato, Zopiclone, Diltiazem y Diltriazem hidrocloruro.
Un ejemplo de una combinación es un compuesto como se define en el grupo P, L-dopa y el inhibidor de la dopa descarboxilasa carbidopa.
50 Otro ejemplo de una combinación es un compuesto como se define en el grupo P, L-dopa y entacapona.
Otro ejemplo de una combinación es un compuesto como se define en el grupo P, L-dopa, entacapona y carbidopa; un ejemplo de tal combinación es una combinación de un compuesto como se define en el grupo P y Stalevo®.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Un ejemplo de una combinación es el primer compuesto como se define en el grupo P, es decir, 9-metoxi-2-(3- metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona, L-dopa y el inhibidor de la dopa descarboxilasa carbidopa.
Otro ejemplo de combinación es el primer compuesto como se define en el grupo P, es decir, 9-metoxi-2-(3-metoxifenil) -7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona, L-dopa y entacapona.
Otro ejemplo de una combinación es el primer compuesto como se define en el grupo P, es decir, 9-metoxi-2-(3- metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona, L-dopa, entacapona y carbidopa; un ejemplo de tal combinación es una combinación del primer compuesto como se define en el grupo P, es decir, 9-metoxi-2-(3- metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona y Stalevo®.
Los agentes de la presente invención también pueden ser útiles para tratar o prevenir la migraña.
Los agentes de la presente invención también pueden ser útiles para enfermedades inflamatorias, tales como dolor, inflamación y/o edema como consecuencia de un traumatismo, por ejemplo asociado con quemaduras, esguinces, fracturas o similares, enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, tales como EPOC, asma, rinitis, enfermedad inflamatoria del intestino, cistitis, uveítis, trastornos inflamatorios de la piel, como psoriasis o eczema, artritis reumatoide, uso como un relajante muscular liso, por ejemplo, útil para el tratamiento de espasmos del tracto gastrointestinal o útero, por ejemplo, útil en la terapia de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o pancreatitis, o útil para el tratamiento de espasticidad y temblor muscular, por ejemplo en esclerosis múltiple, tenosinovitis, gota, trastornos oculares, por ejemplo, glaucoma, tos.
Los agentes de la presente invención también pueden ser útiles para tratar el deterioro cognitivo y/o el trastorno por déficit de atención.
La disfunción cognitiva incluye déficits y anomalías en la atención y la vigilancia, las funciones ejecutivas y la memoria (por ejemplo, memoria de trabajo y memoria episódica). Otros trastornos relacionados con la disfunción cognitiva incluyen trastornos respiratorios relacionados con el sueño (SRBD), trastornos del comportamiento, déficits de procesamiento de la información y trastornos relacionados con la edad.
Otros ejemplos de deterioro cognitivo y/o déficit de atención incluyen: trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), TDAH infantil, TDAH en adultos, somnolencia diurna excesiva, apnea del sueño, alteración del ciclo sueño- vigilia del trabajador por turno, lesión cerebral traumática, neurodegenerativa trastornos con memoria asociada y problemas cognitivos (como enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia senil, demencia vascular, enfermedad de Parkinson), síndrome de fatiga crónica, fatiga asociada con privación de sueño o vigilia prolongada, disminución de memoria relacionada con la edad y función cognitiva ( como deterioro cognitivo leve), deterioro cognitivo asociado con trastornos del estado de ánimo (como depresión) y ansiedad, esquizofrenia, somnolencia diurna asociada a la narcolepsia.
Además, la presente invención puede proporcionar agentes para su uso en el tratamiento o la mejora del potenciamiento cognitivo de un sujeto. El término "mejora cognitiva" incluye, entre otros, mejora de la cognición, vigilancia, efectos contrarrestantes de la fatiga, mejora del estado de alerta, atención, memoria (laboral, episódica), capacidad de aprendizaje, tiempo de reacción, mejora del rendimiento cognitivo, exceso de somnolencia diurna, inversión de los déficits de procesamiento de la información, mejora de la desorganización, es decir, mejora de las habilidades de organización/nivel de capacidad organizacional.
Los agentes de la presente invención también pueden ser útiles para tratar trastornos de desarrollo generalizados (PDD). PDD es un grupo de enfermedades caracterizado por un retraso en el desarrollo de la socialización y las habilidades de comunicación. Las siguientes enfermedades son parte del PDD: autismo, síndrome de Asperger, trastorno desintegrativo infantil y síndrome de Rett y X frágil. La sintomatología principal es: comportamiento autista, conducta repetitiva (TOC), en algunos casos irritabilidad y ADHS. El síndrome de X frágil tiene dos genotipos-fenotipos diferentes: mutación completa (retraso mental, TDAH, autismo y ansiedad), mutación parcial (temblor-ataxia, parkinsonismo, ansiedad). Un trastorno de particular interés es el síndrome de X frágil.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles para la prevención de los trastornos y afecciones mencionados anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de los trastornos y afecciones mencionados anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el retraso de la progresión de las afecciones y trastornos mencionados anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden ser especialmente útiles en el tratamiento de una indicación seleccionada entre: disquinesias inducidas por L-dopa en la enfermedad de Parkinson y el síndrome de X frágil.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Por lo tanto, como una realización adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como medicamento.
Como una realización adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
En una realización adicional, la terapia se selecciona de una enfermedad que se mejora mediante la inhibición de mGluR5. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, por ejemplo disquinesias inducidas por L-dopa en la enfermedad de Parkinson y el síndrome de X frágil.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de una enfermedad que se mejora mediante la inhibición de mGluR5 que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, adecuadamente disquinesias inducidas por L-dopa en la enfermedad de Parkinson y el síndrome de X frágil.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto de la invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una enzima o una actividad proteica, o mejorar los síntomas, aliviar afecciones, retardar o retrasar la progresión de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc. En una realización no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o aliviar una afección, o un trastorno o una enfermedad (i) al menos parcialmente mediado por mGluR5, o (ii) asociado con la actividad de mGluR5, o (iii) caracterizado por actividad anormal de mGluR5; o (2) reducir o inhibir la actividad de mGluR5; o (3) reducir o inhibir la expresión de mGluR5. En otra realización no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de mGluR5; o al menos parcialmente reduciendo o inhibiendo la expresión de mGluR5.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal. Preferiblemente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.
Como se usa en este documento, el término "inhibición" o "inhibir" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad, o una disminución significativa en la actividad de línea base de una actividad o proceso biológico.
Como se usa en este documento, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización, a la mejora de la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de los mismos). En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o progresión de la enfermedad o trastorno.
La composición farmacéutica o combinación de la invención puede estar en dosificación unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0.5-100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica, o las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado individual, el trastorno o la enfermedad o la gravedad de los mismos que están siendo tratados. Un médico, clínico o veterinario con experiencia normal puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son demostrables en ensayos in vitro e in vivo usando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la invención se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, ventajosamente por vía intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede oscilar entre concentraciones de aproximadamente 10'3 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 0.1-500 mg/kg o entre aproximadamente 1100 mg/kg.
La actividad de un compuesto de la invención puede evaluarse mediante métodos in vitro e in vivo descritos en este documento.
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto de la invención puede administrarse simultáneamente con, o antes o después de, al menos otro agente terapéutico. El compuesto de la invención se puede administrar por separado, mediante la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Parte experimental:
General:
Para las reacciones realizadas en un reactor de microondas, se usó el modelo Initiator® de Biotage, calentando con microondas de alta frecuencia de 2.45 GHz.
Condiciones analíticas UPLC/MS (% = porcentaje en volumen): sistema Waters Acquity UPLC, columna Acquity HSS- T3 1.8 pm; 2.1 x 50 mm; T = 50°C; gradiente: A, agua + HCOOH al 0.05% + acetato de amonio al 0.05%; B, acetonitrilo + 0.4% de HCOOH; de A/B 98/2 a 2/98 en 1.4 min + 0.57 min isocrático; velocidad de flujo 1.2 mL/min. Los espectros de 1H RMN se adquirieron en un espectrómetro Bruker (360, 400 o 600 MHz). Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) con relación al pico de disolvente residual.
Abreviaturas:
AcOE acetato de etilo
AcOH ácido acético
cHex ciclohexano
CO monóxido de carbono
DCM diclorometano
DMA dimetilacetamida
DME 1,2-dimehoxietano
DMF dimetilformamida
DMF-DMA N,N-dimetilformamida dimetilacetal dppf 1, 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno eq equivalente h hora
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio MeOH metanol mg miligramo min minuto mL mililitro
MPLC cromatografía a media presión MS espectrometría de masas NMM N-metilmorfolina NMP N-metilpirrolidona
PEPPSI-iPr [1,3-Bis(2,6-Diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio (II) dicloruro
rt tiempo de retención
RT temperatura ambiente
T3P solución de anhídrido propilfosfónico
TBME tert-butil metil éter
5
10
15
20
25
30
35
TBTU Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio
TEA Trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
UPLC Cromatografía líquida a ultrapresión Preparaciones 1-27
Preparación 1: 5-yodo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina
imagen15
Etapa 1. N-(2-yodofenetil)acetamida. Una solución de 2-(2-yodofenil)etanamina (13.5 g, 54.6 mmol) y Ac2O (10.3 mL, 109 mmol) en 1,4-dioxano (200 mL) se calentó a 100°C durante 45 min. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en DCM y se lavó con una solución acuosa saturada. de NaHCOa - ¡formación de gas! La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (16.2 g) que se usó tal como está en la etapa siguiente. UPLC-MS: MS 290.3 (M+H+); UPLC rt 0.96 min.
Etapa 2. 7-yodo-10b-metil-5,6-dihidro-2H-oxazolo[2,3-a]isoquinolin-2,3(10bH)-diona. Una solución de N-(2-yodofetil) acetamida (16.0 g, 55.3 mmol) en DCM (600 mL) en n2, se trató gota a gota con (COCl)2 (5.33 mL, 60.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y luego se enfrió a 0°C. A continuación, se añadió FeCb (10.8 g, 66.4 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió una solución acuosa de HCl 2N (50 mL) y la mezcla se agitó durante 2 h. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (20.8 g) que se usó tal como está en la etapa siguiente. UPlC-MS: MS 344.3 (m+H+); UPLC rt 1.10 min.
Etapa 3. 5-yodo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina. Una suspensión de 7-yodo-10b-metil-5,6-dihidro-2H-oxazolo[2,3-a] isoquinolina-2,3(10bH)-diona (20.7 g; 60.3 mmol) en MeOH/H2SO4 (19:1,750 mL) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en H2O (200 mL) y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas se separaron y se extrajeron dos veces con una solución acuosa 1N de HCl. Las fases acuosas se combinaron, se enfriaron con hielo y se volvieron básicas con una solución acuosa concentrada de amoniaco. Esta mezcla se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, DCM a DCM/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título como un sólido marrón (8.6 g). UPLC-MS: MS 272.3 (M+H+); UPLC rt 0.606 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 2.37 (s, 3 H); 2.68 - 2.78 (m, 2 H); 3.68 (td, J=7.62, 1.56 Hz, 2 H); 7.04 (t, J=7.82 Hz, 1 H); 7.46 (d, J=7.43 Hz, 1 H); 7.84 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 1 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se preparó el siguiente bloque de construcción de la presente invención:
Preparación 2: 5-fluoro-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina. MS 164.0 (M+H+). UPLC (2min) rt 0.616 min.
Preparación 3: 5-cloro-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina. UPLC-MS: MS 180.1 (M+H+); UPLC rt 0.25 min.
5
10
15
20
25
30
35
Preparación 4: 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina. MS 224.0 (M+H+). UPLC (2min) rt 0.743 min.
Preparación 5: 1-metil-5-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolina. MS 214.0 (M+H+). UPLC (2min) rt 0.805 min.
Preparación 6: 5-metoxi-1,3-dimetil-3,4-dihidroisoquinolina. UPLC-MS: MS 190.0 (M+H+); UPLC rt 0.58 min.
Preparación 7: 6-cloro-5-metoxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina. UPLC-MS: MS 210.0 (M+H+); UPLC rt 0.41 min.
Preparación 8: 7-cloro-5-metoxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina. UPLC-MS: MS 210.0 (M+H+); UPLC rt 0.59 min.
Los siguientes ejemplos proporcionan una ruta sintética al material de partida útil para la preparación de los compuestos descritos en esta invención:
Preparación 9: 2-(3-cloro-2-metoxifenil)etanamina
imagen16
Etapa 1. 1-(bromometil)-3-cloro-2-metoxibenceno. Una mezcla de 4-cloro-2-metoxi-1-metilbenceno (26.5 g, 169 mmol), NBS (33.1 g, 186 mmol) y peróxido de benzoilo (200 mg, 0.826 mmol) en CHCl3 se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró a vacío. El residuo se agitó con éter de petróleo y la suspensión resultante se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título (30.9 g) como un aceite marrón, que se usó tal como está en la siguiente etapa. UPLC (2 min) rt 1.708 min.
Etapa 2. 2-(3-cloro-2-metoxifenil)acetonitrilo. Una solución de 1-(bromometil)-3-cloro-2-metoxibenceno (30.8 g, 131 mmol) en EtOH (150 mL) a temperatura ambiente y bajo N2 se trató con una solución acuosa de NaCN (12.8 g, 262 mmol en 50 mL de H2O y la mezcla se calentó a 100°C durante 3 h. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se recogió en Et2O. La mezcla se lavó con H2O y salmuera y la fase acuosa se extrajo de nuevo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, hexano a hexano/AcOEt 4:1) para proporcionar el compuesto del título (15.8 g) como aceite marrón. UPLC (2 min) rt 1.383.
Etapa 3. 2-(3-cloro-2-metoxifenil)etanamina. Una suspensión de 2-(3-cloro-2-metoxifenil)acetonitrilo (15.8 g, 87 mmol) y Ra-Ni (87 mmol) en MeOH/NH3 (96:4, 200 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 por 33 h. La mezcla luego se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título (15.8 g) como un líquido pardusco que se usó tal como está en la siguiente etapa. UPLC-MS: MS 186.0 (M+H+); UPLC rt 0.43 min.
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para 2-(3-cloro-2-metoxifenil)etanamina y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se preparó el siguiente intermedio:
Preparación 10: 2-(4-cloro-2-metoxifenil)etanamina. UPLC-MS: MS 186.0 (M+H+); UPLC rt 0.62 min.
imagen17
Preparación 11: 4-(1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-5-il)morfolina
Un matraz bajo Ar se cargó con 5-yodo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina (8.0 g, 29.5 mmol), morfolina (3.1 g, 35.4 mmol) y Cs2CO3 (13.5 g, 41.3 mmol) y una mezcla de Pd(OAc)2 (0.33 g, 1.48 mmol) y BINAP (0.92 g, 1.48 mmol) en tolueno (150 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y luego se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró a vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, DCM a DCM/MeOH 9:1) para proporcionar el compuesto del título (3.05 g). UPLC-MS: MS 231.1 (M+H+); UPLC rt 0.40 min.
Preparación 12: 2-(1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-5-il)propan-2-ol.
5
10
15
20
25
imagen18
Etapa 1. 1-(1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-5-il)etanona. Una solución de 5-yodo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina (2.0 g, 7.38 mmol), Pd(OAc)2 (41 mg, 0.184 mmol) y DPPP (85 mg, 0.207 mmol) en DMSO seco (15 mL) se desgasificó, y luego se añadieron butilvinil éter (4.80 mL, 36.9 mmol) y Et3N (1.24 mL, 8.85 mmol) en sucesión. La reacción se calentó a 100°C durante 18 h, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con Et2O y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó luego sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite marrón que se recogió en THF (50 mL) y se trató con una solución acuosa 2N solución de HCl (25 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y luego se diluyó con AcOEt y se lavó con H2O. La fase acuosa se neutralizó y se volvió básica añadiendo Na2CO3, y luego se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, DCM a DCM/MeOH 9:1) para proporcionar el compuesto del título (1.06 g) como un aceite marrón, que se usó tal como está en la etapa siguiente. UPLC-MS: MS 188.0 (M+H+); UPLC rt 0.45 min.
Etapa 2. 2-(1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-5-il)propan-2-ol. Una solución de 1-(1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-5- il)etanona (800 mg, 4.27 mmol) en Et2O seco (10 mL) en Ar se enfrió a -78°C, y luego se trató gota a gota con una solución 3M de MeMgBr (1.42 ml, 4.27 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante otros 30 minutos. Luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó a continuación con AcOEt y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, DCM a DCM/MeOH 9:1) proporcionó 2-(1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-5-il) propan-2-ol (166 mg) como un aceite marrón. UPLC-MS: MS 204.2 (m+H+); UPLC rt 0.47 min.
Preparación 13: 1-metil-5-(piridin-4-il)-3,4-dihidroisoquinolina.
imagen19
Una mezcla de 5-yodo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina (3.0 g, 11.1 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (2.04 g, 16.6 mmol), Pd(PPha)2Cl2 (3.88 g, 5.53 mmol) y Cs2CO3 (10.8 g, 33.2 mmol) en 1,4-dioxano (45 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se filtró. La torta del filtro se lavó con AcOEt y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, DCM a DCM/MeOH 9:1) para proporcionar el compuesto del título (1.82 g) como un sólido gris. UPLC-MS: MS 223.0 (M+H+); UPLC rt 0.38 min.
Preparación 14: 9-yodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-2,5-diona.
5
10
15
20
25
imagen20
NaCNBH3
LDA
AcOH
EtO O El THF
EtOH
T3P, E13N
A^NHBoc
AcOEt
O H
NaOH
NHBoc
HCI
N-^-V0
Cl- Dioxano [I
EtOH
T3P. Et,N
DMF
N.H SeO
Piridina
Etapa 1. 2-(5-yodo-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-iliden)acetato de (Z)-etilo. A una solución amarilla enfriada de 5-yodo-
1-met¡l-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nolina (30.1 g, 111 mmol) en THF seco (900 mL) se añadió gota a gota una solución de LDA (2M en THF, 111 ml, 222 mmol) a -78°C. La solución marrón resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos y luego se añadió gota a gota una solución de carbonato de dietilo (14 mL, 116 mmol) en THF (80 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante otros 45 minutos, y luego se vertió en salmuera. La suspensión amarilla resultante se filtró y la torta del filtro se lavó con AcOEt. El filtrado se extrajo con AcOEt y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (40.0 g) como un aceite marrón que se usó tal como está en la etapa siguiente. UPlC-MS: MS 344.1 (M+H+); UPLC rt 1.28 min.
Etapa 2. 2-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de etilo. Una solución de 2-(5-yodo-3,4-dihidroisoquinolin- 1(2H)-iliden)acetato de (Z)-etiloi (40.0 g, 116 mmol) en EtOH seco (430 mL) se trató con AcOH (33 mL) ) y NaBHaCN (9.63 g, 146 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo Ar. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, y luego se añadió otra carga de NaBHaCN (3.85 g, 58 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante otras 1.5 h, y luego se vertió sobre una solución acuosa saturada NaHCO3. El pH se ajustó a 8, y la mezcla se extrajo luego con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (39.5 g) como un aceite naranja que se usó tal como está en la siguiente etapa. UPLC-MS: MS 346.1 (M+H+); UPLC rt 0.66 min.
Etapa 3. 2-(2-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de etilo. Una mezcla de 2-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de etilo (39.5 g, 114 mmol), Boc-Gly-OH (20.1 g, 114 mmol) y Et3N (32 mL, 230 mmol) en AcOEt (570 mL) se trató con una solución de T3P en DMF (80 mL, 137 mmol) - exotérmico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y luego se añadió H2O (200 mL). El pH se ajustó a 8 mediante la adición de solución acuosa saturada de NaHCO3, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (57.4 g) que se usó tal como está en la etapa siguiente. UPlC-MS: MS 503.2 (M+H+); UPLC rt 1.20 min.
Etapa 4. 2-(2-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de sodio. A una solución de color naranja de acetato de 2-(2-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il-5- yodo)acetato de etilo (57.4 mmol, 114 mmol ) en EtOH (800 mL) se añadió una solución acuosa de NaOH (4M, 33 ml,
5
10
15
20
25
30
35
40
132 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. La mezcla se filtró a continuación y la torta del filtro se lavó con Et2Ü. El filtrado luego se concentró a vacío hasta la formación de otro precipitado. La mezcla se filtró de nuevo y la torta del filtro se lavó con Et2Ü. Las tortas de filtro combinadas se secaron entonces a vacío para dar el compuesto del título (49.8 g) como un polvo beige que se usó tal como está en la siguiente etapa. UPLC-MS: MS 475.2 (M+H+); UPLC rt 1.00 min.
Etapa 5. Cloruro de 2-(1-(carboximetil)-5-yodo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetanaminio. Una suspensión de sodio 2-(2-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de etilo (49.8 g, 100 mmol) en dioxano seco (1 L) se trató con una solución acuosa de HCl (4M, 280 ml, 1.12 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para dar el compuesto del título (46.1 g) como un polvo beige que se usó tal como está en la etapa siguiente. UPLC-MS: MS 375.1 (M+H+); UPLC rt 0.60 min.
Etapa 6. 9-yodo-1,3,4,7,8,12b-hexahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. Una suspensión de cloruro de 2- (1-(carboximetil)-5-yodo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetanaminio (46.1 g, 112 mmol) y Et3N (95 mL, 682 mmol) en DMF seco (1.1 L) se trató con una solución de T3P en DMF (98 mL, 169 mmol) - exotérmico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a continuación a vacío y el residuo obtenido se recogió en AcOEt y se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y las capas orgánicas combinadas se lavaron después con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un sólido marrón. El producto crudo obtenido se suspendió en MeÜH y se filtró. La torta del filtro se lavó con MeÜH y DCM, y luego se secó a vacío para dar el compuesto del título (12.4 g) como un polvo beige que se usó tal como está en la siguiente etapa. UPLC-Ms: MS 357.1 (M+H+); UPLC rt 0.73 min.
Etapa 7. 9-yodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. Una mezcla de 9-yodo-1,3,4,7,8,12b- hexahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (15.5 g, 43 mmol), SeÜ2 (9.63 g, 87 mmol) en piridina (650 mL) se calentó a 160°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se concentró luego al vacío y el residuo obtenido se recogió en AcÜEt (1 L) y se diluyó con H2Ü (1 L). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con AcÜEt. Las fases combinadas de AcÜEt se secaron luego sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiÜ2, Heptano a AcÜEt a DCM/MeÜH 9:1) dio 7.25 g de sólido beige. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación del residuo obtenido por cromatografía instantánea (SiÜ2, heptano a AcÜEt a AcÜEt/MeÜH 50:1) dio 1,15 g de un sólido parduzco. Los dos sólidos obtenidos se combinaron luego y cristalizaron en Et2Ü para proporcionar el compuesto del título (8.15 g) como un sólido beige. UPLC-MS: MS 355.0 (M+H+); UPLC rt 0.78 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2.83 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.76 (d, J=5.47 Hz, 4 H); 6.36 (s, 1 H); 7.07 (t, J=7.82 Hz, 1 H); 7.90 (d, J=7.43 Hz, 2 H); 8.28 (br. s., 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 14 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes intermedios de la presente invención:
Preparación 15: 9-cloro-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-2,5-diona. UPLC-MS: MS 263.0 (M+H+); UPLC rt 0.75 min.
