WO2023287241A1 - 신규한 벤즈옥사졸아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

신규한 벤즈옥사졸아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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WO2023287241A1
WO2023287241A1 PCT/KR2022/010349 KR2022010349W WO2023287241A1 WO 2023287241 A1 WO2023287241 A1 WO 2023287241A1 KR 2022010349 W KR2022010349 W KR 2022010349W WO 2023287241 A1 WO2023287241 A1 WO 2023287241A1
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cancer
formula
group
amino
ethyl
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PCT/KR2022/010349
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주성수
하나름
콩가라다모다르
유정민
경영수
전종갑
정헌세
장수길
Original Assignee
주식회사 휴사이온
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzoxazolamine derivative compound and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the compound.
  • Chemotherapy is a systemic treatment method that uses drugs to inhibit or kill cancer cells.
  • Chemotherapy is one of the three major cancer treatment methods along with surgery and radiotherapy, and belongs to active treatment, and most of them are administered through injection and oral route.
  • Such anticancer drugs circulate throughout the body through the blood vessels of the body and remove cancer cells.
  • Traditional anticancer drugs are 'cytotoxic anticancer drugs' that attack rapidly dividing and proliferating cells and block division to kill cancer cells, but also affect rapidly dividing cells in the body, resulting in characteristic side effects.
  • Agents used as anticancer agents include 'alkylating agents' that directly bind to DNA, destroy DNA molecules, and damage the helix or double helix structure of DNA to prevent the growth, division, and differentiation of cancer cells; and metabolism necessary for DNA replication in normal cells.
  • 'Antimetabolites' that have a similar structure to those of other materials and exhibit anticancer activity by competitively binding to purine and pyrimidine biosynthetic enzymes, 'natural substances' including vinca alkaloids, taxanes, camptothecins, and antibiotics, and hormones drugs, etc.
  • Anticancer chemotherapeutic agents can be expected to remove cancer cells, suppress progression, and reduce tumor size, but most anticancer agents act on rapidly growing and dividing cancer cells, causing side effects in various organs including blood cell reduction and hair loss. These side effects are symptoms that disappear when drug treatment is stopped, and new chemotherapeutic agents that minimize these side effects and have excellent efficacy are being researched and developed for various molecules.
  • An object of the present invention is to provide a novel benzoxazolamine derivative compound and a method for preparing the same.
  • an object of the present invention is to provide a benzoxazolamine derivative compound having excellent anticancer uses.
  • the compounds of the present invention are one embodiment of the compound represented by the following formula (1).
  • R1 to R9 are the same as or different from each other, and each independently represents hydrogen, heavy hydrogen, a hydroxyl group, a nitro group, a nitrile group, a halogen, an amino group, an imide group, an ester group, a carbonyl group, a substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 100 alkyl group, substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 100 alkenyl group, substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 100 alkynyl group, substituted or unsubstituted C 3 ⁇ C 100 cycloalkyl group, substituted or Unsubstituted C 6 ⁇ C 100 aryl group, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group having 3 to 100 nuclear atoms, substituted or unsubstituted heteroaryl group having 5 to 100 nuclear atoms, substituted or unsubstituted C It is selected from a 1 to C 100 alkoxy group and
  • R 10 is hydrogen, C 1 ⁇ C 99 alkyl, C 2 ⁇ C 99 alkenyl group, C 2 ⁇ C 99 alkynyl group, C 3 ⁇ C 99 cycloalkyl group, C 6 ⁇ C 99 Is any one selected from the aryl group of,
  • R 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 99 alkyl, C 2 ⁇ C 99 alkenyl group, C 2 ⁇ C 99 alkynyl group, C 3 ⁇ C 99 cycloalkyl group, C 6 ⁇ C 99 It is any one selected from the aryl group of.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer of the present invention contains the above compounds, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof as active ingredients.
  • the method for preventing or treating cancer of the present invention includes the compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • the use of the present invention for use in the preparation of a drug for preventing, improving or treating cancer includes the above compounds, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof as active ingredients.
  • the present invention provides a novel benzoxazolamine derivative compound and a method for preparing the same.
  • the present invention provides a benzoxazolamine derivative compound having an excellent anticancer effect.
  • 3 is an experimental result of PUMA gene expression in A549 cancer cells.
  • the present inventors have synthesized a novel benzoxazolamine derivative compound, and have completed the present invention by discovering that this novel compound has excellent anticancer activity against cancer cells.
  • a compound according to an embodiment of the present invention a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof is one form of a compound represented by Formula 1 below.
  • R1 to R9 are the same as or different from each other, and each independently represents hydrogen, heavy hydrogen, a hydroxyl group, a nitro group, a nitrile group, a halogen, an amino group, an imide group, an ester group, a carbonyl group, a substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 100 alkyl group, substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 100 alkenyl group, substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 100 alkynyl group, substituted or unsubstituted C 3 ⁇ C 100 cycloalkyl group, substituted or Unsubstituted C 6 ⁇ C 100 aryl group, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group having 3 to 100 nuclear atoms, substituted or unsubstituted heteroaryl group having 5 to 100 nuclear atoms, substituted or unsubstituted C It is selected from a 1 -C 100 alkoxy group
  • the meaning of 'substituted or unsubstituted' is a hydroxyl group, a nitro group, a nitrile group, a halogen, an amino group, an imide group, an ester group, a carbonyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclo Substituted with one or more substituents selected from an alkyl group, a heteroaryl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthioxy group, an arylthioxy group, an alkylsulfoxy group, an arylsulfoxy group, a silyl group and a boron group, a phosphine oxide group and a phosphine group or unsubstituted.
  • at least one or more of R 1 to R 4 is necessarily a substituent represented by Formula 2 or Formula 3 above
  • R 10 is hydrogen, C 1 ⁇ C 99 alkyl, C 2 ⁇ C 99 alkenyl group, C 2 ⁇ C 99 alkynyl group, C 3 ⁇ C 99 cycloalkyl group, C 6 ⁇ C 99 It is any one selected from the aryl group of.
  • R 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 99 alkyl, C 2 ⁇ C 99 alkenyl group, C 2 ⁇ C 99 alkynyl group, C 3 ⁇ C 99 cycloalkyl group, C 6 ⁇ C 99 It is any one selected from the aryl group of.
  • alkyl means a monovalent substituent derived from a straight or branched chain saturated hydrocarbon having 1 to 100 carbon atoms. Examples thereof include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, iso-amyl, hexyl, and the like.
  • alkenyl refers to a monovalent substituent derived from a straight-chain or branched chain unsaturated hydrocarbon having 2 to 100 carbon atoms and having at least one carbon-carbon double bond. Examples thereof include, but are not limited to, vinyl, allyl, isopropenyl, and 2-butenyl.
  • alkynyl refers to a monovalent substituent derived from a straight-chain or branched chain unsaturated hydrocarbon having 2 to 100 carbon atoms and having at least one carbon-carbon triple bond. Examples thereof include, but are not limited to, ethynyl and 2-propynyl.
  • cycloalkyl means a monovalent substituent derived from a monocyclic or polycyclic non-aromatic hydrocarbon having 3 to 100 carbon atoms.
  • examples of such cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl, adamantine, and the like.
  • aryl means a monovalent substituent derived from an aromatic hydrocarbon having 6 to 100 carbon atoms in a single ring or a combination of two or more rings.
  • a form in which two or more rings are simply attached to each other (pendant) or condensed may be included. Examples of such aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthryl, and the like.
  • heterocycloalkyl means a monovalent substituent derived from a non-aromatic hydrocarbon having 3 to 100 nuclear atoms, and one or more carbons in the ring, preferably 1 to 3 carbons, are N, O, S or a heteroatom such as Se.
  • heterocycloalkyl include, but are not limited to, morpholine, piperazine, and the like.
  • heteroaryl means a monovalent substituent derived from a monoheterocyclic or polyheterocyclic aromatic hydrocarbon having 5 to 100 nuclear atoms. At this time, at least one carbon, preferably 1 to 3 carbons in the ring is substituted with a heteroatom such as N, O, S or Se.
  • a form in which two or more rings are simply attached to each other or condensed may be included, and furthermore, a form condensed with an aryl group may be included.
  • heteroaryl examples include 6-membered monocyclic rings such as pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, phenoxathienyl, indolizinyl, indolyl ( polycyclic rings such as indolyl, purinyl, quinolyl, benzothiazole, carbazolyl and 2-furanyl, N-imidazolyl, 2-isoxazolyl , 2-pyridinyl, 2-pyrimidinyl and the like, but are not limited thereto.
  • 6-membered monocyclic rings such as pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, phenoxathienyl, indolizinyl, indolyl ( polycyclic rings such as indolyl, purinyl, quinolyl, benzothiazole, carbazo
  • alkoxy is a monovalent substituent represented by R'O-, wherein R' means an alkyl having 1 to 100 carbon atoms, and has a linear, branched or cyclic structure.
  • R' means an alkyl having 1 to 100 carbon atoms, and has a linear, branched or cyclic structure.
  • alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-propoxy, t-butoxy, n-butoxy, pentoxy, and the like.
  • aryloxy means a group RO-, wherein R is an aryl group, wherein the meaning of "aryl” is as described above.
  • R 1 to R 4 in Formula 1 may be any one selected from hydrogen, a hydroxyl group, a C 1 to C 100 alkoxy group, and a nitro group other than the substituent represented by Formula 2 or Formula 3 above.
  • R 1 to R 4 may be any one selected from hydrogen and a hydroxyl group other than the substituent represented by Formula 2 or Formula 3 above.
  • R 5 to R 9 may be any one selected from hydrogen, a hydroxy group, a C 1 ⁇ C 100 alkoxy group, a nitro group, a halogen, and a halogen-substituted C 1 ⁇ C 100 alkyl group. there is.
  • any one of R 5 to R 9 in Formula 1 may be any one selected from -OMe, -CF 3 , -Br, and -NO 2 .
  • R 5 to R 9 in Formula 1 when any one of R 5 to R 9 in Formula 1 is -OMe, -CF 3 , -Br or -NO 2 , all other R 5 to R 9 may be hydrogen.
  • a compound according to an embodiment of the present invention may be represented by Formula 4 or 5 below.
  • R 1 to R 4 may be any one selected from hydrogen, a hydroxyl group, a C 1 to C 100 alkoxy group, and a nitro group other than the substituents represented by Formula 2 or Formula 3 above. .
  • R 1 to R 4 may be any one selected from hydrogen and a hydroxyl group other than the substituent represented by Chemical Formula 2 or Chemical Formula 3.
  • R 5 to R 9 are any one selected from hydrogen, a hydroxyl group, a C 1 ⁇ C 100 alkoxy group, a nitro group, a halogen, and a C 1 ⁇ C 100 alkyl group substituted with a halogen.
  • any one of R 5 to R 9 in Formulas 4 and 5 may be any one selected from -OMe, -CF 3 , -Br, and -NO 2 .
  • Chemical Formulas 4 and 5 may be represented by Chemical Formulas 4-1 and 5-1.
  • R 1 and Definitions of R 4 to R 10 are the same as those in Chemical Formulas 1 and 2 above.
  • R 1 and R 4 are selected from hydrogen, a hydroxyl group, a C 1 to C 100 alkoxy group, and a nitro group other than the substituent represented by Formula 2 or Formula 3 can be any one of them.
  • R 1 and R 4 may be any one selected from hydrogen and a hydroxyl group other than the substituent represented by Chemical Formula 2 or Chemical Formula 3.
  • R 5 to R 9 are hydrogen, a hydroxy group, a C 1 ⁇ C 100 alkoxy group, a nitro group, a halogen, and a halogen-substituted C 1 ⁇ C 100 It may be any one selected from an alkyl group.
  • any one of R 5 to R 9 may be any one selected from -OMe, -CF 3 , -Br, and -NO 2 .
  • Chemical Formulas 4 and 5 may be represented by Chemical Formulas 4-2 or 5-2.
  • R 1 and R 4 are selected from hydrogen, a hydroxy group, a C 1 to C 100 alkoxy group, and a nitro group other than the substituent represented by Formula 2 or Formula 3 can be any one of them.
  • R 1 and R 4 may be any one selected from hydrogen and a hydroxyl group other than the substituent represented by Chemical Formula 2 or Chemical Formula 3.
  • R 5 to R 9 are hydrogen, a hydroxy group, a C 1 ⁇ C 100 alkoxy group, a nitro group, a halogen, and a halogen-substituted C 1 ⁇ C 100 It may be any one selected from an alkyl group.
  • any one of R 5 to R 9 may be any one selected from -OMe, -CF 3 , -Br, and -NO 2 .
  • a compound according to an embodiment of the present invention may be represented by Formula 6 or 7 below.
  • R 1 to R 4 may be any one selected from hydrogen, a hydroxyl group, a C 1 to C 100 alkoxy group, and a nitro group other than the substituent represented by Formula 2 or Formula 3 above. there is.
  • R 1 to R 4 may be any one selected from hydrogen and a hydroxyl group other than the substituent represented by Chemical Formula 2 or Chemical Formula 3.
  • R 5 to R 9 are any one selected from hydrogen, a hydroxy group, a C 1 ⁇ C 100 alkoxy group, a nitro group, a halogen, and a C 1 ⁇ C 100 alkyl group substituted with a halogen.
  • any one of R 5 to R 9 in Formulas 6 and 7 may be any one selected from -OMe, -CF 3 , -Br, and -NO 2 .
  • Chemical Formulas 6 and 7 may be represented by Chemical Formulas 6-1 and 7-1.
  • a compound according to an embodiment of the present invention may be represented by Chemical Formula 6-2 or 7-2.
  • R 1 and R 4 may be any one selected from hydrogen, a hydroxyl group, a C 1 to C 100 alkoxy group, and a nitro group.
  • R 1 and R 4 may be any one selected from hydrogen and a hydroxyl group.
  • R 5 to R 9 are hydrogen, a hydroxy group, a C 1 ⁇ C 100 alkoxy group, a nitro group, a halogen, and a halogen-substituted C 1 ⁇ C 100 It may be any one selected from an alkyl group.
  • any one of R 5 to R 9 may be any one selected from -OMe, -CF 3 , -Br, and -NO 2 .
  • the compound according to an embodiment of the present invention may be selected from the group of compounds represented by the following formula.
  • the compound is ethyl 2-((4-methoxyphenyl) amino) benzo [ d ] oxazole-5-carboxylate (Ethyl 2-((4-methoxyphenyl) amino) benzo [ d ]oxazole-5-carboxylate), ethyl 2-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)benzo[ d ]oxazole-5-carboxylate (Ethyl 2-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino )benzo[ d ]oxazole-5-carboxylate), ethyl 2-((2-methoxyphenyl)amino)benzo[ d ]oxazole-5-carboxylate (Ethyl 2-((2-methoxyphenyl)amino)benzo[ d ]oxazole-5-carboxylate), ethyl 2-((2-methoxyphenyl)
  • the pharmaceutically acceptable salt refers to a salt commonly used in the pharmaceutical industry, for example, inorganic acid salts prepared with hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, iodic acid, perchloric acid, tartaric acid and sulfuric acid, methane Sulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid , glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, organic acid salts such
  • Such pharmaceutically acceptable salts can be prepared by conventional methods, for example, by dissolving the benzoxazole of the present invention in an aqueous solution in which an excess of the pharmaceutically acceptable acid is dissolved, and dissolving the benzoxazole of the present invention in an aqueous solution such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. It can be prepared by precipitation using a miscible organic solvent.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer includes the above compounds, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof as active ingredients.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer according to an embodiment of the present invention can inhibit resistance to anticancer agents.
  • composition for preventing or treating cancer according to an embodiment of the present invention can enhance sensitivity to anticancer agents.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer of the present invention may exhibit anticancer activity by inhibiting the expression of any one or more of the cancer cell marker CD133 or the drug resistance marker TUBB3 (Tubulin Beta 3 Class III).
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer of the present invention can effectively control the proliferation of cancer cells by increasing the expression of the p53 upregulated modulator of apoptosis (PUMA) gene, which is a cancer cell apoptosis marker.
  • PUMA p53 upregulated modulator of apoptosis
  • cancer refers to aggressive characteristics in which cells divide and grow beyond normal growth limits, invasive characteristics infiltrating surrounding tissues, and metastatic characteristics spreading to other parts of the body ( It is a general term for diseases caused by cells with metastatic characteristics.
  • the cancer is breast cancer, lung cancer, stomach cancer, liver cancer, blood cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, skin or eye melanoma, uterine sarcoma, ovarian cancer, rectal cancer, anal cancer, colon cancer, fallopian tube cancer, It may be endometrial cancer, cervical cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, kidney cancer, soft tissue tumor, urethral cancer, prostate cancer, bronchial cancer, or bone marrow cancer, but is not limited thereto.
  • composition for preventing or treating cancer of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or used in combination with other anticancer agents in use.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer may include a pharmaceutically effective amount of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
  • the proper dosage of the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer depends on factors such as formulation method, administration method, patient's age, weight, sex, morbid condition, food, administration time, route of administration, excretion rate and response sensitivity. It can be prescribed in a variety of ways. As an example, the dosage may be 0.001-10,000 mg/kg (body weight) per day.
  • the concentration of the active ingredient included in the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer is determined in consideration of the purpose of treatment, the condition of the patient, the required period, and the severity of the disease, and is not limited to a specific concentration range.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer may be administered orally or parenterally, and in the case of parenteral administration, intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, etc. may be administered, but are limited thereto It is not.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer may be formulated and used in the form of oral formulations such as powders, granules, capsules, tablets, aqueous suspensions, external preparations, suppositories and sterile injection solutions according to conventional methods, respectively. It is not limited.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer is formulated by using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient according to a method that can be easily performed by a person skilled in the art to which the present invention pertains. It can be prepared in dosage form or introduced into a multi-dose container.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be a binder, a lubricant, a disintegrant, an excipient, a solubilizer, a dispersant, a stabilizer, a suspending agent, a colorant, a flavoring agent, etc. when administered orally, and a buffer and a preservative when administered by injection , Pain relievers, solubilizers, isotonic agents, stabilizers, etc. may be mixed and used, and in the case of topical administration, bases, excipients, lubricants, preservatives, etc. may be used, but are not limited thereto.