Preparación 16: 9-metoxi-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-2,5-diona. UPLC-MS: MS 259.2 (M+H+); UPLC rt 0.67 min.
Preparación 17: 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-2,5-diona
imagen21
Etapa 1. 2-(2-acetil-5-bromo-1,2-dihidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo. A una solución en agitación de 5- bromoisoquinolina (100 g, 481 mmol) en DCM (1900 mL) se vertió cloruro de acetilo (35.9 ml, 505 mmol) a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 60 minutos. La solución se enfrió a -78°C (suspensión amarilla) y luego se 5 añadió una solución de ((1-metoxivinil)oxi)dimetilsilano de tert-butilo (95 g, 505 mmol) en DCM (500 mL) en una porción. La solución amarilla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl acuoso 2N (400 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico (1000 mL), se añadió 10 carbón y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El disolvente se evaporó y el producto crudo se secó a alto vacío durante la noche para dar el compuesto del título (147 g) que se usó sin purificación adicional. UPLC-MS: MS 324.0/326.0 (M+H+); UPLC rt 1.03 min.
Etapa 2. 2-(2-acetil-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo. Una solución en agitación de 2-(2- acetil-5-bromo-1,2-dihidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo (147 g, 453 mmol), trietilsilano (388 g, 3333 mmol) y ácido 15 trifluoroacético (266 mL, 3446 mmol) en 1,2-dicloroetano (1100 mL) se agitó a 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. Los componentes volátiles restantes se evaporaron a alto vacío y a una temperatura de baño de 40°C. Al residuo amarillo resultante se añadió NaHCÜ3 acuoso saturado (500 mL) mientras se agitaba y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 400 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado (300 mL) y salmuera (300 mL). La capa orgánica se trató con carbón vegetal, luego se 20 secó con sulfato de sodio, se filtró a través de un lecho de Hyflo y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se cristalizó en dietil éter (300 mL) para dar el compuesto del título en forma de cristales blancos (90 g). UPLC-MS: MS 326.0/328.0 (M+H+); UPLC rt 0.94 min.
Etapa 3. 2-(5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo. Se enfrió MeÜH (1280 mL) a -15°C y se concentró. Se añadió ácido sulfúrico (147 ml, 2759 mmol) lentamente (exotermia) bajo enfriamiento. A esta solución,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
se añadió 2-(2-acetil-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo (90 g, 276 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 96 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente a una solución de NaHCO3 (540 g) en agua (1.35 L). La solución acuosa ligeramente básica se extrajo con AcOEt (3 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (300 mL) y salmuera (300 mL). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se secó a alto vacío para producir el compuesto del título como una espuma amarilla (76 g) que se usó sin purificación adicional. UPLC-MS: MS 284.1/286.1 (M+H+); UPLC rt 0.50 min.
Etapa 4. 2-(5-bromo-2-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo. A una solución en agitación de 2-(5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo (76 g, 267 mmol), Boc-glicina (51.5 g, 294 mmol) y trietilamina (74.6 mL, 535 mmol) en AcOEt (1350 mL), se añadió T3P (191 mL, 321 mmol, 50% m/m en AcOEt) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió HCl acuoso 0.2N (400 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl acuoso 0.2N (1 x 250 mL), NaHCO3 acuoso saturado (2 x 250 mL) y salmuera (1 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío durante la noche para dar el compuesto del título como espuma blanca (113 g) que se usó sin purificación adicional. UPLC-MS: MS 441.2/443.2 (M+H+); UPLC rt 1.12 min.
Etapa 5. Ácido 2-(5-bromo-2-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acético. A una solución en agitación de 2-(5-bromo-2-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo (113 g, 257 mmol ) en EtOH (1000 mL), se añadió NaOH acuoso 4N (74.5 mL, 298 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado blanco se separó por filtración y el sólido blanco se lavó con una pequeña cantidad de EtOH (1x) y dietil éter (2x). La sal de sodio se repartió entre HCl acuoso 0.5N y DCM, la capa orgánica se separó y se lavó con HCl acuoso 0.5N (1 x) y salmuera (1 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío durante la noche para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca (110 g). UPLC-MS: MS 427.2/429.2 (M+H+); UPLC rt 0.98 min.
Etapa 6. Cloruro de 2-(5-bromo-1-(carboximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetanaminio. A una solución en agitación de ácido 2-(5-bromo-2-(2-((terT-butoxicarbonil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acético (110 g, 257 mmol ) en dioxano (1290 ml), se añadió HCl 4N en dioxano (644 mL, 2574 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El precipitado blanco se separó por filtración y el sólido blanco se lavó con una pequeña cantidad de éter dietílico (2x). La sal de HCl se secó a alto vacío durante la noche para producir el compuesto del título como un sólido blanco (88 g). UPLC-MS: MS 327.1/329.1 (M+H+); UPLC rt 0.56 min.
Etapa 7. 9-bromo-1,3,4,7,8,12b-hexahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. A una solución en agitación de cloruro de 2-(5-bromo-1-(carboximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetanaminio (88 g, 242 mmol) y trietilamina (169 mL, 1210 mmol) en DCM (960 mL), se añadió T3P (212 mL, 363 mmol, 50% m/m en AcOEt) lentamente (exotermia) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se redujo a una pequeña cantidad a presión reducida y la suspensión espesa se trató con HCl acuoso 2N (500 mL). La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y el sólido se separó por filtración. El sólido se trató de nuevo con HCl acuoso 2N (300 mL), se agitó durante 10 minutos y se filtró. El sólido ligeramente amarillo se lavó con agua (1 x) y con dietil éter (2 x). El sólido resultante se secó a 50°C bajo alto vacío durante la noche para producir el compuesto del título como un sólido beige (71 g). UPLC-MS: MS 309.1/311.1 (M+H+); UPLC rt 0.72 min.
Etapa 8. 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. Una mezcla de 9-bromo-1,3,4,7,8,12b- hexahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (84.4 g, 273 mmol) y SeO2 (53 g, 476 mmol) en piridina (2400 mL), repartidos en 4 reactores de microondas a gran escala, se agitó a 160°C durante 30 minutos bajo condiciones de microondas. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de Celite y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en DCM y se extrajo con HCl acuoso 0.25N (2 x) y salmuera (1 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (1a cromatografía: AcOEt al 100%, 2a cromatografía: DCM/MeOH 95:5) para producir un sólido amarillo. El residuo se trituró con dietil éter para dar el compuesto del título como cristales ligeramente amarillos (25 g). UPLC-MS: MS 307.1/309.1 (M+H+); UPLC rt 0.77 min.
Preparación 17a: 9-bromo-10-fluoro-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-2,5-diona
5
10
15
20
25
imagen22
SiMe2tBu
AcCI
E(3SiH
DCM
TFA/DCE
Boc
H2S04
T3P, El3N
Boc
MeOH
AcOEt
HC
NH
NaOH
HCI
Boc
EtOH
Dioxano
T3P, Et3N
SeO
DCM
Etapa 1. 2-(2-acetil-5-bromo-6-fluoro-1,2-dihidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo. A una solución en agitación de 5- bromo-6-fluoroisoquinolina (43.9 g, 194 mmol) en dCm (880 mL) se dejó caer cloruro de acetilo (14.49 mL, 204 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 60 minutos. La solución se enfrió a -78°C (suspensión amarilla) y luego se añadió en una porción una solución de tert-butil ((1-metoxivinil)oxi)dimetilsilano (38.4 g, 204 mmol) en DCM (220 mL). La solución amarilla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl acuoso 2N y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico, se añadió carbón y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El disolvente se evaporó y el producto crudo se secó a alto vacío durante la noche para producir el compuesto del título (70.6 g) que se usó sin purificación adicional. UPLC-MS: MS 342.2/344.2 (M+H+); UPLC rt 1.05 min.
Etapa 2. 2-(2-acetil-5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo. Una solución en agitación de
2-(2-acetil-5-bromo-6-fluoro-1,2-dihidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo (70.6 g, 206 mmol), trietilsilano (176 g, 1517 mmol) y ácido trifluoroacético (121 mL, 1568 mmol) en 1,2-dicloroetano (500 mL) se agitó a 80°C durante 3.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. Los componentes volátiles restantes se evaporaron a alto vacío y a una temperatura de baño de 40°C. Al residuo amarillo resultante se añadió NaHCÜ3 acuoso saturado (500 mL) mientras se agitaba y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 400 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado (250 mL) y salmuera (200 mL). La capa orgánica se trató con carbón vegetal, luego se secó con sulfato de sodio, se filtró a través de un lecho de Hyflo y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se cristalizó en dietil éter (200 mL) para dar el compuesto del título en forma de cristales blancos (47.6 g). UPLC-MS: MS 344.1/346.1 (M+H+); UPLC rt 0.95 min.
Etapa 3. 2-(5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo. Se enfrió MeÜH (620 mL) a -15°C y se concentró. Se añadió ácido sulfúrico (73.7 ml, 1383 mmol) lentamente (exotermia) bajo enfriamiento. A esta solución, se añadió 2-(2-acetil-5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo (47.6 g, 138 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 96 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
se añadió lentamente a una solución de NaHCÜ3 (244 g) en agua (500 mL). La solución acuosa ligeramente básica se extrajo con AcOEt (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se secó a alto vacío para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (41.58 g) que se usó sin purificación adicional. UPLC-MS: MS 302.1/304.1 (M+H+); UPLC rt 0.51 min.
Etapa 4. 2-(5-bromo-2-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo. A una solución en agitación de 2-(5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetato de metilo (41.58 g, 138 mmol), Boc-glicina (26.5 g, 151 mmol) y trietilamina (38.4 mL, 275 mmol) en AcOEt (690 mL), T3P (98 mL, 165 mmol, 50% m/m en AcOEt) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió HCl acuoso 0.2N (200 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl acuoso 0.2N (1 x 200 mL), NaHCO3 acuoso saturado (2 x 200 mL) y salmuera (1 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío durante la noche para producir el compuesto del título en forma de espuma blanca (62.6 g) que se usó sin purificación adicional. UPLC-MS: MS 459.3/461.3 (M+H+); UPLC rt 1.13 min.
Etapa 5. Ácido 2-(5-bromo-2-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acético. A una solución en agitación de 2-(5-bromo-2-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 1-il)acetato de metilo (62.6 g, 136 mmol) en EtOH (500 mL), se añadió NaOH acuoso 4N (39.5 mL, 158 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado blanco se separó por filtración y el sólido blanco se lavó con una pequeña cantidad de EtOH (1x) y dietil éter (2x). La sal de sodio se repartió entre HCl acuoso 0.5 N y DCM, la capa orgánica se separó y se lavó con HCl acuoso 0.5 N (1x) y salmuera (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío durante la noche para producir el compuesto del título en forma de espuma blanca (58.45 g). UPLC- MS: MS 445.2/447.2 (M+H+); UPLC rt 0.99 min.
Etapa 6. Ácido 2-(2-(2-aminoacetil)-5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acético (sal de HCl). A una solución en agitación de ácido 2-(5-bromo-2-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-6-fluoro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-1-il)acético (58.45 g, 131 mmol) en dioxano (600 mL), se añadió HCl 4N en dioxano (328 mL, 1313 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y la sal de HCl se secó a alto vacío durante la noche para dar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (54.6 g). UPLC-MS: MS 345.2/347.2 (M+H+); UPLC rt 0.56 min.
Etapa 7. 9-bromo-10-fluoro-1,3,4,7,8,12b-hexahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. A una solución en agitación de ácido 2-(2-(2-aminoacetil)-5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acético (sal de HCl) (54.6 g, 143 mmol) y trietilamina (100 mL, 715 mmol) en DCM (570 mL), se añadió lentamente T3P (125 mL, 215 mmol, 50% m/m en AcOEt) (exotermia) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se redujo a una pequeña cantidad a presión reducida y la suspensión espesa se trató con agua (500 mL) y la suspensión se agitó durante la noche. La suspensión se separó por filtración y el sólido se trató de nuevo con agua (200 mL), se agitó durante 10 minutos y se separó por filtración. El sólido ligeramente amarillo se lavó con agua (1x) y con dietil éter (2x). El sólido resultante se secó a temperatura ambiente a alto vacío durante la noche para producir el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo (40.5 g). UPLC-MS: MS 327.1/329.1 (M+H+); UPLC rt 0.73 min.
Etapa 8. 9-bromo-10-fluoro-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. Una mezcla de 9-bromo-10- fluoro-1,3,4,7,8,12b-hexahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (40.5 g, 124 mmol) y SeO2 (24.1 g, 217 mmol) en piridina (1240 mL) se agitó a 130°C durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de Celite y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en DCM y se extrajo con HCl acuoso 1N (2x) y salmuera (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: AcOEt al 90% en DCM durante 40 min, luego MeOH al 0% en DCM a MeOH al 5% en DCM en 50 min, seguido de MeOH al 5% en DCM durante 15 min). Durante la evaporación, el compuesto cristalizó y produjo cristales de color ligeramente naranja (9.3 g). UPLC-MS: MS 325.2/327.2 (M+H+); UPLC rt 0.78 min.
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 17a y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes intermedios de la presente invención:
Preparación 17b (a partir de 5-bromo-8-fluoroisoquinolina): 9-bromo-12-fluoro-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1- a]isoquinolina-2,5-diona. UPLC-MS: MS 325.1/327.1 (M+H+); UPLC rt 0.77 min.
5
10
15
20
25
imagen23
Preparación 17c (a partir de 5-bromo-7-fluoroisoquinolina): 9-bromo-11-fluoro-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1- a]isoquinolina-2,5-diona. UPLC-MS: MS 325.0/327.0 (M+H+); UPLC rt 0.79 min.
imagen24
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 17 y sustituyendo los reactivos apropiados, los materiales de partida y los métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes intermedios de la presente invención:
Preparación 18: 9-(1H-pirazol-1-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-2,5-diona. UPLC-MS: MS 295.1 (M+H+); UPLC rt 0.62 min.
Preparación 19: 9-morfolino-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-2,5-diona. UPLC-MS: MS 314.0 (M+H+); UPLC rt 0.67 min.
Preparación 20: 9-yodo-1-metil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-2,5-diona. UPLC-MS: MS 369.1 (M+H+); UPLC rt 0.84 min.
Los siguientes ejemplos proporcionan una ruta sintética a bloques de construcción útiles para la preparación de compuestos de la presente invención.
Preparación 21: 5-(1H-pirazol-1-il)isoquinolina
imagen25
Una suspensión de 5-hidrazinilisoquinolina (22,0 g, 112 mmol) en EtOH (300 mL) se trató con 1,1,3,3- tetrametoxipropano (27.7 g, 169 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 10 h. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío y el residuo obtenido se recogió en DCM (500 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 - formación de gas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, DCM/MeOH 95:5 a DCM/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título (16.1 g). UPLC-MS: MS 196.1 (M+H+); UPLC rt 0.62 min.
Preparación 22: 4-(isoquinolin-5-il)morfolina
5
10
15
20
25
30
imagen26
Una mezcla de 5-bromoisoquinolina (4.07 g, 19.6 mmol), morfolina (3.41 mL, 39.1 mmol), CS2CO3 (12.75 g, 39.1 mmol), Pd(OAc)2 (220 mg, 0.98 mmol) y BINAP (609 mg, 0.98 mmol) en tolueno (160 mL) se calentó a 110°C durante 6 h bajo N2. La mezcla se concentró entonces al vacío y el residuo negro obtenido se recogió en DCM y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró a vacío y el aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, cHex a AcOEt) para dar el compuesto del título (4.17 g) como un aceite marrón. UPLC-MS: MS 215.1 (M+H+); UpLC rt 0.57 min.
Preparación 23: 2-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)propanoato de metilo.
imagen27
.COOMe
.COOMe
.COOMe
HOOC
COOMe
1 FeCk DCM, RT, 6 h
T'P. Et.N
2. H2SO4, MeOH, 70 C, 3 h
NH2 AcOEt
140 °C, 6 días
NaBHiCN
AcOH, TA, 16 h
Etapa 1: 3-((2-yodofenetil)amino)-2-metil-3-oxopropanoato de metilo. Se añadió gota a gota una solución de T3P en AcOEt (50%, 26.2 mL, 44.0 mmol) a 0°C bajo N2 a una solución transparente de 2-(2-yodofenil)etanamina (9.45 g, 38.2 mmol), ácido 3-metoxi-2-metil-3-oxopropanoico (5.05 g, 38.2 mmol) y Et3N (10.7 mL, 76.0 mmol) en AcOEt (350 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. Luego se añadió a la reacción una solución acuosa 2N de NaOH (50 mL) y la mezcla se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite amarillo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, cHEx/AcOEt 100:0 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título (10.83 g) en forma de un aceite transparente. UPLC-MS: MS 362.2 (M+H+); UPLC rt 0.95 min.
Etapa 2: 2-(5-yodo-3,4-dihidroisoquinolin-1-il)propanoato de metilo. Una solución de 3-((2-yodofenetil)amino)-2-metil-
3-oxopropanoato de metilo (9.9 g, 27.4 mmol) en DCM (120 mL) fue tratada con cloruro de oxalilo (2.59 mL, 30.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió FeCl3 (5.34 g, 32.9 mmol) en porciones a 0°C y la mezcla marrón resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se añadió una solución acuosa 2N de HCl (35 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 h. La mezcla se diluyó a continuación con H2O y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo marrón obtenido se recogió en una mezcla 19:1 de MeOH/H2SO4 (120 mL) y se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró entonces al vacío y la resina marrón obtenida se recogió en H2O. La mezcla se basificó con amoniaco y luego se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, cHex/AcOEt 100:0 a 70:30) dio el compuesto del título (1.15 g) como un aceite amarillo. UPLC-MS: MS 344.1 (M+H+); UPLC rt 0.96 min.
Etapa 3: 2-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)propanoato de metilo. Una mezcla de 2-(5-yodo-3,4- dihidroisoquinolin-1-il) propanoato de metilo (1.15 g, 3.35 mmol) en AcOH glacial (12 mL) se trató con NaBH3CN (421 mg, 6.70 mmol) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se vertió sobre H2O. La mezcla se hizo básica con una solución acuosa al 50% de NaOH y se extrajo con AcOEt. Las
fases orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (1.17 g) que se usó tal cual. UPLC-MS: MS 346.1 (M+H+); UPLC rt 0.65 min.
Preparación 24: (S)-4-(1-metoxietil)-1H-imidazol; Preparación 25: (R)-4-(1-metoxietil)-1H-imidazol
imagen28
5 Resolución quiral de 4-(1-metoxietil)-1H-imidazol racémico (17.3 g, 137 mmol) por HPLC preparativa (columna: Chiralpak AD 20 pm, 5 x 50 cm; eluyente: n-heptano: 1-propanol: MeOH 90:6:4; flujo de 50 mL/min; detección UV a 220 nm) generó los compuestos del título.
Pico 1 (primera elución): 8.2 g (>98% ee) de (S)-4-(1-metoxietil)-1H-imidazol UPLC-MS: MS 127.1 (M+H+); UPLC rt 0.25 min.
10 LC quiral: instrumento Shimadzu SCL 10A, volumen de inyección 5 pL, caudal 1 mL/min, columna AD 10 pM 4.6 x 250 mm, detección UV a 220 nm, eluyente: n-heptano/n-propanol/MeOH 90:6:4, temperatura ambiente 5.39 min.
Pico 2 (segundo eluido): 7.8 g (>98% ee) de (R)-4-(1-metoxietil)-1H-imidazol UPLC-MS: MS 127.1 (M+H+); UPLC temperatura ambiente 0.25 min.
LC quiral: instrumento Shimadzu SCL 10A, volumen de inyección 5 pL, caudal 1 mL/min, columna AD 10 pM 4.6 x 250 15 mm, detección UV a 220 nm, eluyente: n-heptano/n-propanol/MeOH 90:6:4, temperatura ambiente 6.43 min.
La configuración absoluta de ambos enantiómeros se determinó por análisis de rayos X.
Preparación 26: 4-ciclobutil-1 H-imidazol
imagen29
Una mezcla de 2-bromo-1-ciclobutiletanona (27.2 g, 154 mmol) y acetato de formamidina (80.0 g, 768 mmol) en 20 etilenglicol (150 mL) se calentó a 135°C durante 18 h. La mezcla se diluyó a continuación con H2O y luego se extrajo continuamente con Et2O durante 18 h. La fase orgánica se secó luego sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por destilación en un horno Kugelrohr y cromatografía instantánea (SiO2, DCM a DCM/MeOH 9:1) proporcionaron el compuesto del título (3.5 g). UPLC-mS: MS 123.1 (M+H+); UPLC rt 0.36 min.
Preparación 27: 5-metil-2-(tributilestannil)oxazol
25
imagen30
Una solución de 5-metiloxazol (5.0 g, 60.2 mmol) en Et2O (100 mL) se enfrió a -78°C bajo N2 y se trató con una solución 1.6 M de BuLi en hexano (41.4 mL, 66.2 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se añadió gota a gota una solución de BuaSnCl (16.31 mL, 60.2 mmol) en Et2O (50 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante otros 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, 30 y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por destilación (0.1 Torr, 128-130°C) proporcionó el compuesto del
5
10
15
20
25
30
título (3.5 g) como un líquido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.88 (m, 12 H) 1.14 - 1.22 (m, 6 H) 1.27 - 1.38 (m, 6 H) 1.52-1.61 (m, 6 H)2.17-2.21 (m, 3 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H).
Preparación 28: 4-(((tert-butildifenilsilil)oxi)metil)-1 H-imidazol
imagen31
Una solución de (1H-imidazol-4-il)metanol (14.6 g, 108 mmol) en DMF (100 mL) se trató con imidazol (22.16 g, 325 mmol) y TBDPSCI (29.8 g, 108 mmol) y la mezcla se agitó y calentó a 50°C durante 6 h. Luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre H2O y se extrajo con dCm. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, DCM/MeOH 100:0 a 90:10) proporcionó el compuesto del título (35.3 g). UPLC-MS: MS 337.2 (M+H+); UPLC rt 1.04 min.
Preparación 29: 5-(1H-imidazol-4-il)oxazol
imagen32
Etapa 1: 5-( 1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)oxazol. Una mezcla de 1 -tritil-1 H-imidazol-4-carbaldehído (25.0 g, 73.9 mmol), TosMIC (14.42 g, 73.9 mmol) y K2CO3 (10.21 g, 73.9 mmol) en MeOH (750 mL) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron luego con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, heptano/AcOEt 100:0 a 0:100) dio el compuesto del título (14.6 g). UPLC (2 min) rt 1.415 min.
Etapa 2: 5-(1H-imidazol-4-il)oxazol. Se trató una solución de 5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)oxazol (14.5 g, 38.4 mmol) con una solución acuosa al 90% de ácido fórmico (90 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó luego con DCM, y se lavó con H2O y solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas acuosas combinadas se lavaron con DCM y luego se concentraron a vacío. El residuo obtenido se colocó en un aparato Soxlet y se extrajo continuamente con DCM durante 12 h. La fase orgánica se concentró a continuación y el producto crudo se cristalizó en DCM para dar el compuesto del título (2.68 g). UPLC-MS: MS 136.1 (M+H+); UPLC rt 0.25 min.
Preparación 30: 5-(1H-imidazol-4-il)isoxazol
imagen33
Etapa 1: (E)-3-(dimetilamino)-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)prop-2-en-1-ona. Una mezcla de 1 -(1-tritil-1 H-imidazol-4-il) etanona (81.0 g, 230 mmol) y DMF-DMA (77.0 ml, 575 mmol) en MeOH (500 mL) se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se enfrió a 0°C. La suspensión se filtró y la torta del filtro se secó a vacío a 40°C para dar el compuesto del título (72.7 g) que se usó tal como está en la etapa siguiente. UPLC- MS: MS 408.3 (M+H+); UPLC rt 1.08 min.
Etapa 2: 5-(1H-imidazol-4-il)isoxazol. Una mezcla de (E)-3-(dimetilamino)-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)prop-2-en-1-ona (54.0 g, 133 mmol) y HONH2* HCl (10.13 g, 146 mmol) en MeOH (800 mL) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo obtenido se recogió en DCM y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó luego sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se agitó en Et2O y la suspensión se filtró. La torta del filtro se secó a vacío a 40°C. La fase acuosa se concentró luego al vacío y el residuo obtenido se colocó en un aparato Soxlet y se extrajo continuamente con DCM durante 36 h. La fase orgánica se concentró luego al vacío y el residuo obtenido se agitó en DCM. La suspensión se filtró a continuación y la torta del
5
10
15
20
25
30
35
filtro se secó a vacío a 40°C. Las dos tortas de filtro se cristalizaron luego en AcOEt para dar el compuesto del título (5.44 g). UPLC-MS: MS 136.1 (M+H+); UPLC rt 0.33 min.
Preparación 31: 4-(1 -((tert-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)-1 H-imidazol
imagen34
Etapa 1: 1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)ciclopropanol. Una solución de 1 -tritil-1 H-imidazol-4-carboxilato de metilo (11.0 g, 29.9 mmol) y Ti(OiPr)4 (12.37 ml, 41.8 mmol) en THF (3 mL) se trató gota a gota con una solución 1M de EtMgBr (76 mL, 76 mmol) para mantener la temperatura por debajo de 35°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y luego se vertió sobre H2O. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2O4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, AcOEt/heptano 30:70 a 100:0) dio el compuesto del título (440 mg). UPLC-MS: MS 367.3 (M+H+); UPLC rt 1.01 min.
Etapa 2: 1-(1H-imidazol-4-il)ciclopropanol. Una mezcla de 1-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)ciclopropanol (2.4 g, 6.55 mol) se trató con una solución acuosa al 90% de ácido fórmico (50 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró luego al vacío, se diluyó en un pequeño volumen de MeOH y la solución se volvió básica con una solución 7M de NH3 en MeOH. El precipitado blanco se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, DCM/MeOH 100:0 a 85:15) proporcionó el compuesto del título (920 mg). UPLC-MS: MS 125.1 (M+H+).
Etapa 3: 4-(1 -((tert-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)-1 H-imidazol. Una solución de 1-(1H-imidazol-4-il)ciclopropanol (700 mg, 5.64 mmol) en DMF (1 mL) se trató con imidazol (768 mg, 11.28 mmol) y TBSCI (935 mg, 6.20 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió sobre H2O y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (850 mg) que se usó tal cual. UPLC-MS: MS 239.2 (M+H+); UPLC rt 0.82.
Preparación 32: 4-(2-((tert-butildifenilsilil)oxi)etil)-1 H-imidazol
imagen35
Una solución de 2-(1H-imidazol-4-il)etanol (1.24 g, 11.1 mmol) en DMF (10 mL) se trató con imidazol (1.51 g, 22.1 mmol) y TBDPSCI (3.12 mL, 12.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió sobre H2O y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, AcOEt/heptano 0:100 a 100:0) dio el compuesto del título (1.6 g). UPLC-MS: MS 351.2 (M+H+); UPLC rt 1.02 min.
Preparación 33: 3-(1H-imidazol-4-il)oxetan-3-ol
imagen36
Etapa 1. 3-(1-bencil-1H-imidazol-4-il)oxetan-3-ol. Una solución de 1-bencil-4-yodo-1H-imidazol (6.0 g, 21.12 mmol) en DCM (80 mL) se trató con EtMgBr (3M en éter, 7.74 mL, 23.23 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió luego en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío.
5
10
15
20
25
30
35
El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: MeOH al 1% en DCM durante 3 min, luego MeOH al 1% en DCM a MeOH al 5% en DCM en 25 min, seguido de MeOH al 5% en DCM durante 6 min). El residuo se cristalizó en EtOAc para dar el compuesto del título en forma de cristales blancos (2.35 g). UPLC-MS: MS 231.1 (M+H+); UPLC rt 0.43 min.
Etapa 2. 3-(1H-imidazol-4-il)oxetan-3-ol. Se hidrogenó una solución de 3-(1-bencil-1H-imidazol-4-il)oxetan-3-ol (2.35 g, 10.21 mmol), 10% Pd/C (600 mg, 1.02 mmol) en MeOH (85 mL). por 20 h a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título en forma de cristales de color beige (1.43 g). UPLC-MS: MS 141.1 (M+H+); UPLC rt 0.17 min.
Ejemplo 1: 9-metoxi-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen37
Etapa 1. (Z)-2-(5-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-iliden)-1-(3-metoxifenil)etanimina. 1-1. Se cargó un matraz con 5-metoxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina (3.0 g, 17.1 mmol) y Et2O (100 mL) bajo N2 y se enfrió a -30°C. Se añadió gota a gota una solución 2M de LDA (8.56 ml, 17.1 mmol). La suspensión marrón resultante se agitó durante 30 minutos a esta temperatura, y luego se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota una solución de 3-metoxibenzonitrilo (2.28 g, 17.1 mmol) en Et2O (25 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h, y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 18 h, la mezcla se vertió sobre H2O y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (5.9 g) en forma de un aceite marrón que se usó tal como está en la etapa siguiente. UPLC-MS: MS 309.3 (M+H+); UpLC rt 0.73 min.
Etapa 2. 2-((E)-((Z)-2-(5-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-iliden)-1-(3-metoxifenil)etiliden)amino) acetato de etilo. 12. Una mezcla de 1-1 (5.8 g, 18.81 mmol) y hidrocloruro de éster etílico de glicina (13.1 g, 94 mmol) en EtOH (200 mL) se calentó a 100°C y se agitó durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se concentró al vacío. El residuo obtenido se recogió en DCM y se lavó con una solución acuosa de NaOH 1M. se secó luego sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (7.0 g) como un aceite marrón que se usó tal como está en la etapa siguiente. UPLC-MS: MS 395.3 (M+H+); UPLC rt 0.80 min.
Etapa 3. 9-metoxi-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 1. Una solución de 1-2 (6.9 g, 17.5 mmol) en EtOH (200 mL) se trató con una solución de NaOEt en EtOH (21% en peso, 32.7 mL, 87 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se concentró luego al vacío y el residuo se recogió en DCM. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaOH 1N, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, hexano a hexano/AcOEt 1:1) para dar un sólido rojo que se recristalizó en heptano/AcOEt para dar el compuesto del título (1.37 g) como un sólido beige. MS 349.2 (M+H+). UPLC (2 min) rt 1.147 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 2.87 - 2.97 (m, 2 H); 3.86 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.90-3.96 (br s, 2H); 4.45-4.56 (br s, 2H); 6.94 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.00 (dd, J=8.02, 2.93 Hz, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 7.29 - 7.40 (m, 4 H); 7.42 - 7.52 (m, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 1 y sustituyendo los reactivos apropiados, los materiales de partida y los métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
Ejemplo 2: 9-cloro-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 329.1 (M+H+); UPLC rt 1.09 min.
imagen38
Ejemplo 3: 9-cloro-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. MS 353.1 (M+H+). UPLC 5 (3.5 min) rt 1.195 min.
imagen39
Ejemplo 4: 2-(tiofen-2-il)-9-(trifluorometil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 363.2 (M+H+); UPLC rt 1.12 min.
imagen40
imagen41
Ejemplo 6: 9-cloro-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 354.3 (M+H+); UPLC rt 1.11 min.
imagen42
5
Ejemplo 7: 9-metoxi-2-(5-metilfuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. MS 323.2 (M+H+). UPLC (3.5 min) rt 0.896 min.
imagen43
Ejemplo 8: 9-metoxi-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. MS 350.2 (M+H+). UPLC (2 min) rt 1.098.
imagen44
Ejemplo 9: 9-metoxi-2-(6-metoxipiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 350.2 (M+H+); UPLC rt 1.12 min.
imagen45
5 Ejemplo 10: 2-(2-etilpiridin-4-il)-9-metoxi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 348.5 (M+H+); UPLC rt 1.04 min.
imagen46
/
/
..,N
imagen47
imagen48
Ejemplo 12: 9-metoxi-2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 393.5 (M+H+); UPLC rt 0.89 min.
imagen49
,
' k
.'-=N
imagen50
O
5 Ejemplo 13: 10-cloro-9-metoxi-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 383.1 (M+H+); UPLC rt 1.06 min.
imagen51
O
imagen52
o
Ejemplo 15: 2-(3-etoxifenil)-9-metoxi-7-metil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 1.12 min.
imagen53
5 Ejemplo 16: 9-metoxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. MS 387.2 (M+H+). UPLC (3.5 min) rt 1.477 min.
imagen54
o
Ejemplo 17: 9-metoxi-2-(4-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 349.2 (M+H+); UPLC rt 0.84 min.
imagen55
Ejemplo 18: 9-metoxi-2-(5-metoxi-2-metilfenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. MS 363.2 (M+H+). UPLC (3.5 min) rt 1.115 min.
imagen56
5 Ejemplo 19: 9-fluoro-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 313.2 (M+H+); UPLC rt 0.97 min.
imagen57
imagen58
Ejemplo 21: 2-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-9-metoxi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 363.1 (M+H+); UPLC rt 0.85 min.
imagen59
5 Ejemplo 22: 2-(2-metoxipiridin-4-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS
405.1 (M+H+); UPLC rt 0.96 min.
imagen60
Ejemplo 23: 2-(5-metilfuran-2-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS
378.1 (M+H+); UPLC rt 0.70 min.
imagen61
Ejemplo 24: 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 378.1 (M+H+); UPLC rt 0.64 min.
imagen62
5 Ejemplo 25: 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. MS 378.2 (M+H+). UPLC (3.5 min) rt 0.771 min.
imagen63
Ejemplo 26: 9-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 0.84 min.
imagen64
Ejemplo 27: 9-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 351.1 (M+H+); UPLC rt 0.65 min.
imagen65
5 Ejemplo 28: 2-(furan-2-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 356.0 (M+H+); UPLC rt 0.65 min.
imagen66
imagen67
Ejemplo 30: 9-yodo-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 445.4 (M+H+); UPLC rt 1.32 min.
imagen68
5 Ejemplo 31: 9-yodo-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 419.0 (M+H+); UPLC rt 1.01 min.
imagen69
Ejemplo 32: 9-yodo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS
419.1 (M+H+); UPLC rt 0.75 min.
imagen70
I
Ejemplo 33: 9-yodo-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS
446.2 (M+H+); UPLC rt 1.13 min.
o
N ~—/
\\
imagen71
I
5 Ejemplo 34: 2-(furan-3-il)-9-yodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 405.0 (M+H+); UPLC rt 0.94 min.
imagen72
/
N
imagen73
I
Ejemplo 36: 9-yodo-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 419.0 (M+H+); UPLC rt 0.69 min.
imagen74
5
Ejemplo 36a: 9-metoxi-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-
a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 391.1 (M+H+); UPLC rt 0.95 min.
imagen75
Ejemplo 37: 9-etil-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona
5
10
15
20
25
imagen76
Etapa 1. 2-(3-metoxifenil)-9-((trimetilsilil)etinil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 37-1. Una mezcla de 9-bromo-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (Ejemplo 20) (1.,0 g, 2.52 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (88 mg, 0.13 mmol) y Cul (48 mg, 0.25 mmol) en piperidina (15 mL) se desgasificaron (sonicación) con un flujo de Ar, y trimetilsililacetileno (1.06 mL, 7.55 mmol) luego fue agregado. La mezcla se calentó a 80°C durante 18 h. Se añadieron trimetilsililacetileno adicional (1.00 ml, 7.12 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (88 mg, 0.13 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante otras 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con AcOEt y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, hexano a hexano/AcOEt 1:1) proporcionó el compuesto del título (700 mg) como una UPLC-MS sólida marrón: MS 415.3 (M+H+); UPLC rt 1.43 min.
Etapa 2. 9-etinil-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.40-2. Una solución de 37-1 (700 mg, 1.69 mmol) en MeOH (20 mL) se trató con K2CO3 (467 mg, 3.38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se recogió en AcOEt y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó luego sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se recristalizó en heptano/AcOEt para proporcionar el compuesto del título (410 mg) como cristales marrones. UPLC-MS: MS 343.3 (M+H+); UPLC rt 1.03 min.
Etapa 3. 9-etil-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 37. Una mezcla de 372 (200 mg, 0.58 mmol), Pd/C (10%, 100 mg, 0.94 mmol) en THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en una atmósfera de H2. La mezcla se filtró a continuación y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, hexano a hexano/AcOEt 1:1) dio el compuesto del título (160 mg) como un sólido amarillo. MS
347.2 (M+H+). UPLC (2 min) rt 1.263 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 2.87 - 2.97 (m, 2 H); 3.86 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.90-3.96 (br s, 2H); 4.45-4.56 (br s, 2H); 6.94 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.00 (dd, J=8.02, 2.93 Hz, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 7.29 - 7.40 (m, 4 H); 7.42 - 7.52 (m, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 37 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
Ejemplo 38: 9-etinil-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. MS 319.0 (M+H+). UPLC (2 min) rt 1.086 min.
imagen77
Ejemplo 39: 5-oxo-2-(tiofen-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-9-carbonitrilo.
imagen78
Se cargó un matraz de microondas con 9-bromo-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (Ejemplo 29) (145 mg, 0.39 mmol), Zn(CN)2 (191 mg, 1.63 mmol) y Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.041 mmol) en DMF (4 mL) se 5 calentó a 170°C durante 18 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se recogió en AcOEt y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, hexano a hexano/AcOEt 1:1) y preparación. HPLC (columna: RP-C18 sunfire, 5 pm, 100x300 mm, solvente A: H2O + 0.1% de TFA, solvente B CH3CN, gradiente (% B): 10-30% en 16 min; 50 mL/min). El producto obtenido se pasó a un cartucho SPE para generar la base libre, y el residuo obtenido se trituró en 10 heptano/AcOEt para dar el compuesto del título (8 mg) como un sólido amarillo. UPLC-MS: MS 320.2 (M+H+); UPLC rt 0.87 min. 1H RMN (600 MHz, DMSOd): 5 ppm 3.07 (t, J=5.55 Hz, 2 H); 3.87 (br. s., 2 H); 4.29 (br. s., 2 H); 7.11 (t, J=4.14 Hz, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.56 (t, J=7.87 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=4.24 Hz, 2 H); 7.93 (d, J=7.47 Hz, 1 H); 8.42 (d, J=8.07 Hz, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 39 y sustituyendo los reactivos apropiados, los 15 materiales de partida y los métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
Ejemplo 40: 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-9-carbonitrilo. UPLC- MS: MS 318.2 (M+H+); UPLC rt 0.66 min.
imagen79
20 Ejemplo 41: 2-(3-metoxifenil)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen80
Una solución de Pd(OAc)2 (4.0 mg, 0.017 mmol) y BINAP (10.5 mg, 0.017 mmol) en tolueno (5 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 por 10 min, y luego se transfirió a una mezcla de 9-yodo -2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro- [1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (Ejemplo 30) (150 mg, 0.34 mmol), morfolina ( 35 pL, 0.41 mmol) y Cs2CO3 5 (550 mg, 1.69 mmol) en tolueno (5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 5 min, y luego
se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, hexano a hexano/AcOEt 1:1) y el sólido marrón obtenido se recristalizó en hexano para dar el compuesto del título (83 mg) como un sólido beige. UPLC-MS: MS 404.5 (M+H+); UPLC rt 1.09 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 2.84 - 3.03 (m, 6 H); 3.76 - 3.95 10 (m, 6 H); 3.87 (s, 3H); 4.51 (br. s., 2 H); 6.92 (s, 1 H); 7.00 (dd, J=8.21, 2.74 Hz, 1 H); 7.14 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.28 -
7.51 (m, 5 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 41 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
15 Ejemplo 42: 2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-9-(1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 387.1 (M+H+); UPLC rt 0.70 min.
,N
N ■' •
N
imagen81
,N
n
Ejemplo 43: 9-((dimetilamino)metil)-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen82
5
10
15
20
25
30
Etapa 1. 9-(hidroximetil)-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 43-1. Una mezcla de -bromo-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (Ejemplo 20) (1.50 g, 3.78 mmol), (tributilestannil)metanol (1.52 g, 4.72 mmol) y Pd(PPh3)4 (436 mg, 0.38 mmol) en dioxano (15 mL) se calentó a 120°C durante 1 h en un reactor de microondas. La reacción se filtró a continuación y el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiÜ2, DCM a DCM/MeOH 95:5) para dar un sólido beige, que luego se trituró en Et2Ü. La suspensión se filtró y la torta del filtro se secó a vacío para dar el compuesto del título (652 mg) como un sólido beige. UPLC-MS: MS 349.4 (M+H+); UPLC rt 0.83 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO- d): 5 ppm 2.06 (br s, 1 H); 3.01 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.85 (s, 3 H); 3.92 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 4.49 (br. s., 2 H); 4.76 (s, 2 H); 6.96 (s, 1 H); 7.00 (dd, J=8.02, 2.54 Hz, 1 H); 7.27 - 7.41 (m, 3 H); 7.41 - 7.52 (m, 2 H); 7.66 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
Etapa 2: 9-((dimetilamino)metil)-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 43. Una solución de 43-1 (200 mg, 0.57 mmol) y Et3N (0.12 ml, 0.86 mmol) en DCM (10 mL) en N2 se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (54 pL, 0.69 mmol) agregado gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y luego se diluyó con DCM y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo diluido en THF (5 mL). A continuación, se añadió gota a gota una solución 2M de Me2NH en THF (0.29 mL, 0.58 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró entonces al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiÜ2, hexano a hexano/AcÜEt 1:1, seguido de DCM a DCM/MeÜH 95:5) para dar un aceite marrón que se solidificó al reposar. La recristalización en heptano proporcionó el compuesto del título (49 mg) como un sólido beige. UPLC-MS: MS 376.5 (M+H+); UPLC rt 0.66 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 2.24 (s, 6 H); 3.06 (t, J=5.87 Hz, 2 H); 3.43 (s, 2 H); 3.85 (s, 3 H); 3.90 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 4.50 (br. s., 2 H); 6.96 (s, 1 H); 6.99 (dd, J=8.02, 2.54 Hz, 1 H); 7.27 - 7.46 (m, 5 H); 7.62 (d, J=7.43 Hz, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 43 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
Ejemplo 44: 9-((2-metoxietoxi)metil)-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 407.1 (M+H+); UPLC rt 0.86 min.
imagen83
Ejemplo 45: 9-(hidroximetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 323.1 (M+H+); UPLC rt 0.52 min.
imagen84
Ejemplo 46: 9-(hidroximetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 323.1 (M+H+); UPLC rt 0.49 min.