  • the formulation of the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer may be variously prepared by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier as described above.
  • a pharmaceutically acceptable carrier as described above.
  • it when administered orally, it can be prepared in the form of tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, etc., and when administered as an injection, it can be prepared in unit dosage ampoules or multiple dosage forms. It may, but is not limited thereto.
  • it may be formulated as a solution, suspension, tablet, capsule, sustained release formulation, etc., but is not limited thereto.
  • examples of carriers, excipients and diluents suitable for formulation include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, malditol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or mineral oil may be used, but is not limited thereto.
  • fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, fragrances, emulsifiers, preservatives, etc. may be further included, but are not limited thereto.
  • the functional food composition for preventing or improving cancer includes the above compounds, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof as active ingredients.
  • the food composition of the present invention can be used as a health functional food.
  • health functional food refers to food manufactured and processed using raw materials or ingredients having functional properties useful for the human body in accordance with the Health Functional Food Act No. 6727, and “functional” refers to the structure of the human body. And it refers to intake for the purpose of obtaining useful effects for health purposes such as regulating nutrients for functions or physiological functions.
  • the functional food composition for preventing or improving cancer may include ingredients commonly used in food compositions in the art, in addition to the compound of Formula 1, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
  • one or more additives selected from the group consisting of organic acids, phosphates, antioxidants, lactose casein, dextrin, glucose, sugar, and sorbitol may be further included.
  • various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, colorants and enhancers, lactic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, Stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, carbonation agents used in carbonated beverages, and the like may be further contained, but are not limited thereto.
  • the food composition of the present invention may contain the compound of Formula 1 in an amount of 0.01 to 95%, preferably 1 to 80%, based on the total weight of the composition, but is limited thereto. it is not going to be
  • the functional food composition for preventing or improving cancer may be prepared in any formulation commonly prepared in the art, and may be provided in the form of, for example, tablets, granules, pills, capsules, liquid preparations, syrups or beverages. It may, but is not limited thereto.
  • the method for preventing or treating cancer according to an embodiment of the present invention includes the above-mentioned compounds, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof as active ingredients.
  • the method for preventing or treating cancer according to an embodiment of the present invention can inhibit resistance to anticancer drugs.
  • the method for preventing or treating cancer according to an embodiment of the present invention can enhance the sensitivity of an anticancer agent.
  • Use for the preparation of a drug for preventing, improving or treating cancer includes the above compounds, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof as active ingredients.
  • composition often refers to a pharmaceutical product comprising a therapeutically effective amount of a specified ingredient, as well as any product that results directly or indirectly from the combination of specified ingredients in specified amounts.
  • a composition or pharmaceutical composition refers to a mixture comprising at least one compound and at least one pharmaceutically acceptable ingredient such as a carrier, stabilizer, diluent, dispersant, suspending agent, thickener, or excipient.
  • the term "subject” encompasses mammals and non-mammals, including humans.
  • mammals include humans, chimpanzees, apes, monkeys, cows, horses, sheep, goats, pigs; rabbits, dogs, cats, rats, mice, guinea pigs, and the like, but are not limited thereto.
  • non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like.
  • salt refers to pharmaceutically acceptable derivatives of the disclosed compounds.
  • solvent compound is used to describe a molecular complex, which may exist as a compound according to the present invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as ethanol. contains a stoichiometric amount of The term “hydrate” is used when the solvent is water.
  • treating include limiting, delaying, stopping, reducing, or reversing the progression or severity of an existing symptom, disease, condition, or disorder. do.
  • 3-Nitrophenylisothiocyanate (0.17 mL, 0.94 mmol) was added to a solution of ethyl 3-amino-4-hydroxybenzoate (a) (0.17 g, 0.94 mmol) in absolute ethanol (10 mL) under a nitrogen atmosphere. and the mixture is stirred for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent is dried under vacuum to obtain a thiourea derivative. This compound is used directly in the next step without further purification.
  • the cell line used in this study was Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Hyclone, USA) containing 10% fetal bovine serum. Alternatively, they were cultured in a CO 2 incubator adjusted to 37° C. and 5% CO 2 using RPMI1640 medium. When the cells reached 90% proliferation, they were used in the experiment, and were controlled not to exceed 20 passages.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • the cell number was counted with a hemocytometer, and the gene was extracted after 20 hours of drug treatment by dispensing to 5 ⁇ 10 6 cells/dish in a 12 well plate for gene expression experiments.
  • RNA precipitate was washed with 0.75 ml of 70% ethanol diluted with diethyl pyrocarbonate (DEPC, Sigma-Aldrich)-treated distilled water, dried in air, and used as a reverse transcription sample.
  • First strand cDNA synthesis was performed using 1 ⁇ g of extracted total RNA, and reverse transcription was performed using the TOPscript Reverse Transcription system (enzynomics, Daejeon, Korea) and an oligo dT primer.
  • Rotor-Gene 6000 (Qiagen, CA, USA) was used, and gene expression was quantitatively measured using primers for CD133, TUBB3 and PUMA gene amplification, and normalization to ⁇ -actin, a housekeeping gene The relative values were compared and analyzed.
  • CD133 gene a cancer cell marker gene
  • compound-1, 2, 5, 6, and 8 significantly decreased the expression of the drug resistance marker gene, TUBB3, in the Molt-4 cell line.
  • the expression of the PUMA gene, which induces cell death, was increased in the A549 cell line by compounds-1, 8, 9, and 10.
  • the expression of the PUMA gene, which induces cell death, was increased in the HeLa cell line by compounds-2, 3, 4, 5, 7, 8, and 10, in particular.

Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하고, 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

Description

신규한 벤즈옥사졸아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 신규한 벤즈옥사졸아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
항암화학요법이란 약물을 이용하여 암세포가 자라는 것을 억제하거나 사멸시키는 전신적인 치료 방법이다. 항암화학요법은 수술, 방사선요법과 함께 암 치료의 3대 방법 중 하나로서 적극적인 치료법에 속하며, 대부분이 주사와 경구를 통해 투여된다. 이와 같은 항암제는 인체의 혈관을 통해 전신을 순환하며 암세포를 제거한다. 전통적인 항암제는 '세포독성 항암제'로 빠르게 분열하며 증식하는 세포를 공격하여 분열을 차단함으로써 암세포를 죽이나, 체내 빠르게 분열하는 세포들에게도 영향을 끼쳐 특징적인 부작용들이 나타날 수 있다.
항암제로 사용되는 제제는 DNA에 직접 결합하여 DNA 분자를 파괴하고 DNA의 동일 나선 또는 이중 나선 구조에 손상을 주어 암세포의 성장, 분열 및 분화를 막는 '알킬화 제제', 정상세포의 DNA 복제에 필요한 대사물질들과 유사한 구조를 가져 퓨린과 피리미딘의 생합성 효소에 경쟁적으로 결합하여 항암활성을 나타내는 '항대사물질', 그 외 빈카알칼로이드, 탁센, 캠토테신 및 항생물질이 포함되는 '천연물질' 및 호르몬 제제 등이 있다.
항암화학요법제는 암세포 제거, 진행억제 및 종양크기 감소 등을 기대할 수 있으나, 대부분의 항암제는 빠르게 성장·분열하는 암세포에 작용하여 혈액세포 감소, 탈모 외 다양한 장기에 부작용을 초래할 수 있다. 이러한 부작용은 약물치료를 중단하면 사라지는 증상들로 이와 같은 부작용을 최소화하고 효능이 뛰어난 새로운 화학요법제가 다양한 분자를 대상으로 연구개발 중에 있다.
본 발명은 신규한 벤즈옥사졸아민 유도체 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 우수한 항암 용도를 가지는 벤즈옥사졸아민 유도체 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물의 일 형태이다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000003
상기 화학식 1에서, R1 내지 R9는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기, 할로겐, 아미노기, 이미드기, 에스터기, 카보닐기, 치환 또는 비치환된 C1~C100의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2~C100의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2~C100의 알키닐기, 치환 또는 비치환된C3~C100의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된C6~C100의 아릴기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 100개의 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 100의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된C1~C100의 알콕시기 및 치환 또는 비치환된 C6~C100의 아릴옥시기 중에서 선택되고,R1 내지 R4중 적어도 어느 하나 이상은 반드시 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기이고,
상기 화학식 2에서, R10은 수소, C1~C99의 알킬, C2~C99의 알케닐기, C2~C99의 알키닐기, C3~C99의 시클로알킬기, C6~C99의 아릴기 중에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 화학식 3에서, R11은 수소, C1~C99의 알킬, C2~C99의 알케닐기, C2~C99의 알키닐기, C3~C99의 시클로알킬기, C6~C99의 아릴기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
또한, 일 예로서, 하기 화학식 4 내지 7로 표시될 수 있다.