5
10
15
20
25
30
imagen85
Ejemplo 47: 9-(1-metoxietil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen86
Etapa 1. 9-acetil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 47-1. Una mezcla de 9-yodo-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4] diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (Ejemplo 31) (2.0 g, 4.78 mmol), tributil(1-etoxivinil) estannano (2.02 ml, 5.98 mmol) y Pd(PPh3)4 (276 mg, 0.24 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) fue calentado a 140°C durante 90 min. La mezcla se filtró a continuación y se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, DCM a DCM/MeOH 95:5). El aceite marrón obtenido se recogió en THF (100 mL) y se trató con 0.1N aq. solución de HCl (48 ml, 4.78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla se diluyó luego con AcOEt y se lavó con una solución acuosa saturada de AcOEt de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, DCM a DCM/MeOH 95:5) para dar un aceite marrón que se suspendió en Et2O. La suspensión se filtró y la torta del filtro se secó a vacío para dar el compuesto del título (912 mg) como un sólido amarillo. UPLC-MS: MS 335.0 (M+H+); UPLC rt 0.62 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d): 5 ppm 2.62 (s, 3 H); 3.24 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.81 (t, J=6.45 Hz, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.49 (br. s., 2 H); 6.81 (br. s., 1 H); 7.17 (s, 1 H); 7.34 - 7.45 (m, 2 H); 7.77 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.84 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
Etapa 2. 9-(1-hidroxietil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 47-2. Una solución de 47-1 (400 mg, 1.20 mmol) en THF (30 mL) se trató con NaBH4 (23 mg, 0.60 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se diluyó a continuación con AcOEt y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, DCM a DCM/MeOH 95:5) para proporcionar un aceite amarillo que se suspendió en Et2O. La suspensión se filtró y la torta del filtro se secó a vacío para dar el compuesto del título (145 mg) como un sólido amarillo claro. UPLC- MS: MS 337.3 (M+H+); UPLC rt 0.60 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d): 5 ppm 1.49 (d, J=6.26 Hz, 3 H); 1.82 - 1.96 (m, 1 H); 2.86 - 3.09 (m, 2 H); 3.75 - 3.99 (m, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.48 (d, J=12.12 Hz, 2 H); 5.17 (d, J=3.52 Hz, 1 H); 6.82 (br. s., 1 H); 7.19 (s, 1 H); 7.32 - 7.40 (m, 2 H); 7.61 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.64 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
Etapa 3. 9-(1-metoxietil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 47. Una solución de 47-2 (120 mg, 0.36 mmol) en ortoformiato de trimetilo (2.0 ml, 18.1 mmol) se trató con I2 (55 mg, 0.22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se recogió luego en DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de Na2S2O3. La fase orgánica se secó luego sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, DCM a DCM/MeOH 9:1) dio un aceite amarillo que se recristalizó en heptano para dar el compuesto del título (79 mg) como un sólido blanco. UPLC-MS: MS 351.4 (M+H+); UPLC rt 0.73 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 1.42 (d, J=6.65 Hz, 3 H); 2.91 - 3.05 (m, 2 H); 3.25 (s, 3 H); 3.87 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.48 (br. s., 2 H); 4.56 (q, J=6.65 Hz, 1 H); 6.81 (br. s., 1 H); 7.19 (s, 1 H); 7.31 - 7.39 (m, 2 H); 7.47 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.63 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 47 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
Ejemplo 48: 9-acetil-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 361.1 5 (M+H+); UPLC rt 0.90 min.
imagen87
Ejemplo 49: 2-(3-metoxifenil)-9-fenil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen88
Una mezcla de 9-yodo-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (Ejemplo 30) (250 mg, 10 0.56 mmol), tributil(fenil)estannano (202 pL, 1.10 mmol) y Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.03 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) se
calentó en un reactor de microondas a 140°C para 1 h. La mezcla se filtró a continuación y se concentró a vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, hexano a hexano/AcOEt 3:1) para dar un aceite amarillo que se recristalizó en heptano para proporcionar el compuesto del título (144 mg) como un sólido blanco. UPLC-MS: MS 395.1 (M+H+); UPLC rt 1.20 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 2.90 (t, J=6.06 15 Hz, 2 H); 3.79 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 3.86 (s, 3 H); 4.53 (br. s., 2 H); 6.97 (s, 1 H); 6.97 - 7.04 (m, 1 H); 7.28 - 7.37 (m, 3 H); 7.37 - 7.51 (m, 7 H); 7.68 (t, J=4.50 Hz, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 49 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
imagen89
Ejemplo 51: 2-(furan-3-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 356.1 (M+H+); UPLC rt 0.65 min.
imagen90
5 Ejemplo 52: 2-(2-metoxipiridin-4-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 398.2 (M+H+); UPLC rt 0.91 min.
0--_
N
N
imagen91
Ejemplo 53: 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 1.06 min.
imagen92
Ejemplo 54: 9-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 0.98 min.
imagen93
5
Ejemplo 55: 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 370.1 (M+H+); UPLC rt 0.48 min.
imagen94
Ejemplo 56: 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9-(2-metilpiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 384.4 (M+H+); UPLC rt 0.60 min.
imagen95
Ejemplo 57: 2-(3-metoxifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona:
imagen96
Etapa 1. 9-(4,5-dihidrofuran-2-il)-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 57-1. Una 5 mezcla de 9-yodo-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (Ejemplo 30) (1.0 g, 2.25 mmol), tributil(4,5-dihidrofuran-2-il)estannano (1,21 g, 3,38 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.13 g, 0.11 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se calentaron en un reactor de microondas a 150°C durante 90 min. La mezcla se diluyó a continuación con AcOEt y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto crudo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, heptano a heptano/AcOEt 1:1) para dar un sólido marrón, que se suspendió en heptano y se calentó a reflujo. La 10 suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró. La torta del filtro se secó luego al vacío para proporcionar el compuesto del título (543 mg) como un sólido beige. UPLC-MS: MS 387.2 (M+H+); UPLC rt 1.10 min.
Etapa 2. 2-(3-metoxifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5 (4H)-ona. Ejemplo 57. Una mezcla de 57-1 (300 mg, 0.78 mmol) y Níquel Raney (50 mg, 1.32 mmol) en THF se evacuó a vacío y se colocó en una atmósfera de H2. El proceso se repitió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días bajo H2. La 15 mezcla de reacción se filtró a continuación y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, heptano a AcOEt) para proporcionar el compuesto del título (12 mg) como un sólido beige. UPLC- MS: MS 389.3 (M+H+); UPLC rt 0.97 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 1.72 (dq, J=12.27, 7.64 Hz, 1 H); 2.05 (quin, J=7.14 Hz, 2 H); 2.32 - 2.44 (m, 1 H); 2.82 - 3.06 (m, 2 H); 3.71 - 3.84 (m, 1 H); 3.86 (s, 3 H); 3.92 - 4.09 (m, 2 H); 4.11 - 4.21 (m, 1 H); 4.51 (br. s., 2 H); 5.09 (t, J=7.23 Hz, 1 H); 6.94 (s, 1 H); 7.00 (dd, J=8.21, 2.35 Hz, 20 1 H); 7.28 - 7.41 (m, 3 H); 7.42 - 7.50 (m, 1 H); 7.60 (dd, J=7.62, 3.71 Hz, 2 H).
Ejemplo 58: 9-metoxi-2-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,11-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen97
Una mezcla de 9-metoxi-2-(6-metoxipiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5 (4H)-ona Ejemplo 9 (140 mg, 0.40 mmol), Nal (156 mg, 1.04 mmol), tMsCI (768 pL, 6.01 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se calentó a 100°C durante 4 días. La mezcla se diluyó luego con AcOEt, se lavó con una solución acuosa de Na2S2Ü3 (10%) y H2O. A 5 continuación, la capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo obtenido se suspendió en un pequeño volumen de DMF y el precipitado se filtró y se lavó con Et2Ü. La torta del filtro se secó a vacío para proporcionar el Ejemplo 58 (16 mg) como un sólido beige. UPLC-MS: MS 336.4 (M+H+); UPLC rt 0.94 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de): 5 ppm 2.92 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.86 (s, 3 H); 3.93 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 4.52 (s, 2 H); 7.05 (d, J=8.27 Hz, 1 H); 7.27 (d, J=8.28 Hz, 1 H); 7.45 (t, J=8.07 Hz, 1 H); 7.49 (s, 1 H); 7.75 (d, J=8.07 Hz, 1 H); 7.79 (d, 10 J=7.27 Hz, 1 H); 7.88 - 7.94 (m, 1 H).
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente y sustituyendo los reactivos apropiados, los materiales de partida y los métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
Ejemplo 59: 9,10-dimetoxi-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 15 379.5 (M+H+); UPLC rt 0.87 min.
imagen98
Ejemplo 60: 9-metoxi-2-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 336.0 (M+H+); UPLC rt 0.84min.
imagen99
20 Ejemplo 61: 2-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-9-metoxi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen100
A una solución en agitación de 9-metoxi-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (80 mg, 0.31 mmol) en 1,2 -dicloroetano (8 mL) se añadió POCb (0.058 mL, 0.62 mmol) y la suspensión amarilla resultante se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta 5 sequedad. El compuesto de cloro crudo resultante se disolvió en 1,2-dicloroetano (8 mL), se añadió 4-isopropil-1H- imidazol (102 mg, 0.93 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: 10 gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo/ciclohexano en 30 min) para producir 15 mg de un sólido marrón. Purificación adicional mediante SFC (columna: Diol 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: 13% MeOH/CO2 durante 0.5 minutos, luego desde 13% MeOH/CO2 a 18% MeOH/CO2 en 6 minutos; 18% de MeOH/CO2 a 50% de MeOH/CO2 en 1 minuto, flujo de 100 mL/min, detección de UV a 220 nm) generó el compuesto del título (9 mg). UPLC- MS: MS 351.3 (M+H+); UPLC rt 0.90 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 1.35 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.95 15 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 - 3.19 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.87 - 7.05 (m, 2 H), 7.19 - 7.58
(m, 4 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 61 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
20 Ejemplo 62: 9-cloro-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 326.9 (M+H+); UPLC rt 0.81 min.
imagen101
imagen102
Ejemplo 64: 1-(9-yodo-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2-il)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. UPLC-MS: MS 430.0 (M+H+); UPLC rt 1.01 min.
imagen103
5 Ejemplo 65: 2-(4-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-yodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 435.2 (M+H+); UPLC rt 0.80 min.
imagen104
Ejemplo 66: 1-(9-yodo-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metil0. UPLC-MS: MS 463.1 (M+H+); UPLC rt 0.97 min.
imagen105
Ejemplo 67: 2-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-9-yodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 433.1 (M+H+); UPLC rt 0.78 min.
imagen106
5 Ejemplo 68: 1-(9-yodo-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. UPLC-MS: MS 477.1 (M+H+); UPLC rt 1.02 min.
o
J
T /
~"N
N
T
i
imagen107
imagen108
Ejemplo 70: 2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 418.2 (M+H+); UPLC rt 0.94 min.
imagen109
5 Ejemplo 71: 2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,11-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen110
Etapa 1: 9-yodo-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 71-1. A una solución en agitación de 9-yodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (1.78 g, 5.03 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 mL) se añadió POCl3 (0.94 mL, 10.1 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 10 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta sequedad. Para
la eliminación completa de POCl3, el residuo se recogió en tolueno y se evaporó dos veces nuevamente y se secó a alto vacío. El compuesto de cloro crudo resultante se disolvió en 1,2-dicloroetano (50 mL), se añadió 4-(metoximetil)- 1H-imidazol (2.24 g, 20.0 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se
5
10
15
20
25
extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: AcOEt/DCM 9:1 isocrático durante 10 min, luego de MeOH al 1% en DCM a MeOH al 2.5% en DCM en 12 min) para producir 1.44 g de una espuma color marrón rojizo. La purificación adicional mediante SFC (columna: PPU 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: isocrático al 5% MeOH/CO2 durante 23 minutos; flujo 100 mLl/min; detección UV a 220 nm) dio el compuesto del título (739 mg). UPLC-MS: MS 403.2 (M+H+); UPLC rt 0.98 min.
Etapa 2: 2-(4 (metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
Ejemplo 71. A una solución desgasificada de 9-yodo-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino [7,1-a]isoquinolina-5(4H)-ona (191 mg, 0.43 mmol) y 2-(tributilestannil)tiazol (239 mg, 0.64 mmol) en dioxano (4 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.021 mmol) y la mezcla se calentó en el microondas a 150°C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: de MeOH al 1% en DCM a MeOH al 5% en DCM en 18 min) para producir el compuesto del título (64 mg). UPLC-MS: MS 406.1 (M+H+); UPLC rt 0.81 min. 1H RMN (600 MHz, DMSOd): 5 ppm 3.18 - 3.31 (m, 5 H), 3.78 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.30 (s, 4 H), 7.18 (s, 1 H), 7.55 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 71 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
Ejemplo 72: 2-(4-isopropil-1 H-imidazol-1 -il)-9-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 401.4 (M+H+); UPLC rt 0.82 min.
imagen111
Ejemplo 73: 2-(4-isopropil-1 H-imidazol-1 -il)-9-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 401.3 (M+H+); UPLC rt 0.55 min.
imagen112
Ejemplo 74: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(oxazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 374.1 (M+H+); UPLC rt 0.75 min.
imagen113
Ejemplo 75: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(furan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 373.2 (M+H+); UPLC rt 0.92 min.
imagen114
5 Ejemplo 76: 2-(4-(2-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 420.2 (M+H+); UPLC rt 0.75 min.
imagen115
imagen116
Ejemplo 78: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirimidin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 371.2 (M+H+); UPLC rt 0.61 min.
imagen117
5 Ejemplo 79: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(piridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 370.2 (M+H+); UPLC rt 0.64 min.
imagen118
imagen119
Ejemplo 81: 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 388.2 (M+H+); UPLC rt 0.76 min.
imagen120
5 Ejemplo 82: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 376.2 (M+H+); UPLC rt 0.70 min.
imagen121
Ejemplo 83: 2-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 408.3 (M+H+); UPLC rt 0.94 min.
imagen122
Ejemplo 84: 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(2-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 432.3 (M+H+); UPLC rt 0.83 min.
imagen123
5 Ejemplo 85: 2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-vinil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 349.2 (M+H+); UPLC rt 0.86 min.
imagen124
Ejemplo 86: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 401.2 (M+H+); UPLC rt 1.03 min.
imagen125
Ejemplo 87: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-metiloxazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 400.2 (M+H+); UPLC rt 0.95 min.
imagen126
5 Ejemplo 88: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-metiloxazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 400.2 (M+H+); UPLC rt 0.94 min.
imagen127
Ejemplo 88a: 2-(4-(oxazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)-9-propil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 388.1 (M+H+); UPLC rt 1.00 min.
imagen128
Partiendo del intermedio bromo-[O], en lugar del intermedio yodo-[O]
5 Ejemplo 88b: 2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(3-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 416.2 (M+H+); UPLC rt 0.96 min.
imagen129
Ejemplo 88c: 2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(3-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 0.98 min.
imagen130
Ejemplo 88d: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 402.1 (M+H+); UPLC rt 0.89 min.
imagen131
Ejemplo 88e: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiltiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 416.1 (M+H+); UPLC rt 0.96 min.
imagen132
5
Ejemplo 88f (a partir del precursor descrito en la preparación 17): 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8- dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 397.3 (M+H+); UPLC rt 0.79 min.
imagen133
Ejemplo 88g (a partir del precursor descrito en la preparación 17): 2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)- 7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 403.3 (M+H+); UPLC rt 1.01 min.
imagen134
Ejemplo 88h (a partir del precursor descrito en la preparación 17): 2-(4-(2-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)- 7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 420.2 (M+H+); UPLC rt 0.83 min.
imagen135
5 Ejemplo 88i (a partir del precursor descrito en la preparación 17): 2-(4-(etoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(4-metiltiazol-2- il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 434.2 (M+H+); UPLC rt 0.98 min.
imagen136
Ejemplo 88j (a partir del precursor descrito en la preparación 17): 2-(4-(etoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8- dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 420.2 (M+H+); UPLC rt 0.88 min.
imagen137
Ejemplo 88k (a partir del precursor descrito en la preparación 17): 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-fluoropiridin- 3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 414.3 (M+H+); UPLC rt 0.83 min.
imagen138
5 Ejemplo 89: 9-etil-2-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen139
A una solución desgasificada de 9-yodo-2-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5 (4H)-ona (20 mg, 0.045 mmol) y un aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (2 mg, 2.24 pmol) en dioxano (1 mL) se añadió dietilzinc (135 pL, 0.135 mmol, 1M en hexano) y la mezcla se calentó en el microondas a 80°C durante 44 h. La mezcla 10 de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se diluyó con AcOEt y HCl acuoso 2M. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante SFC (columna: Diol 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: MeOH al 7%/CO2 durante 1 minuto, luego desde MeOH al 7%/CO2 hasta MeOH al 12%/CO2 en 6 minutos flujo 100 mL/min, detección UV a 220 nm) para producir el compuesto del título (5 mg). UPLC-MS: MS 349.2 (M+H+); UPLC rt 1.01 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 15 5 ppm 1.21 - 1.28 (m, 9 H) 2.72 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 1 H) 2.96 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.91 (t, J=6.3 Hz, 2 H)
4.35 (br. s., 2 H) 6.61 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.27 - 7.38 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H).
Ejemplo 90: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-propil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
5
10
15
20
25
30
imagen140
Etapa 1: 9-propil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. 90-1. A una solución desgasificada de 9-yodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4] diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (1.0 g, 2.82 mmol) y propilzinc(II)-bromuro (14.1 mL, 7.05 mmol, 0.5M en ThF) en dioxano (28 mL) se añadió PEPPSI-iPr (0.29 g, 0.424 mmol) en argón y la mezcla se calentó en un recipiente a presión a 120°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en DCM/MeOH (9:1, v/v), se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: de MeOH al 1% en DCM a MeOH al 10% en DCM en 35 min) para producir el producto como un aceite. El compuesto del título se cristalizó en dietil éter para proporcionar cristales amarillos (370 mg). UPLC-MS: MS 271.2 (M+H+); UPLC rt 0.86 min.
Etapa 2: 2- (4-metil-1 H-imidazol-1-il) -9-propil-7,8-dihidro- [1,4] diazepino [7,1-a] isoquinolin-5 (4H) -ona. Ejemplo 90. A una solución en agitación de 9-propil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (370 mg, 1.36 mmol) en 1,2-dicloroetano (14 mL) se añadió POCb (0.25 mL, 2.73 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta sequedad. Para la eliminación completa de POCb, el residuo se recogió en tolueno y se evaporó dos veces nuevamente y se secó a alto vacío.
El compuesto de cloro crudo resultante se disolvió en 1,2-dicloroetano (14 mL), se añadió 4-metil-1H-imidazol (335 mg, 4.08 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: MeOH al 1% en DCM durante 5 min, luego a MeOH al 5% en DCM en 25 min, luego MeOH al 5% en DCM durante 3 min) a rinde 153 mg de una espuma roja. Purificación adicional mediante SFC (columna: Diol 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: MeOH al 11%/CO2 durante 1 minuto, luego desde MeOH al 11%/CO2 hasta MeOH al 16%/CO2 en 6 minutos; flujo 100 mL/min; detección UV a 220 nm) dio el compuesto del título que se cristalizó en dietil éter (55 mg). UPLC-MS: MS 335.2 (M+H+); UPLC rt 0.92 min. 1H RMN (600 MHz, DMSOd) 5 ppm 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.52 (sxt, J=7.3 Hz, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.90 (br. s., 2 H), 3.79 (br. s., 2 H), 4.21 (br. s., 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 90 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
Ejemplo 91: 9-ciclobutil-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: 377.3 (M+H+); UPLC rt 1.01 min.
imagen141
Ejemplo 92: 9-ciclobutil-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 348.2 (M+H+); UPLC rt 1.08 min.
imagen142
5 Ejemplo 93: 9-ciclopropil-2-(3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 364.2 (M+H+); UPLC rt 0.98 min.
imagen143
Ejemplo 94: 4-(6-fluoropiridin-3-il)-11-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-5,6-dihidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin- 8(9H)-ona.
imagen144
BoczO, DMAP
[459817-82-4]
dioxano
,Boc
Boc
Boc
2-bromo4-cloropiridina
22918-01-0
Pd 0
ELN dioxano
TFA, DCM
dioxano
Boc
Boc
HO v Boc
T3P, Et3N, EtOAc
4M NaOH, MeOH 0^0
Boc
Boc
SnBu
HCI
4M HCI en dioxano
Pd(PPh3)4, dioxano, mw
T3P, Et3N, DCM
jl^NH
1. POCI3, DCE
2. DCE
O Se02: piridina n
Etapa 1: (2-(2-bromo-4-cloropiridin-3-il)etil)carbamato de tert-butilo. 94-1. A una solución en agitación de LDA (5.98 mmol) en THF (50 mL) se añadió 2-bromo-4-cloropiridina (1.0 g, 5.20 mmol) a -70°C y la solución resultante se agitó a -70°C durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de 2,2-dióxido de tert-butil-1,2,3-oxatiazolidina-3- 5 carboxilato (1.39 g, 6.24 mmol) en THF (20 mL) a -70°C y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl a -70°C y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con AcOEt (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Etapa 2: Imidodicarbonato de di-tert-butilo (2-(2-bromo-4-cloropiridin-3-il) etilo). 94-2. A una solución en agitación de (2-(2-bromo-4-cloropiridin-3-il)etil) carbamato de tert-butilo (1.15 g, 3.43 mmol) en dioxano (50 mL) BoC2O (3.0 g, 13.7 mmol) y DMAP (42 mg, 0.34 mmol) se añadió y la solución amarilla resultante se agitó a reflujo durante 72 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con AcOEt (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera One, eluyente: gradiente de AcOEt al 6% en ciclohexano a AcOEt al 40% en ciclohexano en 18 min) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.42 g). UPLC-MS: MS
435.1 (M+H+); UPLC rt 1.36 min.
Etapa 3: (E)-metil 3-(3-(2-((di-tert-butoxicarbonil)amino)etil)-4-cloropiridin-2-il)acrilato. 94-3. Una mezcla de 94-2 (700 mg, 1.61 mmol), acrilato de metilo (290 mg, 3.37 mmol), bis(tri-tert-butilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0.048 mmol) y N,N- diciclohexil-metilamina (690 mg, 3.53 mmol) en dioxano (10 mL) se agitó bajo argón a 150°C durante 2 h en el microondas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera One, eluyente: gradiente de AcOEt al 7% en ciclohexano a AcOEt al 100% en ciclohexano en 18 min) para producir el compuesto del título como un aceite transparente (520 mg). UPLC-MS: MS
441.2 (M+H+); UPLC rt 1.37 min.
Etapa 4: (E)-metil 3-(3-(2-aminoetil)-4-cloropiridin-2-il)acrilato. 94-4. A una solución en agitación de 94-3 (520 mg, 1.18 mmol) en DCM (10 mL), se añadió TFA (0.91 mL, 11.79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en éter dietílico. El precipitado blanco se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de éter dietílico (2x). La sal de HCl se secó a alto vacío durante la noche para producir el compuesto del título como un sólido blanco (380 mg). UPLC-MS: MS 241.1 (M+H+); UPLC rt 0.50 min.
Etapa 5: 2-(4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)acetato de metilo. 94-5. Una solución amarilla de (E)-metil 3- (3- (2-aminoetil)-4-cloropiridin-2-il)acrilato (530 mg, 1.49 mmol) y trietilamina (1.04 mL, 7.47 mmol) en dioxano (10 mL) se agitó a 50°C durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera One, eluyente: gradiente de MeOH al 2% en DCM a MeOH al 20% en DCM en 14 min) para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (308 mg). UPLC-MS: MS 241.1 (M+H+); UPLC rt 0.43 min.
Etapa 6: 2-(7-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)acetato de metilo. 94-6. A una solución en agitación de 2-(4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)acetato de metilo (320 mg, 1.33 mmol), Boc-glicina (233 mg, 1.33 mmol) y trietilamina (0.37 ml, 2.66 mmol) en AcOEt (7 mL), se añadió T3P (0.93 mL, 1.59 mmol, 50% m/m en DMF) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con AcOEt (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera One, eluyente: gradiente desde 0% de AcOEt en ciclohexano hasta 100% de AcOEt en ciclohexano en 21 min) para producir el compuesto del título como un aceite transparente (510 mg). UPLC-MS: MS 398.1 (M+H+); UPLC rt
09.5 min.
Etapa 7: 2-(7-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)acetato de sodio. 94-7. A una solución en agitación de 2-(7-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8- il)acetato de metilo (540 mg, 1.36 mmol) en MeOH (10 mL), se añadió NaOH acuoso 4N (0.39 mL, 1.56 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío durante la noche para producir el compuesto del título como un polvo beige (540 mg) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. UPLC-MS: MS 384.1 (M+H+); UPLC rt 0.81 min.
Etapa 8: cloruro de 2-(8-(carboximetil)-4-cloro-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)-2-oxoetanaminio. 94-8. A una suspensión agitada de 2-(7-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)acetil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)acetato de sodio (540 mg, 1.41 mmol) en dioxano (10 mL), se añadió HCl 4N en dioxano (1.76 ml, 7.03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El precipitado beige se separó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de éter dietílico (2x). La sal de HCl se secó a alto vacío durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido beige (590 mg) que contenía una cantidad residual de NaCl. UPLC-MS: MS 284.1 (M+H+); UPLC rt 0.45 min.
Etapa 9: 4-cloro-5,6,9,10,12,12a-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridina-8,11-diona. 94-9. A una solución en agitación de ácido 2-(7 (2-aminoacetil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)acético (sal de HCl) (450 mg, 1.41 mmol) y trietilamina (1.17 ml, 8.43 mmol) en DCM (20 mL), se añadió lentamente T3P (1.25 ml, 2.11 mmol, 50% m/m en AcOEt) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa 10: 4-(6-fluoropiridin-3-il)-5,6,9,10,12,12a-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridina-8,11-diona. 94-10. A una solución desgasificada de 4-cloro-5,6,9,10,12,12a-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridina-8,11-diona (66 mg, 0.25 mmol) y 2-fluoro-5-(tributilestannil)piridina (120 mg, 0.31 mmol) en dioxano (2 mL) Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.012 mmol) y la mezcla se calentó en el microondas a 150°C durante 5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: de MeOH al 2% en AcOEt a MeOH al 20% en AcOEt en 21 min) para producir el compuesto del título como un sólido beige (32 mg). UPLC-MS: MS 327.2 (M+H+); UPLC rt 0.58 min.
Etapa 11: 4-(6-fluoropiridin-3-il)-5,6,9,10-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridina-8,11-diona. 94-11. Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-5,6,9,10,12,12a-hexahidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridina-8,11-diona (32 mg, 0.098 mmol) y SeO2 (19 mg, 0.17 mmol) en piridina (1.5 mL) se agitó a 160°C durante 30 min bajo condiciones de microondas. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con AcOEt (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se secó a alto vacío durante la noche para producir el compuesto del título como un sólido beige (32 mg) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. UPLC-MS: MS 325.2 (M+H+); UPLC rt 0.65 min.
Etapa 12: 4-(6-fluoropiridin-3-il)-11-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-5,6-dihidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8 (9H)- ona. Ejemplo 94. A una solución en agitación de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-5,6,9,10-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7] naftiridina- Se añadió 8,11-diona (31 mg, 0.096 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 mL) de POCE (29.3 mg, 0.19 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta sequedad. Para la eliminación completa de POCl3, el residuo se recogió en tolueno y se evaporó dos veces nuevamente y se secó a alto vacío. El compuesto de cloro crudo resultante se disolvió en 1,2- dicloroetano (5 mL), se añadió 4-isopropil-1H-imidazol (53 mg, 0.48 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante SFC (columna: DEAP 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: de MeOH al 6%/CO2 a MeOH al 11%/CO2 en 11 min; flujo de 100 mL/min; detección de UV en 220 nm) y produjo el compuesto del título como un polvo beige (11 mg). UPLC-MS: MS 417.2 (M+H+); UPLC rt 0.87 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.17 - 1.34 (m, 6 h), 2.81 - 2.98 (m, 3 H), 4.05 (br. s., 2 H), 4.40 (s, 2 H), 7.09 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 7.77 (td, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=4.8 Hz, 1 H).
Ejemplo 95-1: 2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-9-(6-fluoropiridi n-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona.
imagen145
Etapa 1: 9-bromo-2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 95-1-1. A una solución en agitación de 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (2.0 g, 6.51 mmol) en 1,2-dicloroetano (65 mL) se añadió POCl3 (1.21 mL, 13.02 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta sequedad. Para la eliminación completa de POCl3, el residuo se recogió en tolueno y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío a temperatura ambiente.
El intermedio de cloro crudo resultante se disolvió en 1,2-dicloroetano (50 mL), se añadió una solución de 4-ciclopropil- 1H-imidazol (2.11 g, 19.53 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: MeOH al 1% en DCM durante 5 min,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
luego MeOH al 1% en DCM a MeOH al 4% en DCM en 25 min, MeOH al 4% en DCM durante 5 minutos) para producir 1.72 g de una espuma color marrón rojizo. Se realizó una segunda cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: AcOEt al 20% en DCM durante 3 min, luego desde AcOEt al 20% en DCM hasta AcOEt al 80% en DCM en 25 min, seguido de AcOEt al 80% en DCM durante 10 minutos) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.48 g). UPLC-MS: MS 397.1/399.1 (M+H+); UPLC rt 1.00 min.
Etapa 2: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 95-1. 9-bromo-2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (1.48 g, 3.73 mmol), ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico (1.05 g, 7.45 mmol) y una solución de Na2CO3 (1.97 g, 18.63 mmol) en agua (14.5 mL) se trató con DME (58 mL). La suspensión se desgasificó, se añadió Pd(PPh3)4 (646 mg, 0.56 mmol) y la mezcla se calentó a 85°C durante 2 h. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se extrajo con agua, solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: MeOH al 1% en DCM durante 3 min, luego MeOH al 1% en DCM a MeOH al 4% en dCm en 25 min, MeOH al 4% en DCM durante 5 minutos) para producir una espuma beige (1.04 g). El residuo se cristalizó en AcOEt para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales blancos (720 mg). UPLC-MS: MS 414.2 (M+H+); UpLc rt 0.95 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.66 (d, J=3.4 Hz, 2 H), 0.72 - 0.84 (m, 2 H), 1.70 - 1.88 (m, 1 H), 2.84 (br. s., 2 H), 3.72 (br. s., 2 H), 4.24 (br. s., 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 7.97 - 8.14 (m, 3 H), 8.27 (s, 1 H).
Ejemplo 95-2: 2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona.
imagen146
Etapa 1: 9-bromo-2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 95-2-1. A una solución en agitación de 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (5.0 g, 16.28 mmol) en 1,2-dicloroetano (203 mL) se añadió POCl3 (3.03 mL, 32.6 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 35 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta sequedad. Para la eliminación completa de POCl3, el residuo se recogió en tolueno y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío a temperatura ambiente.
El intermedio de cloro crudo resultante se disolvió en 1,2-dicloroetano (190 mL), una solución de 3-ciclopropil-1H- 1,2,4-triazol (2.66 g, 24.37 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: MeOH al 0.5% en DCM durante 3 min, luego MeOH al 0.5% en DCM a MeOH al 2.5% en DCM en 50 min, MeOH al 2.5% en DCM durante 5 minutos) para producir espuma ligeramente roja. El residuo se trituró con AcOEt para producir el compuesto del título como un sólido ligeramente rojo (3.92 g). UPLC-MS: MS 398.2/400.2 (M+H+); UPLC rt 1.08 min.
Etapa 2: 2-(3-ciclopropil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-9-(6-fluoropi ridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinoli n-5(4H)- ona. Ejemplo 95-2. 9-bromo-2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona (5.7 g, 14.31 mmol), ácido (6-fluoropiridin-3-il) borónico (4.03 g, 28.6 mmol) y una solución de Na2CO3 (7.58 g,
71.6 mmol) en agua (28 mL) se trató con DME (114 mL). La suspensión se desgasificó, se añadió Pd(PPh3)4 (2.48 g, 2.15 mmol) y la mezcla se calentó a 85°C durante 2 h. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida.
El residuo se disolvió en DCM y se extrajo con agua, solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: AcOEt al 70% en heptano durante 3 min, luego desde AcOEt al 70% en heptano hasta AcOEt al 100% en
5
10
15
20
25
30
35
40
heptano en 50 min, AcOEt al 100% en heptano durante 10 minutos) para producir una espuma beige (5.91 g). El residuo se disolvió en DCM (100 mL) y se añadió resina MP-TMT (4.0 g, 0.71 mmol/g) y la mezcla se agitó durante 2.5 h. La resina se separó por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir una espuma amarilla. La espuma se cristalizó en n-butanol caliente (50 mL) para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales blancos (4.8 g). UPLC-MS: MS 415.4 (M+H+); UPLC rt 1.02 min. 1H RMN (400 MHz, DMSOd) 5 ppm 0.79 - 0.87 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H), 1.98 - 2.07 (m, 1 H), 2.87 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 3.72 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.31 (dd, J=8.44, 2.57 Hz, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 7.89 - 7.97 (m, 1 H), 8.07 (td, J=8.13, 2.57 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H).
Ejemplo 96-1: 9-ciclopropil-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona.
imagen147
Etapa 1: 9-bromo-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 96-1-1. A una solución en agitación de 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (10.0 g, 32.6 mmol) en 1,2-dicloroetano (500 mL) se añadió POCE (6.07 mL, 65.1 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta sequedad. Para la eliminación completa de POCl3, el residuo se recogió en tolueno y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío a temperatura ambiente.
El cloro intermedio crudo resultante (14.85 g) se disolvió en 1,2-dicloroetano (400 mL), una solución de 4-(metoximetil)- 1H-imidazol (10.97 g, 98 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 mL) se añadió y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: AcOEt/DCM 9:1 durante 20 min, a continuación, a partir de 1% de MeOH en DCM al 2.5% de MeOH en DCM en 25 min, 2.5% de MeOH en DCM durante 35 min) para producir 8.35 g de una espuma color marrón rojizo. El residuo se disolvió en AcOEt (50 mL) y se agitó durante la noche mientras cristalizaba el regioisómero deseado. El sólido se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de AcOEt y se secó durante la noche a alto vacío para dar el compuesto del título como cristales de color amarillo pálido (2.6 g). UPLC-MS: MS 401.2/403.2 (M+H+); UPLC rt 0.91 min.
Etapa 2: 9-ciclopropil-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 96-1. Se disolvió 9-bromo-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona (7.73 g, 19.26 mmol) en tolueno (155 mL) y se añadieron S-Phos (2.58 g, 6.16 mmol), ácido ciclopropilborónico (3.45 g, 38.5 mmol) y K3PO4 (8.59 g, 40.5 mmol). La suspensión se desgasificó, se añadió Pd(OAc)2 (0.87 g, 3.85 mmol) en atmósfera de argón y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El residuo se diluyó con DCM y se extrajo con agua, solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: MeOH al 1% en DCM durante 5 min, luego de MeOH al 1% en DCM a MeOH al 5% en DCM en 60 min, MeOH al 5% en DCM durante 10 minutos) para producir una espuma beige (6.85 g). El residuo se cristalizó en AcOEt para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales blancos (5.8 g). UPLC-MS: MS 363.3 (M+H+); UPLC rt 0.95 min. 1H RMN (400 MHz, DMSOd): 5 ppm 0.50 - 0.72 (m, 2 H), 0.79 -
1.06 (m, 2 H), 1.77 - 2.08 (m, 1 H), 2.93 - 3.14 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.87 (br. s, 2 H), 4.13 - 4.39 (m, 4 H), 7.09 - 7.21 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
Ejemplo 96-2: 9-ciclopropil-10-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona.
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen148
Etapa 1: 9-bromo-10-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 96-2-1. A una solución en agitación de 9-bromo-10-fluoro-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (ver preparación 17a) (4.40 g, 13.53 mmol) en 1,2-dicloroetano (135 mL) se añadió POCl3 (2.52 mL, 27.1 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta sequedad. Para la eliminación completa de POCl3, el residuo se recogió en tolueno y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío a temperatura ambiente.
El intermedio de cloro crudo resultante (4.65 g) se disolvió en 1,2-dicloroetano (135 mL), se añadió 4-(metoximetil)- 1H-imidazol (6.07 g, 54.1 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: MeOH al 0.5% en DCM durante 5 min, luego MeOH al 0.5% en DCM a MeOH al 4% en DCM en 50 min, MeOH al 4% en DCM durante 10 minutos) para producir una espuma beige. El residuo se trituró con AcOEt para producir cristales beige. Para una separación de regioisómero completa, los cristales se cristalizaron una vez más desde AcOEt (25 mL) y se agitaron durante la noche. El sólido se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de AcOEt y se secó durante una noche a alto vacío para dar el compuesto del título como cristales de color amarillo pálido (1.5 g). UPLC-MS: MS 419.2/421.2 (M+H+); UPLC rt 3.22 min (método de 10 min).
Etapa 2: 9-ciclopropil-10-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. Ejemplo 96-2. 9-bromo-10-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona (1.5 g, 3.58 mmol) se disolvió en tolueno (36 mL) y se añadieron S-Phos (0.47 g, 1.14 mmol), ácido ciclopropilborónico (0.615 g, 7.16 mmol) y K3PO4 (1.59 g, 7.51 mmol). La suspensión se desgasificó, se añadió Pd(OAc)2 (0.16 g, 0.72 mmol) en atmósfera de argón y la mezcla se calentó a 100°C durante 1.5 h. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El residuo se diluyó con DCM y se extrajo con agua, solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: 50% de AcOEt en DCM durante 5 min, luego de 50% de AcOEt en DCM a 100% de AcOEt en DCM en 40 min, seguido de 100% de AcOEt en DCM durante 10 min)) para producir una espuma. Se realizó una segunda cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: MeOH al 0.5% en DCM durante 4 min, luego MeOH al 0.5% en DCM a MeOH al 4% en DCM en 60 min, MeOH al 4% en DCM durante 20) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. El residuo se disolvió en DCM y se añadió resina MP-TMT (0.71 mmol/g) y la mezcla se agitó durante 2.5 h. La resina se separó por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir una espuma amarilla. La espuma se cristalizó en n-butanol caliente para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales blancos (683 mg). UPLC- MS: MS 381.3 (M+H+); UPLC rt 3.53 min (método de 10 min). 1H RMN (400 MHz, DMSOd) 5 ppm 0.55 - 0.64 (m, 2 H), 0.94 - 1.04 (m, 2 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 3.08 (t, J=5.99 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.77 - 3.88 (m, 2 H), 4.22 (br. s., 2 H), 4.27 (s, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=8.93, 5.01 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.47 Hz, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para los Ejemplos 95-1, 95-2, 96-1 y 96-2, y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, los siguientes compuestos de la presente invención fueron preparados:
Ejemplo 97: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 414.2 (M+H+); 0.89 min.
imagen149
Ejemplo 98: 2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 428.2 (M+H+); UPLC rt 0.96 min.
imagen150
5
Ejemplo 99: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2,6-difluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 432.2 (M+H+); UPLC rt 1.01 min.
imagen151
imagen152
Ejemplo 99b: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1- a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 453.3 (M+H+); UPLC rt 0.98 min.
5
imagen153
Ejemplo 99c: 2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-9-(6-hidroxi piridi n-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-
5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 412.4 (M+H+); UPLC rt 0.71 min.
imagen154
imagen155
Ejemplo 99e: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 385.4 (M+H+); UPLC rt 0.78 min.
imagen156
5 Ejemplo 99f: 2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-9-(2-fluoropirimidin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 415.3 (M+H+); UPLC rt 0.87 min.
imagen157
imagen158
Ejemplo 99h: 2-(3-ciclobutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 429.3 (M+H+); UPLC rt 1.11 min.
imagen159
5 Ejemplo 99i (a partir del precursor descrito en la preparación 17b): 9-ciclopropil-12-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H- imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 381.3 (M+H+); UPLC rt 0.96 min.
imagen160
imagen161
Ejemplo 99k (a partir del precursor descrito en la preparación 17c): 9-ciclopropil-11-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H- imidazo)-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 381.2 (M+H+); UPLC rt 0.97 min.
imagen162
5 Ejemplo 99l (a partir del precursor descrito en la preparación 17): 9-ciclopropil-2-(4-(difluorometil)-1 H-imidazol-1-il)- 7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 369.2 (M+H+); UPLC rt 1.05 min.
imagen163
imagen164
Ejemplo 99n (a partir del precursor descrito en la preparación 17a): (R)-9-ciclopropil-10-fluoro-2-(4-(1-metoxietil)-1H- imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 395.4 (M+H+); UPLC rt 1.00 min.
imagen165
5 Ejemplo 99o (a partir del precursor descrito en la preparación 17a): 10-fluoro-9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(3-metil-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 407.3 (M+H+); UPLC rt 0.92 min.
imagen166
imagen167
Ejemplo 99q (a partir del precursor descrito en la preparación 17a): 2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-10-fluoro-9- (2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 433.3 (M+H+); UPLC rt 1.00 min.
5
imagen168
Ejemplo 99r (a partir del precursor descrito en la preparación 17a): 10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(3-metil-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 407.3 (M+H+); UPLC rt 0.89 min.
imagen169
imagen170
Ejemplo 100: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(isoxazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen171
Etapa 1: 9-acetil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. 100-1. Una mezcla de 9-yodo-3,4,7,8- 5 tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (150 mg, 0.42 mmol), tributilo(1-etoxivinilo)estannano (153 mg, 0.42 mmol) y Pd(PPh3)4 (49 mg, 0.04 mmol) en dioxano (3 mL) se calentó a 140°C durante 2 h en un reactor de microondas. La mezcla se concentró a continuación al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiÜ2, heptano a AcOEt a AcOEt/MeOH 85:15) proporcionando el compuesto obtenido se recogió en THF (20 mL) y se trató con una solución acuosa 2M de HCl (0.68 mL, 1.36 mmol). La solución se agitó a temperatura 10 ambiente durante 1 h y luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se recogió en una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (79 mg). UPLC-MS: MS 271.2 (M+H+); UPLC rt 0.59 min.
Etapa 2: (E)-9-(3-(dimetilamino)acriloil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. 100-2. Una mezcla de 9-acetil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (200 mg, 0.74 mmol) en DMF (1.0 mL) 15 se trató con DMF-DMA (0.12 mL, 0.89 mmol) y se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y el producto crudo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiÜ2, DCM/MeOH 98:2 a 85:15) para dar el compuesto del título (135 mg) como un sólido beige. UPLC-MS: MS 236.2 (M+H+), UPLC rt 0.54 min.
Etapa 3: 9-(isoxazol-5-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. 100-3. Se añadió NH2OH*HCl (51 mg, 0.74 mmol) a una mezcla de (E)-9-(3-(dimetilamino)acriloil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 20 2,5-diona (160 mg, 0.49 mmol) en MeOH (5 mL) y la solución se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró
5
10
15
20
25
30
35
40
Etapa 4: 2- (4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(isoxazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 100. Una solución de 9-(isoxazol-5-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (90 mg, 0.31 mmol) en DCE (4 mL) se trató con POCl3 (57 pL, 0.61 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre H2O y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo marrón obtenido se recogió en DCE (4 mL) y luego se añadieron 4-ciclopropil-1 H-imidazol (50 mg, 0.46 mmol) y piridina (74 pL, 0.91 mmol). La mezcla se calentó a 110°C durante 1 h, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre H2O y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, cHex/AcOEt 100:0 a 0:100 y DCm/MeOH 99:1 a 90:10) proporcionó el compuesto del título (42 mg) como un sólido rojo pálido. UPLC-MS: MS 386.2 (M+H+); UPLC rt 0.85 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 0.67 - 0.79 (m, 2 H); 0.80 - 0.91 (m, 2 H); 1.80 - 1.91 (m, 1 H); 3.17 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.90 (t, J=6.19 Hz, 2H); 4.37 (s, 2 H); 6.47 (s, 1 H); 6.63 (s, 1 H); 7.18 (s, 1 H); 7.50 (t, J=7.83 Hz, 1 H); 7.70 - 7.83 (m, 2 H); 7.88 (s, 1 H); 8.38 (s, 1 H).
Ejemplo 101: 2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen172
Etapa 1: 9-(tiazol-4-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. 104-1. A una solución desgasificada de 9-yodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (1 g, 2.82 mmol) y 4- (tributilestannil)tiazol (1.48 g, 3.95 mmol) en dioxano (16 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (130 mg, 0.11 mmol) y la mezcla se calentó en el microondas a 150°C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se cristalizó en DCM para dar el compuesto del título (760 mg). UPLC-MS: MS 312.1 (M+H+); UPLC rt 0.66 min.
Etapa 2: 2- (4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 101. A una solución en agitación de 9-(tiazol-4-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (160 mg, 0.51 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 mL) de POCl3 (0.096 mL, 1.03 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta sequedad. Para la eliminación completa de POCl3, el residuo se recogió en tolueno y se evaporó dos veces nuevamente y se secó a alto vacío.
El compuesto de cloro crudo resultante se disolvió en 1,2-dicloroetano (4 mL), se añadió 4-(metoximetil)-1H-imidazol (172 mg, 1.53 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante SFC (columna: Reprosil 70 NH2, 5 pm, 250 x 30 mm, Dr. Maisch; eluyente: MeOH al 14%/CO2 durante 1 minuto, luego desde MeOH al 14%/CO2 a MeOH al 19%/CO2 en 6 min; flujo 100 mL/min; detección UV a 220 nm) para producir el compuesto del título como un polvo blanco (27 mg). UPLC-MS: MS 406.2 (M+H+); UPLC rt 0.78 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3.14 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.85 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.39 (br. s., 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 3 H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 101 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
imagen173
Ejemplo 103: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-metilisotiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 416.1 (M+H+); UPLC rt 0.95 min.
imagen174
5 Ejemplo 104: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oxazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 386.2 (M+H+); UPLC rt 0.87 min.
imagen175
Ejemplo 105: 2-(4-etinil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 386.2 (M+H+); UPLC rt 0.88 min.
imagen176
Ejemplo 106: 9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(oxazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 441.1 (M+H+); UPLC rt 0.85 min.
imagen177
Ejemplo 106a: 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(1-metoxiciclopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-
a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 444.2 (M+H+); UPLC rt 0.96 min.
imagen178
Ejemplo 106b: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 371.2 (M+H+); UPLC rt 0.65 min.
imagen179
5 Ejemplo 106c (a partir del precursor descrito en la preparación 17): 9-(6-fluoropi ridi n-3-il)-2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)- 1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 446.1 (M+H+); UPLC rt 0.80 min.
imagen180
5
10
15
20
25
imagen181
Etapa 1: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-yodo-1-metil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 1071. Una mezcla de 9-yodo-1-metil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (30 mg, 81 pmol) en DCE (2 mL) se trata con POCl3 (15 pL, 0.16 mmol) y se calienta a 100°C durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre H2O y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo marrón obtenido se recogió en DCE (2 mL) y luego se añadieron 4-ciclopropil-1H- imidazol (31 mg, 0.28 mmol) y piridina (20 pl, 0.24 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 4.5 h, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre H2O y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La filtración a través de un lecho de SiO2 (AcOEt) proporcionó un sólido marrón que se purificó mediante SFC (columna: Diol 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: 13% de MeOH/CO2 durante 1 minuto, luego de 13% de MeOH/CO2 a 18% MeOH/CO2 en 6 min, luego de 18% MeOH/CO2 a 50% MeOH/CO2 en 1 min; flujo 100 mL/min; detección UV a 220 nm) para dar el compuesto del título (11 mg) como un polvo blanco. UPLC-MS: MS 459.0 (M+H+); UPLC rt 0.98 min.