[화학식 4]
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[화학식 5]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000005
[화학식 6]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000006
[화학식 7]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000007
또한, 일 예로서, 하기 화학식 4-1 내지 7-2로 표시될 수 있다.
[화학식 4-1]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000008
[화학식 4-2]
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[화학식 5-1]
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[화학식 5-2]
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[화학식 6-1]
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[화학식 6-2]
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[화학식 7-1]
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[화학식 7-2]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000015
본 발명의 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함한다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료방법은 상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함한다.
본 발명의 암의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 용도는 상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함한다.
본 발명은 신규한 벤즈옥사졸아민 유도체 화합물 및 이의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 우수한 항암 효과를 가지는 벤즈옥사졸아민 유도체 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 보다 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1은 HT29 암세포에서의 CD133유전자의 발현에 관한 실험 결과이다.
도 2는 Molt-4 암세포에서의 TUBB3 유전자의 발현에 관한 실험 결과이다.
도 3은 A549 암세포에서의 PUMA 유전자의 발현에 관한 실험 결과이다.
도 4는 HeLa 암세포에서의 PUMA 유전자의 발현에 관한 실험 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "포함하는"과 같은 표현은, 해당 표현이 포함되는 문구 또는 문장에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어(open-ended terms)로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 "일 예로서", "일 실시예로서" 및 "바람직하게"는 소정 환경하에서 소정의 이점을 제공할 수 있는 본 발명의 실시 형태를 지칭하는 것이며, 본 발명의 범주로부터 다른 실시 형태를 배제하고자 하는 것은 아니다.
본 발명자들은 신규한 벤즈옥사졸아민 유도체 화합물을 합성하였으며, 이러한 신규 화합물이 암세포를 대상으로 하여 우수한 항암 활성을 갖는다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
먼저, 본 발명의 일 실시예에 의한 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물에 관하여 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 의한 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물의 일 형태이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000016
[화학식 2]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000017
[화학식 3]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000018
상기 화학식 1에서, R1 내지 R9는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기, 할로겐, 아미노기, 이미드기, 에스터기, 카보닐기, 치환 또는 비치환된 C1~C100의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2~C100의 알케닐기, 치환 또는 비치환된C2~C100의 알키닐기, 치환 또는 비치환된C3~C100의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된C6~C100의 아릴기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 100개의 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 100의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된C1~C100의 알콕시기 및 치환 또는 비치환된 C6~C100의 아릴옥시기 중에서 선택된다.
여기서, 상기 '치환 또는 비치환된'의 의미는 히드록시기, 니트로기, 니트릴기, 할로겐, 아미노기, 이미드기, 에스터기, 카보닐기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 실릴기 및 붕소기, 포스핀옥사이드기 및 포스핀기 중에서 선택된 1 개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것을 의미한다. 또한, 상기R1 내지 R4중 적어도 어느 하나 이상은 반드시 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기이다.
상기 화학식 2에서, R10은 수소, C1~C99의 알킬, C2~C99의 알케닐기, C2~C99의 알키닐기, C3~C99의 시클로알킬기, C6~C99의 아릴기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
상기 화학식 3에서, R11은 수소, C1~C99의 알킬, C2~C99의 알케닐기, C2~C99의 알키닐기, C3~C99의 시클로알킬기, C6~C99의 아릴기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명에서 "알킬"은 탄소수 1 내지 100의 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 치환기를 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, iso-아밀, 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 "알케닐(alkenyl)"은 탄소-탄소 이중 결합을 1개 이상 가진 탄소수 2 내지 100의 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 치환기를 의미한다. 이의 예로는 비닐(vinyl), 알릴(allyl), 이소프로펜일(isopropenyl), 2-부텐일(2-butenyl) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 "알키닐(alkynyl)"은 탄소-탄소 삼중 결합을 1개 이상 가진 탄소수 2 내지 100의 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 치환기를 의미한다. 이의 예로는 에티닐(ethynyl), 2-프로파닐(2-propynyl) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 100의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비-방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미한다. 이러한 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐(norbornyl), 아다만틴(adamantine) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 "아릴"은 단독 고리 또는 2이상의 고리가 조합된 탄소수 6 내지 100의 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미한다. 또한, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있다. 이러한 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 "헤테로시클로알킬"은 핵원자수 3 내지 100의 비-방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미하며, 고리 중 하나 이상의 탄소, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소가 N, O, S 또는 Se와 같은 헤테로 원자로 치환된다. 이러한 헤테로시클로알킬의 예로는 모르폴린, 피페라진 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 "헤테로아릴"은 핵원자수 5 내지 100의 모노헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미한다. 이때, 고리 중 하나 이상의 탄소, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소가 N, O, S 또는 Se와 같은 헤테로원자로 치환된다. 또한, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있고, 나아가 아릴기와의 축합된 형태도 포함될 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐과 같은 6-원 모노사이클릭 고리, 페녹사티에닐(phenoxathienyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌릴(indolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 벤조티아졸(benzothiazole), 카바졸릴(carbazolyl)과 같은 폴리사이클릭 고리 및 2-퓨라닐, N-이미다졸릴, 2-이속사졸릴, 2-피리디닐, 2-피리미디닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 "알콕시"는 R'O-로 표시되는 1가의 치환기로, 상기 R'는 탄소수 1 내지 100의 알킬을 의미하며, 직쇄(linear), 측쇄(branched) 또는 사이클릭(cyclic) 구조를 포함할 수 있다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, 펜톡시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 "아릴옥시"는 R이 아릴기인 기 RO-를 의미하며, 여기서 "아릴"의미는 상기 서술한 바와 같다.
일 예로서, 상기 화학식 1에서 R1 내지 R4는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기 이외에는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기 및 니트로기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 1에서 R1 내지 R4는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기 이외에는 수소 및 히드록시기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 1에서 R5 내지 R9는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기, 니트로기, 할로겐 및 할로겐이 치환된 C1~C100의 알킬기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 1에서 R5 내지 R9중 어느 하나는 -OMe, -CF3, -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 1에서 R5 내지 R9중 어느 하나가 -OMe, -CF3, -Br 또는 -NO2 인 경우 그외의 R5 내지 R9는 모두 수소일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 화합물은 하기 화학식 4 또는 5로 표시될 수 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000019
[화학식 5]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000020
상기 화학식 4 및 5에서, 상기 R1 내지 R10에 대한 정의는 상기 화학식 1 및 2와 동일하다.
일 예로서, 상기 화학식 4 및 5에서 R1 내지 R4는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기 이외에는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기 및 니트로기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 4 및 5에서 R1 내지 R4는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기 이외에는 수소 및 히드록시기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 4 및 5에서 R5 내지 R9는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기, 니트로기, 할로겐 및 할로겐이 치환된 C1~C100의 알킬기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 4 및 5에서 R5 내지 R9중 어느 하나는 -OMe, -CF3, -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
이 때, 상기 -OMe, -CF3, -OMe, -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기 이외에는 모두 수소일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 4 및 5는 하기 화학식 4-1 및 5-1로 표시될 수 있다.
[화학식 4-1]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000021
[화학식 5-1]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000022
상기 화학식 4-1 및 5-1에서, 상기 R1 및 R4 내지 R10에 대한 정의는 상기 화학식 1 및 2와 동일하다.
일 예로서, 상기 화학식 4-1 및 5-1에서, 상기 R1 및 R4는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기 이외에는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기 및 니트로기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 4-1 및 5-1에서, 상기 R1 및 R4는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기 이외에는 수소 및 히드록시기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 4-1 및 5-1에서, 상기 R5 내지 R9는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기, 니트로기, 할로겐 및 할로겐이 치환된 C1~C100의 알킬기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 4-1 및 5-1에서, 상기 R5 내지 R9중 어느 하나는 -OMe, -CF3, - -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
이 때, 상기 -OMe, -CF3, -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기 이외에는 모두 수소일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 4 및 5는 하기 화학식 4-2 또는 5-2로 표시될 수 있다.
[화학식 4-2]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000023
[화학식 5-2]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000024
상기 화학식 4-2 및 5-2에서, 상기 R1 및 R4 내지 R10에 대한 정의는 상기 화학식 1 및 2와 동일하다.
일 예로서, 상기 화학식 4-2 및 5-2에서, 상기 R1 및 R4는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기 이외에는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기 및 니트로기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 4-2 및 5-2에서, 상기 R1 및 R4는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기 이외에는 수소 및 히드록시기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 4-2 및 5-2에서, 상기 R5 내지 R9는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기, 니트로기, 할로겐 및 할로겐이 치환된 C1~C100의 알킬기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 4-2 및 5-2에서, 상기 R5 내지 R9중 어느 하나는 -OMe, -CF3, -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
이 때, 상기 -OMe, -CF3, -OMe, -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기 이외에는 모두 수소일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 화합물은 하기 화학식 6 또는 7로 표시될 수 있다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000025
[화학식 7]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000026
상기 화학식 6 및 7에서, 상기 R1 내지 R9 및 R11에 대한 정의는 상기 화학식 1 및 3과 동일하다.
일 예로서, 상기 화학식 6 및 7에서, R1 내지 R4는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기 이외에는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기 및 니트로기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 6 및 7에서 R1 내지 R4는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기 이외에는 수소 및 히드록시기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 6 및 7에서 R5 내지 R9는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기, 니트로기, 할로겐 및 할로겐이 치환된 C1~C100의 알킬기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 6 및 7에서 R5 내지 R9중 어느 하나는 -OMe, -CF3, -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
이 때, 상기 -OMe, -CF3, -OMe, -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기 이외에는 모두 수소일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 6 및 7은 하기 화학식 6-1 및 7-1로 표시될 수 있다.
[화학식 6-1]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000027
[화학식 7-1]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000028
상기 화학식 6-1 및 7-1에서, 상기 R1, R4 내지 R9 및 R11에 대한 정의는 상기 화학식 1 및 3과 동일하다.
본 발명의 일 실시예에 의한 화합물은 하기 화학식 6-2 또는 7-2로 표시될 수 있다.
[화학식 6-2]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000029
[화학식 7-2]
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000030
상기 화학식 6-2 및 7-2에서, 상기 R1, R4 내지 R9 및 R11에 대한 정의는 상기 화학식 1 및 3과 동일하다.
일 예로서, 상기 화학식 6-2 및 7-2에서, 상기 R1 및 R4는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기 및 니트로기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 6-2 및 7-2에서, 상기 R1 및 R4는 수소 및 히드록시기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 6-2 및 7-2에서, 상기 R5 내지 R9는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기, 니트로기, 할로겐 및 할로겐이 치환된 C1~C100의 알킬기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 예로서, 상기 화학식 6-2 및 7-2에서, 상기 R5 내지 R9중 어느 하나는 -OMe, -CF3, -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
이 때, 상기 -OMe, -CF3, -OMe, -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기 이외에는 모두 수소일 수 있다.
보다 바람직한 일 예로서, 본 발명의 일 실시예에 의한 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 군에서 선택될 수 있다.
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000031
또한, 보다 바람직한 일 예로서, 상기 화합물은 에틸 2-((4-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 2-((4-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate), 에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 2-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate), 에틸 2-((2-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 2-((2-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate), 에틸 2-((4-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (Ethyl 2-((4-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-6-carboxylate), 에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (Ethyl 2-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)benzo[d]oxazole-6-carboxylate), 에틸 2-((2-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (Ethyl 2-((2-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-6-carboxylate), 에틸 6-하이드록시-2-((2-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 6-hydroxy-2-((2-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate), 에틸 2-((2-브로모페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 2-((2-bromophenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate), 에틸 2-((4-니트로페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 2-((4-nitrophenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate), 및 에틸 2-((3-니트로페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 2-((3-nitrophenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate) 중에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서 약학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 약학적으로 허용되는 염은 통상의 방법, 예를들어 본 발명의 벤즈옥사졸을 과량의 상기 약제학적으로 허용되는 산이 녹아있는 수용액에 용해시키고, 이를 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수 혼화성 유기용매를 사용하여 침전시켜 제조할 수 있다.
다음으로, 전술한 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물의 항암 용도에 관하여 구체적으로 설명한다.
본 발명의 실시예에 의한 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 전술한 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함한다.
본 발명의 실시예에 의한 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 항암제에 대한 내성을 억제시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예에 의한 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 항암제의 민감성을 증진시킬 수 있다.
일 예로서, 본 발명의 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 암세포 마커 CD133 또는 약물저항성 마커 TUBB3(Tubulin Beta 3 Class Ⅲ) 중 어느 하나 이상의 발현을 억제함으로써, 항암 활성을 나타낼 수 있다.
또한, 일 예로서, 본 발명의 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 암세포의 세포사(Apoptosis) 마커 PUMA(p53 upregulated modulator of apoptosis) 유전자의 발현을 증가시킴으로써, 암세포의 증식을 효과적으로 조절할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "암"은 세포가 정상적인 성장한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침윤적(invasive) 특성, 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다.
일 예로서, 상기 암은 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 항암제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
상기 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 약제학적 유효량으로 포함될 수 있다.
상기 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 적법한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 따라 다양한 방법으로 처방될 수 있다. 일 예로서, 상기 투여량은 1일 당 0.001-10,000 mg/kg(체중) 일 수 있다.
상기 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 포함되는 유효 성분의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요 기간, 질환의 위중도 등을 고려하여 결정되며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다.
상기 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제형화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제로 투여 시에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제형은 전술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 일 예로서, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제로 투여 시에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 측면으로, 본 발명의 실시예에 의한 암의 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물은 전술한 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 암의 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물은 전술한 화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물 이외에, 당 분야에서 식품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있다. 일 예로서, 유기산, 인산염, 항산화제, 유당 카제인, 덱스트린, 포도당, 설탕 및 솔비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물은 암의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1의 화합물을 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량 백분율로 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 암의 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들면 정제, 과립제, 환제, 캡슐제, 액상 제제, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에 의한 암의 예방 또는 치료방법은 전술한 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함한다.
본 발명의 실시예에 의한 암의 예방 또는 치료방법은 항암제에 대한 내성을 억제시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예에 의한 암의 예방 또는 치료방법은 항암제의 민감성을 증진시킬 수 있다.
본 발명의 실시예에 의한 암의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 용도는 전술한 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조성물"은 종종 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 약학적 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다. 또한, 조성물 또는 약학적 조성물은 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의, 약제학적으로 허용되는 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 또는 부형제를 포함하는 혼합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상체"는 인간을 포함한 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염"은 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 분자 복합체(molecular complex)를 설명하기 위해 사용되었으며, 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자들로 존재할 수 있고, 예를 들어, 에탄올의 화학양론적 양(stoichiometric amount)을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매가 물일 때, 사용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는", "치료한다", "치료할", 또는 "치료"는 기존 증상, 질병, 병태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 제한, 지연, 정지, 감소 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 산업상 이용가능성은 본 발명의 효용성은 하나 이상의 파라미터의 설명을 포함하는 상기 하나 이상의 연구에서의 긍정적인 영향에 의해 예시된다.
다음으로, 본 발명의 각 실시예에 의한 화합물의 제조방법에 관하여 설명한다.
<중간체의 제조예>
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000032
(1) <화합물 a> 에틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트, Ethyl 3-amino-4-hydroxybenzoate
에탄올 (10 mL)에 녹인 3-아미노-4-하이드록시벤조산 (0.76 g, 5.0 mmol) 용액에 진한 황산 (0.5 mL)을 질소 분위기 하에 0℃에서 천천히 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 서서히 승온하여 70℃에서 15시간 동안 환류 시킨다. 반응이 끝나면 온도를 상온으로 낮춰준 뒤 용매를 감압 제거하고 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8로 조정한 다음 아세트산에틸 (50 mL)로 2번 추출하고 유기층은 물 (30 mL)로 3번, 포화 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 한번 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 증류 후 에틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트 (a) (0.81 g, 89.2 %)를 옅은 갈색 고체로 얻었다.
Rf = 0.23 (EtOAc/hexane = 1/2); 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(2) <화합물 b> 에틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트, Ethyl 4-amino-3-hydroxybenzoate
에탄올 (12 mL)에 녹인 4-아미노-3-하이드록시벤조산 (0.92 g, 6.0 mmol) 용액에 진한 황산 (0.61 mL)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 서서히 승온하여 70℃에서 16시간 동안 환류 시킨다. 반응이 끝나면 온도를 상온으로 낮춰준 뒤 용매를 감압 제거하고 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8로 조정한 다음 아세트산에틸 (60 mL)로 2번 추출하고 유기층은 물 (30 mL)로 3번, 포화 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 한번 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 증류 후 에틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트 (b) (1.01 g, 93.5 %)를 옅은 갈색 고체로 얻었다.
Rf = 0.42 (EtOAc/hexane = 1/2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(3) <화합물 c> 2,4-디하이드록시-5-니트로벤조산, 2,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoic acid
아세트산 (17 mL)에 질산 (69 %, 14 mL)을 첨가하고 0℃로 냉각시킨 뒤, 2,4-디하이드록시벤조산 (3.85g, 25.0mmol)을 15-20분에 걸쳐 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 13시간 동안 교반 한다. (발열반응이기 때문에 반응용기의 온도가 올라가지 않도록 주의한다.) 반응 완료 후, 고체를 여과하고 최소의 물을 사용하여 세척하고 건조하고 아세트산에틸 (130 mL)에 용해시키고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 증류 후 2,4-디하이드록시-5-니트로벤조산 (c) (2.89 g, 58.1 %)을 연분홍색 고체로서 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.73 (1H, br s), 8.41 (1H, s), 6.64 (1H, s).