Etapa 2: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-1-metil-9-(3-metilisoxazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. Ejemplo 107. Una mezcla de 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-yodo-1-metil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino [7,1-a]isoquinolina-5(4H)-ona (8 mg, 17 pmol), 3-metil-5-(tributilestannil)isoxazol (10 mg, 26 pmol) y Pd(PPh3)4 (1.0 mg, 0.9 pmol) en dioxano (0.2 mL) ) se calienta a 140°C durante 1.5 h bajo N2 en un reactor de microondas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante SFC (columna: 2-etilpiridina 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente : MeOH/CO2 al 8% durante 1 minuto, luego MeOH al 8%/CO2 a MeOH al 13%/CO2 en 6 minutos, luego MeOH al 13%/MeOH al 50%/CO2 en 1 minuto, flujo 100 mL/min; Detección UV a 220 nm) para proporcionar el compuesto del título (4 mg) como un sólido beige. UPLC-MS: MS 414.2 (M+H+); UPLC rt 0.88 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 0.74 - 0.88 (m, 4 H); 1.74 - 1.91 (m, 1 H); 2.18 (s, 3 H); 2.42 (s, 3 H); 2.81 (td, J=14.68, 5.27 Hz, 1 H); 3.17 (td, J=13.49, 3.64 Hz, 1 H); 3.45 (m., 1 H); 3.91 - 4.02 (m, 2 H); 4.70 (d, J=10.79 Hz, 1 H); 6.32 (s, 1 H); 6.95 (s, 1 H); 7.45 (t, J=7.65 Hz, 1 H); 7.56 (d, J=7.78 Hz, 1 H); 7.66 - 7.76 (m, 2 H).
Ejemplo 108: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona.
5
10
15
20
25
30
35
imagen182
Etapa 1: 9-(1-etoxivinil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. 111-1. Una mezcla de 9-yodo- 3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (2.5 g, 7.06 mmol) en dioxano (15 mL) se trató con tributil (1-etoxivinil)estannano (2.98 ml, 8.82 mmol) y Pd(PPh3)4 (408 mg, 0,35 mmol) en Ar, y la mezcla se calentó a 150°C durante 90 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se filtró a continuación y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiÜ2, DCM/MeOH 99:1 a 90:10) dio el compuesto del título (1.20 g) como un sólido beige. UPLC-MS: MS 299.2 (M+H+); UPLC rt 0.85 min.
Etapa 2: 9-(2-bromoacetil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. 111-2. Una solución de 9-(1- etoxivinil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (1.2 g, 4.02 mmol) en una la mezcla de THF/H2O (3:1,40 mL) se trató con NBS (716 mg, 4.02 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. La mezcla fue dividida entre AcOEt y salmuera y la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (880 mg) que se usó tal como está en la etapa siguiente. UPLC-MS: MS 349.0 (M+H+); UPLC rt 0.69 min.
Etapa 3: 9-(2-metiloxazol-4-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona.111-3. Se cargó un matraz con 9-(2-bromoacetil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (230 mg, 0.66 mmol) y acetamida (233 mg, 3.95 mmol) y la mezcla sólida se calentó a 130°C durante 15 minutos. La masa líquida marrón resultante se sometió a partición en AcOEt y H2O. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, AcOEt/MeOH (100:0 a 90:10) dio el compuesto del título (110 mg) como un polvo beige. UPLC-MS: MS 310.2 (M+H+); UPLC rt 0.67 min.
Etapa 4: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 108. Una mezcla de 9-(2-metiloxazol-4-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (140 mg, 0.45 mmol) en DCE (10 mL) se trató con POCb (84 pL, 0.91 mmol) y se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre H2O fría y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo marrón obtenido se recogió en DCE (5 mL) y luego se añadieron 4-ciclopropil-1H-imidazol (59 mg, 0.54 mmol) y piridina (110 pl, 1.36 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 1 h, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre H2O y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Purificación por SFC (columna: 2- etilpiridina 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: 10% de MeOH/CO2 durante 1 minuto, luego de 10% de MeOH/CO2 a 15% de MeOH/CO2 en 6 minutos; de 15% de MeOH/CO2 a 50% de MeOH/CO2 en 1 minuto, flujo de 100 mL/min, detección de UV a 220 nm) proporcionó el compuesto del título (42 mg) como un polvo de color beige. UPLC- MS: MS 400.2 (M+H+); UPLC rt 0.86 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 0.61 - 0.82 (m, 2 H); 0.82 - 0.91 (m, 2 H); 1.78 - 1.96 (m, 1 H); 2.56 (s, 3 H); 3.16 (t, J=6.02 Hz, 2 H); 3.89 (t, J=6.15 Hz, 2 H); 4.37 (br. s., 2 H); 6.62 (s, 1 H); 7.19 (d, J=1.25 Hz, 1 H); 7.38 - 7.48 (m, 1 H); 7.63 - 7.70 (m, 2 H); 7.78 (dd, J=7.65, 1.13 Hz, 1 H); 7.89 (d, J=1.26 Hz, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 108 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
imagen183
Ejemplo 108b: 2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 414.2.2 (M+H+); UPLC rt 0.96 min.
imagen184
Ejemplo 108c: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 374.2 (M+H+); UPLC rt 0.75 min.
imagen185
imagen186
Etapa 1: 9-(oxazol-5-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. 112-1. Una mezcla de 9-yodo- 3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (520 mg, 1.47 mmol), oxazol (0.24 mL, 3.67 mmol), Pd(OAc)2 (49 mg, 0.22 mmol), di-tert-butilo (2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (141 mg, 0.29 5 mmol), K2CO3 (609 mg, 4.40 mmol) y ácido piválico (68 pL, 0.59 mmol) en DMA (4 mL) se calentó a 120°C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla se filtró a continuación y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del residuo obtenido por cromatografía instantánea (SiO2, AcOEt/MeOH 99:1 a 90:10) proporcionó el compuesto del título (140 mg) como un polvo beige. UPLC-MS: MS 296.1 (M+H+); UPLC rt 0.60 min.
Etapa 2: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oxazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
10 Ejemplo 109. Una mezcla de 9-(oxazol-5-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (180 mg, 0.61 mmol) en DCE (10 mL) se trató con POCb (114 pL, 1.22 mmol) y se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre H2O fría y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo marrón obtenido se recogió en DCE (5 mL) y luego se añadieron 4-ciclopropil-1H-imidazol (79 mg, 0.73 mmol) y piridina (148 pL, 1.83 mmol). La mezcla se calentó a 100°C 15 durante 1 h, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre H2O y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Purificación por SFC (columna: 2- etilpiridina 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: MeOH al 9%/CO2 durante 1 minuto, luego desde 9% MeOH/CO2 a 14% MeOH/CO2 en 6 minutos; de MeOH al 14%/CO2 a MeOH al 50%/CO2 en 1 minuto, flujo de 100 mL/min, detección de UV a 220 nm) proporcionó el compuesto del título (7 mg) como un sólido marrón pálido. UPLC- 20 MS: MS 386.1 (M+H+); UPLC rt 0.79 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 ppm 0.78 (m, 2 H); 0.81 - 0.87 (m, 2 H); 1.79 - 1.93 (m, 1 H); 3.14 (t, J=6.02 Hz, 2 H); 3.94 (t, J=6.15 Hz, 2 H); 4.38 (br. s., 2 H); 6.66 (s, 1 H); 7.20 (s, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 7.42 - 7.60 (m, 1 H); 7.77 (d, J=7.78 Hz, 1 H); 7.74 (d, J=8.03 Hz, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 8.03 (s, 1 H).
Ejemplo 110: 2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a][2,6]naftiridin- 5(4H)-ona.
imagen187
4M hci endioxano
Pd(PPh3)4, dioxano, mw
Boc
DMAP
[459817
82-4]
dioxano
[73583
dioxano
Boc
dioxano
TFA
DCM
Boc
0 LJ
Xj.
IIO Boc
T3P, Et,N, EtOAc
4M NaOH. MeüH
De manera análoga al Ejemplo 94, el compuesto del título se sintetizó a partir de 4-bromo-2-cloropir¡d¡na y 1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo, 2,2-dióxido. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 0.77 min. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.66 - 0.82 (m, 2 H), 0.84 - 0.99 (m, 2 H), 1.78 - 1.96 (m, 1 H), 3.07 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 5 3.91 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.11 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=5.3
Hz, 1 H), 7.91 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.07 (td, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 110 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
imagen188
Ejemplo 110b: 9-ciclopropil-2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 361.2 (M+H+); UPLC rt 0.91 min.
imagen189
5 Ejemplo 110c: (R)-9-ciclopropil-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 378.2 (M+H+); UPLC rt 0.80 min.
imagen190
5
10
15
20
25
30
imagen191
Ejemplo 111: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen192
Etapa 1: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-yodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 111-1. Una mezcla de 9-yodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (440 mg, 1.24 mmol) en DCE seco (10 mL) ) se trató con POCb (0.23 ml, 2.49 mmol) y se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se vertió sobre H2O y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se recogió en DCE (10 mL) y se añadió 4-etil-1H- imidazol (597 mg, 6.21 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre H2O, se extrajo con DCM y se combinaron los orgánicos combinados. las capas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2 DCM a DCM/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título (523 mg) como un aceite marrón. UPLC-MS: MS 433.1 (M+H+); UPLC rt 0.93 min.
Etapa 2: 9-(4,5-dihidrofuran-2-il)-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 1112. Una mezcla de 2-(4-etil-1H-imidazol-1-Il)-9-yodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (520 mg, 1.20 mmol), tributil (4,5-dihidrofuran-2-il)estannano (864 mg, 2.41 mmol) y Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmol) en dioxano (10 mL) se calentó a 150°C por 1.5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, DCM a DCM/MeOH 95:5) proporcionó el compuesto del título (254 mg) como un sólido beige. UPLC-MS: MS 375.3 (M+H+); UPLC rt 0.91 min.
Etapa 3: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona Ejemplo 111. Se cargó un matraz con 9-(4,5-dihidrofuran-2-il)-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1- a]isoquinolin-5(4H)-ona (250 mg, 0.67 mmol) en 20 mL de THF y se añadió níquel Raney (100 mg, 0.67 mmol). El matraz se evacuó a vacío y luego se llenó con H2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. La mezcla de reacción se filtró a continuación y el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, DCM a DCM/MeOH 9:1) y el producto obtenido se recristalizó en heptano para dar el compuesto del título (63 mg, racémico) como un sólido beige. UPLC-MS: MS 377.3 (M+H+); UPLC rt 0.83 min. 1H RMN(400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.13 (t, J=7.62 Hz, 3 H); 1.47 - 1.64 (m, 1 H); 1.81 - 2.00 (m, 2 H); 2.24 - 2.40 (m, 1 H); 2.40 - 2.55 (m, 2 H); 2.74 - 3.04 (m, 2 H); 3.59 - 3.74 (m, 1 H); 3.81 (q, J=7.56 Hz, 1 H); 3.86 - 3.97 (m, 1 H); 4.03 (q, J=7.17 Hz, 1 H); 4.21 (br. s., 2 H); 5.04 (t, J=7.04 Hz, 1 H); 7.06 - 7.17 (m, 1 H); 7.25 - 7.44 (m, 2 H); 7.52 (d, J=7.43 Hz, 1 H); 7.89 (d, J=8.21 Hz, 1 H); 8.12 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 112: 2-(4-(tert-butil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 405.3 (M+H+); UPLC rt 0.97 min.
imagen193
Ejemplo 113: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-fluorociclobutil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen194
Etapa 1: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroxiciclobutil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 113-1. Una solución de 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-yodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (250 mg, 0.58 mmol) en THF seco se enfrió a -78°C bajo Ar y se añadió gota a gota una solución de iPrMgCl*LiCl (1.78 ml, 2.31 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y luego se añadió ciclobutanona (0.22 mL, 2.90 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78°C durante otros 30 min y luego a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, heptano a AcOEt a AcOEt/MeOH 9:1), dando el compuesto del título (129 mg) en forma de un sólido rojo. UPLC-MS: MS 377.3 (M+H+); UPLC rt 0.76 min.
Etapa 2: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-fluorociclobutilo)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 113. Una solución de 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroxiciclobutil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] isoquinolina-5(4H)-ona (120 mg, 0.32 mmol) en DCM se enfrió a 0°C bajo N2 y se trató con DAST (0.42 ml, 3.19 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 20 minutos a 0°C y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió luego lentamente sobre una solución acuosa saturada enfriada. solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron después sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, heptano a AcOEt a AcOEt/MeOH 9:1) y SFC (columna: 2-etilpiridina 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: MeOH isocrático al 6%/CO2 durante 11 minutos, flujo 100 mL/min, detección UV a 220 nm) para proporcionar el compuesto del título (42 mg) como un sólido beige. UPLC-MS: MS 379.2 (M+H+); UPLC rt 0.95 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.10 - 1.19 (m, 3 H); 1.46 - 1.64 (m, 1 H); 1.88 - 2.09 (m, 1 H); 2.47 (m, 2 H); 2.51 - 2.79 (m, 4 H); 2.95 (t, J=5.28 Hz, 2 H); 3.73 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 4.22 (br. s., 2 H); 7.07 (s, 1 H); 7.33 - 7.48 (m, 2 H); 7.58 - 7.67 (m, 1 H); 7.95 (d, J=8.21 Hz, 1 H); 8.13 (s, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 113 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
Ejemplo 114: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-fluorooxetan-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 381.2 (M+H+); UPLC rt 0.73 min.
5
10
15
20
25
imagen195
Ejemplo 115: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroxietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen196
Etapa 1: 9-acetil-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 115-1. Una mezcla de 9-acetil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona [ejemplo 100-1 ](128 mg, 0.47 mmol) en DCE (4 mL) se trató con POCb (0.053 ml, 0.57 mmol) y se calentó a 110°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se vertió sobre H2O enfriada. La mezcla se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se recogió en DCE (4 mL) y se añadió 4-etil-1 H-imidazol (182 mg, 1.89 mmol). La mezcla se calentó a 110°C durante 1 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (210 mg) que se usó tal como está en la siguiente etapa. UpLC-MS: MS 349.2 (M+H+); UPLC rt 0.71 min.
Etapa 2: rac-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroxietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5 (4H)-uno. Ejemplo 115. Una solución de 9-acetil-2-(4-etil-1 H-imidazol-1 -il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5 (4H)-ona (210 mg, 0.36 mmol) en MeOH (20 mL) se trató con NaBH3CN (23 mg, 0.36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se concentró luego al vacío y el residuo obtenido se recogió en DCM y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó luego sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, heptano a AcOEt a AcOEt/MeOH 85:15) y preparación TLC (SiO2, DCM/MeOH 95:5) proporcionó el compuesto del título (6 mg). UPLC-MS: MS 351.2 (M+H+); UPLC rt 0.65 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 1.16 - 1.27 (m, 3 H); 1.44 (d, J=6.26 Hz, 3 H); 2.58 (q, J=7.56 Hz, 2 H); 2.97 - 3.17 (m, 2 H); 3.80 (m, 1 H); 3.88 - 4.00 (m, 2 H); 4.31 -4.36 (m, 2 H); 5.14 (d, J=6.65 Hz, 1 H); 6.95 (s, 1 H); 7.34 (s, 1 H); 7.37 - 7.49 (m, 1 H); 7.67 (d, J=7.43 Hz, 1 H); 7.77 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 8.11 (s, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 115 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
imagen197
Ejemplo 117: 9-acetil-2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC- MS: MS 375.2 (M+H+); UPLC rt 0.83 min.
imagen198
5
Ejemplo 118: (R)-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona.
imagen199
Etapa 1: 9-(prop-1-en-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino [7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. 118-1. Una mezcla de 9-yodo- 3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (750 mg, 2.12 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)- 10 1,3,2-dioxaborolano (712 mg, 4.24 mmol) Cs2CÜ3 (1.72 g, 5.29 mmol) y Pd(PPh3)4 (122 mg, 0.11 mmol) en dioxano/H2Ü (9:1, 20 mL) se calentó a 100°C durante 2 h en un reactor de microondas. La mezcla se concentró a continuación al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiÜ2, heptano a AcOEt a AcOEt/MeOH 85:15) para dar el compuesto del título (550 mg). UPLC-MS: MS 269.2 (M+H+); UPLC rt 0.83 min.
Etapa 2: (R)-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- 15 ona. Ejemplo 118. Una solución de 9-(prop-1-en-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (275 mg, 1.03 mmol) en DCE (20 mL) se trató con POCl3 (0.29 mL, 3.07 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó
luego sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se recogió en DCE (20 mL) y (R)-4-(1- metox¡et¡l)-1H-im¡dazol (200 mg, 1.59 mmol) y piridina (0.17 mL, 2.05 mmol) se añadieron a continuación. La mezcla se calentó a 110°C durante 1 h, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con H2O. A continuación, la capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por 5 cromatografía instantánea (SiÜ2, heptano para AcOEt a AcOEt/MeOH 85:15) y SFC (columna: 4-etilpiridina 5 |jm, 250
x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: MeOH al 6%/CO2 durante 1 min, a continuación, de 6% MeOH/CO2 a 11% MeOH/CO2 en 6 min, luego de 11% MeOH/CO2 a 50% MeOH/CO2 en 1 min; flujo 100 mL/min; detección UV a 220 nm) dio el compuesto del título (60 mg). UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 1.02 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 ppm 1.35 (d, J=5.87 Hz, 3 H); 2.01 (s, 3 H); 2.90 (t, J=5.87 Hz, 2 H); 3.14 (s, 3 H); 3.75 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 4.16 10 - 4.33 (m, 3H); 4.85 (s, 1 H); 5.29 (s, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 7.27 - 7.40 (m, 2 H); 7.57 (s, 1 H); 7.90 (d, J=7.82 Hz, 1 H);
8.18 (s, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 118 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
15 Ejemplo 119: (S)-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 1.01 min.
imagen200
Ejemplo 120: 9-(ciclopent-1-en-1-il)-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 389.2 (M+H+); UPLC rt 1.05 min.
Ejemplo 121: 2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 363.0 (M+H+); UPLC rt 0.93min.
imagen201
imagen202
Ejemplo 122: (S)-9-ciclopropil-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 0.95 min.
imagen203
5 Ejemplo 123: (R)-9-ciclopropil-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 0.96 min.
imagen204
Partiendo del intermedio bromo-[O] en lugar del intermedio yodo-[O]
Ejemplo 123a: 9-ciclopropil-2-(4-(oxazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 10 UPLC-MS: MS 386.3 (M+H+); UPLC rt 0.99 min.
imagen205
Ejemplo 123b: 9-ciclopropil-2-(4-(isoxazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 386.3 (M+H+); UPLC rt 1.04 min.
imagen206
5
Ejemplo 123c: 9-ciclopropil-2-(3-ciclopropil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 360.3 (M+H+); UPLC rt 1.13 min.
imagen207
imagen208
Ejemplo 123e: 9-ciclopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 387.2 (M+H+); UPLC rt 1.16 min.
imagen209
5
Ejemplo 123f: 9-ciclopropil-2-(4-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 396.3 (M+H+); UPLC rt 0.87 min.
imagen210
Ejemplo 124: 2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-propionil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
5
10
15
20
25
30
imagen211
Etapa 1: rac-9-(1-hidroxipropil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4] diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. 124-1. Una mezcla de 9- yodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (2.2 g, 6.21 mmol) en THF seco (150 mL) ) se enfrió a -78°C bajo Ar, y se añadió gota a gota una solución 2M de iPrMgCl en THF (18.6 ml, 37.3 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y luego se añadió aldehido propiónico (3.61 g, 62.1 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante otros 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NH4O y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, heptano a AcOEt/MeOH 9:1) para dar el compuesto del titulo (231 mg). UPLC-MS: MS 287.2 (M+H+); UPLC rt 0.59 min.
Etapa 2: 9-propionil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona.124-2. Una solución de 9-(1- hidroxipropil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (231 mg, 0.78 mmol) en DCM (40 mL) se trató con peryodinano de Dess-Martin (365 mg, 0.86 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió luego en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacio. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, AcOEt/MeOH 95:5) dio el compuesto del titulo (225 mg). UPLC-MS: MS 285.2 (M+H+); UPLC rt 0.68 min.
Etapa 3: 2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-propionil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 124. Una solución de 9-propionil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (225 mg, 0.77 mmol) en DCE (20 mL) se trató con POCl3 (0.22 mL, 2.30 mmol) y la mezcla se calentó a 110°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó luego sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacio. El residuo obtenido se recogió en DCE (20 mL) y luego se añadieron 4-ciclobutil-1H- imidazol (188 mg, 1.54 mmol) y piridina (0.12 mL, 1.54 mmol). La mezcla se calentó a 110°C durante 1 h, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre H2O y se extrajo con DCM. A continuación, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacio. La purificación por cromatografia instantánea (SiO2, heptano a AcOEt a AcOEt/MeOH 85:15) y SFC (columna: 2-etilpiridina 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: MeOH al 7%/CO2 durante 1 minuto, luego de 7% MeOH/CO2 a 12% MeOH/CO2 en 6 min, luego de 12% MeOH/CO2 a 50% MeOH/CO2 en 1 min; flujo 100 mL/min; detección UV a 220 nm) proporcionó el compuesto del titulo (36 mg). UPLC- MS: MS 389.2 (M+H+); UPLC rt 0.95 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.06 (t, J=7.23 Hz, 3 H); 1.55 - 1.90 (m, 2 H); 1.99 - 2.27 (m, 4 H); 2.91 - 3.05 (m, 4 H); 3.36 (m, 1 H); 3.70 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 4.22 (s, 2 H); 7.10 (s, 1 H); 7.41 (s, 1 H); 7.49 (t, J=8.02 Hz, 1 H); 7.88 (d, J=7.43 Hz, 1 H); 8.05 - 8.20 (m, 2 H).
Ejemplo 125: 9-(tert-butil)-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
5
10
15
20
25
30
imagen212
Etapa 1: 9-(tert-butil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona.125-1. Una mezcla de 9-bromo- 3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (2.0 g, 6.51 mmol), NiCl2*2H2O (0.43 g, 2.60 mmol) y tetrafluoroborato de diciclohexilimidazolio (0.83 g, 2.60 mmol) en THF (80 mL) se enfrió a -20°C y luego se trató con una solución 1M de tBuMgCl (39.0 ml, 39.0 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, luego se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, heptano a AcOEt a AcOEt/MeOH 95:5) proporcionó el compuesto del título (370 mg). UPLC-MS: MS 285.2 (M+H+); UPLC rt 0.91 min.
Etapa 2: 9-(tert-butil)-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 125. Una solución de -(tert-butil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (370 mg, 1.30 mmol) en DCE (20 mL) se trató con POCb (0.24 mL, 2.60 mmol) y la mezcla se calentó a 110°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó luego sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se recogió en DCE (20 mL) y luego se añadió 4- (metoximetil)-1H-imidazoílo (438 mg, 3.90 mmol). La mezcla se calentó a 110°C durante 1 h, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con H2O. A continuación, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, heptano a AcOEt a AcOEt/MeOH 85:15) y SFC (columna: PPU 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: isocrático al 5% MeOH/CO2 durante 11 minutos; flujo 100 mL/min; detección UV a 220 nm) dio el tiempo del título (83 mg). UPLC-MS: MS 379.2 (M+H+); UPLC rt 1.04 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 1.38 (s, 9 H); 3.10 - 3.20 (m, 2 H); 3.22 (br s, 3 H); 3.63 (m, 2 H); 4.25 (m, 4 H); 6.86 (d, J=1.96 Hz, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 7.49 (d, J=8.21 Hz, 1 H); 7.54 - 7.69 (m, 2 H); 8.17 (d, J=1.56 Hz, 1 H).