(4) <화합물 d> 에틸 2,4-디하이드록시-5-니트로벤조에이트, Ethyl 2,4-dihydroxy-5-nitrobenzoate
에탄올 (18 mL)에 녹인 2,4-디하이드록시-5-니트로벤조산 (1.42 g, 7.13 mmol) 용액에 진한 황산 (0.4 mL)을 질소 분위기 하에 0℃에서 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 서서히 승온하여 70℃에서 60시간 동안 환류 시킨다. 반응이 끝나면 온도를 상온으로 낮춰준 뒤 용매를 감압 제거하고 아세트산에틸 (180 mL)로 혼합물을 용해시키고 물 (30 mL)로 3번, 포화 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 한번 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 증류 후 컬럼크로마토그래피 (아세트산에틸/헥세인 = 1/8)로 분리하여 에틸 2,4-디하이드록시-5-니트로벤조에이트 (d) (1.01 g, 62.3 %)를 흰색 고체로 얻었다.
Rf = 0.51 (EtOAc/hexane = 1/5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.60 (1H, s), 11.01 (1H, s), 8.75 (1H, s), 6.62 (1H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(5) <화합물 e> 에틸 5-아미노-2,4-디하이드록시벤조에이트, Ethyl 5-amino-2,4-dihydroxybenzoate
1,4-다이옥세인/증류수 (3/1, 10 mL)에 녹아 있는 에틸 2,4-디하이드록시-5-니트로벤조에이트 (d) (0.22 g, 1.0 mmol), 활성화된 아연가루 (0.52g, 8.0mmol, 8.0 eq) 용액에 염화암모늄 (0.42g, 8.0 mmol, 8.0 eq)을 0℃에서 천천히 첨가한다. 반응 온도를 서서히 실온으로 가온 하고 3시간 동안 교반 한다. 반응 완료 후, 규죠토® 패드를 통해 여과하고 아세트산에틸 (45 mL)로 세척한다. 여액의 용매를 감압 제거하고 물 (10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸 (50 mL)로 3번 추출하고 유기층은 물 (20 mL)로 2번, 포화 염화나트륨 용액 (20 mL)으로 한번 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 증류 후 컬럼크로마토그래피 (아세트산에틸/헥세인 = 1/2 to 1/1)로 분리하여 에틸 5-아미노-2,4-디하이드록시벤조에이트 (e) (0.02 g, 11.4 %)를 얻었다.
Rf = 0.58 (EtOAc/hexane = 2/1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.26 (1H, br s), 7.01 (1H, s), 6.27 (1H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<화합물의 제조예>
벤즈옥사졸아민 유도체 화합물 1-10의 합성
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000033
(1) <화합물-1> 에틸 2-((4-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트, Ethyl 2-((4-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000034
무수 메탄올 (6 mL)에 녹아 있는 에틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트 (a) (0.18 g, 1.0 mmol) 용액에 4-메톡시페닐이소티오시아네이트 (0.14mL, 1.0mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고 혼합물을 36시간 동안 교반 한다. 반응이 완료된 후 용매를 감압 제거하고 헥세인 용액으로 씻어주고 진공하에 건조하여 싸이오요소 유도체를 얻는다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용한다.
무수 아세토니트릴 (10 mL)을 0℃에서 질소 분위기 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣은 과산화칼륨 (0.36 g, 5.0 mmol, 5.0 eq)에 첨가한 뒤, 무수 아세토니트릴 (15 mL)에 용해된 싸이오요소 유도체를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반 한다. 반응 완료 후, 그 혼합물에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸 (50 mL)로 3번 추출하고 유기층은 물 (25 mL)로 3번, 포화 염화나트륨 용액 (25 mL)으로 한번 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 증류 후 헥세인, 다이에틸에터, 10 % - 50 % 아세트산에틸/헥세인 용액을 이용하여 순차적으로 세척하여 에틸 2-((4-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (화합물-1, NBZ-1) (0.20 g, 57.4 %)를 아이보리색 고체로 얻었다.
Rf = 0.50 (EtOAc/hexane = 1/2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.61 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 165.7, 159.3, 154.9, 150.4, 143.1, 131.5, 126.0, 123.3, 119.5, 116.8, 114.2, 108.8, 60.7, 55.2, 14.2.
(2) <화합물-2> 에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트, Ethyl 2-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000035
무수 메탄올 (6 mL)을 질소 조건 하에 에틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트 (a) (0.18 g, 1.0 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아네이트 (0.22 g, 1.0mmol)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 36시간 동안 교반 한다. 반응이 완료된 후 용매를 감압 제거하고 헥세인 용액으로 씻어주고 진공하에 건조하여 싸이오요소 유도체를 얻는다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용한다.
무수 아세토니트릴 (10 mL)을 0℃에서 질소 분위기 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣은 과산화칼륨 (0.36 g, 5.0 mmol, 5.0 eq)에 첨가한 뒤, 무수 아세토니트릴 (15 mL)에 용해된 싸이오요소 유도체를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반 한다. 반응 완료 후, 그 혼합물에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸 (50 mL)로 3번 추출하고 유기층은 물 (25 mL)로 3번, 포화 염화나트륨 용액 (25 mL)으로 한번 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 증류 후 헥세인, 10 % - 30 % 아세트산에틸/헥세인 용액을 이용하여 순차적으로 세척하여 에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (화합물-2, NBZ-2) (0.20 g, 57.4 %)를 흰색 고체로 얻었다.
Rf = 0.55 (EtOAc/hexane = 1/2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.27 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J = 1.6, 0.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(3) <화합물-3> 에틸 2-((2-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트, Ethyl 2-((2-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000036
무수 메탄올 (6 mL)에 녹아 있는 에틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트 (a) (0.18 g, 1.0 mmol) 용액에 2-메톡시페닐이소티오시아네이트 (0.14mL, 1.0mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고 혼합물을 36시간 동안 교반 한다. 반응이 완료된 후 용매를 감압 제거하고 헥세인 용액으로 씻어주고 진공하에 건조하여 싸이오요소 유도체를 얻는다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용한다.
무수 아세토니트릴 (10 mL)을 0℃에서 질소 분위기 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣은 과산화칼륨 (0.36 g, 5.0 mmol, 5.0 eq)에 첨가한 뒤, 무수 아세토니트릴 (15 mL)에 용해된 싸이오요소 유도체를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반 한다. 반응 완료 후, 그 혼합물에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸 (50 mL)로 3번 추출하고 유기층은 물 (25 mL)로 3번, 포화 염화나트륨 용액 (25 mL)으로 한번 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 증류 후 헥세인, 20 % - 50 % 아세트산에틸/헥세인 용액을 이용하여 순차적으로 세척하여 에틸 2-((2-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (화합물-3, NBZ-3) (0.05 g, 15.1 %)를 옅은 갈색 고체로 얻었다.
Rf = 0.57 (EtOAc/hexane = 1/2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.87 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15-7.08 (2H, m), 7.04-7.00 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 165.7, 159.9, 150.6, 149.9, 142.9, 126.8, 126.0, 124.4, 123.4, 120.9, 120.5, 117.0, 111.5, 108.9, 60.7, 55.8, 14.1.
(4) <화합물-4> 에틸 2-((4-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트, Ethyl 2-((4-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-6-carboxylate
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000037
무수 메탄올 (6 mL)을 질소 조건 하에 에틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트 (b) (0.18 g, 1.0 mmol), 4-메톡시페닐이소티오시아네이트 (0.22 g, 1.0mmol)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 36시간 동안 교반 한다. 반응이 완료된 후 용매를 감압 제거하고 헥세인 용액으로 씻어주고 진공하에 건조하여 싸이오요소 유도체를 얻는다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용한다.
무수 아세토니트릴 (12 mL)을 0℃에서 질소 분위기 하에 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣은 과산화칼륨 (0.50 g, 7.0 mmol, 7.0 eq)에 첨가한 뒤, 무수 아세토니트릴 (38 mL)에 용해된 싸이오요소 유도체를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반 한다. 반응 완료 후, 용매를 감압 제거하고 그 혼합물에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸 (65 mL)로 3번 추출하고 유기층은 물 (30 mL)로 3번, 포화 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 한번 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 증류 후 컬럼크로마토그래피 (아세트산에틸/헥세인 = 1/5 to 1/4)로 분리하여 에틸 2-((4-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (화합물-4, NBZ-4) (0.05 g, 15.4 %)를 옅은 갈색 고체로 얻었다.
Rf = 0.50 (EtOAc/hexane = 1/2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.76 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J = 1.6, 0.4 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 165.6, 160.4, 155.1, 147.5, 146.9, 131.3, 126.0, 122.7, 119.7, 115.7, 114.3, 109.4, 60.6, 55.2, 14.2.
(5) <화합물-5> 에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트, Ethyl 2-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)benzo[d]oxazole-6-carboxylate
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000038
무수 메탄올 (6 mL)을 질소 조건 하에 에틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트 (b) (0.18 g, 1.0 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아네이트 (0.22 g, 1.0mmol)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 36시간 동안 교반 한다. 반응이 완료된 후 용매를 감압 제거하고 헥세인 용액으로 씻어주고 진공하에 건조하여 싸이오요소 유도체를 얻는다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용한다.
무수 아세토니트릴 (10 mL)을 0℃에서 질소 분위기 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣은 과산화칼륨 (0.36 g, 5.0 mmol, 5.0 eq)에 첨가한 뒤, 무수 아세토니트릴 (15 mL)에 용해된 싸이오요소 유도체를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반 한다. 반응 완료 후, 그 혼합물에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸 (50 mL)로 3번 추출하고 유기층은 물 (25 mL)로 3번, 포화 염화나트륨 용액 (25 mL)으로 한번 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 증류 후 헥세인, 10 % - 20 % 아세트산에틸/헥세인 용액을 이용하여 순차적으로 세척하여 에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (화합물-5, NBZ-5) (0.15 g, 42.6 %)를 흰색 고체로 얻었다.
Rf = 0.63 (EtOAc/hexane = 1/2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.41 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(6) <화합물-6> 에틸 2-((2-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트, Ethyl 2-((2-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-6-carboxylate
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000039
무수 메탄올 (6 mL)에 녹아 있는 에틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트 (b) (0.29 g, 1.57 mmol) 용액에 2-메톡시페닐이소티오시아네이트 (0.22 mL, 1.57mmol, 1 eq)를 질소 분위기 하에 첨가하고 혼합물을 36시간 동안 교반 한다. 반응이 완료된 후 용매를 감압 제거하고 헥세인 용액으로 씻어주고 진공하에 건조하여 싸이오요소 유도체를 얻는다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용한다.
무수 아세토니트릴 (10 mL)을 0℃에서 질소 분위기 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣은 과산화칼륨 (0.36 g, 5.0 mmol, 5.0 eq)에 첨가한 뒤, 무수 아세토니트릴 (16 mL)에 용해된 싸이오요소 유도체를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반 한다. 반응 완료 후, 그 혼합물에 얼음물을 첨가하고 아세트산에틸 (50 mL)로 3번 추출하고 유기층은 물 (25 mL)로 3번, 포화 염화나트륨 용액 (25 mL)으로 한번 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 증류 후 컬럼크로마토그래피 (아세트산에틸/헥세인 = 1/5 to 1/4)로 분리하여 에틸 2-((2-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (화합물-6, NBZ-6) (0.19 g, 38.5 %)를 흰색 고체로 얻었다.
Rf = 0.66 (EtOAc/hexane = 1/2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.03 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.6, 0.4 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 7.17-7.12 (1H, m), 7.11 (1H, td, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.04-6.99 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.85 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 165.6, 161.2, 150.2, 147.4, 147.2, 126.6, 126.0, 124.8, 122.8, 121.5, 120.5, 115.8, 111.5, 109.4, 60.6, 55.8, 14.2.
(7) <화합물-7> 에틸 6-하이드록시-2-((2-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트, Ethyl 6-hydroxy-2-((2-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000040
무수 메탄올 (6 mL)에 녹아 있는 에틸 5-아미노-2,4-디하이드록시벤조에이트 (e) (0.1 g, 1.51 mmol) 용액에 2-메톡시페닐이소티오시아네이트 (0.07 mL, 1.51mmol, 1 eq)를 질소 분위기 하에 첨가하고 혼합물을 25시간 동안 교반 한다. 반응이 완료된 후 용매를 감압 제거하고 헥세인 용액으로 씻어주고 진공하에 건조하여 싸이오요소 유도체를 얻는다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용한다.
무수 아세토니트릴 (8 mL)을 0℃에서 질소 분위기 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣은 과산화칼륨 (0.18 g, 2.56 mmol, 5.0 eq)에 첨가한 뒤, 무수 아세토니트릴 (8 mL)에 용해된 싸이오요소 유도체를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반 한다. 반응 완료 후, 용매를 감압 제거하고 그 혼합물에 얼음물 (20 mL)을 첨가하고 아세트산에틸 (70 mL)로 2번 추출하고 유기층은 물 (20 mL)로 3번, 포화 염화나트륨 용액 (20 mL)으로 한번 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 증류 후 컬럼크로마토그래피 (아세트산에틸/헥세인 = 1/12)로 분리하여 에틸 6-하이드록시-2-((2-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (화합물-7, NBZ-7) (0.03 g, 20.1 %)를 흰색 고체로 얻었다.
Rf = 0.67 (EtOAc/hexane = 1/2); 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 11.13 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 7.98 (1H, s), 7.61 (1H, br s), 7.08-7.03 (2H, m), 6.94 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 170.8, 159.3, 157.7, 152.9, 147.5, 135.7, 127.3, 122.9, 121.5, 117.6, 117.5, 110.2, 109.0, 98.2, 61.6, 56.0, 14.4.
(8) <화합물-8> 에틸 2-((2-브로모페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트, Ethyl 2-((2-bromophenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000041
무수 메탄올 (6 mL)에 녹아 있는 에틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트 (a) (0.16 g, 0.88 mmol) 용액에 2-브로모페닐이소티오시아네이트 (0.12 mL, 0.88 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고 혼합물을 36시간 동안 교반 한다. 반응이 완료된 후 용매를 감압 제거하고 헥세인 용액으로 씻어주고 진공하에 건조하여 싸이오요소 유도체를 얻는다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용한다.
무수 아세토니트릴 (12 mL)을 0℃에서 질소 분위기 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣은 과산화칼륨 (0.31 g, 4.42 mmol, 5.0 eq)에 첨가한 뒤, 무수 아세토니트릴 (13 mL)에 용해된 싸이오요소 유도체를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30시간 동안 교반 한다. 반응 완료 후, 용매를 감압 제거하고 그 혼합물에 얼음물 (25 mL)을 첨가하고 아세트산에틸 (50 mL)로 2번 추출하고 유기층은 물 (25 mL)로 3번, 포화 염화나트륨 용액 (25 mL)으로 한번 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 증류 후 컬럼크로마토그래피 (아세트산에틸/헥세인 = 1/20 - 1/15)로 분리하여 에틸 2-((2-브로모페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (화합물-8, NBZ-8) (0.07 g, 22.3 %)를 흰색 고체로 얻었다.
Rf = 0.46 (EtOAc/hexane = 1/5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.6, 0.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.58 (1H, br s), 7.46-7.41 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 7.02-6.97 (1H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.6, 157.9, 150.9, 142.6, 135.4, 132.6, 129.0, 127.3, 125.0, 124.4, 119.5, 119.4, 112.3, 109.0, 61.2, 14.5.
(9) <화합물-9> 에틸 2-((4-니트로페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트, Ethyl 2-((4-nitrophenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000042
무수 에탄올 (9 mL)에 녹아 있는 에틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트 (a) (0.16 g, 0.88 mmol) 용액에 4-니트로페닐이소티오시아네이트 (0.16 mL, 0.91 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고 혼합물을 25시간 동안 교반 한다. 반응이 완료된 후 용매를 감압 진공하에 건조하여 싸이오요소 유도체를 얻는다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용한다.
무수 아세토니트릴 (9 mL)을 0℃에서 질소 분위기 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣은 과산화칼륨 (0.39 g, 5.46 mmol, 5.0 eq)에 첨가한 뒤, 무수 아세토니트릴 (18 mL)에 용해된 싸이오요소 유도체를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 22시간 동안 교반 한다. 반응 완료 후, 용매를 감압 제거하고 그 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고 여과해준다. 그 고체 혼합물을 물 (200 mL), 아세트산에틸 (40 mL), 다이에틸에터 (40 mL)로 순차적으로 씻어주고 건조하여 옅은 갈색의 에틸 2-((4-니트로페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (화합물-9, NBZ-9) (0.2 g, 68.5 %)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 11.63 (1H, br s), 8.30 (2H, d, J = 9.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, dd, d, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(10) <화합물-10> 에틸 2-((3-니트로페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트, Ethyl 2-((3-nitrophenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate
Figure PCTKR2022010349-appb-img-000043
무수 에탄올 (10 mL)에 녹아 있는 에틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트 (a) (0.17 g, 0.94 mmol) 용액에 3-니트로페닐이소티오시아네이트 (0.17 mL, 0.94 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반 한다. 반응이 완료된 후 용매를 감압 진공하에 건조하여 싸이오요소 유도체를 얻는다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용한다.
무수 아세토니트릴 (10 mL)을 0℃에서 질소 분위기 하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣은 과산화칼륨 (0.33 g, 4.69 mmol, 5.0 eq)에 첨가한 뒤, 무수 아세토니트릴 (14 mL)에 용해된 싸이오요소 유도체를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반 한다. 반응 완료 후, 용매를 감압 제거하고 그 혼합물에 물 (25 mL)을 첨가하고 여과해준다. 그 고체 혼합물을 물 (200 mL), 아세트산에틸 (35 mL), 다이에틸에터 (25 mL)로 순차적으로 씻어주고 건조하여 옅은 갈색의 에틸 2-((3-니트로페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (화합물-10, NBZ-10) (0.1 g, 32.2 %)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 11.40 (1H, br s), 8.77 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.71-7.61 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz).
이하, 본 발명의 각 실시예에 의한 조성물의 항암 용도를 입증하는 실험에 관한 것이다.
<세포 배양>
본 연구에 사용된 세포주(폐암세포주;A549, 대장암세포주;HT29, 백혈병세포주;Molt-4, 자궁경부암세포주;HeLa)는 10% 우태아 혈청을 포함한 Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM, Hyclone, USA) 또는 RPMI1640 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2로 조정된 CO2 배양기에서 배양하였다. 세포가 90% 증식이 되었을 때 실험에 사용하였으며, 20 passage가 넘지 않도록 조절하였다. 배양된 세포는 0.25% trypsin-EDTA로 부유시킨 후 혈구계산기로 세포 수를 산정하고, 유전자 발현 실험을 위해 12 well plate에 5Х106 cells/dish이 되도록 분주하여 약물 처리 20시간 후 유전자를 추출하였다.
<유전자 분석>
유전자 발현 분석을 위해 Trizol Reagent(Life Technologies, CA, USA)를 이용하여 각 세포로부터 총 RNA를 추출하였다. 즉, Trizol 용액 1 ml를 첨가하여 세포를 용해시키고 실온에서 5분 동안 방치 후 클로로포름 200 μL를 첨가하여 13,500 rpm에서 15분 동안 원심분리 하였다. 투명한 상층액(500 μl)을 취하여 새로운 튜브로 옮기고 동량의 이소프로필 알코올을 첨가한 후 13,500 rpm에서 10분 동안 원심분리 하여 RNA를 침강시켰다. RNA 침전물을 diethyl pyrocarbonate(DEPC, Sigma-Aldrich) 처리한 증류수로 희석한 70% 에탄올 0.75 ml 로 세척한 후 공기 중에서 건조해 역전사 샘플(reverse transcription sample)로 사용하였다. 1차 가닥(first strand) cDNA 합성은 추출된 총 RNA 1 μg을 사용하여 수행되었고, TOPscript Reverse Transcription system(enzynomics, Daejeon, Korea)과 oligo dT primer를 사용하여 역전사 반응을 수행하였다. qPCR 분석은 Rotor-Gene 6000(Qiagen, CA, USA)을 사용하였으며, CD133, TUBB3 및 PUMA 유전자 증폭을 위한 프라이머를 이용하여 유전자의 발현을 정량적으로 측정하였고 housekeeping 유전자인 β-actin에 정상화(normalization) 시킨 상대 수치를 비교 분석하였다.
유전자 프라이머 염기서열 증폭크기 접속번호
CD133 Forward caacactaccaaggacaagg 290 NM_006017
Reverse aggtttcacttgatggatgc
TUBB3 Forward ggatcagcgtctactacaac 151 NM_006086
Reverse ccactctgaccaaagatgaa
PUMA Forward gacctcaacgcacagtac 154 NM_001127240
Reverse gtgcaggcacctaattgg
b-actin Forward acctgactgactacctcatg 209 NM_001101
Reverse ctcattgccaatggtgatga
도 1을 참조하면, 특히 화합물-2, 5, 7, 8, 9, 10에 의해 HT29 세포주에서 암세포 마커 유전자인 CD133 유전자의 발현이 유의한 수준으로 감소하였다.
도 2를 참조하면, 특히 화합물-1, 2, 5, 6, 8에 의해 Molt-4 세포주에서 약물 저항성 마커 유전자인 TUBB3 유전자 발현이 유의한 수준으로 감소하였다.
도 3을 참조하면, 특히 화합물-1, 8, 9, 10에 의해 A549 세포주에서 세포의 사멸을 유도하는 PUMA 유전자의 발현이 증가하였다.
도 4를 참조하면, 특히 화합물-2, 3, 4, 5, 7, 8, 10에 의해 HeLa 세포주에서 세포의 사멸을 유도하는 PUMA 유전자의 발현이 증가하였다.
위와 같은 결과는 본 발명에서 제시하는 벤즈옥사졸아민 유도체 화합물이 암세포 증식억제, 내성 조절 및 세포사를 효과적으로 조절함으로써, 항암제제로서 잠재성이 높음을 의미한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1 로 표시되는
    화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000044
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000045
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000046
    상기 화학식 1에서, R1 내지 R9는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기, 할로겐, 아미노기, 이미드기, 에스터기, 카보닐기, 치환 또는 비치환된 C1~C100의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2~C100의 알케닐기, 치환 또는 비치환된C2~C100의 알키닐기, 치환 또는 비치환된C3~C100의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된C6~C100의 아릴기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 100개의 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 100의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된C1~C100의 알콕시기 및 치환 또는 비치환된 C6~C100의 아릴옥시기 중에서 선택되고,
    R1 내지 R4중 적어도 어느 하나 이상은 반드시 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기이고,
    상기 화학식 2에서, R10은 수소, C1~C99의 알킬, C2~C99의 알케닐기, C2~C99의 알키닐기, C3~C99의 시클로알킬기, C6~C99의 아릴기 중에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 화학식 3에서, R11은 수소, C1~C99의 알킬, C2~C99의 알케닐기, C2~C99의 알키닐기, C3~C99의 시클로알킬기, C6~C99의 아릴기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1에서 R1 내지 R4는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기 이외에는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기 및 니트로기 중에서 선택되는 어느 하나인,
    화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물.
    로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1에서 R5 내지 R9는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기, 니트로기, 할로겐 및 할로겐이 치환된 C1~C100의 알킬기 중에서 선택되는 어느 하나인,
    화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 4 또는 5로 표시되는
    화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000047
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000048
    상기 화학식 4 및 5에서, R1 내지 R10에 대한 정의는 상기 화학식 1 및 2와 동일하다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 6 또는 7로 표시되는
    화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물:
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000049
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000050
    상기 화학식 6 및 7에서, R1 내지 R9 및 R11에 대한 정의는 상기 화학식 1 및 3과 동일하다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 4-1 내지 4-2, 및 5-1 내지5-2로 표시되는
    화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물:
    [화학식 4-1]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000051
    [화학식 4-2]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000052
    [화학식 5-1]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000053
    [화학식 5-2]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000054
    상기 화학식 4-1 내지 4-2, 및 5-1 내지5-2에서, R1 및 R4 내지 R10에 대한 정의는 상기 화학식 1 및 2와 동일하다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 6-1 내지 6-2, 및 7-1 내지7-2로 표시되는
    화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물:
    [화학식 6-1]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000055
    [화학식 6-2]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000056
    [화학식 7-1]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000057
    [화학식 7-2]
    Figure PCTKR2022010349-appb-img-000058
    상기 화학식 6-1 내지 6-2, 및 7-1 내지7-2에서, R1, R4 내지 R9 및 R11에 대한 정의는 상기 화학식 1 및 3과 동일하다.
  8. 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R5 내지 R9는 수소, 히드록시기, C1~C100의 알콕시기, 니트로기, 할로겐 및 할로겐이 치환된 C1~C100의 알킬기 중에서 선택되는 어느 하나인,
    화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물.
  9. 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 내지 R9중 어느 하나는 -OMe, -CF3, -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 -OMe, -CF3, -OMe, -Br 및 -NO2 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기 이외에는 모두 수소인,
    화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 중에서 선택되는 어느 하나 이상인,
    화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물:
    에틸 2-((4-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 2-((4-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate),
    에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 2-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate),
    에틸 2-((2-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 2-((2-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate),
    에틸 2-((4-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (Ethyl 2-((4-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-6-carboxylate),
    에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (Ethyl 2-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)benzo[d]oxazole-6-carboxylate),
    에틸 2-((2-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (Ethyl 2-((2-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-6-carboxylate),
    에틸 6-하이드록시-2-((2-메톡시페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 6-hydroxy-2-((2-methoxyphenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate),
    에틸 2-((2-브로모페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 2-((2-bromophenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate),
    에틸 2-((4-니트로페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 2-((4-nitrophenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate), 및
    에틸 2-((3-니트로페닐)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (Ethyl 2-((3-nitrophenyl)amino)benzo[d]oxazole-5-carboxylate).
  11. 제 1 항의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는,
    암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제 10 항의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는,
    암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 조성물은 항암제에 대한 내성을 억제시키는,
    암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 조성물은 항암제의 민감성을 증진시키는,
    암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 상기 암은 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암 중에서 선택되는 어느 하나 이상인,
    암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  16. 제 1 항의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는,
    암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 하나의 항의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 방법은 항암제에 대한 내성을 억제시키는,
    암의 예방 또는 치료방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    상기 방법은 항암제의 민감성을 증진시키는,
    암의 예방 또는 치료방법.
  20. 제 17 항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암 중에서 선택되는 어느 하나 이상인, 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 하나의 항의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 수화물 또는 용매화물을 암의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 용도.
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