Ejemplo 126: 9-ciclopropil-2-(4-((trifluorometoxi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona.
imagen213
Una solución de 2-(4-(((tert-butildifenilsilil)oxi)metil)-1H-imidazol-1-il)-9-ciclopropil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino [7,1-a] isoquinolin-5(4H)-ona (130 mg, 0.21 mmol, puede obtenerse por analogía con el ejemplo 118) en THF (15 mL) se trató con una solución de TBAF en THF (0.25 mL, 0.25 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego se diluyó con DCM y H2O. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se hicieron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en crudo se purificó mediante SFC (columna: PPU 5 m, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: 13-18% MeOH/CO2 durante 11 min; flujo 100 mL/min; detección UV a 220 nm) y cristalización en Et2O dio el compuesto del título como un sólido (28 mg). UPLC-MS: MS 349.3 (M+H+); UPLC rt 0.82 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 0.54-0.75 (m, 2H); 0.89-1.04 (m, 2H); 1.90-
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 126 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes 5 compuestos de la presente invención:
Ejemplo 127: 9-ciclopropil-2-(4-(1-hidroxiciclopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 375.2 (M+H+); UPLC rt 0.90 min.
imagen214
Ejemplo 128: 9-ciclopropil-2-(4-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 10 UPLC-MS: MS 363.2 (M+H+); UPLC rt 0.81 min.
imagen215
Ejemplo 129: 9-ciclopropil-2-(4-(1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen216
5
10
15
20
25
30
y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante SFC (columna: PPU 5 m, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: 12-17% MeÜH/CÜ2 durante 14 min; flujo 100 mL/min; detección UV a 220 nm) y cristalización en Et2Ü dio el compuesto del título como un sólido (41 mg). UPLC-MS: MS 363.2 (M+H+); UPLC rt 0.86 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 0.55-0.71 (m, 2H); 0.88-1.02 (m, 2H); 1.35 (d, J=6.40 Hz, 3H); 1.87-2.05 (m, 1H); 2.99-3.17 (m, 2H); 3.79-3.97 (m, 2H); 4.17-4.31 (m, 2H); 4.55-4.71 (m, 1H); 5.01 (d, J=4.89 Hz, 1H); 7.09-7.25 (m, 2H); 7.25-7.39 (m, 1H); 7.46 (s, 1H); 7.84-7.98 (m, 1H); 8.16 (br s, 1H).
Ejemplo 130 de referencia: 9-ciclopropil-2-(4-(ciclopropil(hidroxi)metil)-1 H-i midazol-1-il)-7,8-di hidro- [1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen217
Una solución de 1-(9-ciclopropil-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2-il)-1H-imidazol-4- carbaldehído (230 mg, 0.66 mmol, que puede obtenerse por analogía con el ejemplo 118) en THF (35 mL) se enfrió a 0°C y luego se trató con una solución de cPrMgBr en THF (1.39 ml, 0.70 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, y luego se añadió una solución acuosa de NH4Cl saturado. La mezcla se extrajo con AcOEt, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiÜ2, AcÜEt:MeÜH 100:0 a 90:10) y la cristalización en AcÜEt dieron el compuesto de baldosa (66 mg). UPLC-MS: MS 389.2 (M+H+); UPLC rt 0.92 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 0.21-0.46 (m, 4H); 0.58-0.70 (m, 2H); 0.91-1.00 (m, 2H); 1.08-1.25 (m, 1H); 1.91-2.04 (m, 1H); 3.01-3.17 (m, 2H); 3.88 (br s, 2H); 3.93-4.03 (m, 1H); 4.24 (br s, 2H); 4.96 (d, J=5.27 Hz, 1H); 7.12-7.25 (m, 2H); 7.25-7.35 (m, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.91 (d, J=8.03 Hz, 1H); 8.17 (s, 1H).
Ejemplo 131 de referencia: 9-ciclopropil-2-(4-((trifluorometoxi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1- a]isoquinolin-5(4H)-ona.
imagen218
Una solución de 9-ciclopropil-2-(4-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona (135 mg, 0.38 mmol) en CHCb (50 mL) en Ar, se trató con 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benzyodoxol (245 mg, 0.78 mmol) y Zn (NTf2)2 (242 mg, 0.39 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se trató de nuevo con 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benzyodoxol (245 mg, 0.78 mmol) y Zn(NTf2)2 (242 mg, 0.39 mmol). Después de 24 h, la mezcla se vertió sobre H2Ü y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiÜ2, DCM/MeÜH 100:0 a 95:5) y por SFC (columna: PPU 5 m, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: isocrático 20% MeÜH/CÜ2 para 11 min; flujo 100 mL/min; detección UV a 220 nm) para dar el compuesto del título (3 mg). UPLC- MS: MS 417.2 (M+H+); UPLC rt 1.15 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 0.56-0.71 (m, 2H); 0.93-1.05 (m, 2H);
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 132: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-9-
carboxilato de metilo .
imagen219
Etapa 1: 2,5-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-9-carboxilato de metilo. 132-1. Una solución de 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (600 mg, 1.95 mmol), PdCh(dppf)*CH2CL2 se lavó con (319 mg, 0.39 mmol) y Et3N (1.4 mL, 9.77 mmol) en MeOH/tolueno (30 mL, 1:1) y luego se colocó en atmósfera de CO a temperatura ambiente (3.0 bar). La mezcla se agitó luego y se calentó a 110oC durante 2 h. La mezcla se filtró a continuación sobre celite y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, AcOEt/MeOH 100:0 a 90:10) dio el compuesto del título (255 mg). UPLC-MS: MS 287.1 (M+H+); UPLC rt 0.65 min.
Etapa 2: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-9-carboxilato de metilo. Ejemplo 132. Una solución de 2,5-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-9-carboxilato de metilo (225 mg, 0.79 mmol) en DCE (20 mL) se trató con POCb (0.37 mL, 3.93 mmol) y la mezcla se calentó a 100oC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar luego a temperatura ambiente, y luego se concentró al vacío, y se secó azeotrópicamente con tolueno. El residuo obtenido se recogió en DCE (40 mL) y se añadieron 4-ciclopropil-1 H-imidazol (261 mg, 2.41 mmol). La mezcla se calentó a 100oC durante 1 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía instantánea (SiO2, AcOEt/MeOH 100:0 a 90:10) y la cristalización en Et2O/éter de petróleo dieron el compuesto del título (116 mg). UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 0.88 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 0.54-0.73 (m, 2H); 0.73-0.88 (m, 2H); 1.74-1.89 (m, 1H); 3.25 (br s, 2H); 3.67-3.82 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.25 (br s, 2H); 7.13 (s, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.48-7.57 (m, 1H); 7.96 (d, J=7.65 Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.19 (d, J=7.91, 1H).
Ejemplo 133: 2-(3-ciclopropil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropi ridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona.
imagen220
Etapa 1: 2-(3-ciclopropil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino [7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. 133-3. Una solución de 9-bromo-2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[l,4] diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (120 mg, 0.30 mmol), éster de bis pinacol (153 mg, 0.60 mmol) y KOAc (89 mg, 0.90 mmol) en dioxano (3 mL) se trataron con PdCh(dppf)*CH2Cl2 (37 mg, 0.045 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de N2 a 100oC durante 90 min, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró en Hyflo, y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, AcOEt/heptano 88:12 a 100:0) proporcionó el compuesto del título (97 mg). UPlC-MS: MS 446.3 (M+H+); UPLC rt 1.27 min.
Etapa 2: 2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[ 7,1-a]isoquinolin-5 (4H)- ona. Ejemplo 133. Una suspensión de 2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino [7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (95 mg, 0.21 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (79 mg, 0.45 mmol) y PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (17 mg, 0.021 mmol) en DmE (2.1 mL) se trató con una solución acuosa de Na2CO3 2M 5 (0.5 mL, 1.06 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 13 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió
sobre H2O. La mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante SFC (columna: sílice 5 pm, 250 x 30 mm, Princeton, metanol isocrático al 5%/CO2 durante 20 minutos, flujo de 100 mL/min) dio el compuesto del título (19 mg). UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 1.02 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 0.71-0.90 (m, 2H); 0.9010 1.00 (m, 2H); 1.91-2.09 (m, 1H); 2.91-3.09 (m, 2H); 3.73 (t, J=6.24 Hz, 2H); 4.33 (s, 2H); 7.06 (s, 1H); 7.40-7.56 (m,
1H); 7.66 (d, J=7.70 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=8.71, 4.68 Hz, 1H); 7.83-8.01 (m, 2H); 8.73 (d, J=2.75 Hz, 1H); 9.03 (s, 1H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 133 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
15 Ejemplo 134: 2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 1.05 min.
imagen221
Ejemplo 135: 2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(4-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 1.00 min.
imagen222
Ejemplo 136: 2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 416.2 (M+H+); UPLC rt 0.99 min.
imagen223
Ejemplo 137: 9-(5-fluoropirazin-2-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. UPLC-MS: MS 390.2 (M+H+); UPLC rt 0.87 min.
imagen224
5 Ejemplo 138: 2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-9-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona.
5
10
15
20
25
30
imagen225
Etapa 1: 9-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona. 136-1. Una mezcla de 9- yodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (600 mg, 1.69 mmol), 1H-1,2,3-triazol (421 mg, 6.10 mmol), trans-N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (87 mg, 0.61 mmol), carbonato de cesio (1987 mg, 6.10 mmol) y CuI (323 mg, 1.69 mmol) en DMF (6 mL) se calentó en Ar a 130°C en el microondas durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH2Q2 (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: DCM durante 4 min, luego de MeOH al 0% en DCM a MeOH al 5% en DCM en 26 min, seguido de MeOH al 5% en DCM durante 5 min) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (97 mg). UPLC-MS: MS 296.2 (M+H+); UPLC rt 0.63 min.
Etapa 2: 2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-9-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[ 7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. Ejemplo 136. A una solución en agitación de 9-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a] isoquinolina-2,5-diona (97 mg, 0.328 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 mL) se añadió POCb (0.061 mL, 0.657 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 35 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta sequedad. Para la eliminación completa de POCb, el residuo se recogió en tolueno y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío a temperatura ambiente.
El intermedio de cloro crudo resultante se disolvió en 1,2-dicloroetano (3 mL), se añadió 4-ciclopropil-1H-imidazol (107 mg, 0.985 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: DCM puro durante 3 min, luego MeOH al 0% en DCM a MeOH al 5% en DCM en 14 min, MeOH al 5% en DCM durante 3 min) para producir una espuma amarilla. La purificación adicional mediante SFC (columna: 2-etilpiridina 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: MeOH al 8%/CO2 durante 1 minuto, luego desde 8% de MeOH/CO2 a 13% de MeOH/CO2 en 6 min; flujo 100 mL/min; detección UV a 220 nm) dio el compuesto del título como espuma ligeramente amarilla (21 mg). UPLC-MS: MS 386.2 (M+H+); UPLC rt 0.86 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.58 - 0.70 (m, 2 H), 0.74 - 0.82 (m, 2 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H), 2.91 (t, J=5.75 Hz, 2 H), 3.75 (t, J=5.87 Hz, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.76 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.14 - 8.21 (m, 3 H).
Ejemplo 139: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona.
5
10
15
20
25
30
imagen226
Etapa 1: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1- a] isoquinolin-5(4H)-ona. 137-1. Una solución de 9-bromo-2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino [7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (500 mg, 1.259 mmol), éster de bis pinacol (484 mg, 1.888 mmol) y KOAc (371 mg, 3.78 mmol) en dioxano (8 mL) se trataron con PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (103 mg, 0.126 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de N2 a 100°C durante 90 min, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró en Hyflo, y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: EtOAc al 10% en heptano durante 2 min, luego EtOAc al 10% en heptano a EtOAc al 75% en heptano en 13 min, EtOAc al 75% en heptano durante 3 minutos) para dar el compuesto del título (232 mg). UPLC-MS: MS 445.4 (M+H+); UPLC rt 1.18 min.
Etapa 2: 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. Ejemplo 137. Una suspensión de 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (100 mg, 0.225 mmol), 2-bromo-5-fluoropirazina (90 mg, 0.51 mmol) y Pd( PPh3)4 (39 mg, 0.034 mmol) en DME (2.8 mL) se trató con una solución acuosa de Na2CO3 2M (0.6 mL, 1.12 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 2 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió sobre H2O. La mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: EtOAc al 25% en heptano durante 2 min, luego EtOAc al 25% en heptano a EtOAc al 100% en heptano en 10 min, EtOAc al 100% en heptano durante 5 minutos) para producir un sólido que se cristalizó en éter dietílico y proporcionó el compuesto del título (57 mg). UPLC-MS: mS 415.2 (M+H+); UPLC rt 0.92 min. 1H RMN (400 MHz, DMSOd) 5 ppm 0.59-0.69 (m, 2 H), 0.72 - 0.82 (m, 2 H), 1.75 - 1.86 (m, 1 H), 2.97 (t, J=5.62 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 4.24 (br. s., 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.54 (t, J=7.82 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.01 - 8.16 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.83 (d, J=8.31 Hz, 1 H).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 139 y sustituyendo los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención:
Ejemplo 140 de referencia (a partir del precursor descrito en la preparación 17a): 9-ciclopropil-2-(4-(1- fluorociclopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-ona. UPLC-MS: Ms 433.3 (M+H+); UPLC rt 0.91 min.
imagen227
Ejemplo 141 (a partir del precursor descrito en la preparación 17): 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropirazin- 2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. UPLC-MS: MS 415.3 (M+H+); UPLC rt 0.89 min.
imagen228
Ejemplo 142: 9-isopropoxi-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.
5
imagen229
Etapa 1: 2-(4-(metoximetil)-1 H-imidazol-1-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino [7,1-a]isoquinolin-5 (4H)-ona. 142-1. Una solución de 9-bromo-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4] diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (369 mg, 0.92 mmol), bis éster de pinacol (354 mg, 1.38 mmol) y KOAc (271 mg, 2.76 mmol) en dioxano (5.3 mL) se trató con PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (75 mg, 0.092 mmol ) La mezcla se agitó en
10 atmósfera de N2 a 100°C durante 5 h, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró en Hyflo, y el filtrado se concentró al vacío. El producto en crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: MeOH al 1% en DCM durante 3 min, a continuación, a partir de 1% de MeOH en DCM al 5% de MeOH en DCM en 27 min, 5% de MeOH en DCM durante 5 minutos) para producir el compuesto del título (418 mg). UPLC-MS: MS 449.3 (M+H+); UPLC rt 1.10 min.
15 Etapa 2: 9-hidroxi-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 142-2. 2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona (413 mg, 0.737 mmol) se disolvió en DME (10 mL) y se usó peróxido de hidrógeno (30%, 3.40 mL, 33.3 mmol) agregado a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche y los cristales resultantes se separaron por filtración (62 mg). UpLC-MS: MS 339.2 (M+H+); UPLC rt 0.63 min.
Etapa 3: 9-isopropoxi-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona. Ejemplo 142. A una suspensión agitada de 9-hidroxi-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino [7,1-a]isoquinolina-5(4H)-ona (50 mg, 0.148 mmol) y carbonato de cesio (120 mg, 0.369 mmol) en THF (1 mL) y DmF (0.35 mL), se añadió yoduro de isopropilo (55 mg, 0.325 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h y se vertió sobre H2O. La mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante SFC (columna: PPU 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: 5% de MeOH/CO2 isocrático durante 20 minutos, flujo de 100 mL/min, detección UV a 220 nm). El residuo se cristalizó en dietil éter y dio el compuesto del título en forma de cristales blancos (27 mg). UPLC-MS: MS 381.2 (M+H+); UPLC rt 0.98 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.27 (d, J=6.11 Hz, 6 H), 2.80 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.82 (br. s., 2 H), 4.22 (br. s., 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.64 (dt, J=12.04, 6.08 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.31 (t, J=8.19 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.66 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
Ejemplo 143: 9-ciclopropil-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-1,7,8,12b-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona.
imagen230
Etapa 1: 9-bromo-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-1,7,8,12b-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5 (4H)-ona. 143-1. A una solución en agitación de 9-bromo-1,3,4,7,8,12b-hexahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2,5-diona (0.464 g, 1.5 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 mL) se añadió POCb (0.28 mL, 3.0 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta sequedad. Para la eliminación completa de POCl3, el residuo se recogió en tolueno y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío a temperatura ambiente. El intermedio de cloro crudo resultante (0.491 g) se disolvió en 1,2-dicloroetano (15 mL), se añadió 4-(metoximetil)-1H- imidazol (0.841 g, 7.5 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. Se añadieron agua y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: MeOH al 1% en DCM durante 3 min, luego MeOH al 1% en DCM a MeOH al 4% en DcM en 25 min, MeOH al 4% en DCM durante 5 minutos) para producir una espuma amarilla (149 mg). UPLC-MS: MS 403.1/405.1 (M+H+); UPLC rt 0.82 min.
Etapa 2: 9-ciclopropil-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-1,7,8,12b-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona. Ejemplo 143. 9-bromo-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-1,7,8,12b-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin- 5(4H)-ona se disolvió (148 mg, 0.367 mmol) en tolueno (3.6 mL) y se agregaron S-Phos (49 mg, 0.171 mmol), ácido ciclopropilborónico (66 mg, 0.734 mmol) y K3PO4 (164 mg, 0.771 mmol). La suspensión se desgasificó, se añadió Pd(OAc)2 (17 mg, 0.073 mmol) bajo argón y la mezcla se calentó a 100°C durante 1.5 h. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Biotage Isolera Four, eluyente: MeOH al 1% en DCM durante 3 min, luego MeOH al 1% en DCM a MeOH al 4% en DCM en 12 min, MeOH al 4% en DCM durante 3 minutos) para producir una espuma amarilla. Purificación adicional mediante SFC (columna: 2-etilpiridina 5 pm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluyente: MeOH al 11%/CO2 durante 1 minuto, luego a partir de MeOH al 11%/CO2 a 16% de MeOH/CO2 en 6 minutos, flujo de 100 mL/min, detección de UV a 220 nm) dio el compuesto del título como espuma blanca (30 mg). UPLC-MS: MS 365.3 (M+H+); UPLC rt 0.85 min. 1H RMN (400 MHz, DMSOd) 5 ppm 0.51 - 0.66 (m, 2 H), 0.86 - 0.98 (m, 2 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 4.11 - 4.30 (m, 3 H), 5.26 (d, J=15.31 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=9.91, 4.89 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
Pruebas biológicas
1.1 Pruebas in vitro
La actividad de los compuestos de la presente invención se examinó mediante determinación de la medida en la cual la elevación inducida por glutamato de la concentración de calcio intracelular en células L(tk-) que expresan receptores mGluR5a humanos (véase L.P. Daggett et al., Neuropharm, vol. 34, páginas 871-886, 1995), se inhibe mediante la 5 utilización de métodos como se describe, por ejemplo, por L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, páginas 871-886 (1995) and P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, páginas 58-63 (1996).
La actividad de los compuestos de la presente invención con respecto al antagonismo de mGluR1 se examinó mediante un ensayo basado en mediciones de aumentos de calcio intracelular inducidos por L-glutamato utilizando un lector de placas de imágenes fluorométricas con base en placas de 96 pozos (FLIPR) y células CHO que expresan de 10 manera estable mGluR1 humano. El L-glutamato indujo respuestas de calcio robustas a través de mGluR1 humano de una manera dependiente de la concentración y en el rango micromolar bajo. La siguiente tabla representa los valores de IC50 de la inhibición de la elevación de la concentración de calcio intracelular inducida por glutamato.
Ejemplo
mGluR5 mGluR1 Ejemplo mGluR5 mGluR1
IC50 (jM)
IC50 (JM) IC50 (JM) IC50 (JM)
1
0.327 6.4 88h 0.046 1.053
2
0.09 0.027 88i 0.340 >10
3
0.22 0.585 88j 0.056 1.857
4
0.18 0.15 88k 0.069 5.86
5
0.044 0.015 89 0.028 0.65
6
0.075 3.05 90 0.01 1.5
7
0.024 0.21 91 0.009 0.22
8
0.022 4.9 92 <0.001 0.636
9
0.6 >10 93 0.003 1.5
10
0.345 0.94 94 2.7 >10
11
0.17 0.69 95-1 0.02 10
12
0.046 1.3 95-2 0.011 >10
13
0.082 0.53 96-1 0.006 0.54
14
0.55 >10 96-2 0.002 0.289
15
42%a 44%a 97 0.037 5.9
16
2.2 3.5 98 0.014 2.4
17
2.2 >10 99 0.083 >2
18
4.1 >10 99a 0.077 >10
Ejemplo
mGluR5 mGluR1 Ejemplo mGluR5 mGluR1
IC50 (pM)
IC50 (pM)
IC50 (pM)
IC50 (pM)
19
4.5 0.8 99b 41%b >10
20
1.2 2.8 99c 31%b >10
21
3.9 5.2 99d 0.347 >2
22
0.071 >10 99e 0.127 8.261
23
0.022 >10 99f 0.102 11.993
24
0.035 >10 99g 0.220 18.193
25
0.066 >10 99h 0.038 no probado
26
0.235 >10 99i 0.016 0.687
27
0.437 >10 99j 0.007 3.206
28
0.08 4.8 99k 0.003 0.561
29
0.09 0.008 99l 0.002 0.702
30
0.15 1.4 99m 0.002 0.672
31
0.167 1.3 99n 0.006 2.079
32
0.01 0.035 99o 0.050 >10
33
0.013 1.4 99p 0.002 0.814
34
0.041 0.093 99q 0.088 >6
35
0.014 0.015 99r 0.136 >10
36
3.8 6.9 99s 0.153 >10
36a
5.5 1%a 100 0.019 0.56
37
0.077 2.2 101 0.026 >10
38
0.05 0.022 102 0.016 >10
39
0.61 1.6 103 0.018 >10
40
5.2 >10 104 0.007 1.3
41
0.032 >10 105 0.122 >10
Ejemplo
mGluR5 mGluR1 Ejemplo mGluR5 mGluR1
IC50 (pM)
IC50 (pM)
IC50 (pM)
IC50 (pM)
42
0.032 3.4 106 0.182 >10
43
0.685 >10 106a 0.068 >10
44
1.6 >10 106b 0.168 7.333
45
0.7 >10 106c 1.090 >10
46
0.27 2.2 107 0.835 >10
47
0.071 3.4 108 0.018 3.3
48
0.035 2.3 108a 0.091 >10
49
1.3 >10 108b 0.023 1.919
50
0.046 >10 108c 0.115 >10
51
0.035 >10 109 0.01 1.8
52
0.066 >10 110 0.27 >10
53
0.007 >10 110a 0.328 >2
54
0.011 >10 110b 0.758 >10
55
4.9 >10 110c 72%b >10
56
24%a 0%a 110d 57%b >10
57
0.014 4.5 111 0.053 9.3
58
26%a 8.9 112 0.515 >10
59
23%a 6.5 113 0.12 2.3
60
27%a 15%a 114 1.6 >10
61
0.345 3.1 115 0.495 >10
62
0.595 1.6 116 0.41 >10
63
0.535 3.2 117 0.035 0.66
64
4.3 >10 118 0.018 >10
65
0.21 1.5 119 0.024 2.6
Ejemplo
mGluR5 mGluR1 Ejemplo mGluR5 mGluR1
IC50 (pM)
IC50 (pM)
IC50 (pM)
IC50 (pM)
66
0.78 >10 120 0.007 0.89
67
0.715 1.4 121 0.014 0.49
68
1.7 >10 122 0.005 1.1
69
0.02 >10 123 0.003 7
70
0.049 >10 123a 0.012 >2
71
0.027 6.4 123b 0.001 2.342
72
0.275 >10 123c 0.008 0.226
73
3.5 >10 123d 0.011 0.511
74
0.022 1.2 123e 0.056 1.644
75
0.009 0.17 123f 0.108 >2
76
0.034 4.2 124 0.005 3.3
77
0.032 73%a 125 0.18 >2
78
0.54 >10 126 0.006 0.712
79
0.13 >10 127 0.007 1.195
80
0.145 >10 128 0.001 0.041
81
0.036 >10 129 0.002 1.5
82
0.072 >10 130 0.027 3.312
83
0.205 >10 131 0.046 >2
84
0.028 >10 132 0.061 2.068
85
0.039 1.6 133 0.215 >10
86
0.012 5.9 134 0.198 >10
87
0.148 56%a 135 0.829 >10
88
0.131 47%a 136 0.019 >2
88a
0.005 24%a 137 0.048 >10
Ejemplo
mGluR5 mGluRI Ejemplo mGluR5 mGluRI
IC50 (jM)
IC50 (jM)
IC50 (jM)
IC50 (jM)
88b
0.020 >2 138 0.079 1.485
88c
0.271 >10 139 0.017 1.103
88d
0.031 >2 140 0.093 >10
88e
0.034 3.881 141 0.026 0.402
00 00 -h
0.100 1.953 142 0.273 >2
88g
0.017 0.761 143 0.282 >10
a% inhibición a 10|jM; b% inhibición a 2|jM
Los siguientes dos compuestos de fórmula (I) se ensayaron a 10 pM en la prueba de antagonismo mGluR5a descrita anteriormente y se observó menos del 20% de inhibición:
9-cloro-2-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; y 5 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-hidroxioxetan-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto de la fórmula I
    imagen1
    o una sal del mismo, en donde
    A es un sistema de anillo monocíclico fusionado de cinco a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
    R1 es halógeno; ciano; nitro; hidroxi; amino; -C(O)H; -C(O)NH2; -X1-R5; o -X2-B2;
    X1 se selecciona de enlace; carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, que puede estar sustituido con alquilo C1-4; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; y -NHC(O)NH-;
    R5 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; cianoalquilo C1-6; carboxialquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-4-alquilo C1- 6; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4- alquilo C1-6; alquil C1-4carbonil-alquilo C1-6; alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-6; alquil C1-4- carboniloxi-alquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilamino C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4)amino- alquilo C1-6; aminocarbonil- alquilo C1-6; alquilaminocarbonilo C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4) aminocarbonil-alquilo C1-6; alquil C1-4 carbonilamino- alquilo C1-6; C1-4 alquilaminosulfonil- alquilo C1-6; di(alquil C1-4) aminosulfonil- alquilo C1-6;
    alquenilo C2-6; halogenoalquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halogenoalquinilo C2-6;
    X2 es un enlace o alquileno C1-3, en donde un átomo de carbono del alquileno C1-3 se puede reemplazar por un grupo seleccionado de carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)2-; amino, que puede estar sustituido con alquilo C1-4; -NH- C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; y -NHC(O)NH-;
    B2 es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
    cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
    m es 0, 1, 2, 3 o 4;
    cada R2 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4)amino- alquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4; alquenilo C2- 4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di- (alquil C1-4) amino o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono del cicloalquilo C3-6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente al sistema de anillo o mediante un alquileno C1-2 o un oxigeno;
    n es 0, 1, 2, 3 o 4;
    cada R3 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4) amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4; alquenilo C2- 4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4; alquil C1-4-amino; di- (alquil C1-4) amino o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono del cicloalquilo C3-6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente al sistema de anillo o mediante un alquileno C1-2 o un oxígeno;
    R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4) amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4-alquilo C1-4; alquenilo C2-4;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4; alquil Ci-4-amino; di- (alquil C1-4) amino o cicloalquilo C3-6, en donde un átomo de carbono del cicloalquilo C3-6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno y en donde el cicloalquilo C3-6 puede estar unido directamente al sistema de anillo o mediante un alquileno C1-2 o un oxigeno;
    B1 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7;
    cada R7 es independientemente
    halógeno, ciano, hidroxi, amino,
    alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; aminoalquilo C1-4; alquilamino C1-4-alquilo C1-4; di-(alquil C1-4) amino-alquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4;
    alquenilo C2-4; halogenoalquenilo C2-4; alquinilo C2-4; halogenoalquinilo C2-4; alcoxi C1-4; alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-halogenoalcoxi C1-4; alquil-amino C1-4; di-(alquil C1-4)amino; alcoxicarbonilo C1-4;
    o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R8;
    cada R8 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R8 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo;
    o dos R7 en átomos de anillo adyacentes forman junto con dichos átomos de anillo un sistema de anillo no aromático insaturado monocíclico de cinco a siete miembros fusionado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede ser sustituido una o más veces por R9;
    cada R9 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R9 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.
  2. 2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde A es fenilo.
  3. 3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal del mismo, en donde R1 es -X2-B2, en donde X2 es un enlace; B2 es cicloalquilo C3-6 que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R6;
    o B2 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4.
  4. 4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal del mismo, en donde m es 0, 1 o 2;
    cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6;
    n es 0; y
    R4 es hidrógeno.
  5. 5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo, en donde B1 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R7; y en donde cada R7 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4- alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6.
  6. 6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde A es fenilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Ri es -X2-B2, en donde X2 es un enlace;
    B2 es cicloalquilo C3-6 que puede estar sustituido una vez o más de una vez por R6;
    o B2 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6;
    cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi
    C1-4;
    m es 0, 1 o 2;
    cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6;
    n es 0, 1 o 2;
    cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6;
    R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4; halogenoalcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6;
    B1 es un sistema de anillo aromático de cinco a seis miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por
    R7;
    y en donde cada R7 es independientemente halógeno, alquilo C1-4; halogenoalquilo C1-4; alcoxi C1-4- alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4- alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6.
  7. 7. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en
    9-metoxi-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-cloro-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-cloro-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(tiofen-2-il)-9-(trifluorometil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-metoxi-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-cloro-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-metoxi-2-(5-metilfuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-metoxi-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-metoxi-2-(6-metoxipiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(2-etilpiridin-4-il)-9-metoxi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-metoxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9- metoxi-2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    10- cloro-9-metoxi-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    11- cloro-9-metoxi-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(3-etoxifenil)-9-metoxi-7-metil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-metoxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-metoxi-2-(4-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-metoxi-2-(5-metoxi-2-metilfenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-fluoro-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-bromo-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    2-(2-metoxipiridin-4-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(5-metilfuran-2-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(furan-2-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-bromo-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-yodo-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-yodo-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-yodo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-yodo-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(furan-3-il)-9-yodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-yodo-2-(1-isopropil-1H-pi razol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-yodo-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-metoxi-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-etil-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-etinil-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    5-oxo-2-(tiofen-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-9-carbonitrilo;
    2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,-a]isoquinolina-9-carbonitrilo;
    2-(3-metoxifenil)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-9-(1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-((dimetilamino)metil)-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-((2-metoxietoxi)metil)-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(hidroximetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(hidroximetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(1-metoxietil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-acetil-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(3-metoxifenil)-9-fenil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(2-metoxipiridin-4-il)-9-(pi ridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(furan-3-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(2-metoxipiridin-4-il)-9-(pi razin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(6-fluoropi ridin-3-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(3-fluoropi ridin-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    (R) -2-(3-metoxifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    (S) -2-(3-metoxifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-metoxi-2-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9,10-dimetoxi-2-(3-metoxifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-metoxi-2-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-9-metoxi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-cloro-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-yodo-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    1- (9-yodo-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2-il)-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
    2- (4-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-yodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    1- (9-yodo-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo;
    2- (2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-9-yodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    1- (9-yodo-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo;
    2- (4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(oxazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(furan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(2-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(5-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirimidin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(piridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(6-fluoropi ridin-3-il)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(6-fluoropi ridin-3-il)-2-(4-(2-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-vinil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-metiloxazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-metiloxazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-(oxazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)-9-propil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-etil-2-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    9-ciclobutil-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    4-(6-fl uoropi ridi n-3-il)-11 -(4-isopropil-1 H-imidazol-1-il)-5,6-di hidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8(9H)-ona; 2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropi ridi n-3-il)-7,8-di hidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-ciclopropil-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropi ridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2,6-difluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(isoxazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(3-etil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-9-(6-fluoropi ridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-metilisotiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oxazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-etinil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(2-fluoropi ridin-3-il)-2-(4-(oxazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-1-metil-9-(3-metilisoxazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oxazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropi ridi n-3-il)-7,8-di hidro-[1,4]diazepino[7,1 -a][2,6]naftiridin-5(4H)-ona;
    2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    (R) -2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    (S) -2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(tert-butil)-1 H-imidazol-1 -il)-9-(tetrahidrofu ran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    (R) -2-(4-(tert-butil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    (S) -2-(4-(tert-butil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-fluorociclobutil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-fluorooxetan-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroxietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    (R) -2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroxietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    (S) -2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroxietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-acetil-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 9-acetil-2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; 2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    (R) -2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    (S) -2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    (S)-9-ciclopropil-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    (R)-9-ciclopropil-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-propionil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; y
    9-(tert-butil)-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(3-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(3-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiltiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-(2-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-(etoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-(etoximetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-9-(4-fluoropi ridi n-3-il)-7,8-di hidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-10-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-
    ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-hidroxipiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-metoxipiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropirimidin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropi ridi n-4-il)-7,8-di hidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(3-ciclobutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-12-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    (R)-9-ciclopropil-12-fluoro-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-11-fluoro-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-(difluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9- ciclopropil-2-(4-(fluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona; (R)-9-ciclopropil-10-fluoro-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    10- fluoro-9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-10-fluoro-2-(3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(6-fluoropi ridin-3-il)-2-(4-( 1 -metoxiciclopropil)-1 H-imidazol-1 -il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)- ona;
    2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(6-fluoropi ridin-3-il)-2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)- ona;
    2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloxazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a][2,6]nafti ridin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]nafti ridin-5(4H)-ona;
    (R)-9-ciclopropil-2-(4-(1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-(difluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-(oxazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-(isoxazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-metoxi-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1 -a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona ;
    9-ciclopropil-2-(4-(1-hidroxiciclopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-(1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-(ciclopropil(hidroxi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-ciclopropil-2-(4-((trifluorometoxi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    metil 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolina-9-carboxilato;
    2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(4-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-(5-fluoropirazin-2-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    9-isopropoxi-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona;
    o sales de estos compuestos.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 9-ciclopropil-10-flúor-2-(4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il)- 7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona que tiene la siguiente fórmula
    imagen2
    o sal del mismo
    5 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-
    7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5 (4H)-ona que tiene la siguiente fórmula
    imagen3
    o sal del mismo
  9. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 9-(5-fluoropirazin-2-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8- 10 dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isoquinolin-5(4H)-ona que tiene la siguiente fórmula
    imagen4
    o sal del mismo
  10. 11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
    5 12. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una
    cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
  11. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
  12. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo, para uso en la 10 prevención, tratamiento o retraso de la progresión de trastornos seleccionados de PD-LID, síndrome de X frágil,
    trastorno obsesivo compulsivo y trastornos relacionados con sustancias.
  13. 15. Un compuesto de la fórmula III
    imagen5
    o una sal del mismo, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define de acuerdo con la reivindicación 1, y Xa es 15 halógeno; o
    un compuesto de fórmula V
    imagen6
    o una sal del mismo, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define de acuerdo con la reivindicación 1, y Xa es halógeno; o
    20 un compuesto de fórmula VI
    imagen7
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    o una sal del mismo, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se define de acuerdo con la reivindicación 1, y Xa es halógeno; o
    un compuesto de fórmula VIII
    imagen8
    o una sal del mismo, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se han definido de acuerdo con la reivindicación 1, y R1 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; cianoalquilo C1-6; carboxialquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-4- alquilo C1-6; alcoxi C1-4- alcoxi C1-4- alquilo C1-6; alquil C1-4 carbonil- alquilo C1-6; alcoxicarbonil C1-4- alquilo C1-6; alquil C1-4- carboniloxi-alquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilamino C1-4-alquilo C1-6; di(alquil C1-4) amino-alquilo C1-6; aminocarbonil- alquilo C1-6; alquilaminocarbonilo C1-4 -alquilo C1-6; di(alquil C1-4) aminocarbonil- alquilo C1-6; alquil C1-4 carbonilamino- alquilo C1-6; C1-4 alquilaminosulfonil- alquilo C1-6; di(alquil C1-4) aminosulfonil-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; halogenoalquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halogenoalquinilo C2-6; o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillos está unido a través de un átomo de carbono, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo; o
    un compuesto de fórmula IX
    imagen9
    o una sal del mismo, en donde A, R2, m, R3, n y R4 son como se han definido de acuerdo con la reivindicación 1, y R1 es alquilo C1-6; halogenoalquilo C1-6; cianoalquilo C1-6; carboxialquilo C1-6; hidroxialquilo C1-6; alcoxi C1-4- alquilo C1-6; alcoxi C1-4- alcoxi C1-4- alquilo C1-6; alquil C1-4 carbonil- alquilo C1-6; alcoxicarbonil C1-4- alquilo C1-6; alquil C1-4- carboniloxi-alquilo C1-6; aminoalquilo C1-6; alquilamino C1-4-alquilo C1-6;; di(alquil C1-4) amino- alquilo C1-6; aminocarbonil- alquilo C1-6; alquilaminocarbonilo C1-4 -alquilo C1-6; di(alquil C1-4) aminocarbonil- alquilo C1-6; alquil C1-4 carbonilamino-alquilo C1-6; alquilaminosulfonil C1-4- alquilo C1-6; di(alquil C1-4) aminosulfonil- alquilo C1-6; alquenilo C2- 6; halogenoalquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halogenoalquinilo C2-6; o un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillos está unido a través de un átomo de carbono, y en donde el sistema de anillo puede a su vez ser sustituido una vez o más de una vez por R6; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogenoalcoxi C1-4; o dos R6 en el mismo átomo del anillo son ambos oxo.
ES13783671.4T 2012-08-23 2013-08-21 Derivados de diazepinona útiles para el tratamiento del síndrome de X frágil, enfermedad de Parkinson o reflujo Active ES2672737T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1215033.0A GB201215033D0 (en) 2012-08-23 2012-08-23 Diazepinone derivatives
GB201215033 2012-08-23
PCT/IB2013/056782 WO2014030128A1 (en) 2012-08-23 2013-08-21 Diazepinone derivatives useful for the treatment of fragile x syndrome, parkinsons or reflux disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2672737T3 true ES2672737T3 (es) 2018-06-15

Family

ID=47045285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13783671.4T Active ES2672737T3 (es) 2012-08-23 2013-08-21 Derivados de diazepinona útiles para el tratamiento del síndrome de X frágil, enfermedad de Parkinson o reflujo

Country Status (44)

Country Link
US (4) US8853203B2 (es)
EP (1) EP2888259B1 (es)
JP (2) JP6169699B2 (es)
KR (1) KR102104149B1 (es)
CN (1) CN104520298B (es)
AP (1) AP2014008140A0 (es)
AR (1) AR092212A1 (es)
AU (1) AU2013307239B2 (es)
BR (1) BR112015003281A8 (es)
CA (1) CA2878564C (es)
CL (1) CL2015000416A1 (es)
CR (1) CR20150092A (es)
CU (1) CU20150016A7 (es)
CY (1) CY1120728T1 (es)
DK (1) DK2888259T3 (es)
EA (1) EA029493B1 (es)
ES (1) ES2672737T3 (es)
GB (1) GB201215033D0 (es)
GT (1) GT201500039A (es)
HK (1) HK1206008A1 (es)
HR (1) HRP20180850T1 (es)
HU (1) HUE037971T2 (es)
IL (1) IL237062A (es)
JO (1) JOP20130250B1 (es)
LT (1) LT2888259T (es)
MA (1) MA37849A1 (es)
MX (1) MX365253B (es)
MY (1) MY170103A (es)
NO (1) NO2888259T3 (es)
NZ (1) NZ703628A (es)
PE (1) PE20150401A1 (es)
PH (1) PH12015500373A1 (es)
PL (1) PL2888259T3 (es)
PT (1) PT2888259T (es)
RS (1) RS57231B1 (es)
SG (2) SG11201500068QA (es)
SI (1) SI2888259T1 (es)
TN (1) TN2014000528A1 (es)
TR (1) TR201807174T4 (es)
TW (1) TWI616444B (es)
UA (1) UA114326C2 (es)
UY (1) UY34986A (es)
WO (1) WO2014030128A1 (es)
ZA (1) ZA201409345B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201215033D0 (en) * 2012-08-23 2012-10-10 Novartis Ag Diazepinone derivatives
JP2020529975A (ja) 2017-07-31 2020-10-15 ノバルティス アーゲー コカイン使用の低減又はコカイン使用再燃の予防におけるマボグルラントの使用
US20220175793A1 (en) * 2019-01-29 2022-06-09 Novartis Ag The use of an mglur5 antagonist for treating opioid analgesic tolerance

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3853851A (en) * 1972-01-26 1974-12-10 Ciba Geigy Corp Diazepinoisoquinolines
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2006521358A (ja) * 2003-03-26 2006-09-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体のベンズアミドモジュレータ
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
TW200811157A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
CU20090172A7 (es) 2009-10-09 2011-10-05 Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular
US8772301B2 (en) * 2009-12-18 2014-07-08 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
US9453021B2 (en) 2011-05-10 2016-09-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pyrimidodiazepinone compound
GB201215033D0 (en) * 2012-08-23 2012-10-10 Novartis Ag Diazepinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUE037971T2 (hu) 2018-10-29
JP2015526461A (ja) 2015-09-10
BR112015003281A8 (pt) 2018-01-16
KR102104149B1 (ko) 2020-04-24
US20140057902A1 (en) 2014-02-27
HRP20180850T1 (hr) 2018-06-29
CL2015000416A1 (es) 2015-04-24
GT201500039A (es) 2018-11-27
ZA201409345B (en) 2015-12-23
TN2014000528A1 (en) 2016-03-30
PH12015500373B1 (en) 2015-04-20
CA2878564A1 (en) 2014-02-27
TW201412736A (zh) 2014-04-01
CN104520298B (zh) 2016-10-19
PE20150401A1 (es) 2015-04-16
NZ703628A (en) 2018-05-25
GB201215033D0 (en) 2012-10-10
JOP20130250B1 (ar) 2021-08-17
US20160159795A1 (en) 2016-06-09
AP2014008140A0 (en) 2014-12-31
US9284331B2 (en) 2016-03-15
SG10201701333WA (en) 2017-04-27
JP6169699B2 (ja) 2017-07-26
AR092212A1 (es) 2015-04-08
SI2888259T1 (en) 2018-07-31
KR20150044897A (ko) 2015-04-27
BR112015003281A2 (pt) 2017-07-04
CR20150092A (es) 2015-05-04
US20140357625A1 (en) 2014-12-04
US9650377B2 (en) 2017-05-16
IL237062A (en) 2016-11-30
CA2878564C (en) 2021-08-03
CY1120728T1 (el) 2019-12-11
MY170103A (en) 2019-07-05
EA029493B1 (ru) 2018-04-30
DK2888259T3 (en) 2018-06-14
CU20150016A7 (es) 2015-07-30
HK1206008A1 (en) 2015-12-31
AU2013307239A1 (en) 2015-01-29
RS57231B1 (sr) 2018-07-31
SG11201500068QA (en) 2015-05-28
EP2888259B1 (en) 2018-03-07
PL2888259T3 (pl) 2018-08-31
TWI616444B (zh) 2018-03-01
AU2013307239B2 (en) 2015-12-24
MX2015002367A (es) 2015-06-03
PT2888259T (pt) 2018-06-06
CN104520298A (zh) 2015-04-15
JP2017226661A (ja) 2017-12-28
LT2888259T (lt) 2018-06-11
TR201807174T4 (tr) 2018-06-21
PH12015500373A1 (en) 2015-04-20
US20170305903A1 (en) 2017-10-26
MX365253B (es) 2019-05-28
NO2888259T3 (es) 2018-08-04
EA201590415A1 (ru) 2015-06-30
UA114326C2 (uk) 2017-05-25
EP2888259A1 (en) 2015-07-01
US8853203B2 (en) 2014-10-07
MA37849A1 (fr) 2017-09-29
UY34986A (es) 2014-03-31
WO2014030128A1 (en) 2014-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2542764T3 (es) N-((6-amino-piridin-3-il)metil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática
ES2459496T3 (es) Diaza-espiro[5.5]undecanos como antagonistas del receptor de orexina
JP6373978B2 (ja) イミダゾピロリジノン誘導体および疾患の処置におけるその使用
ES2902806T3 (es) Composiciones que contienen compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo sustituidos como inhibidores de PDE2
ES2460915T3 (es) Piridinas fusionadas con heteroarilo disustituido
KR20180095625A (ko) 신규한 화합물
CA3018185A1 (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CA3168494A1 (en) Pgdh inhibitors and methods of making and using
BR112020013759A2 (pt) triazóis substituídos por heterociclilamino como moduladores de proteína cinase associada a rho
TW201321353A (zh) 胺基甲酸酯／尿素衍生物
TW201930284A (zh) 苯并咪唑衍生物及其用途
AU2014234908A1 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
ES2672737T3 (es) Derivados de diazepinona útiles para el tratamiento del síndrome de X frágil, enfermedad de Parkinson o reflujo
AU2021275233A1 (en) Competitive and noncompetitive inhibitors of the muscarinic acetylcholine receptor M5
ITMI20102037A1 (it) Composti e composizioni che modulano gpr17 e loro usi terapeutici e diagnostici
WO2024097953A1 (en) Naphthyridine compounds for inhibition of raf kinases
IL291418A (en) Substances that function as modulators of cMYC-mRNA translation and their uses for cancer treatment
EA035585B1 (ru) Аллостерические модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов