WO2023121238A1 - 치환된 헤테로고리 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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tetrahydro
carbazol
amine
compound
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김준겸
최지아
김은정
박철규
함석원
박민기
정현주
김성진
민경임
박종민
진정욱
조성진
김진아
정경진
김나연
김수희
권수경
이수정
정민선
안홍찬
박정은
김동현
임지연
민주식
황지선
최효정
황하영
권오빈
이성우
김상범
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Definitions

  • the present invention relates to a substituted heterocyclic derivative compound having a novel structure acting as a sterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP1) inhibitor, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and containing the same as an active ingredient It relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
  • SREBP1 sterol regulatory element-binding protein-1
  • SREBP1 sterol regulatory element-binding protein-1
  • FAs fatty acids
  • phospholipids phospholipids
  • SREBP1 has been reported in many literatures to play a very important role in cancer metabolism and tumor signaling. According to recent research results, it has been reported that SREBP1 is required for the survival of brain tumor cells with an EGF (epidermal growth factor) signal-dependent anticancer drug resistance mechanism. and increased fatty acid synthesis. As a result, it is known that brain tumor cells promote survival and proliferation through the EGFR/PI3K/Akt/SREBP1 signaling pathway.
  • EGF epidermal growth factor
  • Brain tumor is a collective term for primary brain cancer that occurs in the brain tissue and the meninges surrounding the brain, and secondary brain cancer that has metastasized from cancer that has occurred in the skull or other parts of the body. Cancers that occur in the lung, stomach, breast, etc. are limited to one or two types for each organ, and their properties are the same or similar. cancer occurs.
  • Brain tumors found in adults include glioma, glioblastoma, meningioma (meningioma), pituitary adenoma (adenoma), and schwannoma.
  • glioblastoma starts from glial cells in brain tissue. It accounts for 12-15% of all brain tumors and is known to be the most common primary brain tumor in adults.
  • These brain tumors are typical intractable solid cancers in which the improvement in survival rate by treatment is insignificant, and a fundamental therapeutic effect cannot be derived by conventional cancer treatment methods.
  • the present inventors synthesized compounds with novel structures that can act as inhibitors for SREBP1, and confirmed that they can be used as new anticancer agents by showing anticancer effects in cancer, especially brain tumor models, in vitro and in vivo, and the present invention completed.
  • An object of the present invention is to provide a substituted heterocyclic derivative compound having a novel structure, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can act as an SREBP1 inhibitor.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the substituted heterocyclic derivative compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving cancer comprising the substituted heterocyclic derivative compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating cancer, comprising administering the substituted heterocyclic derivative compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject or subject in need thereof. is to do
  • Another object of the present invention is to provide the substituted heterocyclic derivative compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the substituted heterocyclic derivative compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the preparation of a drug for the treatment of cancer.
  • One aspect of the present invention provides a substituted heterocyclic derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is NR, O or S
  • R is hydrogen or optionally substituted hydrocarbyl
  • R 1 is optionally substituted heteroaromatic hydrocarbyl or optionally substituted cyclic heterohydrocarbyl
  • R 2 is optionally substituted hydrocarbyl, optionally substituted aromatic hydrocarbyl, or optionally substituted heteroaromatic hydrocarbyl;
  • R 3 is hydrogen or optionally substituted hydrocarbyl
  • n is an integer from 0 to 4.
  • the heteroaromatic hydrocarbyl or cyclic heterohydrocarbyl includes at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O and S.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a substituted heterocyclic derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. do.
  • Another aspect of the present invention provides a health functional food composition
  • a health functional food composition comprising the substituted heterocyclic derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a food chemically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention is a cancer comprising the step of administering a substituted heterocyclic derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual or subject in need thereof. provides a treatment method for
  • Another aspect of the present invention provides a substituted heterocyclic derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
  • Another aspect of the present invention provides a use of a substituted heterocyclic derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the preparation of a drug for cancer treatment. .
  • the present disclosure relates to a novel substituted heterocyclic derivative compound and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the same as an active ingredient, and the compound according to one embodiment has high biocompatibility and high selectivity and is orally bioavailable Since it can act as an effective SREBP1 inhibitor, it can be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
  • the compound according to one embodiment acts as an SREBP1 inhibitor without being toxic to normal cells and can specifically induce apoptosis in cancer cell lines, especially brain tumors, and thus EGF (epidermal growth factor) signal-dependent It can be usefully used without side effects as an efficient improvement, prevention, and treatment for brain tumors with anticancer drug resistance mechanisms.
  • EGF epidermal growth factor
  • Figure 2 Measurement of activity of derivatives using a cell based-assay system [(a) a cell-based assay system using a 6xSRE reporter vector; (b) Changes in the expression levels of activated forms of SREBP1a and SREBP1c and GFP expression in (c) isolated GFP-low cells; (d) Changes in GFP expression when treated with DMSO, a control group, and fatostatin and FGH10019, which are known to inhibit SREBP activity, respectively]
  • Figure 5 A graph showing the cell viability of brain tumor stem cells HOG-GSC according to the concentration of Compound 39 (Example 39)
  • Figure 7 A graph showing drug concentration in brain tissue after oral administration (25 mg/kg)
  • Figure 8 Schematic diagram for in vivo efficacy evaluation test
  • Figure 10 Photograph of the brain tissue of the final surviving mouse on day 66 after tumor transplantation
  • Numerical ranges include lower and upper limits and all values within that range, increments logically derived from the form and breadth of the range being defined, all values defined therein, and the upper and lower limits of the numerical range defined in different forms. includes all possible combinations of As an example, when the content of the composition is limited to 10% to 80% or 20% to 50%, the numerical range of 10% to 50% or 50% to 80% should also be construed as described in this specification. Unless otherwise specifically defined herein, values outside the numerical range that may occur due to experimental errors or rounding of values are also included in the defined numerical range.
  • C A -C B means “more than A and less than B”
  • a to B means "more than A and less than B”.
  • hydrocarbyl refers to a radical having one binding site derived from hydrocarbon
  • aromatic hydrocarbyl refers to a radical having one binding site derived from an aromatic hydrocarbon compound
  • Heteroaromatic hydrocarbyl means an aromatic group containing at least one heteroatom selected from N, O, S and Se.
  • cyclic heterohydrocarbyl is a monovalent radical of a non-aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the non-aromatic heterocycle is a single saturated or unsaturated ring. It includes not only cyclic, multicyclic, or spirocyclic forms, but also fused forms with aromatic hydrocarbon rings such as benzene, which may be bonded through heteroatoms or carbon atoms, and may be bonded through nitrogen, carbon, oxygen, or sulfur in non-aromatic heterocyclic radicals. Atoms can optionally be oxidized to various oxidation states.
  • non-aromatic heterocyclic radical may be quaternized in some cases, and the carbon atom may be substituted with oxo.
  • non-aromatic heterocyclic radicals include aziridine, pyrrolidine, pyrrolidinone, azetidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, 3-azabicyclo[3.1.0]hexane, octa Hydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, 2,7-diazaspiro[4.4]nonane, 2-azaspiro[4.4]nonane, tetrahydropyridine, dihydropyrrole, dihydropyran, benzodioxole, di It may contain a monovalent radical of a non-aromatic heterocyclic ring such as hydrobenzodioxin, isoindolinone, indolinone, dihydroisoquinolinone, and tetrahydrobenz
  • substitution' refers to a group or moiety having one or more substituents attached to the structural backbone of the group or moiety.
  • alkyl refers to a monovalent straight-chain or branched saturated hydrocarbon radical composed only of carbon and hydrogen atoms.
  • the alkyl may have 1 to 20 carbon atoms, 1 to 10 carbon atoms, or 1 to 7 carbon atoms.
  • Examples of the alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, ethylhexyl, and the like.
  • cycloalkyl refers to a monovalent saturated carbocyclic radical composed of one or more rings.
  • examples of cycloalkyl radicals include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
  • alkoxy refers to an -O-alkyl radical, where 'alkyl' is as defined above. Specific examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, and the like.
  • halo refers to a halogen group element and includes, for example, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • haloalkyl or haloalkoxy refers to an alkyl, alkoxy or alkylthio group in which one or more hydrogen atoms are each replaced by a halogen atom, wherein alkyl, alkoxy, alkylthio and halogen are as defined above. same.
  • haloalkyl includes fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, perfluoroethyl, etc.
  • haloalkoxy is fluoromethoxy, difluoromethyl oxy, trifluoromethoxy, fluoroethoxy, difluoroethoxy, perfluoroethoxy and the like
  • haloalkylthio is fluoromethylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, Fluoroethylthio, difluoroethylthio, perfluoroethylthio, etc. are mentioned.
  • aryl is an organic radical derived from an aromatic hydrocarbon by the removal of one hydrogen, either singly or fused, each ring containing preferably 4 to 7, preferably 5 or 6, ring atoms. It includes a ring system, and even includes a form in which a plurality of aryls are connected by single bonds. Examples include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, biphenyl, terphenyl, anthryl, fluorenyl, and the like.
  • heteroaryl refers to a ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as aromatic ring skeletal atoms, and the remaining aromatic ring skeletal atoms are carbon, and is a single or fused ring. system, which may be partially saturated.
  • heteroaryl in the present specification includes a form in which one or more heteroaryls are connected by a single bond.
  • heteroaryl group examples include pyrrole, quinoline, isoquinoline, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, oxazole, thiazole, pyrazole, thiadiazole, triazole, imidazole, benzoimidazole, isoxazole , Aromatic heterocycles such as benzoisoxazole, thiophene, benzothiophene, furan, benzofuran, indole, benzothiazole, benzoxazole, indazole, imidazothiazole, benzothiadiazole, benzoxadiazole, etc. Includes, but is not limited to, monovalent radicals.
  • heterocycloalkyl is a monovalent radical of a saturated heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, and the saturated heterocycle is a monocyclic, multicyclic or spirocyclic ring. It includes not only the form, but also the form fused with an aromatic hydrocarbon ring such as benzene, and may be bonded through a heteroatom or a carbon atom. In addition, a carbon atom in the saturated heterocycle may be substituted with oxo.
  • heterocycloalkyl radicals include aziridine, oxetane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, dioxolane, dithiolane, imidazolidine, tetrahydropyran, pyrazolidine, pyrrolidinone, azetidine, piperi Dean, piperazine, morpholine, thiomorpholine, dioxane, hexahydroazepine, thiolane, dihydroisoindole, benzodioxole, dihydrobenzodioxin, isoindolinone, indolinone, dihydroisoquinolinone, tetra Hydrobenzoazepinone, 3-azabicyclo[3.1.0]hexane, octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, 2,7-diazaspiro[4.4]nonane, 2-azaspiro[4.4]nonane It may contain mono
  • heterocycloalkenyl is a monovalent radical of an unsaturated heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, and is not aromatic.
  • the unsaturated heterocycle includes not only monocyclic, multicyclic or spirocyclic forms, but also fused forms with an aromatic hydrocarbon ring such as benzene, and may be bonded through a heteroatom or a carbon atom.
  • heterocycloalkenyl radicals examples include tetrahydropyridine, dihydropyrrole, dihydropyran, 3H-indole, dihydroisoxazole, dihydropyrazole, 2H-pyrrole, quinolizine, 2H-pyran, benzopyran, and the like.
  • the term "pharmaceutically acceptable” means that it exhibits characteristics that are not toxic to objects such as cells or humans exposed to the composition, and is suitable for use as a pharmaceutical preparation, and generally refers to such use. It is considered safe for such use and is officially approved by a national regulatory authority for such use or is listed in the Korean Pharmacopoeia or the United States Pharmacopoeia.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” is a concentration that has a relatively non-toxic and harmless effective effect on patients, and the side effects caused by the salt do not reduce the beneficial effects of the compound itself of the present invention. means any and all organic or inorganic addition salts of a compound.
  • pharmaceutically acceptable excipient and “pharmaceutically acceptable carrier” refer to a substance that aids administration of an active agent and absorption by a subject.
  • prevention refers to any activity that inhibits or delays the occurrence, spread, and recurrence of cancer.
  • the term “improvement” refers to any activity that at least reduces a parameter related to the condition being treated, for example, the severity of a symptom.
  • treatment refers to any activity that improves or beneficially changes the symptoms of cancer.
  • the term "individual” refers to all animals, including humans, who have or are likely to develop cancer.
  • the animal may be not only humans but also mammals such as cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, antelopes, dogs, and cats that require treatment for similar symptoms, but are not limited thereto.
  • the term "administration” means introducing the pharmaceutical composition of the present invention to a subject by any appropriate method, and the administration route of the composition of the present invention is various oral or parenteral routes as long as it can reach the target tissue. can be administered through
  • the term "pharmaceutically effective amount” means an amount that is sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and does not cause side effects, and the effective dose level is dependent on the patient's gender, Factors including age, weight, health condition, type and severity of disease, activity of drug, sensitivity to drug, method of administration, time of administration, route of administration, and excretion rate, duration of treatment, combinations or drugs used concurrently, and other medical It can be readily determined by a person skilled in the art according to factors well known in the art.
  • the term "food” means meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, chewing gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, alcohol Beverages, vitamin complexes, health functional foods and health foods, etc., include all foods in a conventional sense.
  • the term "functional health food” refers to food manufactured and processed using raw materials or ingredients having useful functionalities for the human body according to the Act on Health Functional Foods No. 6727, and “functional” refers to the human body. It refers to intake for the purpose of obtaining useful effects for health purposes such as regulating nutrients for the structure and function of food or physiological functions.
  • acceptable food salt means a formulation of a compound that does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and physical properties of the compound.
  • One embodiment provides a substituted heterocyclic derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is NR, O or S
  • R is hydrogen or optionally substituted hydrocarbyl
  • R 1 is optionally substituted heteroaromatic hydrocarbyl or optionally substituted cyclic heterohydrocarbyl
  • R 2 is optionally substituted hydrocarbyl, optionally substituted aromatic hydrocarbyl, or optionally substituted heteroaromatic hydrocarbyl;
  • R 3 is hydrogen or optionally substituted hydrocarbyl
  • n is an integer from 0 to 4.
  • the heteroaromatic hydrocarbyl or cyclic heterohydrocarbyl includes at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O and S.
  • the substituted heterocyclic derivative compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention is a compound having a novel structure and can be used as an active ingredient for preventing or treating cancer by inhibiting SREBP1 essential for the survival of cancer stem cells.
  • Cancer stem cells which are responsible for the growth and metastasis of cancer cells and resistance to anticancer drugs, are highly dependent on the regulation of lipid metabolism by SREBP1, a transcription factor protein that promotes lipid synthesis. Therefore, since the compound according to the present invention acts as an SREBP1 inhibitor and selectively inhibits SREBP1 to eliminate cancer stem cells and cancer cells, it can be useful as a target anticancer agent for cancer.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has high biocompatibility, high selectivity, is orally bioavailable, and acts as an SREBP1 inhibitor without showing toxicity to normal cells, it can specifically induce apoptosis only in cancer cell lines. It can be used effectively without side effects as an effective preventive and therapeutic agent.
  • Cancer diseases that can be prevented, treated, or ameliorated by treatment with the compound according to the present invention are intractable solid cancers, specifically, glioma, glioblastoma, meningioma (meningioma), pituitary adenoma (adenoma) , brain tumors such as schwannoma, etc.
  • X is NH or O
  • m may be 1.
  • X is NH or O
  • m may be 0 or 1.
  • the substituted heterocyclic derivative compound may be a compound represented by Formula 2 or Formula 3 below.
  • X is NH or O
  • R 1a is C3-C20 heteroaromatic hydrocarbyl or C3-C20 cyclic heterohydrocarbyl
  • R 1b is hydrogen, C3-C20 heteroaromatic hydrocarbyl or C3-C20 cyclic heterohydrocarbyl;
  • R 2 is C1-C20 hydrocarbyl, C6-C20 aromatic hydrocarbyl or C3-C20 heteroaromatic hydrocarbyl;
  • R 3 is hydrogen or C1-C20 hydrocarbyl
  • the heteroaromatic hydrocarbyl and cyclic heterohydrocarbyl of R 1a and R 1b , the hydrocarbyl, aromatic hydrocarbyl and heteroaromatic hydrocarbyl of R 2 , or the hydrocarbyl of R 3 are C1-C20 alkyl, halogen, C1-C20 alkoxy. , haloC1-C20alkyl, haloC1-C20alkoxy, C3-C20cycloalkyl, -NR a R b may be further substituted with one or more selected from the group consisting of, R a and R b are each independently hydrogen , C1-C20 alkyl, C3-C20 cycloalkyl or C6-C20 aryl.
  • the substituted heterocyclic derivative compound may be a compound represented by Formula 2-1 or Formula 2-2 below.
  • R 1a , X, R 2 and R 3 are the same as defined in Chemical Formula 2 above.
  • the substituted heterocyclic derivative compound may be a compound represented by Formula 3-1 below.
  • R 1b , X, R 2 and R 3 are the same as defined in Formula 3 above.
  • R 1 is C3-C12 heteroaryl, C3-C12 heterocycloalkyl or C3-C12 heterocycloalkenyl, and the heteroaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl of R 1 is C1-C10 It may be further substituted with one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, C1-C10 alkoxy, haloC1-C10 alkyl, -NR a R b , and R a and R b are each independently hydrogen, C1-C10 alkyl , C3-C10 cycloalkyl or C6-C12 aryl.
  • R 1a is C3-C12 heteroaryl, C3-C12 heterocycloalkyl or C3-C12 heterocycloalkenyl
  • the heteroaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl of R 1a is C1-C10 It may be further substituted with one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, C1-C10 alkoxy, haloC1-C10 alkyl, -NR a R b , and R a and R b are each independently hydrogen, C1-C10 alkyl , C3-C10 cycloalkyl or C6-C12 aryl.
  • R 1b is hydrogen, C3-C12 heteroaryl, C3-C12 heterocycloalkyl or C3-C12 heterocycloalkenyl, and the heteroaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl of R 1b is C1 -C10 Alkyl, halogen, C1-C10 alkoxy, haloC1-C10 Alkyl, -NR a R b may be further substituted with one or more selected from the group consisting of, R a and R b are each independently hydrogen, C1- It can be C10 alkyl, C3-C10 cycloalkyl or C6-C12 aryl.
  • R 2 is C1-C10 alkyl, C6-C12 aryl or C3-C12 heteroaryl;
  • R 3 is hydrogen or C1-C10 alkyl;
  • Alkyl, aryl and heteroaryl of R 2 may be further substituted with one or more selected from the group consisting of C1-C10 alkyl, halogen, C1-C10 alkoxy and haloC1-C10 alkyl.
  • the R 1b may be hydrogen
  • the R 1 , R 1a and R 1b may each independently be selected from the following structures.
  • Y is O, S or NR′
  • R' is hydrogen or C1-C6 alkyl
  • R 11 and R 13 are each independently C1-C6alkyl, halogen, C1-C6alkoxy, haloC1-C6alkyl or -NR a Rb ;
  • R a and R b are each independently hydrogen or C1-C6 alkyl
  • R 12 and R 14 are each independently hydrogen or C1-C6 alkyl
  • L 1 is C1-C3 alkylene
  • a is an integer from 0 to 3;
  • b and c are each independently an integer from 0 to 2;
  • d is an integer from 0 to 4.
  • e is an integer from 0 to 6;
  • the R 1 , R 1a and R 1b may each independently be selected from the following structures.
  • R 2 is C1-C6 alkyl, C6-C12 aryl or C3-C12 heteroaryl, and the alkyl, aryl and heteroaryl of R 2 are C1-C6 alkyl, halogen and haloC1-C6 alkyl. may be further substituted with one or more selected from the group consisting of; R 3 can be hydrogen or C1-C6 alkyl.
  • the substituted heterocyclic derivative compound may be any one selected from the group of compounds below, but is not limited thereto:
  • the above-mentioned compounds can be prepared based on Preparation Examples/Examples described below. In Preparation Examples/Examples to be described later, representative examples are described, but, if necessary, substituents may be added or excluded, and the position of the substituent may be changed. In addition, based on techniques known in the art, starting materials, reactants, reaction conditions, and the like can be changed. Changing the type or position of the substituents at the remaining positions, if necessary, can be performed by those skilled in the art using techniques known in the art. Further details are described in the Examples below.
  • the substituted heterocyclic derivative compound according to one embodiment includes not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also hydrates and solvates that can be prepared therefrom.
  • the substituted heterocyclic derivative compound may be used in the form of a prodrug, hydrate, solvate, or pharmaceutically acceptable salt in order to improve absorption or solubility in vivo
  • the scope of the present invention includes formula (1). Not only the compounds, but also prodrugs thereof, hydrates thereof, solvates thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof are within the scope of the present invention.
  • the substituted heterocyclic derivative compound has a chiral carbon, its stereoisomers exist, and these stereoisomers are also included within the scope of the present invention.
  • the substituted heterocyclic derivative compound according to an embodiment may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt
  • the pharmaceutically acceptable salt is a salt prepared according to a conventional method in the art, the preparation method thereof known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutically acceptable salt includes, but is not limited to, pharmacologically or physiologically acceptable salts derived from free acids and bases.
  • Acid addition salts formed by pharmaceutically acceptable free acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, Fluoroacetic acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorb It is obtained from organic acids such as acid, carbonic acid, vanillic acid, and hydroiodic acid.
  • organic acids such as acid, carbonic acid, vanillic acid, and hydroiodic acid.
  • Such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, Bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succi nate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxy Benzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesul
  • Acid addition salts can be prepared by a conventional method, for example, dissolving a substituted heterocyclic derivative compound according to one embodiment in a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile, etc. It may be prepared by filtering and drying the precipitate produced by adding , or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, drying it, and crystallizing it in an organic solvent.
  • a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile, etc.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt may be prepared using a base.
  • the alkali metal salt or alkaline earth metal salt for example, is obtained by dissolving the substituted heterocyclic derivative compound according to one embodiment in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and then evaporating and drying the filtrate. get it by At this time, as the metal salt, it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium, or calcium salt, but is not limited thereto.
  • the corresponding silver salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • Hydrates of substituted heterocyclic derivative compounds include a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof include a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • a solvate of a substituted heterocyclic derivative compound according to an embodiment refers to a compound containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Solvents that can be used include those that are volatile and non-toxic.
  • the substituted heterocyclic derivative compound according to one embodiment is dissolved in a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, acetone, or 1,4-dioxane, and then crystallized or recrystallized after adding a free acid or base.
  • solvates including hydrates, may be formed.
  • Substituted heterocyclic derivative compounds according to an embodiment may have a chiral center and may exist as racemates, racemic mixtures, and individual enantiomers or diastereomers. These isomers can be separated or resolved by conventional methods and any desired isomer can be obtained by conventional synthetic methods or by stereospecific or asymmetric synthesis. All such isomeric forms and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
  • Another embodiment provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a substituted heterocyclic derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • the pharmaceutical composition can be used for the purpose of treatment, prevention and alleviation of cancer diseases caused by abnormal cell growth.
  • a cancer disease that can be prevented, treated, or alleviated by treatment with the pharmaceutical composition may be a brain tumor.
  • the pharmaceutical composition can selectively inhibit sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP1), and by selectively inhibiting SREBP1, it can exert a preventive or therapeutic effect on cancer.
  • SREBP1 sterol regulatory element-binding protein 1
  • the pharmaceutical composition can act as an SREBP1 inhibitor to specifically induce apoptosis in cancer cell lines, particularly brain tumors, thereby efficiently improving brain tumors having an epidermal growth factor (EGF) signal-dependent anticancer drug resistance mechanism. , it can be usefully used as a preventive and therapeutic agent without side effects.
  • EGF epidermal growth factor
  • treatment with the substituted heterocyclic derivative compound suppresses SREBP1 and inhibits the proliferation of brain tumor cells.
  • the substituted heterocyclic derivative compound according to the present invention may be useful for treating or preventing cancer diseases by inhibiting proliferation of cancer cells by selectively inhibiting SREBP1 in cancer tissues such as brain tumors.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment further includes a conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient in addition to the active ingredient, and is a conventional preparation in the pharmaceutical field, that is, a preparation for oral administration or a preparation for parenteral administration. It can be formulated as In addition, diluents such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants may be further included.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose , methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or mineral oil, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition is formulated in various forms such as oral preparations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, and sterile injection solutions according to conventional methods according to the purpose of use. It can be used and can be administered orally or through various routes including intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal, topical, and the like.
  • the formulation for oral administration may optionally be enteric coated, and may exhibit a delayed or sustained release through the enteric coating. That is, the preparation for oral administration may be a dosage form having an immediate or modified release pattern.
  • the formulation for parenteral administration may be a formulation having an immediate or modified release pattern, and the modified release pattern may be a delayed or sustained release pattern.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may further include fillers, anti-agglomerating agents, lubricants, wetting agents, flavoring agents, emulsifiers, preservatives, and the like.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard/soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, etc. These formulations are commonly used fillers in addition to the above active ingredients
  • One or more diluents or excipients such as extenders, wetting agents, disintegrants, lubricants, binders, and surfactants may be used.
  • agar, starch, alginic acid or sodium salt thereof, calcium monohydrogen phosphate anhydrous salt, etc. may be used, and as the lubricant, silica, talc, stearic acid or magnesium salt or calcium salt thereof, polyethylene glycol, etc. may be used.
  • Magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidine, low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like may be used as the binder.
  • lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, etc. may be used as diluents, and in some cases, generally known boiling mixtures, absorbents, coloring agents, flavoring agents, sweetening agents, etc. may be used together.
  • preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
  • Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used as non-aqueous solvents and suspensions.
  • injectable esters such as ethyl oleate
  • a base for the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin paper, glycerol, gelatin, etc. may be used.
  • the active ingredient may be mixed in water with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which may be prepared in unit dosage form in an ampoule or vial.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may be sterilized or may further contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, thickeners, hydration agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for adjusting osmotic pressure, and other therapeutically useful compositions. It may further contain substances, and may be formulated according to conventional methods such as dissolution, dispersion, mixing, granulation, gelation, or coating.
  • adjuvants such as preservatives, stabilizers, thickeners, hydration agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for adjusting osmotic pressure, and other therapeutically useful compositions.
  • It may further contain substances, and may be formulated according to conventional methods such as dissolution, dispersion, mixing, granulation, gelation, or coating.
  • the pharmaceutically effective amount of the substituted heterocyclic derivative compound as an active ingredient is the patient's health condition, disease type, severity, drug activity, drug sensitivity, administration method, administration time , factors including route of administration and rate of excretion, duration of treatment, drugs used in combination or co-administration, and other factors well known in the medical arts.
  • the effective amount of the substituted heterocyclic derivative compound in the pharmaceutical composition may vary depending on the patient's age, sex, and weight, and is generally about 0.001 to 500 mg/kg/day, preferably 0.01 to 500 mg/kg/day. 100 mg/kg/day, may be administered daily or every other day, or divided into once to several times a day. However, since it may increase or decrease depending on the route of administration, severity of disease, sex, weight, age, etc., the dosage is not limited to the scope of the present invention in any way.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment can be administered orally or parenterally, and the substituted heterocyclic derivative compound enters the gastrointestinal tract by oral administration as an anticancer agent for oral administration to treat cancer, or For example, it can be absorbed directly from the mouth into the bloodstream, such as by buccal or sublingual administration.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, or may be administered singly or in multiple doses. Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with the minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • a substituted heterocyclic derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a food chemically acceptable salt thereof provides a health functional food composition for preventing or improving cancer.
  • the food chemically acceptable salt is a compound of the present invention hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, inorganic acids such as phosphoric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid , trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, capric acid, isobutanoic acid, malonic acid, succinic acid, phthalic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid and the like.
  • salts such as alkali metal salts such as ammonium salts, sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts, dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine , It may also be obtained by forming salts of organic bases such as tris (hydroxymethyl) methylamine, and amino acid salts such as arginine and lysine, but is not limited thereto.
  • the health functional food composition may be provided in the form of a powder, granule, tablet, capsule, syrup or beverage. can be used appropriately.
  • the mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the purpose of use thereof, for example, prevention, health or therapeutic treatment.
  • the health functional food composition includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, colorants and enhancers (cheese, chocolate, etc.), pectic acid and its salts, alginic acid and its salts , organic acids, protective colloidal thickeners, pH regulators, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, carbonation agents used in carbonated beverages, and the like.
  • it may contain fruit flesh for the manufacture of natural fruit juice, fruit juice beverages and vegetable beverages. These components may be used independently or in combination.
  • the health functional food may additionally contain food additives, and the suitability as a 'food additive' is determined according to the general rules of the Food Additive Code and general test methods approved by the Korea Food and Drug Administration unless otherwise specified. It is judged according to standards and standards.
  • Examples of items listed in the 'Food Additive Code' include chemical synthetic products such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid, natural additives such as dark pigment, licorice extract, crystalline cellulose, and guar gum, sodium L-glutamate Mixed formulations such as formulations, noodle-added alkalis, preservatives, and tar colorants may be mentioned.
  • chemical synthetic products such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid
  • natural additives such as dark pigment, licorice extract, crystalline cellulose, and guar gum
  • sodium L-glutamate Mixed formulations such as formulations, noodle-added alkalis, preservatives, and tar colorants may be mentioned.
  • the compound of the present invention contained in the health functional food composition may be used according to the effective dose of the pharmaceutical composition, but in the case of long-term intake for the purpose of health and hygiene or health control, it may be less than the above range. Of course, since there is no problem in terms of safety, the active ingredient can be used in an amount greater than the above range.
  • the health functional food composition is meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages and vitamin complexes It can be formulated into various formulations such as the like.
  • Another embodiment provides a selective inhibitor of SREBP1 comprising the substituted heterocyclic derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the substituted heterocyclic derivative compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition is administered to a subject having or at risk of developing cancer. It provides a method for preventing or treating cancer comprising the step of administering.
  • the present invention provides the substituted heterocyclic derivative compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
  • the present invention provides a use of the substituted heterocyclic derivative compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the preparation of a drug for cancer treatment.
  • 1-methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester (22.5 mg, 0.108 mmol) and 2M sodium carbonate aqueous solution (135 ⁇ L) and tetrakistriphenylphosphinepalladium (0) (6.26 mg, 5.42 ⁇ mol) were sequentially added, and the mixture was refluxed at 90 °C and stirred for more than 12 hours. After the reaction was completed, the solution was cooled to room temperature, water was added, extracted with EtOAc, and the resulting organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , and filtered.
  • Target compound N (( R )-1- Phenylethyl)-6-(thiophen-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (Compound 2) was obtained as a mixture of diastereomers (yield 84%, 17.2 mg, 96:4 dr ).
  • Step 1 Preparation of 6-(furan-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-2)
  • Step 2 Preparation of 6-(furan-3-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound 3)
  • Step 1 Preparation of 6-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (Compound a-3)
  • Step 2 Preparation of N -(( R )-1-phenylethyl)-6-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound 4)
  • Step 1 Preparation of 6-(pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (Compound a-4)
  • Step 2 Preparation of N -(( R )-1-phenylethyl)-6-(pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound 5)
  • Target compound N (( R )-1- Phenylethyl)-6-(pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (Compound 6) was obtained as a mixture of diastereomers (yield 14%, 6.3 mg, 91:9 dr ).
  • the target compound 6- (6 -fluoropyridin-3-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (Compound 7) was obtained as a diastereomeric mixture ( Yield 58%, 12.4 mg, 92:8 dr ).
  • Step 1 Preparation of 6-(6-methoxypyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-5)
  • Step 2 6-(6-methoxypyridin-3-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound 9) manufacturing
  • Step 2 using compound a-5 (20 mg, 0.068 mmol) obtained in Step 1, the target compound 6-(6-methoxypyridin-3-yl) -N- (( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (Compound 9) was obtained as a diastereomeric mixture (yield 50%, 14 mg, 93:7 dr ).
  • Step 1 Preparation of 6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-6)
  • Step 2 N -(( R )-1-phenylethyl)-6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (compound 10) Manufacture
  • Step 1 Preparation of 6-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-7)
  • Step 2 using compound a-7 (86 mg, 0.313 mmol) obtained in Step 1, the target compound 6-(2-methylpyrimidin-5-yl) -N- (( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (Compound 11) was obtained as a diastereomeric mixture (yield 59%, 73 mg, 94:6 dr ).
  • Step 1 Preparation of 6-(2-fluoropyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-8)
  • Step 2 6-(2-fluoropyrimidin-5-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound 12) manufacturing
  • Step 1 Preparation of 6-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-9)
  • Step 2 N -(( R )-1-phenylethyl)-6-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (compound 13) Manufacturing
  • Step 1 Preparation of 6-(2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-10)
  • Step 2 6-(2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (compound 14) Manufacturing
  • Step 2 using compound a-10 (20 mg, 0.065 mmol) obtained in Step 1, the target compound 6-(2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (Compound 14) was obtained as a mixture of diastereomers (yield 19%, 5.2 mg, 93:7 dr ).
  • Step 1 Preparation of 6-(6-methylpyridazin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-11)
  • Step 2 6-(6-methylpyridazin-4-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound 15) manufacturing
  • Step 1 Preparation of 6-(5-methylpyrazin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-12)
  • Step 2 6-(5-methylpyrazin-2-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound 16) manufacturing
  • Step 1 Preparation of 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-13)
  • Step 2 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound 17 ) manufacture of
  • Step 2 using compound a-13 (24 mg, 0.083 mmol) obtained in Step 1, the target compound 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)- N -(( R ) -1-phenylethyl) -2,3,4,9-tetrahydro-1 H -carbazol-1-amine (Compound 17) was obtained as a mixture of diastereomers (yield 50%, 16.6 mg, 95 :5 dr ).
  • Step 1 Preparation of 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (Compound a-14)
  • Step 2 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound 18 ) manufacture of
  • Step 1 Preparation of 6-(1,3-dimethyl- 1H- pyrazol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-one (compound a-15)
  • Step 2 6-(1,3-dimethyl- 1H -pyrazol-5-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1 Preparation of -amine (compound 19)
  • Step 1 Preparation of 6-(2-chloro-1-methyl- 1H -imidazol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-one (compound a-16)
  • Step 2 6-(2-chloro-1-methyl- 1H -imidazol-5-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol Preparation of -1-amine (Compound 20)
  • the target compound 6-(benzofuran-3-yl) was prepared in the same manner as in Example 1, except that benzofuran-3-ylboronic acid (17.5 mg, 0.108 mmol) was used instead of 1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester.
  • -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (Compound 21) was obtained as a mixture of diastereomers (yield 47%, 11 mg, 92:8 dr ).
  • the target compound 6-(benzofuran-2-yl) was prepared in the same manner as in Example 1, except that benzofuran-2-ylboronic acid (32.9 mg, 0.203 mmol) was used instead of 1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester.
  • -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (Compound 24) was obtained as a mixture of diastereomers (yield 38%, 10.5 mg, 91:9 dr ).
  • Target compound N (( R )-1- Phenylethyl)-6-(quinolin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (Compound 30) was obtained as a mixture of diastereomers (yield 38%, 8.6 mg, 92:8 dr ).
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that benzo[ d ][1,3]dioxol-5-ylboronic acid (27.0 mg, 0.162 mmol) was used instead of 1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester. 6-(benzo[ d ][1,3]dioxol-5-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine ( Compound 32) was obtained as a mixture of diastereomers (yield 42%, 9.5 mg, 91:9 dr ).
  • Step 1 tert -butyl 3-(1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -carbazol-6-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2 H )-carboxylate (compound a- 17)
  • Step 1 tert -butyl 3-(1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -carbazol-6-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2 H )-carboxylate (compound a- 17)
  • Step 2 N -(( R )-1-phenylethyl)-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -carbazol-1- Preparation of amine (compound 35)
  • Step 1 tert -butyl 4-(1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-6-yl)-5,6-dihydropyridine-1( 2H )-carboxylate (compound a- 18) Manufacture
  • Step 2 N -(( R )-1-phenylethyl)-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -carbazol-1- Preparation of amine (Compound 36)
  • Step 1 6-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-one (compound a-19) manufacturing
  • Step 2 6-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H- Preparation of carbazol-1-amine (Compound 37)
  • Step 1 tert -butyl 3-(1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-6-yl)-2,5-dihydro- 1H- pyrrole-1-carboxylate (compound a -20)
  • Step 1 tert -butyl 3-(1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-6-yl)-2,5-dihydro- 1H- pyrrole-1-carboxylate (compound a -20)
  • Step 2 6-(2,5-dihydro- 1H -pyrrol-3-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1 Preparation of -amine (Compound 38)
  • Crystals of compound 39 were obtained by solvent volatilization using dichloromethane at room temperature. The size of the crystal for diffraction was 0.355 ⁇ 0.194 ⁇ 0.065 mm 3 . The crystal system belonged to the orthorhombic crystal system, and the space group was P2 1 2 1 2 1 .
  • Step 1 Preparation of 6-(thiophen-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-21)
  • Step 2 Preparation of N -(( S )-1-phenylethyl)-6-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound 47)
  • Step 1 Preparation of 6-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-22)
  • Step 2 6-(2-methylpyrimidin-5-yl) -N -(( S )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound 48) manufacturing
  • Step 1 Preparation of 7-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-one (compound a-24)
  • Step 2 7-(2-methylpyrimidin-5-yl) -N -(( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound 50) manufacturing
  • Step 2 using the compound a-24 (15 mg, 0.054 mmol) obtained in Step 1, the target compound 7-(2-methylpyrimidin-5-yl) -N- (( R )-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (Compound 50) was obtained as a mixture of diastereomers (yield 44%, 9.2 mg, 91:9 dr ).
  • the target compound 5-(1-((( R )-1-phenylethyl)amino) -2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-7-yl)isoindolin-1-one (compound 51) was obtained as a diastereomeric mixture (yield 6%, 6.5 mg, >20:1 dr ) .
  • Step 1 Preparation of 6-bromo- N -(( R )-1-( p -tolyl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (compound a-26)
  • Step 2 5-(1-((( R )-1-( p -tolyl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-6-yl)isoindolin-1-one Preparation of (Compound 53)
  • Step 1 Preparation of 6-bromo- N -(( R )-1-(4-fluorophenyl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound a-27)
  • Step 2 5-(1-((( R )-1-(4-fluorophenyl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-6-yl)isoindolin-1-one Preparation of (Compound 54)
  • Step 1 6-bromo- N -(( R )-1-(pyridin-4-yl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (compound a-28) manufacture of
  • Step 2 5-(1-((( R )-1-(pyridin-4-yl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-6-yl)isoindolin-1 Preparation of -one (Compound 55)
  • Step 1 6-bromo- N -(( R )-1-(thiophen-2-yl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (compound a-29) manufacture of
  • Step 1 of Example 53 except that ( R )-1-(thiophen-2-yl)ethan-1-amine (72.2 mg, 0.568 mmol) was used instead of ( R )-1-( p -tolyl)ethanamine.
  • Intermediate compound 6-bromo- N -(( R )-1-(thiophen-2-yl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound a -29) was obtained (yield 39%, 55.9 mg).
  • Step 2 5-(1-((( R )-1-(thiophen-2-yl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-6-yl)isoindolin-1 Preparation of -one (Compound 56)
  • Step 1 Preparation of 6-bromo- N -(( R )-3-methylbutan-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-1-amine (Compound a-30)
  • Step 2 5-(1-((( R )-3-methylbutan-2-yl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H- carbazol-6-yl)isoindolin-1-one ( Preparation of compound 57)
  • Step 1 Preparation of N -benzyl-6-bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1 H -carbazol-1-amine (compound a-31)
  • Step 2 Preparation of 5-(1-(benzylamino)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (Compound 58)
  • Step 1 Preparation of 6-bromo- N- (4-methylbenzyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (compound a-32)
  • Step 2 Preparation of 5-(1-((4-methylbenzyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (Compound 59)
  • Step 2 using the compound a-32 (44 mg, 0.119 mmol) obtained in Step 1, the target compound 5-(1-((4-methylbenzyl)amino)- 2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (Compound 59) was obtained (yield: 11%, 5.7 mg).
  • Step 1 Preparation of 6-bromo- N- (4-fluorobenzyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (compound a-33)
  • Step 2 Preparation of 5-(1-((4-fluorobenzyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (Compound 60)
  • Step 1 Preparation of 6-bromo- N- (pyridin-3-ylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (compound a-34)
  • Step 2 Preparation of 5-(1-((pyridin-3-ylmethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (Compound 61)
  • Step 1 Preparation of 6-bromo- N- (furan-2-ylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (compound a-35)
  • Step 2 Preparation of 5-(1-((furan-2-ylmethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (Compound 62)
  • Step 1 Preparation of 6-bromo- N- (thiophen-2-ylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-1-amine (compound a-36)
  • Step 2 Preparation of 5-(1-((thiophen-2-ylmethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H -carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (Compound 63)
  • Step 1 6-bromo- N -((1-methyl- 1H -pyrazol-5-yl)methyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H - carbazol-1-amine (compound a-37 ) manufacture of
  • Step 2 5-(1-(((1-methyl- 1H -pyrazol-5-yl)methyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H - carbazol-6-yl)isoindolin- Preparation of 1-one (Compound 64)
  • Step 3 Epoxidation & Ring opening reaction
  • Target compound N -(( R )-1 was prepared in the same manner as in Example 73, except that thiophen-2-ylboronic acid (20.7 mg, 0.162 mmol) was used instead of (2-Methylpyrimidin-5-yl)boronic acid.
  • -phenylethyl)-8-(thiophen-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydrodibenzo[ b,d ]furan-4-amine (Compound 74) was obtained as a mixture of diastereomers (yield: 57%, 11.9 mg, 81:19 dr ).
  • Example 76 7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- instead of 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one
  • Example 76 was performed except that dioxaborolan-2-yl) -2,3,4,5-tetrahydro- 1H -benzo[ c ]azepin-1-one (23.3 mg, 0.081 mmol) was used.
  • Iron(III) nitrate nonahydrate (0.606 g, 1.5 mmol) and dibenzo[ b , d ]furan-4-ylboronic acid (0.636 g, 3 mmol) were dissolved in anhydrous toluene (6 mL) and maintained at 80 °C under nitrogen. and stirred for 18 hours.
  • anhydrous toluene (6 mL) was cooled to room temperature, toluene is distilled off under reduced pressure, and the concentrated residue is separated and purified by medium pressure liquid chromatography to obtain a nitrated compound, 4-nitrodibenzo[ b , d ]furan (compound d-1). was obtained (yield 79%, 0.507 g).
  • the target compound 8-(benzofuran-3-yl) was prepared in the same manner as in Example 84, except that benzofuran-3-ylboronic acid (26.5 mg, 0.164 mmol) was used instead of (2-Methylpyrimidin-5-yl)boronic acid. ) -N- (1-phenylethyl)dibenzo[ b,d ]furan-4-amine (Compound 88) was obtained (yield: 79%, 17.7 mg).
  • the activity of the compound of the present invention was measured as follows.
  • 6 copies of SRE (5'-ATCACCCCAC-3'), a DNA sequence to which the transcriptional regulator SREBP active form binds, was transferred to the minimal CMV promoter of the pGreenfire-Lenti-reporter vector.
  • a 6xSRE reporter vector was constructed by inserting it at the 5' end.
  • the 6xSRE reporter vector is a vector system that activates the minimal CMV promoter and expresses copGFP only when the activated form of SREBP binds to 6xSRE.
  • HOG-GSC FACS sorting It was separated into GFP high cell and GFP low cell.
  • HOG-GSC-6xSRE-copGFP_HIGH cells were dispensed in a 96-well plate (Corning) at 5000 cells/well, and after 24 hours, the compound of the present invention was treated three times in each well at a concentration of 1 ⁇ M, and then real-time cell Using imaging equipment (Incucyte), all wells were photographed every 3 hours for 72 hours in an incubator (ThermoFisher) at 37° C., 5% CO 2 to photograph the intensity change of copGFP.
  • LPS solution Cell viability assay kit
  • Cell viability assay solution was treated and 37°C, 5% CO 2 for 3 hours The color was developed by reacting in an incubator, and the absorbance at 450 nm was measured using a microplate reader (BioTek), and the absorbance of each compound-treated cell was normalized by setting the absorbance intensity of the control group to 1, as shown in FIG. did
  • the compounds exhibiting a normalized MTS value of less than 0.5 showed a decrease in cell viability by 50% or more compared to the control group, and compounds 2, 4, 10, 13, 17, 21, 22, 23, 24, and 31 of the present invention , 39, 41, 42, 43, 47, 53, 54, 56, 58, 59, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 86 confirmed to have significant cell survival inhibitory effects on brain tumor stem cells (FIG. 3).
  • HOG-GSC-6xSRE-copGFP_HIGH cells were treated with compound 39 (Example 39) at 5 ⁇ M, 2.5 ⁇ M, 1.25 ⁇ M, 0.625 ⁇ M, 0.312 ⁇ M, 0.156 ⁇ M, 0.078 ⁇ M and control DMSO, respectively, and 24, 48, 72 After an hour, each cell sample was obtained.
  • Equal amounts of proteins extracted from each cell sample were run on 8% SDS-PAGE gel electrophoresis.
  • the proteins developed on the SDS-PAGE gel were transferred to a PVDF (Millipore, Billerica, MA, USA) membrane, and the non-protein portion of the membrane was 5% skim milk-Tris-Buffered Saline 0.1% Tween-20 (TBS-T) solution. was blocked by reacting at room temperature for 1 hour.
  • anti-SREBP1 (BD Bioscience) and anti-SREBP2 (R&D systems) were diluted 1:1500 in 1% bovine serum albumin (BSA)-TBST solution, and anti-ACTIN (Sigma) was diluted with 1% BSA. - It was diluted 1:20000 in TBS-T solution and reacted at 4°C for 16 hours.
  • BSA bovine serum albumin
  • the compound of the present invention has an excellent apoptotic effect on brain tumor stem cells and can be used as a brain tumor treatment targeting brain tumor stem cells.
  • the administration dose was 25 mg/kg for oral administration and 5 mg/kg for intravenous administration.
  • the amount of the administered liquid for each individual was calculated based on the body weight after fasting (on the day of administration), and was orally administered once to the oral administration group (PO) using a disposable syringe (1 mL) attached with a zonde for oral administration,
  • the intravenous administration group (IV) was administered intravenously through the tail vein using a disposable syringe (1 mL).
  • Plasma samples About 0.3mL of blood is collected from the jugular vein with a 1mL syringe (25G) treated with sodium citrate 3.8% (about 30 ⁇ 40 ⁇ l), put into one microtube (QSP, 1.5mL), and centrifuged at 12,000RPM /3min Plasma was collected by separation. Plasma was stored frozen at -80 ° C until analysis, and all animals in the pharmacokinetic experiment group were euthanized after blood collection was completed.
  • the blood sampling time points are as follows.
  • PK parameters were calculated using the phoenix WinNonlin 6.4 version (Pharsight, USA) program and a non-compartmental analysis model.
  • Table 1 and FIG. 6 show drug concentrations in plasma after oral administration (25 mg/kg).
  • Table 2 below shows drug concentrations in plasma after intravenous administration (5 mg/kg).
  • the administered dose was 25 mg/kg.
  • the amount of the administered liquid for each individual was calculated based on the body weight after fasting (on the day of administration) and was administered orally once using a disposable syringe (1 mL) attached with a sonde for oral administration.
  • Plasma samples About 0.3mL of blood is collected from the jugular vein with a 1mL syringe (25G) treated with sodium citrate 3.8% (about 30 ⁇ 40 ⁇ l), put into one microtube (QSP, 1.5mL), and centrifuged at 12,000RPM /3min Plasma was collected by separation.
  • heart perfusion was performed immediately after anesthesia, and brain tissue was extracted.
  • the extracted brain tissue was put in PBS at a weight ratio of 1:4, and the tissue was ground with a homogenizer, and the supernatant was sampled.
  • the aliquoted plasma and brain tissue supernatant were stored frozen at -80°C until analysis.
  • the timing of blood collection and brain tissue collection is as follows.
  • PK parameters were calculated using the phoenix WinNonlin 6.4 version (Pharsight, USA) program and non-compartmental analysis model.
  • Table 3 and FIG. 7 show drug concentrations in brain tissue after oral administration (25 mg/kg).
  • the average C t /C p ratio (Tissue [C t ]/Plasma [C t ], C t : concentration at sampling time) from 0.25 to 24 hours was 1.25 to 24 hours. It was found to be as high as 3.03, and after 48 hours, it was confirmed that the concentration was below the lower limit of quantification (LLOQ) or not detected in brain tissue.
  • LLOQ lower limit of quantification
  • HOG-GSC a brain tumor stem cell line
  • a BALB/c nude mouse was transplanted into the caudate putamen in the brain of a BALB/c nude mouse to establish an orthotopic xenograft model.
  • the practice compound of the present invention was orally administered for 3 weeks on a schedule of 5 days of administration and 2 days of withdrawal, and only the excipient was administered to the control group in the same manner.
  • the survival period of the mouse based on the clinical findings as the brain tumor grows in the animal, it was confirmed whether the death of the animal caused by the tumor was delayed by administering the exemplary compound of the present invention.
  • control mouse and the mouse administered with the exemplary compound of the present invention were euthanized at the same time, and the brain tissue was removed, and the size of the brain tumor was compared on the same day.
  • Figure 9 is a graph showing the survival rate of mice over time, it can be seen that animals administered with the exemplary compound of the present invention survive for a long time compared to control animals.
  • FIG. 10 is a photograph of the brain tissue of a mouse that finally survived on day 66 after tumor transplantation, and no tumor was observed.
  • FIG. 11 is a photograph of mouse brain tissue on day 16 after tumor transplantation, and Table 4 quantifies the experimental results of FIG. 11 as a ratio of tumor cross-sectional area to total brain tissue cross-sectional area.
  • Table 4 quantifies the experimental results of FIG. 11 as a ratio of tumor cross-sectional area to total brain tissue cross-sectional area.

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Abstract

본 발명은 SREBP1(sterol regulatory element-binding protein-1) 저해제로 작용하는 신규 구조의 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

치환된 헤테로고리 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 SREBP1(sterol regulatory element-binding protein-1) 저해제로 작용하는 신규 구조의 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
SREBP1(sterol regulatory element-binding protein-1)는 지방 합성 및 대사에서 중요한 전사 조절인자로, 효소 내인성 콜레스테롤, 지방산(FA), 트리아실글리세롤(triacylglycerol), 및/또는 인지질(phospholipid) 합성에 필요한 효소의 발현을 정밀하게 조절한다.
최근, SREBP1는 암의 대사와 종양 신호전달에 있어서 매우 중요한 고리역할을 하는 것으로 많은 문헌에서 보고된 바 있다. 최근 연구결과에 따르면 EGF(epidermal growth factor, 표피생장인자)신호 의존적 항암제 저항성 기전을 지닌 뇌종양세포의 생존에 SREBP1이 필요한 것으로 보고되었으며, 해당 연구에서 SREBP1은 LDLR(low density lipoprotein receptor, 저밀도 지단백질 수용체)과 지방산 합성 증가에 의존적인 것으로 확인되었다. 결과적으로 뇌종양세포가 EGFR/PI3K/Akt/SREBP1 신호전달 경로를 통해 생존과 증식을 촉진하는 것으로 알려져있다.
뇌종양은 뇌조직과 뇌를 싸고 있는 뇌막에서 발생되는 원발성 뇌암과 두개골이나 신체의 다른 부위에서 발생된 암으로부터 전이된 이차성 뇌암을 통칭하는 것으로, 뇌암은 다른 장기에서 발생하는 암과 구분되는 점이 많다. 폐, 위, 유방 등에 생기는 암은 장기별로 한 두 종류에 국한되며, 그 성질이 동일하거나 유사한 반면, 뇌에는 다형성아교모세포종, 악성신경교종, 파선종, 배아세포종, 전이성 종양 등과 같이 매우 다양한 종류의 암이 발생한다.
성인에서 발견되는 뇌종양에는 신경교종(Glioma), 교모세포종(Glioblastoma), 수막종(뇌막종), 뇌하수체 선종(샘종), 신경초종 등이 있으며, 이 중에서 교모세포종(Glioblastoma)은 뇌조직의 신경교세포에서 시작하는 종양으로 전체 뇌종양의 12~15%를 차지하며, 성인에서 가장 흔한 원발성 뇌종양으로 알려져 있다. 이러한 뇌종양은 치료에 의한 생존율의 향상이 미미한 대표적인 난치성 고형암으로, 기존의 암 치료방법으로는 근본적인 치료효과를 도출할 수 없다.
이에, 암의 대사와 종양 신호전달에 있어서 매우 중요한 고리역할을 하는 SREBP1을 선택적으로 저해할 수 있는 저해제의 개발이 요구된다.
이에, 본 발명자들은 SREBP1에 대한 저해제로서 작용할 수 있는 신규 구조의 화합물을 합성하였으며, 이들이 시험관 내 및 생체 내에서 암, 특히 뇌종양 모델에서 항암 효과를 나타내 새로운 항암제로서의 사용가능함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 SREBP1 저해제로 작용할 수 있는 신규 구조의 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000002
는 단일결합 또는 이중결합이고, 단
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000003
이 단일결합인 경우 m은 0이 아니고;
X는 NR, O 또는 S이고;
R는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 하이드로카빌이고;
R1은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족하이드로카빌, 또는 치환되거나 치환되지 않은 환형 헤테로하이드로카빌이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 하이드로카빌, 치환되거나 치환되지 않은 방향족하이드로카빌, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족하이드로카빌이고;
R3는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 하이드로카빌이고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
상기 헤테로방향족하이드로카빌 또는 환형 헤테로하이드로카빌은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
본 개시는 신규한 치환된 헤테로고리 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 일 구현예에 따른 상기 화합물은 생체 적합성이 높고 선택성이 높고 경구로 생체 이용 가능한 효과적인 SREBP1 저해제로서 작용가능하므로, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
일 구현예에 따른 상기 화합물은 정상 세포에는 독성을 나타내지 않으면서 SREBP1 저해제로서 작용하여 암 세포주, 특히 뇌종양에 대해 특이적으로 사멸을 유도할 수 있으므로, EGF(epidermal growth factor, 표피생장인자) 신호 의존적 항암제 저항성 기전을 지닌 뇌종양에 대한 효율적인 개선, 예방 및 치료제로 부작용없이 유용하게 사용할 수 있다.
도 1 - 화합물 39(실시예 39)의 단결정 X-선 회절 분석 결과
도 2 - 세포-기반 분석 시스템(Cell based-assay system)을 이용한 유도체의 활성 측정 [(a) 6xSRE reporter 벡터를 이용한 세포-기반 분석 시스템; (b)(c) 분리된 GFP-low 세포에서 활성화된 형태의 SREBP1a와 SREBP1c의 발현 수준 및 GFP 발현량의 변화; (d) 대조군인 DMSO와 SREBP 활성을 억제한다고 알려진 fatostatin 및 FGH10019를 각각 처리시 GFP 발현량의 변화]
도 3 - 뇌종양 줄기세포 HOG-GSC에서 화합물 처리에 따른 세포 생존능 비교 실험
도 4 - 화합물 39(실시예 39)의 웨스턴 블롯 어세이 결과
도 5 - 화합물 39(실시예 39)의 농도에 따른 뇌종양 줄기세포 HOG-GSC의 세포생존능을 나타내는 그래프
도 6 - 경구투여(25 mg/kg) 후 혈장 내 약물 농도를 나타내는 그래프
도 7 - 경구투여(25 mg/kg) 후 뇌 조직 내 약물 농도를 나타내는 그래프
도 8 - 생체 내 효능 평가 시험을 위한 모식도
도 9 - 시간에 따른 생존율을 보여주는 그래프
도 10 - 종양 이식 후 66일째 최종 생존한 마우스의 뇌조직 사진
도 11 - 종양 이식 후 16일째 마우스의 뇌조직 사진
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서에 기재된 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 일 구현예에 따른 기술이 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 일 구현예의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 수치 범위는 하한치와 상한치와 그 범위 내에서의 모든 값, 정의되는 범위의 형태와 폭에서 논리적으로 유도되는 증분, 이중 한정된 모든 값 및 서로 다른 형태로 한정된 수치 범위의 상한 및 하한의 모든 가능한 조합을 포함한다. 일 예로써 조성의 함량이 10% 내지 80% 또는 20% 내지 50%으로 한정된 경우 10% 내지 50% 또는 50% 내지 80%의 수치범위도 본 명세서에 기재된 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 특별한 정의가 없는 한 실험 오차 또는 값의 반올림으로 인해 발생할 가능성이 있는 수치범위 외의 값 역시 정의된 수치범위에 포함된다.
이하 본 명세서에서 특별한 정의가 없는 한, "약"은 명시된 값의 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이내의 값으로 고려될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같이 정의되나, 이는 단지 예시적인 것에 불과하며, 본 발명, 출원 또는 용도를 한정하려는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다.
본 명세서의 용어, "치환기 또는 치환체(substituent)", "라디칼(radical)", "기(group)", "모이어티(moiety)", 및 "절편(fragment)"은 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
본 명세서의 용어, "CA-CB"는 "탄소수가 A 이상이고 B 이하"인 것을 의미하고, 용어 "A 내지 B"는 "A 이상이고 B 이하"인 것을 의미한다.
본 명세서의 용어, "하이드로카빌"은 하이드로카본으로부터 유도되는 1개의 결합위치를 갖는 라디칼을 의미하는 것이고, "방향족하이드로카빌"은 방향족 탄화수소 화합물로부터 유도되는 1개의 결합위치를 갖는 라디칼을 의미하는 것이고, "헤테로방향족하이드로카빌"은 N, O, S 및 Se로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 방향족기를 의미한다.
본 명세서의 용어, "환형 헤테로하이드로카빌"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 헤테로고리의 1가 라디칼로, 상기 비방향족 헤테로고리는 포화 또는 불포화된 단일고리, 다중고리 또는 스피로고리 형태 뿐만 아니라, 벤젠과 같은 방향족탄화수소고리와 융합된 형태까지 모두 포함하며, 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 결합될 수 있고, 비방향족 헤테로고리 라디칼 중의 질소, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 경우에 따라 산화될 수 있다. 또한, 비방향족 헤테로고리 라디칼 중의 질소 원자는 경우에 따라 4급화 될 수 있고, 탄소 원자는 옥소로 치환될 수 있다. 이러한 비방향족 헤테로고리 라디칼의 예로는 아지리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 아제티딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 2,7-다이아자스피로[4.4]노난, 2-아자스피로[4.4]노난, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피롤, 디하이드로피란, 벤조다이옥솔, 디하이드로벤조다이옥신, 이소인돌린온, 인돌린온, 디하이드로이소퀴놀린온, 테트라하이드로벤조아제핀온 등의 비방향족 헤테로고리의 1가 라디칼을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 기재에서 '치환'은 기 또는 부분의 구조적 골격에 부착된 하나 이상의 치환기를 갖는 기 또는 부위를 지칭한다. 비제한적으로 언급된 기 또는 구조적 골격에 C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알킬, 할로C1-C20알콕시, C3-C20사이클로알킬, C6-C20아릴 및 -NR101R102 (여기서, R101 및 R102는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, C3-C20사이클로알킬 또는 C6-C20아릴이다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환되는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어, "알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알킬은 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자 또는 1 내지 7개의 탄소원자를 가질 수 있다. 일예로 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에틸헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어, "사이클로알킬"은 하나 이상의 고리로 구성된 1가의 포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어, "알콕시"는 -O-알킬 라디칼로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어, "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본 명세서의 용어, "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 그룹을 의미하는 것으로, 여기서 알킬, 알콕시, 알킬티오 및 할로겐은 위에서 정의된 것과 같다. 예를 들어, 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등을 들 수 있고, 할로알콕시는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등을 들 수 있고, 할로알킬티오는 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 플루오로에틸티오, 디플루오로에틸티오, 퍼플루오로에틸티오 등을 들 수 있다.
본 명세서의 용어, "아릴"은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 일 예로, 페닐, 나프틸, 비페닐, 터페닐, 안트릴, 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서의 용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리 골격 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 고리 그룹을 의미하는 것으로, 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 또한, 본 명세서에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 피롤, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸, 벤조이미다졸, 이소옥사졸, 벤조이소옥사졸, 티오펜, 벤조티오펜, 퓨란, 벤조퓨란, 인돌, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 인다졸, 이미다조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조옥사디아졸 등의 방향족 헤테로고리의 1가 라디칼을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어, "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화 헤테로고리의 1가 라디칼로, 상기 포화 헤테로고리는 단일고리, 다중고리 또는 스피로고리 형태 뿐만 아니라, 벤젠과 같은 방향족탄화수소고리와 융합된 형태까지 모두 포함하며, 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 또한, 상기 포화 헤테로고리 내 탄소 원자는 옥소로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예로는 아지리딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 다이옥솔란, 다이티올란, 이미다졸리딘, 테트라하이드로피란, 피라졸리딘, 피롤리디논, 아제티딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 다이옥산, 헥사하이드로아제핀, 티올란, 디하이드로이소인돌, 벤조다이옥솔, 디하이드로벤조다이옥신, 이소인돌린온, 인돌린온, 디하이드로이소퀴놀린온, 테트라하이드로벤조아제핀온, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 2,7-다이아자스피로[4.4]노난, 2-아자스피로[4.4]노난 등의 포화 헤테로고리의 1가 라디칼을 포함할 수 있다.
본 명세서의 용어, "헤테로사이클로알케닐"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 불포화 헤테로고리의 1가 라디칼로, 방향족이 아니다. 상기 불포화 헤테로고리는 단일고리, 다중고리 또는 스피로고리 형태 뿐만 아니라, 벤젠과 같은 방향족탄화수소고리와 융합된 형태까지 모두 포함하며, 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알케닐 라디칼의 예로는 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피롤, 디하이드로피란, 3H-인돌, 디하이드로이속사졸, 디하이드로피라졸, 2H-피롤, 퀴놀리진, 2H-피란, 벤조피란 등의 비방향족 불포화 헤테로고리의 1가 라디칼을 포함할 수 있다.
본 명세서의 용어, "약학적으로 허용가능한"은 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간 등의 개체에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것으로, 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어, "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 본 발명의 화합물 자체가 가지는 이로운 효능을 저하시키지 않는 본 발명의 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
본 명세서의 용어, "약학적으로 허용가능한 부형제" 및 "약학적으로 허용가능한 담체"는 활성제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 의미한다.
본 명세서의 용어, "예방"이란 암의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어, "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어, "치료"란 암의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어, "개체"란 암이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서의 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 명세서의 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 명세서의 용어, "식품"이란, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능 식품 및 건강식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 명세서의 용어, "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어, "식품학적으로 허용가능한 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다.
일 구현예는, 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000004
상기 화학식 1에서,
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000005
는 단일결합 또는 이중결합이고, 단
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000006
이 단일결합인 경우 m은 0이 아니고;
X는 NR, O 또는 S이고;
R는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 하이드로카빌이고;
R1은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족하이드로카빌, 또는 치환되거나 치환되지 않은 환형 헤테로하이드로카빌이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 하이드로카빌, 치환되거나 치환되지 않은 방향족하이드로카빌, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족하이드로카빌이고;
R3는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 하이드로카빌이고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
상기 헤테로방향족하이드로카빌 또는 환형 헤테로하이드로카빌은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 치환된 헤테로고리 유도체 화합물은 신규 구조의 화합물로서, 암줄기세포의 생존에 필수적인 SREBP1를 저해하여 암을 예방하거나 치료하는 유효성분으로 이용될 수 있다. 암세포의 성장과 전이, 항암제 내성에 원인이 되는 암줄기세포는 지질 합성을 촉진하는 전사인자 단백질인 SREBP1에 의한 지질 대사 조절에 대해 의존도가 매우 높다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 SREBP1 저해제로 작용하여 SREBP1를 선택적으로 억제함으로써 암줄기세포와 암세포를 제거하므로, 암의 표적 항암제로서 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 생체 적합성이 높고 선택성이 높고 경구로 생체 이용 가능하며, 정상 세포에는 독성을 나타내지 않으면서 SREBP1 저해제로 작용하여 암 세포주에 대해서만 특이적으로 사멸을 유도할 수 있으므로, 암에 대한 효율적인 예방 및 치료제로 부작용없이 유용하게 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 개선될 수 있는 암 질환은 난치성 고형암으로, 구체적으로는 신경교종(Glioma), 교모세포종(Glioblastoma), 수막종(뇌막종), 뇌하수체 선종(샘종), 신경초종 등과 같은 뇌종양일 수 있다.
일 실시예에서,
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000007
는 단일결합이고, X는 NH 또는 O이고, m은 1일 수 있다.
일 실시예에서,
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000008
는 이중결합이고, X는 NH 또는 O이고, m은 0 또는 1일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000009
[화학식 3]
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000010
상기 화학식 2 및 3에서,
X는 NH 또는 O이고;
R1a은 C3-C20헤테로방향족하이드로카빌 또는 C3-C20환형 헤테로하이드로카빌이고;
R1b은 수소, C3-C20헤테로방향족하이드로카빌 또는 C3-C20환형 헤테로하이드로카빌이고;
R2는 C1-C20하이드로카빌, C6-C20방향족하이드로카빌 또는 C3-C20헤테로방향족하이드로카빌이고;
R3는 수소 또는 C1-C20하이드로카빌이고;
상기 R1a 및 R1b의 헤테로방향족하이드로카빌 및 환형 헤테로하이드로카빌, R2의 하이드로카빌, 방향족하이드로카빌 및 헤테로방향족하이드로카빌, 또는 R3의 하이드로카빌은 C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알킬, 할로C1-C20알콕시, C3-C20사이클로알킬, -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 수 있고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, C3-C20사이클로알킬 또는 C6-C20아릴이다.
일 실시예에서, 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물은 하기 화학식 2-1 또는 화학식 2-2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2-1]
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000011
[화학식 2-2]
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000012
상기 화학식 2-1 및 2-2에서, R1a, X, R2 및 R3는 상기 화학식 2에서의 정의와 동일하다.
일 실시예에서, 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물은 하기 화학식 3-1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3-1]
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000013
상기 화학식 3-1에서, R1b, X, R2 및 R3는 상기 화학식 3에서의 정의와 동일하다.
일 실시예에서, 상기 R1은 C3-C12헤테로아릴, C3-C12헤테로사이클로알킬 또는 C3-C12헤테로사이클로알케닐이고, 상기 R1의 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐은 C1-C10알킬, 할로겐, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알킬, -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬 또는 C6-C12아릴일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 R1a은 C3-C12헤테로아릴, C3-C12헤테로사이클로알킬 또는 C3-C12헤테로사이클로알케닐이고, 상기 R1a의 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐은 C1-C10알킬, 할로겐, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알킬, -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬 또는 C6-C12아릴일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 R1b은 수소, C3-C12헤테로아릴, C3-C12헤테로사이클로알킬 또는 C3-C12헤테로사이클로알케닐이고, 상기 R1b의 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐은 C1-C10알킬, 할로겐, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알킬, -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬 또는 C6-C12아릴일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 R2는 C1-C10알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고; R3는 수소 또는 C1-C10알킬이고; 상기 R2의 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C10알킬, 할로겐, C1-C10알콕시 및 할로C1-C10알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 R1b은 수소일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 R1, R1a 및 R1b은 각각 독립적으로 하기 구조에서 선택될 수 있다.
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000014
상기에서,
Y는 O, S 또는 NR'이고;
R'는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R11 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬 또는 -NRaRb이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R12 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 C1-C3알킬렌이고;
a는 0 내지 3의 정수이고;
b 및 c는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
d는 0 내지 4의 정수이고;
e는 0 내지 6의 정수이다.
일 실시예에서, 상기 R1, R1a 및 R1b은 각각 독립적으로 하기 구조에서 선택될 수 있다.
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000015
일 실시예에서, 상기 R2은 C1-C6알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고, 상기 R2의 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐 및 할로C1-C6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; R3는 수소 또는 C1-C6알킬일 수 있다.
일 실시예에서, 상기
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000016
는 하기 구조에서 선택될 수 있다:
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000017
일 실시예에서, 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다:
(1) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(2) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(티오펜-2-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(3) 6-(퓨란-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(4) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(티오펜-3-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(5) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(피리딘-3-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(6) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(피리미딘-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(7) 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(8) 6-(6-메틸피리딘-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(9) 6-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(10) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(11) 6-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(12) 6-(2-플루오로피리미딘-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(13) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(14) 6-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(15) 6-(6-메틸피리다진-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(16) 6-(5-메틸피라진-2-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(17) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(18) 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(19) 6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(20) 6-(2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(21) 6-(벤조퓨란-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(22) 6-(벤조[b]티오펜-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(23) 6-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(24) 6-(벤조퓨란-2-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(25) 6-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(26) 6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(27) 6-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(28) 6-(벤조[d]옥사졸-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(29) 6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(30) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(31) 6-(이소퀴놀린-7-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(32) 6-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(33) 6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(34) 6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(35) N-((R)-1- 페닐에틸)-6-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(36) N-((R)-1- 페닐에틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(37) 6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(38) 6-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(39) 5-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(40) 5-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)인돌린-2-온;
(41) 6-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(42) 6-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
(43) 7-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
(44) 7-플루오로-5-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(45) 2-메틸-5-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(46) 2-메틸-6-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(47) N-((S)-1-페닐에틸)-6-(티오펜-3-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(48) 6-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-((S)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(49) 5-(1-(((S)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(50) 7-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
(51) 5-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-7-일)이소인돌린-1-온;
(52) 6-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-7-일)이소인돌린-1-온;
(53) 5-(1-(((R)-1-(p-톨릴)에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(54) 5-(1-(((R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(55) 5-(1-(((R)-1-(피리딘-4-일)에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(56) 5-(1-(((R)-1-(티오펜-2-일)에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(57) 5-(1-(((R)-3-메틸부탄-2-일)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(58) 5-(1-(벤질아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(59) 5-(1-((4-메틸벤질)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(60) 5-(1-((4-플루오로벤질)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(61) 5-(1-((피리딘-3-일메틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(62) 5-(1-((퓨란-2-일메틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(63) 5-(1-((티오펜-2-일메틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(64) 5-(1-(((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
(65) (R)-N-(1-페닐에틸)-9H-카바졸-1-아민;
(66) 5-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H-카바졸-3-일)이소인돌린-1-온;
(67) 6-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H-카바졸-3-일)이소인돌린-1-온;
(68) 6-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H- 카바졸-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
(69) 7-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H-카바졸-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
(70) 7-플루오로-5-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H-카바졸-3-일)이소인돌린-1-온;
(71) 2-메틸-5-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H-카바졸-3-일)이소인돌린-1-온;
(72) 2-메틸-6-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H-카바졸-3-일)이소인돌린-1-온;
(73) 8-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
(74) N-((R)-1-페닐에틸)-8-(티오펜-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
(75) 8-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
(76) 5-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)이소인돌린-1-온;
(77) 6-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)이소인돌린-1-온;
(78) 6-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
(79) 7-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
(80) 7-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-온;
(81) 7-플루오로-5-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)이소인돌린-1-온;
(82) 2-메틸-5-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)이소인돌린-1-온;
(83) 2-메틸-6-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)이소인돌린-1-온;
(84) 8-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-(1-페닐에틸)디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
(85) N-(1-페닐에틸)-8-(티오펜-2-일)디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
(86) 8-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(1-페닐에틸)디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
(87) 8-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-N-(1-페닐에틸)디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
(88) 8-(벤조퓨란-3-일)-N-(1-페닐에틸)디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
(89) 8-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-(1-페닐에틸)디벤조[b,d]퓨란-4-아민; 및
(90) 5-(6-((1-페닐에틸)아미노)디벤조[b,d]퓨란-2-일)이소인돌린-1-온.
전술한 화합물들은 후술하는 제조예/실시예를 기초로 제조될 수 있다. 후술하는 제조예/실시예들에서는 대표적인 예시들을 기재하지만, 필요에 따라, 치환기를 추가하거나 제외할 수 있으며, 치환기의 위치를 변경할 수 있다. 또한, 당 기술분야에 알려져 있는 기술을 기초로, 출발물질, 반응물질, 반응 조건 등을 변경할 수 있다. 필요에 따라 나머지 위치의 치환기의 종류 또는 위치를 변경하는 것은 당업자가 당 기술분야에 알려져 있는 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 더 자세한 내용은 하기 실시예에서 설명된다.
일 실시예에 따른 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 본 발명의 범주에는 상기 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태 역시 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물은 키랄 탄소를 갖고 있어서, 그의 입체이성질체가 존재하며, 이러한 입체이성질체 역시 본 발명의 범주 내에 포함된다.
일 실시예에 따른 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염으로, 이의 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 유리산(free acid) 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등의 무기산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산 등의 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 일 실시예에 따른 치환된 헤테로고리 유도체 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 수혼화성 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 일 실시예에 따른 치환된 헤테로고리 유도체 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
일 실시예에 따른 치환된 헤테로고리 유도체 화합물의 수화물은 비공유 분자간 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
일 실시예에 따른 치환된 헤테로고리 유도체 화합물의 용매화물은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한염을 의미한다. 사용가능한 용매로는 휘발성이고 비독성인 용매가 있다.
즉, 일 실시예에 따른 치환된 헤테로고리 유도체 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음, 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화되어 수화물을 포함한 용매화물이 형성될 수 있다.
일 실시예에 따른 치환된 헤테로고리 유도체 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세메이트, 라세미 혼합물 및 개개의 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 분해될 수 있으며 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다. 이러한 모든 이성질체형 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
다른 일 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
일 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 암 질환은 뇌종양일 수 있다.
구체적으로, 상기 약학적 조성물은 SREBP1(sterol regulatory element-binding protein 1)을 선택적으로 저해할 수 있으며, SREBP1를 선택적으로 저해함으로써 암의 예방 또는 치료효과를 발휘할 수 있다. 이에 상기 약학적 조성물은 SREBP1 저해제로서 작용하여 암 세포주, 특히 뇌종양에 대해 특이적으로 사멸을 유도할 수 있으므로, EGF(epidermal growth factor, 표피생장인자) 신호 의존적 항암제 저항성 기전을 지닌 뇌종양에 대한 효율적인 개선, 예방 및 치료제로 부작용없이 유용하게 사용할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물의 처리로 인하여 SREBP1이 억제되어 뇌종양 세포의 증식이 저해되었다. 이에, 본 발명에 따른 치환된 헤테로고리 유도체 화합물은 뇌종양과 같은 암 조직 내 SREBP1를 선택적으로 억제함으로써 암세포의 증식을 저해하여 암 질환을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
일 실시예에 따른 약학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 통상의 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함하여 약학적 분야에서 통상적인 제제, 즉 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제형화될 수 있다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제를 추가로 더 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 투여용 제제, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
상기 경구 투여용 제제는 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 상기 경구 투여용 제제는 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
상기 비경구 투여용 제제는 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
일 실시예에 따른 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 예시될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다. 주사제로 제제화하기 위하여 유효성분을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
일 실시예에 따른 약학적 조성물은 멸균되거나, 또는 방부제, 안정화제, 점증제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 용해, 분산, 혼합, 과립화, 겔화 또는 코팅 등의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
일 실시예에 따른 약학적 조성물에서 유효성분인 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물의 약학적으로 유효한 양은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 구체적으로, 상기 약학적 조성물에서 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 약 0.001 내지 500 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg/일로, 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로, 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
일 실시예에 따른 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 암을 치료하기 위하여 경구 투여용 항암제로서 경구 투여에 의하여 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
일 실시예에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
다른 일 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 식품학적으로 허용가능한 염은, 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 숙신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘염 등의 알칼리토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품은 유효성분인 본 발명의 화합물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, '식품첨가물'로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 '식품첨가물공전'에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물에 함유된 본 발명의 화합물은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 물론이다.
상기 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등과 같은 다양한 제형으로 제형화될 수 있다.
다른 일 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 SREBP1의 선택적 저해제를 제공한다.
다른 일 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 또는 상기 약학적 조성물을 암이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
이하, 실시예 및 실험예를 하기에 구체적으로 예시하여 설명한다. 다만, 후술하는 실시예 및 실험예는 일부를 예시하는 것일 뿐, 본 명세서에 기재된 기술이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 I : 테트라하이드로-1 H -카바졸(Tetrahydro-1 H -carbazole) 골격 화합물의 합성
[제조예 1] 6-bromo-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-1)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000018
6-Bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (1 g, 3.79 mmol)을 무수 THF (7.57 mL)에 용해시킨 뒤 질소 하에서 titanium(IV) isopropoxide (3.36 mL, 11.36 mmol)와 (R)-1-phenylethanamine (0.724 mL, 5.68 mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반한다. 이 후 반응 용액을 무수 methanol (12.6 mL)에 희석하여 0 ℃로 냉각한 뒤 sodium borohydride (0.215 g, 5.68 mmol)를 천천히 첨가한다. 온도를 유지하며 1시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화수용액으로 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 6-bromo-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-1)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 74%, 1.039 g, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 8.17 and 8.12 (major: s, minor: s, 1H), 7.56 and 7.54 (major: s, minor: s, 1H), 7.48-7.33 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.14 and 4.09 (minor: q, J = 6.6 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 and 3.63 (major: dd, J = 6.7, 6.0 Hz, minor: dd, J = 6.6, 6.1 Hz, 1H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.35-2.30 and 2.21-2.14 (minor: m, major: m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.41 and 1.36 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 247.97 [M-120]+ and 369.08 [M+1]+.
[실시예 1] 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 1)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000019
제조예 1에서 얻은 화합물 a-1 (20 mg, 0.054 mmol)이 들어있는 THF (0.542 mL) 용액에 1-methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester (22.5 mg, 0.108 mmol)와 2M sodium carbonate 수용액 (135 μL), tetrakistriphenylphosphinepalladium(0) (6.26 mg, 5.42 μmol)을 차례로 넣고 90 ℃에서 환류시키며 12시간 이상 교반한다. 반응이 완료되면 용액을 상온으로 냉각한 뒤 물을 첨가하고 EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 1)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 18%, 3.6 mg, >95:5 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio > 95 : 5) δ 8.14 and 8.10 (major: s, minor: s, 1H), 7.76 and 7.72 (major: s, minor: s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 3H), 4.12 and 4.11 (minor: q, J = 6.4 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 and 3.67 (major: dd, J = 6.7, 5.7 Hz, minor: dd, J = 6.7, 5.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.35-2.30 and 2.21-2.14 (minor: m, major: m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.43 and 1.37 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 250.09 [M-120]+ and 371.07 [M+1]+.
[실시예 2] N-((R)-1-phenylethyl)-6-(thiophen-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 2)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000020
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 thiophen-2-ylboronic acid (20.8 mg, 0.162 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 N-((R)-1-phenylethyl)-6-(thiophen-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 2)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 84%, 17.2 mg, 96:4 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 96 : 4) δ 8.17 and 8.13 (major: s, minor: s, 1H), 7.68 and 7.66 (major: s, minor: s, 1H), 7.52-7.34 (m, 5H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 4.14 and 4.11 (minor: q, J = 6.3 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 and 3.66 (major: dd, J = 6.8, 5.7 Hz, minor: dd, J = 7.1, 5.8 Hz, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.36-2.30 and 2.22-2.15 (minor: m, major: m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.43 and 1.37 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 252.01 [M-120]+ and 373.06 [M+1]+.
[실시예 3] 6-(furan-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 3)의 제조
단계 1: 6-(furan-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-2)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000021
6-Bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (100 mg, 0.379 mmol)을 THF (3.79 mL)에 용해시킨 뒤 상온에서 furan-3-ylboronic acid (63.5 mg, 0.568 mmol)와 2M sodium carbonate 수용액 (0.937 mL), tetrakistriphenylphosphinepalladium(0) (43.8 mg, 0.038 mmol)을 차례로 넣고, 90 ℃에서 환류시키며 12시간 이상 교반한다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 뒤 물을 첨가하고, EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 중간 화합물 6-(furan-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-2)을 얻었다 (수율 66%, 63 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H); LCMS (ESI), m/z = 252.03 [M+1]+.
단계 2: 6-(furan-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 3)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000022
단계 1에서 얻은 화합물 a-2 (30 mg, 0.119 mmol)을 무수 THF (0.238 mL)에 용해시킨 뒤 질소 하에서 titanium(IV) isopropoxide (0.106 mL, 0.358 mmol)와 (R)-1-phenylethanamine (22.8 μL, 0.179 mmol)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반한다. 이 후 반응 용액을 무수 methanol (0.595 mL)에 희석하여 0 ℃로 냉각한 뒤 sodium borohydride (6.78 mg, 0.179 mmol)를 천천히 첨가한다. 온도를 유지하며 1시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화수용액으로 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 6-(furan-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 3)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 84%, 36 mg, 93:7 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 93 : 7) δ 8.14 and 8.10 (major: s, minor: s, 1H), 7.70 (dd, J = 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.55 and 7.53 (major: s, minor: s, 1H), 7.50-7.33 (m, 5H), 7.31-7.24 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 4.15 and 4.11 (minor: q, J = 6.7 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 and 3.66 (major: dd, J = 7.1, 5.5 Hz, minor: dd, J = 7.4, 5.9 Hz, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.36-2.29 and 2.21-2.14 (minor: m, major: m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.42 and 1.37 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 236.04 [M-120]+ and 357.10 [M+1]+.
[실시예 4] N-((R)-1-phenylethyl)-6-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 4)의 제조
단계 1: 6-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-3)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000023
Furan-3-ylboronic acid 대신 thiophen-3-ylboronic acid (72.7 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-3)을 얻었다 (수율 60%, 64 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 4H), 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H); LCMS (ESI), m/z = 268.02 [M+1]+.
단계 2: N-((R)-1-phenylethyl)-6-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 4)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000024
단계 1에서 얻은 화합물 a-3 (25 mg, 0.094 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 N-((R)-1-phenylethyl)-6-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 4)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 77%, 27 mg, 93:7 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 93 : 7) δ 8.15 and 8.10 (major: s, minor: s, 1H), 7.66 and 7.64 (major: s, minor: s, 1H), 7.48-7.35 (m, 7H), 7.34-7.25 (m, 3H), 4.15 and 4.12 (minor: q, J = 6.5 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 and 3.67 (major: dd, J = 7.0, 5.5 Hz, minor: dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.36-2.29 and 2.22-2.15 (minor: m, major: m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.43 and 1.37 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 252.02 [M-120]+ and 373.06 [M+1]+.
[실시예 5] N-((R)-1-phenylethyl)-6-(pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 5)의 제조
단계 1: 6-(pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-4)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000025
Furan-3-ylboronic acid 대신 pyridin-3-ylboronic acid (69.8 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-4)을 얻었다 (수율 50%, 50 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H); LCMS (ESI), m/z = 263.07 [M+1]+.
단계 2: N-((R)-1-phenylethyl)-6-(pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 5)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000026
단계 1에서 얻은 화합물 a-4 (25 mg, 0.095 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 N-((R)-1-phenylethyl)-6-(pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 5)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 56%, 20 mg, 95:5 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 95 : 5) δ 8.90 (dd, J = 2.3, 0.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.26 and 8.20 (major: s, minor: s, 1H), 7.92 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.8 Hz, 1H), 7.65 and 7.63 (major: s, minor: s, 1H), 7.43-7.27 (m, 8H), 4.16 and 4.12 (minor: q, J = 6.5 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03 and 3.69 (major: dd, J = 7.0, 5.6 Hz, minor: dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.38-2.31 and 2.23-2.16 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.44 and 1.38 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 247.07 [M-120]+ and 368.09 [M+1]+.
[실시예 6] N-((R)-1-phenylethyl)-6-(pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 6)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000027
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 pyrimidin-5-ylboronic acid (45.3 mg, 0.366 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 N-((R)-1-phenylethyl)-6-(pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 6)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 14%, 6.3 mg, 91:9 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 91 : 9) δ 9.14 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.36 and 8.28 (major: s, minor: s, 1H), 7.65 and 7.63 (major: s, minor: s, 1H), 7.51-7.26 (m, 7H), 4.17 and 4.12 (minor: q, J = 6.5 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 and 3.69 (major: dd, J = 6.6, 6.0 Hz, minor: dd, J = 6.9, 6.1 Hz, 1H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.39-2.32 and 2.25-2.18 (minor: m, major: m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.44 and 1.39 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 248.12 [M-120]+ and 369.17 [M+1]+.
[실시예 7] 6-(6-fluoropyridin-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 7)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000028
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 (6-fluoropyridin-3-yl)boronic acid (15.3 mg, 0.108 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(6-fluoropyridin-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 7)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 58%, 12.4 mg, 92:8 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 92 : 8) δ 8.45-8.40 (m, 2H), 8.01 (td, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 7.79 and 7.75 (minor: s, major: s, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53-7.48 and 7.42-7.35 (minor: m, major: m, 4H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.02 and 6.98 (minor: dd, J = 8.4, 3.0 Hz, major: dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.17 and 4.13 (minor: q, J = 6.0 Hz, major: q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.05 and 3.73 (major: dd, J = 7.3, 5.2 Hz, minor: dd, J = 7.0, 5.9 Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 3H), 2.36-2.28 and 2.24-2.17 (minor: m, major: m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.46 and 1.39 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 265.04 [M-120]+ and 386.05 [M+1]+.
[실시예 8] 6-(6-methylpyridin-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 8)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000029
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (23.7 mg, 0.108 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(6-methylpyridin-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 8)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 47%, 9.9 mg, 9:1 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio > 9 : 1) δ 10.89 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 and 7.55 (minor: t, J = 3.0 Hz, major: t, J = 2.7 Hz, 2H), 7.41-7.38 and 7.37-7.34 (minor: m, major: m, 3H), 7.03 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.81-1.76 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 261.09 [M-120]+ and 382.08 [M+1]+.
[실시예 9] 6-(6-methoxypyridin-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 9)의 제조
단계 1: 6-(6-methoxypyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-5)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000030
Furan-3-ylboronic acid 대신 (6-methoxypyridin-3-yl)boronic acid (43 mg, 0.284 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(6-methoxypyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-5)을 얻었다 (수율 77%, 42 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 2.30 (p, J = 6.3 Hz, 2H); LCMS (ESI), m/z = 293.06 [M+1]+.
단계 2: 6-(6-methoxypyridin-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 9)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000031
단계 1에서 얻은 화합물 a-5 (20 mg, 0.068 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 6-(6-methoxypyridin-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 9)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 50%, 14 mg, 93:7 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 93 : 7) δ 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 and 8.18 (major: s, minor: s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.57 and 7.55 (major: s, minor: s, 1H), 7.49 and 7.41 (minor: d, J = 7.6 Hz, major: d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 and 4.11 (minor: q, J = 6.4 Hz, major: q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 and 3.67 (major: dd, J = 7.4, 5.0 Hz, minor: dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.36-2.30 and 2.22-2.15 (minor: m, major: m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.42 and 1.39 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 5.7 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 277.03 [M-120]+ and 398.07 [M+1]+.
[실시예 10] N-((R)-1-phenylethyl)-6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 10)의 제조
단계 1: 6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-6)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000032
Furan-3-ylboronic acid 대신 (6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)boronic acid (54 mg, 0.284 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-6)을 얻었다 (수율 72%, 45 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 7.1, 5.7 Hz, 2H), 2.32 (p, J = 6.2 Hz, 2H); LCMS (ESI), m/z = 331.96 [M+1]+.
단계 2: N-((R)-1-phenylethyl)-6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 10)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000033
단계 1에서 얻은 화합물 a-6 (20 mg, 0.061 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2 와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 N-((R)-1-phenylethyl)-6-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 10)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 62%, 16 mg, 93:7 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 93 : 7) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 and 8.28 (major: s, minor: s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 6H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 and 4.12 (minor: q, J = 6.4 Hz, major: q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.03 and 3.68 (major: dd, J = 7.5, 5.4 Hz, minor: dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.39-2.34 and 2.24-2.18 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.43 and 1.38 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 315.98 [M-120]+ and 436.00 [M+1]+.
[실시예 11] 6-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 11)의 제조
단계 1: 6-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-7)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000034
Furan-3-ylboronic acid 대신 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine (125 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-7)을 얻었다 (수율 83%, 86 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 7.83 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 2.32 (p, J = 6.3 Hz, 2H); LCMS (ESI), m/z = 278.04 [M+1]+.
단계 2: 6-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 11)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000035
단계 1에서 얻은 화합물 a-7 (86 mg, 0.313 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 6-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 11)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 59%, 73 mg, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 8.85 (s, 2H), 8.45 and 8.37 (major: s, minor: s, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 4H), 4.16 and 4.10 (minor: q, J = 6.4 Hz, major: q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.03 and 3.68 (major: dd, J = 7.7, 5.1 Hz, minor: dd, J = 6.9, 6.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.42 and 1.38 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 262.05 [M-120]+ and 383.10 [M+1]+.
[실시예 12] 6-(2-fluoropyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 12)의 제조
단계 1: 6-(2-fluoropyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-8)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000036
Furan-3-ylboronic acid 대신 (2-fluoropyrimidin-5-yl)boronic acid (89 mg, 0.398 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(2-fluoropyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-8)을 얻었다 (수율 27%, 20 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.32 (p, J = 6.3 Hz, 2H); LCMS (ESI), m/z = 282.10 [M+1]+.
단계 2: 6-(2-fluoropyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 12)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000037
단계 1에서 얻은 화합물 a-8 (20 mg, 0.073 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 6-(2-fluoropyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 12)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 10%, 3.0 mg, 95:5 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 95 : 5) δ 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.36 and 8.28 (major: s, minor: s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.30-7.26 (m, 2H), 4.16 and 4.12 (minor: q, J = 6.3 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 and 3.68 (major: dd, J = 6.5, 6.1 Hz, minor: dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.44 and 1.39 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 266.07 [M-120]+ and 387.00 [M+1]+.
[실시예 13] N-((R)-1-phenylethyl)-6-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 13)의 제조
단계 1: 6-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-9)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000038
Furan-3-ylboronic acid 대신 (2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)boronic acid (109 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-9)을 얻었다 (수율 27%, 33 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (q, J = 6.3 Hz, 2H); LCMS (ESI), m/z = 332.95 [M+1]+.
단계 2: N-((R)-1-phenylethyl)-6-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 13)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000039
단계 1에서 얻은 화합물 a-9 (33 mg, 0.102 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 N-((R)-1-phenylethyl)-6-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 13)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 5%, 2.3 mg, 97:3 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 97 : 3) δ 9.12 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.12 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.4, 5.8 Hz, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.48 and 1.39 (major: d, minor: d, J = 6.6 Hz, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 316.05 [M-120]+ and 437.15 [M+1]+.
[실시예 14] 6-(2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 14)의 제조
단계 1: 6-(2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-10)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000040
Furan-3-ylboronic acid 대신 (2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl)boronic acid (47 mg, 0.284 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-10)을 얻었다 (수율 58%, 33 mg).
LCMS (ESI), m/z = 307.02 [M+1]+.
단계 2: 6-(2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 14)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000041
단계 1에서 얻은 화합물 a-10 (20 mg, 0.065 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 6-(2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 14)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 19%, 5.2 mg, 93:7 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 93 : 7) δ 8.59 (s, 2H), 8.23 and 8.19 (major: s, minor: s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.16 and 4.11 (minor: q, J = 6.4 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 and 3.66 (major: dd, J = 6.6, 5.8 Hz, minor: dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 6H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.35-2.30 and 2.22-2.16 (minor: m, major: m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.42 and 1.37 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 291.02 [M-120]+ and 412.09 [M+1]+.
[실시예 15] 6-(6-methylpyridazin-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 15)의 제조
단계 1: 6-(6-methylpyridazin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-11)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000042
6-Bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (150 mg, 0.568 mmol)을 DMF/물 (5.68 mL, 5:1 비율)에 용해시킨 뒤 상온에서 3-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridazine (250 mg, 1.14 mmol)과 cesium carbonate (463 mg, 1.42 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (46.4 mg, 0.057 mmol)을 첨가한다. 마이크로파 반응기를 사용하여 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 반응시킨 후 상온으로 냉각하여 반응의 양상을 추적한다. 반응이 완료되면 물을 첨가하고 EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 중간 화합물 6-(6-methylpyridazin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-11)을 얻었다 (수율 13%, 20 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71-7.44 (m, 3H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H); LCMS (ESI), m/z = 278.12 [M+1]+.
단계 2: 6-(6-methylpyridazin-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 15)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000043
단계 1에서 얻은 화합물 a-11 (18 mg, 0.065 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 6-(6-methylpyridazin-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 15)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 66%, 17 mg, 95:5 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 95 : 5) δ 9.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 and 8.31 (major: s, minor: s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.24 (m, 7H), 4.17 and 4.13 (minor: q, J = 6.3 Hz, major: q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.05 and 3.69 (major: dd, J = 5.9, 5.9 Hz, minor: dd, J = 5.9, 5.6 Hz, 1H), 2.80-2.67 (m, 5H), 2.42-2.33 and 2.26-2.19 (minor: m, major: m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.45 and 1.39 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 262.09 [M-120]+ and 383.19 [M+1]+.
[실시예 16] 6-(5-methylpyrazin-2-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 16)의 제조
단계 1: 6-(5-methylpyrazin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-12)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000044
6-Bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (150 mg, 0.568 mmol)을 DMF/물 (5.68 mL, 5:1 비율)에 용해시킨 뒤 상온에서 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazine (250 mg, 1.14 mmol)과 cesium carbonate (463 mg, 1.42 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (46.4 mg, 0.057 mmol)을 첨가한다. 마이크로파 반응기를 사용하여 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 상온으로 냉각하여 반응의 양상을 추적한다. 반응이 완료되면 물을 첨가하고 EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 중간 화합물 6-(5-methylpyrazin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-12)을 얻었다 (수율 9%, 14 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 2H); LCMS (ESI), m/z = 278.12 [M+1]+.
단계 2: 6-(5-methylpyrazin-2-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 16)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000045
단계 1에서 얻은 화합물 a-12 (14 mg, 0.050 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 6-(5-methylpyrazin-2-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 16)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 69%, 13.6 mg, 93:7 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 93 : 7) δ 8.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.51 and 8.47 (minor: s, major: s, 1H), 8.34 and 8.31 (major: s, minor: s, 1H), 8.10 and 8.08 (major: d, J = 1.3 Hz, minor: d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.24 (m, 6H), 4.16 and 4.12 (minor: q, J = 6.5 Hz, major: q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.03 and 3.68 (major: dd, J = 6.9, 5.6 Hz, minor: dd, J = 7.2, 5.8 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.36-2.28 and 2.23-2.16 (minor: m, major: m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.43 and 1.38 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 262.12 [M-120]+ and 383.17 [M+1]+.
[실시예 17] 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 17)의 제조
단계 1: 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-13)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000046
Furan-3-ylboronic acid 대신 2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (66 mg, 0.284 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-13)을 얻었다 (수율 44%, 24 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 3.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.31 (p, J = 6.2 Hz, 2H); LCMS (ESI), m/z = 291.11 [M+1]+.
단계 2: 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 17)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000047
단계 1에서 얻은 화합물 a-13 (24 mg, 0.083 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 17)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 50%, 16.6 mg, 95:5 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 95 : 5) δ 8.43 and 8.34 (major: s, minor: s, 1H), 7.71 and 7.69 (major: s, minor: s, 1H), 7.42-7.26 (m, 8H), 4.15 and 4.11 (minor: q, J = 6.2 Hz, major: q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 and 3.67 (major: dd, J = 7.4, 5.1 Hz, minor: dd, J = 7.7, 5.7 Hz, 1H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.42 and 1.38 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 275.12 [M-120]+ and 396.23 [M+1]+.
[실시예 18] 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 18)의 제조
단계 1: 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-14)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000048
Furan-3-ylboronic acid 대신 (3,5-dimethylisoxazol-4-yl)boronic acid (40 mg, 0.284 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-14)을 얻었다 (수율 94%, 50 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.1, 5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H); LCMS (ESI), m/z = 281.01 [M+1]+.
단계 2: 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 18)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000049
단계 1에서 얻은 화합물 a-14 (20 mg, 0.071 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 18)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 98%, 27 mg, 95:5 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 95 : 5) δ 8.36 and 8.27 (major: s, minor: s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.16 and 4.12 (minor: q, J = 6.3 Hz, major: q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 and 3.68 (major: dd, J = 7.5, 5.4 Hz, minor: dd, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.43 and 1.39 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 265.06 [M-120]+ and 386.08 [M+1]+.
[실시예 19] 6-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 19)의 제조
단계 1: 6-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-15)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000050
Furan-3-ylboronic acid 대신 1,3-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (63 mg, 0.284 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-15)을 얻었다 (수율 69%, 36 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H); LCMS (ESI), m/z = 280.13 [M+1]+.
단계 2: 6-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 19)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000051
단계 1에서 얻은 화합물 a-15 (35 mg, 0.127 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 6-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 19)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 55%, 27.2 mg, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 8.30 and 8.23 (major: s, minor: s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.16 and 4.12 (minor: q, J = 6.4 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02 and 3.67 (major: dd, J = 6.9, 5.9 Hz, minor: dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.43 and 1.37 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 264.12 [M-120]+ and 385.21 [M+1]+.
[실시예 20] 6-(2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 20)의 제조
단계 1: 6-(2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-16)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000052
Furan-3-ylboronic acid 대신 2-chloro-1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-imidazole (50 mg, 0.189 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-16)을 얻었다 (수율 63%, 35 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 2.30 (p, J = 6.3 Hz, 2H); LCMS (ESI), m/z = 300.96 [M+1]+.
단계 2: 6-(2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 20)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000053
단계 1에서 얻은 화합물 a-16 (20 mg, 0.067 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 6-(2-chloro-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 20)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 50%, 15 mg, 93:7 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 93 : 7) δ 8.35 and 8.27 (major: s, minor: s, 1H), 7.49 and 7.41 (minor: d, J = 7.5 Hz, major: d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.9 and 6.9 (major: s, minor: s, 1H), 4.16 and 4.12 (minor: q, J = 6.6 Hz, major: q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.03 and 3.67 (major: dd, J = 7.6, 5.4 Hz, minor: dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 3.55 and 3.54 (major: s, minor: s, 3H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.35-2.31 and 2.32-2.16 (minor: m, major: m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.43 and 1.38 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 285.98 [M-120]+ and 405.05 [M+1]+.
[실시예 21] 6-(benzofuran-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 21)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000054
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 benzofuran-3-ylboronic acid (17.5 mg, 0.108 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(benzofuran-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 21)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 47%, 11 mg, 92:8 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 92 : 8) δ 8.26 and 8.22 (major: s, minor: s, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 and 7.69 (major: s, minor: s, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.43-7.21 (m, 8H), 4.17 and 4.13 (minor: q, J = 6.7 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03 and 3.69 (major: dd, J = 6.6, 5.8 Hz, minor: dd, J = 6.6, 5.8 Hz, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.37-2.30 and 2.23-2.16 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.44 and 1.38 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 286.03 [M-120]+ and 407.08 [M+1]+.
[실시예 22] 6-(benzo[b]thiophen-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 22)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000055
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 benzo[b]thiophen-3-ylboronic acid (19.3 mg, 0.108 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(benzo[b]thiophen-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 22)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 45%, 10.4 mg, 91:9 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 91 : 9) δ 8.25 and 8.19 (major: s, minor: s, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.65 and 7.63 (major: s, minor: s, 1H), 7.52-7.23 (m, 10H), 4.17 and 4.13 (minor: q, J = 6.4 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 and 3.70 (major: dd, J = 6.7, 5.7 Hz, minor: dd, J = 7.2, 5.9 Hz, 1H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.37-2.30 and 2.23-2.16 (minor: m, major: m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.44 and 1.39 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 302.01 [M-120]+ and 423.06 [M+1]+.
[실시예 23] 6-(benzo[b]thiophen-2-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 23)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000056
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 benzo[b]thiophen-2-ylboronic acid (36.2 mg, 0.203 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(benzo[b]thiophen-2-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 23)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 31%, 8.9 mg, 91:9 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 91 : 9) δ 8.22 and 8.17 (major: s, minor: s, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.42-7.24 (m, 8H), 4.16 and 4.11 (minor: q, J = 6.3 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 and 3.66 (major: dd, J = 6.4, 6.1 Hz, minor: dd, J = 6.8, 6.2 Hz, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.38-2.31 and 2.23-2.16 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.43 and 1.38 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 302.01 [M-120]+ and 423.24 [M+1]+.
[실시예 24] 6-(benzofuran-2-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 24)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000057
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 benzofuran-2-ylboronic acid (32.9 mg, 0.203 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(benzofuran-2-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 24)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 38%, 10.5 mg, 91:9 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 91 : 9) δ 8.24 and 8.18 (major: s, minor: s, 1H), 8.00 and 7.98 (major: s, minor: s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.29-7.18 (m, 3H), 6.94 and 6.93 (major: s, minor: s, 1H), 4.16 and 4.11 (minor: q, J = 6.4 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 and 3.66 (major: dd, J = 6.6, 5.9 Hz, minor: dd, J = 6.7, 6.6 Hz, 1H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.38-2.31 and 2.23-2.16 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.43 and 1.38 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 286.03 [M-120]+ and 407.17 [M+1]+.
[실시예 25] 6-(5-methoxy-1H-indol-2-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 25)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000058
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 (1-(tert-butoxycarbonyl)-5-methoxy-1H-indol-2-yl)boronic acid (70.9 mg, 0.244 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 얻은 중간 화합물 tert-butyl 5-methoxy-2-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-1H-indole-1-carboxylate (21 mg, 0.039 mmol)을 dichloromethane (0.392 mL)에 용해시킨 뒤 trifluoroacetic acid를 과량 (10 당량) 넣고 상온에서 12시간 이상 교반한다. 반응이 종결되면 용매를 감압증류하여 농축한 후, 얻은 잔류물을 고성능 분취 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 6-(5-methoxy-1H-indol-2-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 25)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 23%, 8.4 mg, 91:9 dr).
1H NMR (400 MHz, MeOD, diastereomeric ratio = 91 : 9) δ 7.92 and 7.91 (major: d, J = 1.3 Hz, minor: d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69-7.44 (m, 8H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49 and 3.38 (major: dd, J = 4.7, 4.5 Hz, minor: dd, J = 4.7, 4.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 4H), 1.79 and 1.75 (major: d, J = 6.8 Hz, minor: d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 315.00 [M-120]+ and 436.12 [M+1]+.
[실시예 26] 6-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 26)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000059
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 (1-methyl-1H-indol-5-yl)boronic acid (28.4 mg, 0.162 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 26)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 18%, 4.4 mg, 91:9 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 91 : 9) δ 8.13 and 8.10 (major: s, minor: s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 and 7.67 (major: s, minor: s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.25 (m, 8H), 7.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.16 and 4.13 (minor: q, J = 6.3 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 and 3.69 (major: dd, J = 6.5, 5.7 Hz, minor: dd, J = 6.9, 6.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.34-2.27 and 2.21-2.14 (minor: m, major: m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.43 and 1.39 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 299.03 [M-120]+ and 420.15 [M+1]+.
[실시예 27] 6-(benzo[d]thiazol-6-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 27)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000060
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 benzo[d]thiazol-6-ylboronic acid (34.9 mg, 0.195 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(benzo[d]thiazol-6-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 27)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 10%, 2.9 mg, 92:8 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 92 : 8) δ 8.97 (s, 1H), 8.26-8.16 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.72 and 7.70 (major: s, minor: s, 1H), 7.52-7.33 (m, 6H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.17 and 4.13 (minor: q, J = 6.0 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03 and 3.69 (major: dd, J = 6.5, 5.9 Hz, minor: dd, J = 6.9, 6.0 Hz, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.39-2.32 and 2.24-2.17 (minor: m, major: m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.44 and 1.39 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 303.00 [M-120]+ and 424.04 [M+1]+.
[실시예 28] 6-(benzo[d]oxazol-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 28)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000061
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]oxazole (47.8 mg, 0.195 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(benzo[d]oxazol-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 28)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 8.4%, 2.3 mg, 91:9 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 91 : 9) δ 8.21 and 8.17 (major: s, minor: s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 6H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.17 and 4.13 (minor: q, J = 6.5 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03 and 3.69 (major: dd, J = 6.8, 5.6 Hz, minor: dd, J = 7.4, 5.9 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.38-2.31 and 2.23-2.17 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.44 and 1.38 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 287.03 [M-120]+ and 408.10 [M+1]+.
[실시예 29] 6-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 29)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000062
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 (1-methyl-1H-indazol-6-yl)boronic acid (34.3 mg, 0.195 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 29)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 22%, 6.2 mg, 91:9 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 91 : 9) δ 8.24 and 8.19 (major: s, minor: s, 1H), 8.03 and 7.98 (minor: s, major: s, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.63 and 7.58 (minor: s, major: s, 1H), 7.52-7.35 (m, 7H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.15 -4.11 (m, 4H), 4.03 and 3.69 (major: dd, J = 6.5, 5.8 Hz, minor: dd, J = 7.2, 5.9 Hz, 1H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.38-2.32 and 2.24-2.17 (minor: m, major: m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.44 and 1.39 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 300.04 [M-120]+ and 421.11 [M+1]+.
[실시예 30] N-((R)-1-phenylethyl)-6-(quinolin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 30)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000063
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 quinolin-5-ylboronic acid (28.1 mg, 0.162 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 N-((R)-1-phenylethyl)-6-(quinolin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 30)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 38%, 8.6 mg, 92:8 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 92 : 8) δ 8.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 and 8.26 (major: s, minor: s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 7.7 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.43-7.21 (m, 8H), 4.18 and 4.14 (minor: q, J = 6.8 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 and 3.72 (major: dd, J = 6.4, 5.7 Hz, minor: dd, J = 6.9, 6.7 Hz, 1H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.38-2.31 and 2.24-2.17 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.45 and 1.40 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 297.05 [M-120]+ and 418.10 [M+1]+.
[실시예 31] 6-(isoquinolin-7-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 31)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000064
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 isoquinolin-7-ylboronic acid (28.1 mg, 0.162 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성을 수행하였고, 고성능 분취 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 6-(isoquinolin-7-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 31)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 13%, 2.9 mg, >20:1 dr).
1H NMR (400 MHz, MeOD, diastereomeric ratio > 20 : 1) δ 9.71 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 3H), 4.83 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 4H), 1.78 and 1.65 (major: d, J = 6.8 Hz, minor: d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 297.02 [M-120]+ and 418.05 [M+1]+.
[실시예 32] 6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 32)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000065
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 benzo[d][1,3]dioxol-5-ylboronic acid (27.0 mg, 0.162 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 32)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 42%, 9.5 mg, 91:9 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 91 : 9) δ 8.19 and 8.14 (major: s, minor: s, 1H), 7.57 and 7.55 (major: s, minor: s, 1H), 7.50-7.25 (m, 7H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.15 and 4.12 (minor: q, J = 6.6 Hz, major: q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 and 3.67 (major: dd, J = 6.5, 5.8 Hz, minor: dd, J = 6.9, 6.1 Hz, 1H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.35-2.29 and 2.21-2.14 (minor: m, major: m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.43 and 1.37 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 290.02 [M-120]+ and 411.07 [M+1]+.
[실시예 33] 6-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 33)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000066
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 (2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)boronic acid (36.5 mg, 0.203 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 33)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 27%, 7.9 mg, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 8.15 and 8.12 (major: s, minor: s, 1H), 7.59 and 7.57 (major: s, minor: s, 1H), 7.50-7.25 (m, 7H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 4.15 and 4.12 (minor: q, J = 6.5 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 and 3.67 (major: dd, J = 6.5, 5.7 Hz, minor: dd, J = 6.9, 6.5 Hz, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.36-2.25 and 2.21-2.14 (minor: m, major: m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.42 and 1.37 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 303.98 [M-120]+ and 425.22 [M+1]+.
[실시예 34] 6-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 34)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000067
1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester 대신 2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (34.1 mg, 0.162 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 34)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 36%, 7.5 mg, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 8.16 and 8.11 (major: s, minor: s, 1H), 7.45 and 7.43 (major: s, minor: s, 1H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 3H), 6.10-6.05 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 5.2, 2.5 Hz, 2H), 4.15 and 4.11 (minor: q, J = 6.2 Hz, major: q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.99 and 3.65 (major: dd, J = 6.7, 6.5 Hz, minor: dd, J = 6.7, 6.5 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.34-2.27 and 2.21-2.14 (minor: m, major: m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.42 and 1.36 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 252.06 [M-120]+ and 373.03 [M+1]+.
[실시예 35] N-((R)-1-phenylethyl)-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 35)의 제조
단계 1: tert-butyl 3-(1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (화합물 a-17)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000068
Furan-3-ylboronic acid 대신 tert-butyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (176 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 tert-butyl 3-(1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (화합물 a-17)을 얻었다 (수율 98%, 69 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 2H), 6.24-6.14 (m, 1H), 4.46-4.24 (m, 2H), 3.66-3.50 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.39-2.22 (m, 4H), 1.51 (s, 9H); LCMS (ESI), m/z = 367.04 [M+1] +.
단계 2: N-((R)-1-phenylethyl)-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 35)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000069
단계 1에서 얻은 화합물 a-17 (30 mg, 0.082 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행하였고, 그 결과로 얻은 화합물 tert-butyl 3-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate을 dichloromethane (0.519 mL)에 용해시킨 뒤 trifluoroacetic acid를 과량 (15 당량) 넣고 상온에서 12시간 이상 교반한다. 반응이 종결되면 용매를 감압증류하여 농축한 후, 얻은 잔류물을 고성능 분취 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 N-((R)-1-phenylethyl)-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 35)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 18%, 5.5 mg, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, MeOD, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.34-6.27 (m, 1H), 4.78 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52 and 4.36 (major: dd, J = 4.2, 3.7 Hz, minor: dd, J = 5.2, 4.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 4H), 1.75 and 1.65 (major: d, J = 6.8 Hz, minor: d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 251.05 [M-120]+ and 372.09 [M+1]+.
[실시예 36] N-((R)-1-phenylethyl)-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 36)의 제조
단계 1: tert-butyl 4-(1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (화합물 a-18)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000070
Furan-3-ylboronic acid 대신 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (176 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 tert-butyl 4-(1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (화합물 a-18)을 얻었다 (수율 98%, 68 mg).
LCMS (ESI), m/z = 367.10 [M+1]+.
단계 2: N-((R)-1-phenylethyl)-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 36)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000071
단계 1에서 얻은 화합물 a-18 (30 mg, 0.082 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행하였고, 그 결과로 얻은 화합물 tert-butyl 4-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate을 dichloromethane (0.551 mL)에 용해시킨 뒤 trifluoroacetic acid를 과량 (15 당량) 넣고 상온에서 12시간 이상 교반한다. 반응이 종결되면 용매를 감압증류하여 농축한 후, 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 N-((R)-1-phenylethyl)-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 36)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 12%, 3.6 mg, 92:8 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 92 : 8) δ 8.12 and 8.10 (major: s, minor: s, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.13-6.01 (m, 1H), 4.15 and 4.11 (minor: q, J = 6.6 Hz, major: q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.98 and 3.65 (major: dd, J = 6.4, 5.8 Hz, minor: dd, J = 6.9, 6.3 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.35-2.27 and 2.20-2.13 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.41 and 1.36 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 251.05 [M-120]+ and 372 .10 [M+1]+.
[실시예 37] 6-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 37)의 제조
단계 1: 6-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-19)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000072
Furan-3-ylboronic acid 대신 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine (127 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-19)을 얻었다 (수율 47%, 50 mg).
LCMS (ESI), m/z = 281.10 [M+1]+.
단계 2: 6-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 37)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000073
단계 1에서 얻은 화합물 a-19 (50 mg, 0.180 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행하였고, 고성능 분취 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 6-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 37)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 11%, 7.7 mg, >20:1 dr).
1H NMR (400 MHz, MeOD, diastereomeric ratio > 20 : 1) δ 7.67-7.64 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.77 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 265.12 [M-120]+ and 386.19 [M+1]+.
[실시예 38] 6-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 38)의 제조
단계 1: tert-butyl 3-(1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (화합물 a-20)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000074
Furan-3-ylboronic acid 대신 tert-butyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (168 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 tert-butyl 3-(1-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (화합물 a-20)을 얻었다 (수율 64%, 85 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.54 (ddt, J = 5.5, 3.7, 1.8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.12 (dt, J = 19.8, 2.1 Hz, 1H), 4.66-4.49 (m, 2H), 4.40-4.27 (m, 2H), 3.02 (dt, J = 18.8, 6.0 Hz, 2H), 2.67 (td, J = 6.3, 3.2 Hz, 2H), 2.34-2.23 (m, 2H), 1.53 (s, 9H); LCMS (ESI), m/z = 353.06 [M+1]+.
단계 2: 6-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 38)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000075
단계 1에서 얻은 화합물 a-20 (30 mg, 0.082 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행하였고, 그 결과로 얻은 화합물 tert-butyl 3-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate을 dichloromethane (0.348 mL)에 용해시킨 뒤 trifluoroacetic acid를 과량 (10 당량) 넣고 상온에서 12시간 이상 교반한다. 반응이 종결되면 용매를 감압증류하여 농축한 후, 얻은 잔류물을 고성능 분취 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 6-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 38)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 6%, 3.9 mg, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 7.42-7.34 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.09 and 6.07 (minor: s, major: s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 237.09 [M-120]+ and 358.14 [M+1]+.
[실시예 39] 5-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 39)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000076
화합물 a-1 (100 mg, 0.271 mmol)을 DMF/물 (2.71 mL, 5:1 비율)에 용해시킨 뒤 상온에서 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (210 mg, 0.812 mmol)와 cesium carbonate (221 mg, 0.677 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (22.1 mg, 0.027 mmol)을 넣고, 120 ℃에서 12시간 이상 교반한다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 뒤 물을 첨가하고, EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 5-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 39)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 57%, 67 mg, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 8.34 and 8.27 (major: s, minor: s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 and 7.67 (major: s, minor: s, 1H), 7.52-7.35 (m, 6H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.15 and 4.13 (minor: q, J = 6.5 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 and 3.69 (major: dd, J = 6.1, 5.9 Hz, minor: dd, J = 5.7, 5.4 Hz, 1H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.38-2.31 and 2.24-2.17 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.44 and 1.39 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 301.05 [M-120]+ and 422.26 [M+1]+.
화합물 39의 단결정 X-선 회절 분석 실험
기기모델 : Bruker D8 Venture Photon 100
분석 방법 : 실온에서 디클로로메탄을 이용한 용매 휘발법으로 화합물 39의 결정을 수득했다. 회절용 결정의 크기는 0.355×0.194×0.065 mm3였다. 결정계는 사방정계(orthorhombic crystal system)에 속했고, 공간군(space group)은 P212121이었다. 단위 셀 파라미터는 다음과 같다: a=6.7595(9) Å, b=19.546(3) Å, c=19.783(3) Å, α=90 °, β=90 °, γ=90 °. 단위 셀 부피 V는 2613.8(7) Å3이고, 단위 셀의 비대칭 단위 수는 Z=4이었다.
화합물 39의 단결정을 생성하여 X-선 회절분석기를 이용해 결정 구조를 분석한 결과, 부분입체 이성질체 혼합물 중 주생성물의 절대 배열(absolute configuration)은 도 1에 도시된 바와 같이 (R, R)-form임을 확인하였다.
[실시예 40] 5-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)indolin-2-one (화합물 40)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000077
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indolin-2-one (105 mg, 0.406 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 5-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)indolin-2-one (화합물 40)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 54%, 31.5 mg, 91:9 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 91 : 9) δ 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.58 and 7.56 (major: s, minor: s, 1H), 7.53-7.25 (m, 9H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 and 4.13 (minor: q, J = 6.3 Hz, major: q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.02 and 3.69 (major: dd, J = 6.0, 6.0 Hz, minor: dd, J = 6.7, 6.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.35-2.29 and 2.21-2.14 (minor: m, major: m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.44 and 1.39 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 301.14 [M-120]+ and 422.23 [M+1]+.
[실시예 41] 6-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 41)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000078
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (105 mg, 0.406 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 41)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 49%, 27.8 mg, 95:5 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 95 : 5) δ 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.74 and 7.71 (major: s, minor: s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 6H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.15 and 4.13 (minor: q, J = 6.5 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03 and 3.69 (major: dd, J = 6.2, 5.9 Hz, minor: dd, J = 6.2, 5.9 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.38-2.31 and 2.23-2.16 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.68 (br s, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.44 and 1.39 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 301.09 [M-120]+ and 422.22 [M+1]+.
[실시예 42] 6-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (화합물 42)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000079
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (111 mg, 0.406 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (화합물 42)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 24%, 14.4 mg, 9:1 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 9 : 1) δ 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52-7.25 (m, 8H), 6.19 (s, 1H), 4.17 and 4.13 (minor: q, J = 6.4 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05 and 3.71 (major: dd, J = 6.7, 5.9 Hz, minor: dd, J = 6.7, 5.9 Hz, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.35-2.29 and 2.22-2.16 (minor: m, major: m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.45 and 1.41 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 315.13 [M-120]+ and 436.31 [M+1]+.
[실시예 43] 7-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (화합물 43)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000080
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (111 mg, 0.406 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 7-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (화합물 43)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 63%, 37.5 mg, 96:4 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 96 : 4) δ 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 6H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 4.02 and 3.71-3.64 (major: dd, J = 6.0, 5.9 Hz, minor: m, 1H), 3.58 (td, J = 6.6, 2.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.36-2.29 and 2.21-2.14 (minor: m, major: m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.43 and 1.38 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 315.15 [M-120]+.
[실시예 44] 7-fluoro-5-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 44)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000081
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (56.3 mg, 0.203 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하였고, 고성능 분취 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 7-fluoro-5-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 44)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 21%, 7.6 mg, >20:1 dr).
1H NMR (400 MHz, MeOD, diastereomeric ratio > 20 : 1) δ 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61-7.47 (m, 6H), 7.39 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 4.45 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 4H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 319.12 [M-120]+ and 440.28 [M+1]+.
[실시예 45] 2-methyl-5-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 45)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000082
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (66.6 mg, 0.244 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 2-methyl-5-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 45)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 19%, 6.7 mg, 92:8 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 92 : 8) δ 8.26 and 8.21 (major: s, minor: s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.34 (m, 6H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16 and 4.13 (minor: q, J = 6.5 Hz, major: q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.02 and 3.68 (major: dd, J = 6.2, 6.1 Hz, minor: dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.38-2.31 and 2.23-2.16 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.43 and 1.38 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 315.11 [M-120]+ and 436.28 [M+1]+.
[실시예 46] 2-methyl-6-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 46)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000083
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (111 mg, 0.406 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 2-methyl-6-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 46)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 56%, 33.4 mg, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 8.22 and 8.19 (major: s, minor: s, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54-7.27 (m, 8H), 4.41 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02 and 3.72-3.63 (major: dd, J = 6.3, 6.0 Hz, minor: m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.38-2.31 and 2.22-2.15 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.43 and 1.38 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 315.17 [M-120]+.
[실시예 47] N-((S)-1-phenylethyl)-6-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 47)의 제조
단계 1: 6-(thiophen-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-21)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000084
Furan-3-ylboronic acid 대신 thiophen-2-ylboronic acid (145 mg, 1.136 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(thiophen-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-21)을 얻었다 (수율 30%, 30 mg).
LCMS (ESI), m/z = 268 [M+1]+.
단계 2: N-((S)-1-phenylethyl)-6-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 47)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000085
단계 1에서 얻은 화합물 a-21 (30 mg, 0.112 mmol)과 (R)-1-phenylethanamine 대신 (S)-1-phenylethanamine 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 N-((S)-1-phenylethyl)-6-(thiophen-3-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 47)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 73%, 30.7 mg, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 8.16 and 8.13 (major: s, minor: s, 1H), 7.68 and 7.66 (major: s, minor: s, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 4.16 and 4.11 (minor: q, J = 6.5 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 and 3.66 (major: dd, J = 6.7, 5.8 Hz, minor: dd, J = 6.9, 6.2 Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.37-2.28 and 2.22-2.15 (minor: m, major: m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.42 and 1.37 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 252.04 [M-120]+ and 373.05 [M+1]+.
[실시예 48] 6-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-((S)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 48)의 제조
단계 1: 6-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-22)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000086
Furan-3-ylboronic acid 대신 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine (250mg, 1.136 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-22)을 얻었다 (수율 69%, 145 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 7.83 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 2.32 (p, J = 6.3 Hz, 2H); LCMS (ESI), m/z = 278.04 [M+1]+.
단계 2: 6-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-((S)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 48)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000087
단계 1에서 얻은 화합물 a-22 (50 mg, 0.180 mmol)과 (R)-1-phenylethanamine 대신 (S)-1-phenylethanamine 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 6-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-((S)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 48)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 25%, 18 mg, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 8.88 (s, 2H), 8.37 and 8.30 (major: s, minor: s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 4H), 4.16 and 4.11 (minor: q, J = 6.6 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03 and 3.67 (major: dd, J = 7.5, 5.3 Hz, minor: dd, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.37-2.32 and 2.24-2.17 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.43 and 1.38 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 262.12 [M-120]+ and 383.20 [M+1]+.
[제조예 2] 6-bromo-N-((S)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-23)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000088
(R)-1-Phenylethanamine 대신 (S)-1-phenylethanamine (0.145 mL, 1.14 mmol을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 6-bromo-N-((S)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-23)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 64%, 0.179 g, 95:5 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 95 : 5) δ 8.20 and 8.14 (major: s, minor: s, 1H), 7.57 and 7.54 (major: d, J = 1.8 Hz, minor: d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.12 and 4.09 (minor: q, J = 7.1 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 and 3.63 (major: dd, J = 7.1, 5.7 Hz, minor: dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.42 and 1.36 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 248.07 [M-120]+ and 370.11 [M+2]+.
[실시예 49] 5-(1-(((S)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 49)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000089
화합물 a-1 대신 제조예 2에서 얻은 화합물 a-23 (90 mg, 0.243 mmol)을 반응물로 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 5-(1-(((S)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 49)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 33%, 34.6 mg, 95:5 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 95 : 5) δ 8.27 and 8.22 (major: s, minor: s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.31 (m, 6H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.00 and 3.67 (major: dd, J = 6.6, 6.0 Hz, minor: dd, J = 6.6, 6.0 Hz, 1H), 2.81-2.62 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.44 and 1.38 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 301.05 [M-120]+ and 422.20 [M+1]+.
[실시예 50] 7-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 50)의 제조
단계 1: 7-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-24)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000090
6-Bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one 대신 7-bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (100 mg, 0.379 mmol)을 사용한 것, 시약 furan-3-ylboronic acid 대신 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine (208 mg, 0.947 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 7-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (화합물 a-24)을 얻었다 (수율 16%, 17 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H); LCMS (ESI), m/z = 278.11 [M+1]+.
단계 2: 7-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 50)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000091
단계 1에서 얻은 화합물 a-24 (15 mg, 0.054 mmol)을 사용하여 실시예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 7-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 50)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 44%, 9.2 mg, 91:9 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 91 : 9) δ 8.89 (s, 2H), 8.40 and 8.33 (major: s, minor: s, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.16 and 4.12 (minor: q, J = 6.4 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03 and 3.68 (major: dd, J = 6.5, 6.2 Hz, minor: dd, J = 6.8, 6.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.39-2.32 and 2.24-2.17 (minor: m, major: m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.43 and 1.38 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 262.14 [M-120]+ and 383.21 [M+1]+.
[제조예 3] 7-bromo-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-25)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000092
6-Bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one 대신 7-bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (0.3 g, 1.14 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 7-bromo-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-25)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 59%, 0.249 g, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 8.13 and 8.05 (major: s, minor: s, 1H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.13 and 4.09 (minor: q, J = 5.9 Hz, major: q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 and 3.61 (major: dd, J = 6.7, 5.6 Hz, minor: dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.41 and 1.36 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 248.08 [M-120]+ and 370.18 [M+2]+.
[실시예 51] 5-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-7-yl)isoindolin-1-one (화합물 51)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000093
화합물 a-1 대신 화합물 a-25 (0.1 g, 0.271 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 5-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-7-yl)isoindolin-1-one (화합물 51)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 6%, 6.5 mg, >20:1 dr).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, diastereomeric ratio > 20:1) δ 10.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.67-2.53 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 301.05 [M-120]+ and 422.30 [M+1]+.
[실시예 52] 6-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-7-yl)isoindolin-1-one (화합물 52)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000094
화합물 a-1 대신 화합물 a-25 (0.1 g, 0.271 mmol)을 사용하고, 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (84 mg, 0.325 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(1-(((R)-1-phenylethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-7-yl)isoindolin-1-one (화합물 52)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 52%, 59.7 mg, 93:7 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 93 : 7) δ 8.35 (s, 1H), 8.16 and 8.15 (major: d, J = 1.6 Hz, minor: d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.54 and 6.49 (major: s, minor: s, 1H), 4.49 and 4.48 (major: s, minor: s, 2H), 4.18 and 4.12 (minor: q, J = 6.0 Hz, major: q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.03 and 3.69 (major: dd, J = 7.2, 5.0 Hz, minor: dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.44 and 1.39 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 301.05 [M-120]+ and 422.75 [M+1]+.
[실시예 53] 5-(1-(((R)-1-(p-tolyl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 53)의 제조
단계 1: 6-bromo-N-((R)-1-(p-tolyl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-26)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000095
6-Bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one (100 mg, 0.379 mmol)을 무수 THF (0.757 mL)에 용해시킨 뒤 질소 하에서 titanium(IV) isopropoxide (0.336 mL, 1.14 mmol)와 (R)-1-(p-tolyl)ethanamine (77 mg, 0.568 mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반한다. 이 후 반응 용액을 무수 methanol (1.89 mL)에 희석하여 0 ℃로 냉각한 뒤 sodium borohydride (21.5 mg, 0.568 mmol)를 천천히 첨가한다. 온도를 유지하며 1시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화수용액으로 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 중간 화합물 6-bromo-N-((R)-1-(p-tolyl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-26)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 79%, 115 mg, 93:7 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 93 : 7) δ 8.19 and 8.12 (major: s, minor: s, 1H), 7.56 and 7.54 (major: d, J = 1.6 Hz, minor: d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.11 (m, 6H), 4.08-4.04 (m, 1H), 4.01-3.92 and 3.67-3.61 (major: m, minor: m, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 248.07 [M-134]+ and 383.17 [M+1]+.
단계 2: 5-(1-(((R)-1-(p-tolyl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 53)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000096
단계 1에서 얻은 화합물 a-26 (50 mg, 0.130 mmol)을 DMF/물 (1.3 mL, 5:1 비율)에 용해시킨 뒤 상온에서 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (84 mg, 0.326 mmol)와 cesium carbonate (106 mg, 0.326 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (10.7 mg, 0.013 mmol)을 넣고, 120 ℃에서 12시간 이상 교반한다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 뒤 물을 첨가하고, EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 5-(1-(((R)-1-(p-tolyl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 53)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 56%, 33.2 mg, 93:7 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 93 : 7) δ 8.41 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 and 7.17 (minor: d, J = 7.9 Hz, major: d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03-3.97 and 3.73-3.67 (major: m, minor: m, 1H), 2.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 301.19 [M-134]+ and 436.35 [M+1]+.
[실시예 54] 5-(1-(((R)-1-(4-fluorophenyl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 54)의 제조
단계 1: 6-bromo-N-((R)-1-(4-fluorophenyl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-27)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000097
(R)-1-(p-tolyl)ethanamine 대신 (R)-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-amine (79 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-bromo-N-((R)-1-(4-fluorophenyl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-27)을 얻었다 (수율 54%, 79.9 mg).
LCMS (ESI), m/z = 250.05 [M-136]+.
단계 2: 5-(1-(((R)-1-(4-fluorophenyl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 54)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000098
단계 1에서 얻은 화합물 a-27 (40 mg, 0.103 mmol)을 사용하여 실시예 53의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 5-(1-(((R)-1-(4-fluorophenyl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 54)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 31%, 14.4 mg, 94:6 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 94 : 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.53-7.32 (m, 4H), 7.11-6.99 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.16 and 4.12 (minor: q, J = 6.6 Hz, major: q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.02 and 3.65 (major: dd, J = 6.6, 6.4 Hz, minor: dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 5.0, 3.9 Hz, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.41 and 1.35 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 300.98 [M-138]+.
[실시예 55] 5-(1-(((R)-1-(pyridin-4-yl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 55)의 제조
단계 1: 6-bromo-N-((R)-1-(pyridin-4-yl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-28)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000099
(R)-1-(p-tolyl)ethanamine 대신 (R)-1-(pyridin-4-yl)ethanamine (69.4 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-bromo-N-((R)-1-(pyridin-4-yl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-28)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 78%, 110 mg, 93:7 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 93 : 7) δ 8.60 and 8.57 (minor: d, J = 6.0 Hz, major: d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 4.08 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.04-3.97 and 3.64-3.59 (major: m, minor: m, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.41 and 1.36 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 370.25 [M+1]+.
단계 2: 5-(1-(((R)-1-(pyridin-4-yl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 55)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000100
단계 1에서 얻은 화합물 a-28 (50 mg, 0.135 mmol)을 사용하여 실시예 53의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 5-(1-(((R)-1-(pyridin-4-yl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 55)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 32%, 20.1 mg, 9:1 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 9 : 1) δ 8.61 and 8.58 (minor: d, J = 5.9 Hz, major: d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.12 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.06-4.01 and 3.70-3.63 (major: m, minor: m, 1H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.26-2.01 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.42 and 1.38 (major: d, J = 6.5 Hz, minor: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 301.21 [M-121]+ and 423.31 [M+1]+.
[실시예 56] 5-(1-(((R)-1-(thiophen-2-yl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 56)의 제조
단계 1: 6-bromo-N-((R)-1-(thiophen-2-yl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-29)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000101
(R)-1-(p-tolyl)ethanamine 대신 (R)-1-(thiophen-2-yl)ethan-1-amine (72.2 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-bromo-N-((R)-1-(thiophen-2-yl)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-29)을 얻었다 (수율 39%, 55.9 mg).
LCMS (ESI), m/z = 250.07 [M-124]+.
단계 2: 5-(1-(((R)-1-(thiophen-2-yl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 56)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000102
단계 1에서 얻은 화합물 a-29 (55.9 mg, 0.149 mmol)을 사용하여 실시예 53의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 5-(1-(((R)-1-(thiophen-2-yl)ethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 56)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 46%, 30.6 mg, 95:5 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 95 : 5) δ 8.33 and 8.28 (minor: s, major: s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.09 and 3.86 (major: dd, J = 5.3, 4.8 Hz, minor: dd, J = 5.3, 4.8 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.53 and 1.47 (major: d, J = 6.4 Hz, minor: d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 301.13 [M-126]+.
[실시예 57] 5-(1-(((R)-3-methylbutan-2-yl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 57)의 제조
단계 1: 6-bromo-N-((R)-3-methylbutan-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-30)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000103
(R)-1-(p-tolyl)ethanamine 대신 (R)-3-methylbutan-2-amine (49.5 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-bromo-N-((R)-3-methylbutan-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-30)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 70%, 89.9 mg, >4:1 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio > 4 : 1) δ 8.34 and 8.27 (major: s, minor: s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.50-1.27 (m, 2H), 1.05 and 0.99 (major: d, J = 6.2 Hz, minor: d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96-0.91 (m, 6H); LCMS (ESI), m/z = 248.08 [M-86] + and 335.15 [M+1]+.
단계 2: 5-(1-(((R)-3-methylbutan-2-yl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 57)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000104
단계 1에서 얻은 화합물 a-30 (83 mg, 0.248 mmol)을 사용하여 실시예 53의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 5-(1-(((R)-3-methylbutan-2-yl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 57)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 24%, 23.4 mg, >4:1 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio > 4 : 1) δ 8.43 and 8.35 (major: s, minor: s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81-7.65 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.04-3.91 (m, 1H), 2.87-2.65 (m, 3H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.69-1.41 (m, 3H), 1.08 and 1.01 (major: d, J = 6.2 Hz, minor: d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98-0.92 (m, 6H); LCMS (ESI), m/z = 301.19 [M-86]+.
[실시예 58] 5-(1-(benzylamino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 58)의 제조
단계 1: N-benzyl-6-bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-31)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000105
(R)-1-(p-tolyl)ethanamine 대신 phenylmethanamine (60.9 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 N-benzyl-6-bromo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-31)을 얻었다 (수율 81%, 109 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 248.05 [M-106]+ and 355.07 [M+1]+.
단계 2: 5-(1-(benzylamino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 58)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000106
단계 1에서 얻은 화합물 a-31 (50 mg, 0.141 mmol)을 사용하여 실시예 53의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행하였고, 고성능 분취 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 5-(1-(benzylamino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 58)을 얻었다 (수율 26%, 15.1 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.55 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 301.18 [M-106]+ and 408.24 [M+1]+.
[실시예 59] 5-(1-((4-methylbenzyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 59)의 제조
단계 1: 6-bromo-N-(4-methylbenzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-32)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000107
(R)-1-(p-tolyl)ethanamine 대신 p-tolylmethanamine (68.8 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-bromo-N-(4-methylbenzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-32)을 얻었다 (수율 31%, 44 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.09 (m, 4H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.82 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 249.98 [M-118]+.
단계 2: 5-(1-((4-methylbenzyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 59)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000108
단계 1에서 얻은 화합물 a-32 (44 mg, 0.119 mmol)을 사용하여 실시예 53의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 5-(1-((4-methylbenzyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 59)을 얻었다 (수율 11%, 5.7 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.87-1.67 (m, 2H); LCMS (ESI), m/z = 301.22 [M-120]+.
[실시예 60] 5-(1-((4-fluorobenzyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 60)의 제조
단계 1: 6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-33)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000109
(R)-1-(p-tolyl)ethanamine 대신 (4-fluorophenyl)methanamine (71.1 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-bromo-N-(4-fluorobenzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-33)을 얻었다 (수율 76%, 108 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.46 (br s, 1H); LCMS (ESI), m/z = 250.06 [M-122]+.
단계 2: 5-(1-((4-fluorobenzyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 60)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000110
단계 1에서 얻은 화합물 a-33 (64 mg, 0.171 mmol)을 사용하여 실시예 53의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 5-(1-((4-fluorobenzyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 60)을 얻었다 (수율 40%, 30.6 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 301.20 [M-124]+.
[실시예 61] 5-(1-((pyridin-3-ylmethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 61)의 제조
단계 1: 6-bromo-N-(pyridin-3-ylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-34)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000111
(R)-1-(p-tolyl)ethanamine 대신 pyridin-3-ylmethanamine (61.4 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-bromo-N-(pyridin-3-ylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-34)을 얻었다 (수율 87%, 117 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 248.05 [M-107]+ and 358.09 [M+3]+.
단계 2: 5-(1-((pyridin-3-ylmethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 61)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000112
단계 1에서 얻은 화합물 a-34 (50 mg, 0.140 mmol)을 사용하여 실시예 53의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 5-(1-((pyridin-3-ylmethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 61)을 얻었다 (수율 43%, 26.2 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 301.17 [M-107]+ and 409.28 [M+1]+.
[실시예 62] 5-(1-((furan-2-ylmethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 62)의 제조
단계 1: 6-bromo-N-(furan-2-ylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-35)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000113
(R)-1-(p-tolyl)ethanamine 대신 furan-2-ylmethanamine (55.2 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-bromo-N-(furan-2-ylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-35)을 얻었다 (수율 73%, 96.5 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.1, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 250.05 [M-94] +.
단계 2: 5-(1-((furan-2-ylmethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 62)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000114
단계 1에서 얻은 화합물 a-35 (58.3 mg, 0.169 mmol)을 사용하여 실시예 53의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 5-(1-((furan-2-ylmethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 62)을 얻었다 (수율 34%, 23.3 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 3H), 6.41-6.30 (m, 2H), 6.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H); LCMS (ESI), m/z = 301.60 [M-96]+.
[실시예 63] 5-(1-((thiophen-2-ylmethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 63)의 제조
단계 1: 6-bromo-N-(thiophen-2-ylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-36)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000115
(R)-1-(p-tolyl)ethanamine 대신 thiophen-2-ylmethanamine (64.3 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-bromo-N-(thiophen-2-ylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-36)을 얻었다 (수율 73%, 102 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.02-6.93 (m, 2H), 4.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H); LCMS (ESI), m/z = 249.97 [M-110] +.
단계 2: 5-(1-((thiophen-2-ylmethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 63)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000116
단계 1에서 얻은 화합물 a-36 (97 mg, 0.268 mmol)을 사용하여 실시예 53의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 5-(1-((thiophen-2-ylmethyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 63)을 얻었다 (수율 32%, 35.7 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81-7.66 (m, 3H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.0, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.14-3.89 (m, 3H), 2.78-2.56 (m, 3H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 2H); LCMS (ESI), m/z = 301.18 [M-112]+ and 414.21 [M+1]+.
[실시예 64] 5-(1-(((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 64)의 제조
단계 1: 6-bromo-N-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-37)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000117
(R)-1-(p-tolyl)ethanamine 대신 (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methanamine (63.1 mg, 0.568 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53의 단계 1과 동일한 방법으로 중간 화합물 6-bromo-N-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine (화합물 a-37)을 얻었다 (수율 70%, 97 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.7, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 2H); LCMS (ESI), m/z = 248.09 [M-110] + and 361.09 [M+3]+.
단계 2: 5-(1-(((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 64)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000118
단계 1에서 얻은 화합물 a-37 (40 mg, 0.111 mmol)을 사용하여 실시예 53의 단계 2와 동일한 방법으로 합성을 수행한 결과, 목적 화합물 5-(1-(((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)amino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-6-yl)isoindolin-1-one (화합물 64)을 얻었다 (수율 23%, 10.8 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81-7.66 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.99-3.78 (m, 6H), 3.17 (s, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 2H); LCMS (ESI), m/z = 301.06 [M-110] +.
실시예 II : 9 H -카바졸(9 H -Carbazole) 골격 화합물의 합성
[실시예 65] (R)-N-(1-phenylethyl)-9H-carbazol-1-amine (화합물 65)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000119
2,3,4,9-Tetrahydro-1H-carbazol-1-one (30 mg, 0.162 mmol)을 무수 toluene (0.324 mL)에 용해시킨 뒤 질소 하에서 (R)-1-phenylethanamine (33 μL, 0.259 mmol)와 p-toluenesulfonic acid monohydrat (30.8 mg, 0.162 mmol)를 넣고 140 ℃에서 환류시키며 16시간 동안 교반한다. 이 후 반응 용액의 용매를 증발시키고 남은 잔류물을 methanol (1.62 mL)에 녹인 다음 0 ℃로 냉각한 뒤 sodium borohydride (55.1 mg, 1.46 mmol)를 천천히 첨가한다. 반응의 양상을 TLC로 확인하며 반응이 완료될 때까지 80 ℃에서 교반한 후, 물을 첨가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 추출하고 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 (R)-N-(1-phenylethyl)-9H-carbazol-1-amine (화합물 65)을 얻었다 (수율 47%, 22 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 (br s, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 287.10 [M+1]+.
[제조예 4] 6-bromo-N-(1-phenylethyl)-9H-carbazol-1-amine (화합물 b-3)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000120
단계 1 : Bromination
1-Nitro-9H-carbazole (0.15 g, 0.707 mmol)을 녹인 무수 dichloromethane (1.01 mL) 용액을 0 ℃로 냉각한 뒤 N-bromosuccinimide (0.126 g, 0.707 mmol)와 sulfuric acid (0.001 mL, 0.035 mmol)를 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후 물을 넣어 반응을 종결시키고 EtOAc를 사용하여 추출한다. 추출한 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과하고, 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 브로민화된 화합물 6-bromo-1-nitro-9H-carbazole (화합물 b-1)을 얻었다 (수율 66%, 137 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.42-8.30 (m, 2H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H); GC-MS, m/z = 290 [M-1]+ and 292 [M+1]+.
단계 2 : Reduction
화합물 b-1 (137 mg, 0.472 mmol)을 무수 methanol/THF (6.0 mL, 3:2 비율)에 용해시킨 뒤 Pd/C (15 mg, 0.141 mmol)을 넣고 상온에서 10분간 교반한다. hydrazine hydrate (0.236 mL, 4.72 mmol)을 한방울씩 천천히 첨가한 후 상온에서 16시간 동안 교반한다. 환원이 완료되면 셀라이트를 사용하여 Pd/C을 여과하고, methanol로 세척한 여과액을 감압하에 농축한 후 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 환원된 화합물 6-bromo-9H-carbazol-1-amine (화합물 b-2)을 얻었다 (수율 20%, 25 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H); GC-MS, m/z = 260 [M-1]+ and 262 [M+1]+.
단계 3 : Reductive amination
화합물 b-2 (0.2 g, 0.766 mmol)을 녹인 무수 dichloroethane (7.66 mL) 용액에 acetophenone (0.179 mL, 1.532 mmol)과 acetic acid (0.438 mL, 7.66 mmol)을 넣고 60 ℃에서 24시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 sodium borohydride (0.058 g, 1.532 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 추가 교반한다. 반응이 완료되면 혼합물을 물과 EtOAc를 사용하여 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 이 후 용매를 감압증류하여 농축한 다음 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 아민화된 화합물 6-bromo-N-(1-phenylethyl)-9H-carbazol-1-amine (화합물 b-3)을 라세미 혼합물로 얻었다 (수율 39%, 0.109 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.3, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 366.14 [M+1]+.
[실시예 66] 5-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)isoindolin-1-one (화합물 66)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000121
제조예 4에서 얻은 화합물 b-3 (8.6 mg, 0.024 mmol)을 DMF/물 (0.235 mL, 5:1 비율)에 용해시킨 뒤 상온에서 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (18 mg, 0.071 mmol)와 cesium carbonate (19.1 mg, 0.059 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (1.92 mg, 2.35 μmol)을 넣고, 120 ℃에서 12시간 이상 교반한다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 뒤 물을 첨가하고, EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 이 후 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 5-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)isoindolin-1-one (화합물 66)을 얻었다 (수율 52%, 5.2 mg).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 418.20 [M+1]+.
[실시예 67] 6-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)isoindolin-1-one (화합물 67)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000122
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (15.3 mg, 0.059 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)isoindolin-1-one (화합물 67)을 얻었다 (수율 9%, 1.9 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 418.25 [M+1]+.
[실시예 68] 6-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (화합물 68)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000123
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (16.7 mg, 0.061 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (화합물 68)을 얻었다 (수율 17%, 4.1 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 432.30 [M+1]+.
[실시예 69] 7-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (화합물 69)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000124
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (9.2 mg, 0.034 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66과 동일한 방법으로 수행하였고, 고성능 분취 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 7-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (화합물 69)을 얻었다 (수율 19%, 2.4 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 4H), 4.74 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 432.15 [M+1]+.
[실시예 70] 7-fluoro-5-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)isoindolin-1-one (화합물 70)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000125
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (27.3 mg, 0.099 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 7-fluoro-5-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)isoindolin-1-one (화합물 70)을 얻었다 (수율 52%, 19 mg).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 436.32 [M+1]+.
[실시예 71] 2-methyl-5-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)isoindolin-1-one (화합물 71)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000126
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (26.9 mg, 0.099 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 2-methyl-5-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)isoindolin-1-one (화합물 71)을 얻었다 (수율 26%, 9.6 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 432.32 [M+1]+.
[실시예 72] 2-methyl-6-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)isoindolin-1-one (화합물 72)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000127
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (26.9 mg, 0.099 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 2-methyl-6-(8-((1-phenylethyl)amino)-9H-carbazol-3-yl)isoindolin-1-one (화합물 72)을 얻었다 (수율 72%, 26.5 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0, 3H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 6.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 432.34 [M+1]+.
실시예 III : 테트라하이드로디벤조[ b,d ]퓨란(Tetrahydrodibenzo[ b,d ]furan) 골격 화합물의 합성
[제조예 5] 8-bromo-N-((R)-1-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 c-5)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000128
단계 1 : O-Alkylation
4-Bromophenol (300 mg, 1.734 mmol)과 3-bromocyclohex-1-ene (279 mg, 1.734 mmol)을 DMF (8.67 ml)에 용해시킨 뒤 potassium carbonate (479 mg, 3.47 mmol)를 넣고 상온에서 12시간 이상 교반한다. 반응이 완료되면 EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 1-bromo-4-(cyclohex-2-en-1-yloxy)benzene (화합물 c-1)을 얻었다 (수율 44%, 195 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.02-5.91 (m, 1H), 5.88-5.79 (m, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H). GCMS, m/z = 252 [M-1]+.
단계 2 : Conjugate addition
화합물 c-1 (100 mg, 0.395 mmol)을 N,N-diethylaniline (634 μl, 3.95 mmol)에 용해시킨 뒤 200 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 상온으로 냉각한 뒤 차가운 6N HCl로 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 diethyl ether를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 1N HCl수용액과 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 5-bromo-1',2',3',4'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-ol (화합물 c-2)을 얻었다 (수율 45%, 45 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09-6.07 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 2H). GCMS, m/z = 252 [M-1] + and 254 [M+1]+.
단계 3 : Epoxidation & Ring opening reaction
화합물 c-2 (137 mg, 0.541 mmol)과 3-chloroperbenzoic acid (140 mg, 0.812 mmol)을 toluene (5.41 mL)에 용해시킨 뒤 130 ℃에서 12시간 이상 환류시킨다. 반응이 완료되면 상온으로 냉각한 뒤 여과하여 고체 생성물을 제거한다. 남은 여액을 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 8-bromo-1,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-4-ol (화합물 c-3)을 얻었다 (수율 59%, 86 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 2.11-1.92 (m, 3H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H). GCMS, m/z = 268 [M+1]+ and 270 [M+3]+.
단계 4 : Oxidation
화합물 c-3 (310 mg, 1.161 mmol)을 xylene (11.6 mL)에 용해시킨 뒤 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (448 mg, 1.973 mmol)을 넣고 130 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 상온으로 냉각한 뒤 여과하여 고체 생성물을 제거한다. 남은 여액을 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 8-bromo-2,3-dihydrodibenzo[b,d]furan-4(1H)-one (화합물 c-4)을 얻었다 (수율 53%, 165 mg).
GCMS, m/z = 266 [M+1]+ and 268 [M+3]+.
단계 5 : Reductive amination
화합물 c-4 (41 mg, 0.155 mmol)을 무수 THF (0.775 mL)에 용해시킨 뒤 질소 하에서 titanium(IV) isopropoxide (0.137 mL, 0.464 mmol)와 (R)-1-phenylethanamine (29.5 μL, 0.232 mmol)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반한다. 이 후 반응 용액을 무수 methanol (0.775 mL)에 희석하여 0 ℃로 냉각한 뒤 sodium borohydride (8.78 mg, 0.232 mmol)를 천천히 첨가한다. 온도를 유지하며 1시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화수용액으로 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 여과한 용액의 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물 8-bromo-N-((R)-1-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 c-5)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 24%, 14 mg, 4:1 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 4 : 1) δ 7.54-7.49 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 1H), 4.37 and 4.09 (major: q, J = 6.6 Hz, minor: q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.66-2.42 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.42 and 1.39 (minor: d, J = 6.7 Hz, major: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 250.80 [M-120]+ and 371.80 [M+1]+.
[실시예 73] 8-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 73)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000129
제조예 5에서 얻은 화합물 c-5 (14 mg, 0.038 mmol)이 들어있는 THF (0.378 mL) 용액에 (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid (15.6 mg, 0.113 mmol)와 2M sodium carbonate 수용액 (95 μL), tetrakistriphenylphosphinepalladium(0) (6.31 mg, 5.46 μmol)을 차례로 넣고 90 ℃에서 환류시키며 12시간 이상 교반한다. 반응이 완료되면 혼합물을 상온으로 냉각한 뒤 물을 첨가하고 EtOAc를 사용하여 추출한 후, 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 이 후 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 8-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 73)을 얻었다 (수율 60%, 9.1 mg, 83:17 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 83 : 17) δ 8.87 and 8.86 (major: s, minor: s, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 4.41 and 4.12 (major: q, J = 6.6 Hz, minor: q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.82 and 3.77 (minor: dd, J = 4.7, 5.4 Hz, major: m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.72-2.54 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.44 and 1.41 (minor: d, J = 6.6 Hz, major: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 263.09 [M-120]+ and 384.12 [M+1]+.
[실시예 74] N-((R)-1-phenylethyl)-8-(thiophen-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 74)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000130
(2-Methylpyrimidin-5-yl)boronic acid 대신 thiophen-2-ylboronic acid (20.7 mg, 0.162 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 73과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 N-((R)-1-phenylethyl)-8-(thiophen-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 74)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 57%, 11.9 mg, 81:19 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 81 : 19) δ 7.66 (major: d, J = 1.7 Hz, minor: d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.51-4.29 (m, 1H), 4.43 and 4.14 (major: q, J = 6.6 Hz, minor: q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.82 and 3.77 (minor: dd, J = 4.6, 5.4 Hz, major: m, 1H), 2.74-2.55 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.46 and 1.43 (minor: d, J = 6.6 Hz, major: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 253.0 [M-120]+ and 374.09 [M+1]+.
[실시예 75] 8-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 75)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000131
(2-Methylpyrimidin-5-yl)boronic acid 대신 2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (37.8 mg, 0.162 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 73과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 8-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 75)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 46%, 9.9 mg, 77:23 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 77 : 23) δ 7.66-7.60 (m, 1H), 7.57-7.43 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 15.7, 8.2 Hz, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.41 and 4.12 (major: q, J = 6.6 Hz, minor: q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.81 and 3.76 (minor: dd, J = 4.3, 5.5 Hz, major: m, 1H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.43 and 1.40 (minor: d, J = 6.7 Hz, major: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 397.15 [M+1]+.
[실시예 76] 5-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)isoindolin-1-one (화합물 76)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000132
화합물 c-5 (20 mg, 0.054mmol)을 DMF/물 (0.540 mL, 5:1 비율)에 용해시킨 뒤 상온에서 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (42 mg, 0.162 mmol)와 cesium carbonate (44 mg, 0.135 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (4.41 mg, 5.4 μmol)을 넣고, 120 ℃에서 12시간 이상 교반한다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 뒤 물을 첨가하고, EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 이 후 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 5-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)isoindolin-1-one (화합물 76)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 54%, 12.7 mg, 82:18 dr).
1H NMR (400 MHz, MeOD, diastereomeric ratio = 82 : 18) δ 7.72 (m, 3H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 4.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 5.3, 5.4 Hz, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.71 and 1.68 (minor: d, J = 6.8 Hz, major: d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 302.04 [M-120]+ and 423.11 [M+1]+.
[실시예 77] 6-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)isoindolin-1-one (화합물 77)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000133
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (20.9 mg, 0.081 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)isoindolin-1-one (화합물 77)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 39%, 9.2 mg, 78:22 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 78 : 22) δ 8.16 and 8.13 (major: s, minor: s, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 5H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.46 and 4.15 (major: q, J = 6.5 Hz, minor: q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.87 and 3.78 (minor: m, major: s, 1H), 2.74-2.53 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.46 (minor: d, J = 6.6 Hz, major: d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 302.09 [M-120]+ and 423.20 [M+1]+.
[실시예 78] 6-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (화합물 78)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000134
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (14.7 mg, 0.054 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 6-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (화합물 78)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 43%, 10.3 mg, 4:1 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 4 : 1) δ 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.45 and 4.15 (major: q, J = 6.5 Hz, minor: q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.84-3.74 (minor: dd, J = 4.2, 5.4 Hz, major: m, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.73-2.59 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.46 and 1.43 (minor: d, J = 6.6 Hz, major: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 316.06 [M-120]+ and 437.24 [M+1]+.
[실시예 79] 7-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (화합물 79)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000135
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (11.1 mg, 0.041 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 7-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (화합물 79)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 34%, 6.1 mg, 84:16 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 84 : 16) δ 8.36 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.43 and 4.12 (major: q, J = 6.5 Hz, minor: q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80 and 3.75 (minor: m, major: s, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.69-2.54 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.44 and 1.40 (minor: d, J = 6.6 Hz, major: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 316.10 [M-120]+ and 437.23 [M+1]+.
[실시예 80] 7-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c] azepin-1-one (화합물 80)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000136
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin-1-one (23.3 mg, 0.081 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76과 동일한 방법으로 수행하였고, 고성능 분취 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 7-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c] azepin-1-one (화합물 80)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 9.8%, 2.4 mg, 82:18 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 82 : 18) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.42 and 4.12 (major: q, J = 6.5 Hz, minor: q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 6.5 Hz, 3H), 3.81 and 3.76 (minor: m, major: s, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.44 and 1.41 (minor: d, J = 6.7 Hz, major: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 330.13 [M-120]+ and 451.26 [M+1]+.
[실시예 81] 7-fluoro-5-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)isoindolin-1-one (화합물 81)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000137
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (14.9 mg, 0.054 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 7-fluoro-5-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)isoindolin-1-one (화합물 81)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 23%, 5.7 mg, 4:1 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 4 : 1) δ 7.63 and 7.61 (major: d, J = 1.7 Hz, minor: d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.41 and 4.12 (major: q, J = 6.5 Hz, minor: q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.81 and 3.78 (minor: dd, J = 4.7, 5.5 Hz, major: m, 1H), 2.72-2.52 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.44 and 1.41 (minor: d, J = 6.6 Hz, major: d, J = 6.6 Hz, 3H).; LCMS (ESI), m/z = 320.05 [M-120]+ and 441.22 [M+1]+.
[실시예 82] 2-methyl-5-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)isoindolin-1-one (화합물 82)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000138
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (16.6 mg, 0.061 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 2-methyl-5-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)isoindolin-1-one (화합물 82)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 26%, 4.7 mg, 82:18 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 82 : 18) δ 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.81 and 3.76 (minor: m, major: m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.70-2.56 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.44 and 1.41 (minor: d, J = 6.7 Hz, major: d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 316.10 [M-120]+ and 437.24 [M+1]+.
[실시예 83] 2-methyl-6-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)isoindolin-1-one (화합물 83)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000139
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one 대신 2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (16.6 mg, 0.061 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 2-methyl-6-(6-(((R)-1-phenylethyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d]furan-2-yl)isoindolin-1-one (화합물 83)을 부분입체 이성질체 혼합물로 얻었다 (수율 31%, 5.6 mg, 82:18 dr).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, diastereomeric ratio = 82 : 18) δ 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.68 and 7.67 (major: s, minor: s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.83 and 3.77 (minor: m, major: s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 3H); LCMS (ESI), m/z = 316.10 [M-120]+ and 437.24 [M+1]+.
실시예 IV : 디벤조[ b,d ]퓨란(Dibenzo[ b,d ]furan) 골격 화합물의 합성
[제조예 6] 8-bromo-N-(1-phenylethyl)dibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 d-4)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000140
단계 1 : Nitration
Iron(III) nitrate nonahydrate (0.606 g, 1.5 mmol)와 dibenzo[b,d]furan-4-ylboronic acid (0.636 g, 3 mmol)을 무수 toluene (6 mL)에 용해시킨 뒤 질소 하에서 80 ℃를 유지하며 18시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 혼합물을 상온으로 냉각하고 toluene을 감압증류하여 제거한 후, 농축된 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 니트로화된 화합물 4-nitrodibenzo[b,d]furan (화합물 d-1)을 얻었다 (수율 79%, 0.507 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7, 0.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H); GC-MS, m/z = 213 [M]+.
단계 2 : Bromination
화합물 d-1 (0.5 g, 2.345 mmol)을 녹인 무수 dichloromethane (7.82 mL) 용액을 0 ℃로 냉각한 뒤 N-bromosuccinimide (0.501 g, 2.81 mmol)와 sulfuric acid (0.628 mL, 11.7 mmol)를 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후 물을 넣어 반응을 종결시키고 EtOAc를 사용하여 추출한다. 추출한 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과하고, 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 브로민화된 화합물 2-bromo-6-nitrodibenzo[b,d]furan (화합물 d-2)을 얻었다 (수율 89%, 0.607 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 7.9 Hz, 1H); GC-MS, m/z = 291 [M-1]+ and 293 [M+1]+.
단계 3 : Reduction
화합물 d-2 (0.460 g, 1.575 mmol)을 무수 methanol/THF (19.7 mL, 1:1 비율)에 용해시킨 뒤 Pd/C (46 mg)을 넣고 60 ℃에서 10분간 교반한다. 용액을 상온으로 냉각한 다음 hydrazine hydrate(0.764 mL, 15.7 mmol)을 한방울 씩 천천히 첨가한 후 상온에서 16시간 동안 교반한다. 환원이 완료되면 셀라이트를 사용하여 Pd/C을 여과하고, methanol로 세척한 여과액을 감압하에 농축한 후 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 환원된 화합물 8-bromodibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 d-3)을 얻었다 (수율 80%, 0.332 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H); GC-MS, m/z = 261 [M-1]+ and 263 [M+1]+.
단계 4 : N-Alkylation
화합물 d-3 (0.160 g, 0.610 mmol)을 녹인 무수 acetonitrile (4.07 mL) 용액에 triethylamine (0.128 mL, 0.916 mmol)과 (1-bromoethyl)benzene (0.125 mL, 0.916 mmol)을 넣고 50 ℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 혼합물을 상온으로 냉각한 후 물과 dichloromethane을 사용하여 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 이 후 용매를 감압증류하여 농축한 다음 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 아민화된 화합물 8-bromo-N-(1-phenylethyl)dibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 d-4)을 라세미 혼합물로 얻었다 (수율 56%, 0.126 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 7.8, 7.3 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73-4.58 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 365.90 [M-1]+ and 367.65 [M+1]+.
[실시예 84] 8-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-(1-phenylethyl)dibenzo[b,d] furan-4-amine (화합물 84)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000141
제조예 6에서 얻은 화합물 d-4 (20 mg, 0.055 mmol)이 들어있는 THF (0.546 mL) 용액에 (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid (22.6 mg, 0.164 mmol)와 2M sodium carbonate 수용액 (137 μL), tetrakistriphenylphosphinepalladium(0) (6.31 mg, 5.46 μmol)을 차례로 넣고 90 ℃에서 환류시키며 12시간 이상 교반한다. 반응이 완료되면 혼합물을 상온으로 냉각한 뒤 물을 첨가하고 EtOAc를 사용하여 추출한 후, 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 이 후 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 8-(2-methylpyrimidin-5-yl)-N-(1-phenylethyl)dibenzo[b,d] furan-4-amine (화합물 84)을 얻었다 (수율 65%, 14 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 2H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.8, 7.3 Hz, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 380.10 [M+1]+.
[실시예 85] N-(1-phenylethyl)-8-(thiophen-2-yl)dibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 85)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000142
(2-Methylpyrimidin-5-yl)boronic acid 대신 thiophen-2-ylboronic acid (20.9 mg, 0.164 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 84와 동일한 방법으로 합성을 수행하였고, 고성능 분취 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 N-(1-phenylethyl)-8-(thiophen-2-yl)dibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 85)을 얻었다 (수율 63%, 12.8 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (br s, 2H), 4.77 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 370.07 [M+1]+.
[실시예 86] 8-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-N-(1-phenylethyl)dibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 86)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000143
(2-Methylpyrimidin-5-yl)boronic acid 대신 2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (38.2 mg, 0.164 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 84와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 8-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-N-(1-phenylethyl)dibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 86)을 얻었다 (수율 55%, 12.1 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.8, 7.3 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.83-4.49 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 393.14 [M+1]+.
[실시예 87] 8-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)-N-(1-phenylethyl)dibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 87)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000144
(2-Methylpyrimidin-5-yl)boronic acid 대신 (1-methyl-1H-indazol-6-yl)boronic acid (28.8 mg, 0.164 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 84와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 8-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)-N-(1-phenylethyl)dibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 87)을 얻었다 (수율 59%, 13.8 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.38-7.22 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.85-4.56 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 418.11 [M+1]+.
[실시예 88] 8-(benzofuran-3-yl)-N-(1-phenylethyl)dibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 88)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000145
(2-Methylpyrimidin-5-yl)boronic acid 대신 benzofuran-3-ylboronic acid (26.5 mg, 0.164 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 84와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 8-(benzofuran-3-yl)-N-(1-phenylethyl)dibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 88)을 얻었다 (수율 79%, 17.7 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.81-4.56 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 404.11 [M+1]+.
[실시예 89] 8-(benzo[b]thiophen-2-yl)-N-(1-phenylethyl)dibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 89)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000146
(2-Methylpyrimidin-5-yl)boronic acid 대신 benzo[b]thiophen-2-ylboronic acid (29.2 mg, 0.164 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 84와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 8-(benzo[b]thiophen-2-yl)-N-(1-phenylethyl)dibenzo[b,d]furan-4-amine (화합물 89)을 얻었다 (수율 77%, 17.8 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38-7.21 (m, 6H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.77-4.55 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 420.09 [M+1]+.
[실시예 90] 5-(6-((1-phenylethyl)amino)dibenzo[b,d]furan-2-yl)isoindolin-1-one (화합물 90)의 제조
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000147
화합물 d-4 (44 mg, 0.120 mmol)을 DMF/물 (1.2 mL, 5:1 비율)에 용해시킨 뒤 상온에서 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (93 mg, 0.360 mmol)와 cesium carbonate (98 mg, 0.300 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (9.81 mg, 0.012 mmol)을 넣고, 120 ℃에서 12시간 이상 교반한다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 뒤 물을 첨가하고, EtOAc를 사용하여 추출한 후 얻은 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4으로 건조하여 여과한다. 이 후 용매를 감압증류하여 농축한 뒤 얻은 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 목적 화합물 5-(6-((1-phenylethyl)amino)dibenzo[b,d]furan-2-yl)isoindolin-1-one (화합물 90)을 얻었다 (수율 47%, 23.8 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.8, 7.3 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.79-4.61 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI), m/z = 419.11 [M+1]+.
<실험예 1> 세포-기반 분석 시스템(Cell based-assay system)을 이용한 유도체의 활성 측정
6xSRE reporter 벡터를 이용한 세포-기반 분석 시스템(도 2의 a)이 SREBP 단백질 활성 변화에 특이적인 copGFP 변화를 나타냄을 확인한 후 본 발명의 화합물의 활성을 다음과 같이 측정하였다.
먼저, 도 2의 (a)에 도시된 바와 같이, 전사조절인자인 SREBP active form이 결합하는 DNA 서열인 SRE(5'-ATCACCCCAC-3') 6 copy를 pGreenfire-Lenti-reporter vector의 minimal CMV promoter 5' 앞단에 삽입하여 6xSRE reporter 벡터를 제작하였다. 상기 6xSRE reporter 벡터는 활성화된 형태의 SREBP가 6xSRE에 결합할 경우에만 minimal CMV promoter가 활성화되어 copGFP를 발현시키는 벡터 시스템으로, 상기 벡터를 뇌종양 줄기세포인 HOG-GSC에 도입한 후, FACS sorting을 통해 GFP high cell 과 GFP low cell로 분리하였다. 분리된 GFP-low 세포에 active form의 SREBP1a와 SREBP1c를 각각 과발현하였고(도 2의 b), 이로부터 GFP 발현량의 증가 여부를 측정하였다. 그 결과, 분리한 GFP-low 세포에서 SREBP1a와 SREBP1c active form의 과발현이 GFP 발현을 43.30%, 및 93.49%로 증가시키는 것을 확인하였다(도 2의 c). 분리된 GFP-high 세포에, 대조군인 DMSO와 SREBP 활성을 억제한다고 알려진 fatostatin 및 FGH10019를 각각 처리하여 GFP 발현량의 변화를 측정하였으며, 그 결과, 공지물인 fatostatin 및 FGH10019를 각각 처리한 경우 GFP의 발현이 약 50%까지 억제됨을 확인하였다(도 2의 d).
상기 결과로부터, 6xSRE reporter 벡터를 이용한 세포-기반 분석 시스템이 SREBP 단백질 활성 변화에 특이적인 copGFP 변화를 나타냄을 확인하였고, 이를 이하 유도체 선별에 활용하였다.
HOG-GSC-6xSRE-copGFP_HIGH 세포를 96-well plate (Corning)에 5000개/well로 분주하고, 24시간 뒤에 본 발명의 화합물을 1 μM의 농도로 각 웰에 3회 반복하여 처리한 후 실시간 세포 이미징 장비 (Incucyte)를 이용하여 37℃, 5% CO2 인 인큐베이터 (ThermoFisher)에서 72시간동안 3시간마다 모든 well을 촬영하여 copGFP의 세기의 변화를 촬영하였다. 이후, HOG-GSC-6xSRE-copGFP_HIGH 세포에 대조군인 DMSO를 처리한 copGFP 세기를 1로 기준점을 잡고, 각 화합물에 대한 활성을 정규화(normalization)한 후, 우수한 약효를 보인 18종 화합물의 활성을 정규화하여, 하기 표 A에 기재하였다.
[표 A]
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000148
<실험예 2> 뇌종양 줄기세포에서의 세포 생존능 비교(MTS assay)
뇌종양 줄기세포인 HOG-GSC 세포에 화합물 28종을 5 μM 및 대조군인 DMSO을 처리하고 72시간 뒤에 생존하고 있는 세포의 수를 MTS assay로 평가하였다.
뇌종양 줄기세포인 HOG-GSC을 96-well plate에 각 well 당 5000개씩 seeding 하고 세포의 안정화를 위하여 24시간 동안 37℃, 5% CO2 인 인큐베이터(ThermoFisher)에서 배양하였다. 그 후에 본 발명의 화합물 28종을 각각 5 μM의 농도로처리하고, 대조군인 DMSO는 각 화합물을 처리한 것과 동일한 volume으로 처리하였다. 본 발명의 화합물 및 대조군 처리 후 72시간 동안 37℃, 5% CO2 인 인큐베이터(ThermoFisher)에서 배양하였다. 그 후 각 well에 살아있는 세포의 양이 많음에 따라 발색이 더 진하게 되는 Cell viability assay kit (LPS solution)을 이용하여 세포생존능을 정량화하였다. Cell viability assay 용액을 처리하고 3시간 동안 37℃, 5% CO2 인 인큐베이터에서 반응을 시켜 발색화 하였고, 마이크로플레이트 리더기 (BioTek)를 이용하여 450 nm의 흡광도를 측정하였으며, 대조군의 흡광도 세기를 1로 설정하여 각 화합물 처리된 세포의 흡광도를 정규화하여 도 3에 도시하였다.
그 결과, 정규화된 MTS값이 0.5 미만으로 나타나는 화합물은 대조군과 비교하여 세포생존율이 50% 이상 감소한 것으로, 본 발명의 화합물 2, 4, 10, 13, 17, 21, 22, 23, 24, 31, 39, 41, 42, 43, 47, 53, 54, 56, 58, 59, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 86 은 뇌종양 줄기세포에서 유의미한 세포 생존 억제 효과를 가지는 것을 확인하였다(도 3).
<실험예 3> 웨스턴 블롯 어세이(Western blot assay)
HOG-GSC-6xSRE-copGFP_HIGH 세포에 화합물 39(실시예 39)을 5 μM, 2.5 μM, 1.25 μM, 0.625 μM, 0.312 μM, 0.156 μM, 0.078 μM 및 대조군인 DMSO를 각각 처리하고 24, 48, 72시간 뒤에 각 세포 시료를 확보하였다.
각 세포 시료에서 추출한 동일양의 단백질을 8% SDS-PAGE 젤 전기영동으로 전개하였다. SDS-PAGE 젤에서 전개시킨 단백질들은 PVDF (Millipore, Billerica, MA, USA) 막에 옮기고, 막의 단백질이 붙지 않은 부위는 5% 탈지우유-Tris-Buffered Saline 0.1% Tween-20(TBS-T) 용액으로 상온에서 1시간 동안 반응시켜 차단하였다.
1차 항체로는 anti-SREBP1 (BD Bioscience), anti-SREBP2 (R&D systems)을 1% BSA(bovine serum albumin)-TBST 용액에 1:1500으로 희석하고, anti-ACTIN (Sigma)는 1% BSA-TBS-T 용액에 1:20000으로 희석하여 4℃에서 16시간 동안 반응시켰다.
상기 PVDF 막을 TBS-T 용액에 실온에서 30 rpm에서 10분동안 rocking을 3번씩 진행하여 세척한 후 goat anti-rabbit IgG HRP(horseradish peroxidase) 항체 및 goat anti-mouse IgG HRP 2차 항체를 5% 탈지우유-TBS-T 용액에 1:10000으로 희석시켜 상온에서 천천히 rocking하여 1 시간 동안 실온에서 반응시켰다. 막을 TBS-T로 실온에서 30 rpm에서 10분동안 rocking을 3회 진행하여 세척한 후, HRP substrate을 이용하여 발광시킨 뒤, 필름을 이용하여 영상화하였다. 그 결과를 도 4에 도시하였다.
HOG-GSC-6xSRE-copGFP-HIGH 세포에 화합물 39(실시예 39)을 24시간, 48시간, 72시간동안 여러 농도에서 노출시켰을 때, 화합물 39(실시예 39)이 용량-의존적으로 SREBP1의 발현을 억제하였다(도 4). SREBP2 또한 억제하지만 주요하게 SREBP1이 억제되는 것을 확인하였다(도 4).
<실험예 4> 세포 생존력(Cell viability) 분석
뇌종양 줄기세포인 HOG-GSC을 96-well plate에 각 well 당 5000개의 세포를 seeding 하고, 24시간 뒤에 화합물 39(실시예 39) 20 μM, 10 μM, 5 μM, 2.5 μM, 1.25 μM, 0.625 μM, 0.312 μM, 0.156 μM, 0.078 μM의 농도로 3회 반복하여 처리하고, 대조군인 DMSO를 동일양의 volume으로 3회 반복하여 처리하였다. 처리 후 72시간 동안 37℃, 5% CO2 인 인큐베이터(ThermoFisher)에서 배양하였다. 그 후 각 well에 살아있는 세포의 양이 많음에 따라 발색이 더 진하게 되는 Cell viability assay kit (LPS solution)을 이용하여 화합물 39(실시예 39) 농도에 따른 세포생존능을 비교하였다. 그리고, 마이크로플레이트 리더기 (BioTek)를 이용하여 450 nm의 흡광도를 측정하였으며, 대조군의 흡광도 세기(1)를 기준으로 하여 각 농도별 흡광도를 normalization하여 도 5에 도시하였다.
뇌종양 줄기세포 HOG-GSC에 화합물 39을 다양한 용량으로 처리한 후 cell viability을 측정한 결과, 대조군인 DMSO 대비 HOG-GSC의 cell viability가 현저히 감소하였으며, 또한 화합물 39의 농도에 비례하여 HOG-GSC의 cell viability가 감소하였다(도 5).
이로부터 본 발명의 화합물은 뇌종양 줄기세포에 대한 우수한 세포사멸 효과를 가지고 있어, 뇌종양 줄기세포를 표적하는 뇌종양 치료제로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 5> 생체 내 약물동태(in vivo PK) 시험 및 생체 내 뇌(in vivo brain) 조직 분포 시험
I. In vivo PK 시험
1.1. 실험 약물 및 부형제
시험 약물: 화합물 39
부형제: 10% DMSO, 75% PEG400, 15% Saline
1.2. 실험동물
마우스, CRljOri:CD1(ICR), SPF 6주령 (투여 시 7주령)
1.3. 투여 경로
경구투여(PO), 정맥투여(IV)
1.4. 투여 방법 및 투여 횟수
마우스 입수 후 5일간의 순화기간을 거친 후 실험에 사용하였다. 투여 용량은 경구투여 25 mg/kg, 정맥투여 5 mg/kg으로 하였다. 개체별 투여액량은 절식 후(투여당일)의 체중을 기준으로 산출하였으며, 경구투여군(PO)에게 경구투여용 존데(zonde)를 부착한 일회용 주사기(1 mL)를 이용하여 1회 경구 투여하고, 정맥투여군(IV)에 꼬리정맥으로 일회용 주사기(1 mL)를 이용하여 정맥 투여하였다.
1.5. 채혈 및 혈장분리
경정맥으로부터 Sodium citrate 3.8%로 처리(약 30~40 μl)한 1 mL 주사기 (25G)로 약 0.3mL의 혈액을 채취하여 1개의 microtube (QSP, 1.5 mL)에 담고, 12,000RPM /3 min으로 원심분리하여 혈장을 채취하였다. 혈장은 분석 전까지 -80℃에서 냉동 보관하였으며, 약물동태실험군의 모든 동물은 채혈종료 후 안락사시켰다.
채혈 시점은 하기와 같다.
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000149
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000150
1.6. 농도분석 및 평가
실험 재료
마우스 공 혈장(Mouse blank plasma) (Biochemed, 029-APSC-MP-ICR, Sodium citrate)
내부 표준(Internal standard) 화합물: 클로르프로파미드(Chlorpropamide) (TRC, C424800)
시료 전처리
혈장/조직(plasma/tissue) 20 μl에 acetonitrile 580 μl (내부 표준 포함)를 첨가한 후, 볼텍싱(vortexing)과 4℃에서 15,000 rpm으로 5분간 원심분리 하였다. 원심분리 후 얻은 상층액을 LC-MS/MS로 분석하였다.
1.7. 결과 분석
PK 파라미터는 phoenix WinNonlin 6.4 version (Pharsight, USA) 프로그램을 이용하였고, 비구획분석(non-compartmental analysis) 모델로 계산하였다.
1.8. 실험 결과
하기 표 1 및 도 6에 경구투여(25 mg/kg) 후 혈장 내 약물 농도를 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000151
하기 표 2에 정맥투여(5 mg/kg) 후 혈장 내 약물 농도를 나타내었다.
[표 2]
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000152
경구로 25 mg/kg 투여하는 경우, 반감기는 6.1 시간, Tmax는 4.1 시간, Cmax는 1360.0 ng/ml, AUClast은 17144.6 hr*ng/ml로 확인되었다. 또한, 경구로 25 mg/kg 투여하는 경우, 정맥으로 5 mg/kg 투여한 경우와 대비하여 BA(bioavailability)는 81.0%로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 경구 투여에 적합한 체내 노출도를 보이는 것으로 확인하였다.
II. In vivo Brain 조직 분포 시험
2.1. 실험 약물 및 부형제
시험 약물: 화합물 39
부형제: 10% DMSO, 75% PEG400, 15% Saline
2.2. 실험계
마우스, CRljOri:CD1(ICR), SPF 6주령 (투여 시 7주령)
2.3. 투여 경로
경구투여(PO)
2.4. 투여 방법 및 투여 횟수
마우스 입수 후 5일간의 순화기간을 거친 후 실험에 사용하였다. 투여 용량은 25 mg/kg으로 하였다. 개체별 투여액량은 절식 후(투여당일)의 체중을 기준으로 산출하였으며 경구투여용 존데를 부착한 일회용 주사기(1 mL)를 이용하여 1회 경구 투여하였다.
2.5. 채혈 및 뇌조직 채취
경정맥으로부터 Sodium citrate 3.8%로 처리(약 30~40 μl)한 1 mL 주사기 (25G)로 약 0.3mL의 혈액을 채취하여 1개의 microtube (QSP, 1.5 mL)에 담고, 12,000RPM /3 min으로 원심분리하여 혈장을 채취하였다. 혈액 채취가 끝난 동물에 대해서는 바로 마취 후 심장 관류(Heart perfusion)를 시행하고 뇌조직을 적출하였다. 적출한 뇌조직은 중량의 1:4 비율로 된 PBS에 담고 호모게나이저(homogenizer)로 조직을 갈아 상등액을 취해 샘플링하였다. 분주된 혈장 및 뇌조직 상등액은 분석 전까지 -80℃에서 냉동 보관하였다.
채혈 및 뇌조직 채취 시점은 하기와 같다.
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000153
2.6. 농도분석 및 평가
실험 재료
마우스 공 혈장(Mouse blank plasma) (Biochemed, 029-APSC-MP-ICR, Sodium citrate)
내부 표준(Internal standard) 화합물: 클로르프로파미드(Chlorpropamide) (TRC, C424800)
시료 전처리
혈장/조직 20 μl에 acetonitrile 380 μl (내부 표준 포함)를 첨가한 후, 볼텍싱과 4℃에서 15,000 rpm으로 5분간 원심분리 하였다. 원심분리 후 얻은 상층액을 LC-MS/MS로 분석하였다.
2.7. 결과 분석
PK 파라미터는 phoenix WinNonlin 6.4 version (Pharsight, USA) 프로그램을 이용하였고, Non-compartmental analysis 모델로 계산하였다.
2.8. 실험 결과
하기 표 3 및 도 7에 경구투여(25 mg/kg) 후 뇌 조직 내 약물 농도를 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000154
경구 투여 후 뇌 조직 내 약물 농도를 분석한 결과, 0.25시간에서 24시간의 평균 Ct/Cp ratio (Tissue[Ct]/Plasma[Ct], Ct: concentration at sampling time)는 1.25에서 3.03으로 높게 나타났으며, 48시간 이후 시간에는 뇌 조직에서 최저정량한계(lower limit of quantification, LLOQ) 이하의 농도이거나 검출되지 않음을 확인하였다.
<실험예 6> 생체 내(in vivo) 효능 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 종양 성장 억제 효능을 동물 모델에서 확인하고자 다음의 항암 효능 평가를 실시하였다(도 8).
먼저, 뇌종양 줄기세포주인 HOG-GSC를 BALB/c nude mouse의 뇌 내 caudate putamen에 이식하여 동소성　이종이식(orthotopic xenograft) 모델을 확립하였다. 뇌종양 줄기세포를 이식한 후 7일째부터 5일 투여, 2일 휴약의 일정으로 3주간 본 발명의 실시 화합물을 경구 투여하였으며, 대조군에 대해서는 동일한 방법으로 부형제만을 투여하였다. 이후 동물에서 뇌종양이 성장함에 따라 나타나는 임상 소견을 기준으로 하여 마우스의 생존 기간을 조사함으로써 본 발명의 실시 화합물을 투여함으로 인해 종양으로 인한 동물의 사망이 늦춰지는지 확인하였다. 또한 종양을 이식한지 16일째 되는 날 대조군 마우스와 본 발명의 실시 화합물을 투여한 마우스를 동시에 안락사하고 뇌 조직을 적출하여, 동일한 날짜에서 뇌종양의 크기를 비교하였다.
본 항암 효능 평가의 결과를 도 9, 도 10 및 도 11에 나타내었다.
도 9는 시간에 따른 마우스의 생존율을 나타내는 도면으로, 본 발명의 실시화합물을 투여한 동물이 대조군 동물에 비하여 장시간 생존함을 알 수 있다.
도 10은 종양 이식 후 66일째 최종 생존한 마우스의 뇌조직 사진으로, 종양이 관찰되지 않았다.
도 11은 종양 이식 후 16일째 마우스의 뇌조직 사진이며, 표 4는 도 11의 실험 결과를 전체 뇌 조직 단면적 대비 종양 단면적의 비율로 정량화 한 것이다. 대조군 대비 본 발명의 실시화합물을 투여하는 경우 대조군 대비하여 종양의 크기가 감소하거나 종양이 발견되지 않았음을 확인하였다. 이로부터 본 발명에 따른 화합물은 우수한 종양 성장 억제 효과를 가져 뇌종양 줄기세포를 표적하는 새로운 뇌종양 치료제로 사용할 수 있음을 알 수 있다.
[표 4]
Figure PCTKR2022020866-appb-img-000155

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022020866-appb-img-000156
    상기 화학식 1에서,
    Figure PCTKR2022020866-appb-img-000157
    는 단일결합 또는 이중결합이고, 단
    Figure PCTKR2022020866-appb-img-000158
    이 단일결합인 경우 m은 0이 아니고;
    X는 NR, O 또는 S이고;
    R는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 하이드로카빌이고;
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족하이드로카빌, 또는 치환되거나 치환되지 않은 환형 헤테로하이드로카빌이고;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 하이드로카빌, 치환되거나 치환되지 않은 방향족하이드로카빌, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족하이드로카빌이고;
    R3는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 하이드로카빌이고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    상기 헤테로방향족하이드로카빌 또는 환형 헤테로하이드로카빌은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022020866-appb-img-000159
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022020866-appb-img-000160
    상기 화학식 2 및 3에서,
    X는 NH 또는 O이고;
    R1a은 C3-C20헤테로방향족하이드로카빌 또는 C3-C20환형 헤테로하이드로카빌이고;
    R1b은 수소, C3-C20헤테로방향족하이드로카빌 또는 C3-C20환형 헤테로하이드로카빌이고;
    R2는 C1-C20하이드로카빌, C6-C20방향족하이드로카빌 또는 C3-C20헤테로방향족하이드로카빌이고;
    R3는 수소 또는 C1-C20하이드로카빌이고;
    상기 R1a 및 R1b의 헤테로방향족하이드로카빌 및 환형 헤테로하이드로카빌, R2의 하이드로카빌, 방향족하이드로카빌 및 헤테로방향족하이드로카빌, 또는 R3의 하이드로카빌은 C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알킬, 할로C1-C20알콕시, C3-C20사이클로알킬, -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 수 있고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬, C3-C20사이클로알킬 또는 C6-C20아릴이다.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 C3-C12헤테로아릴, C3-C12헤테로사이클로알킬 또는 C3-C12헤테로사이클로알케닐이고, 상기 R1의 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐은 C1-C10알킬, 할로겐, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알킬, -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬 또는 C6-C12아릴이고;
    R2는 C1-C10알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;
    R3는 수소 또는 C1-C10알킬이고;
    상기 R2의 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C10알킬, 할로겐, C1-C10알콕시 및 할로C1-C10알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 하기 구조에서 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure PCTKR2022020866-appb-img-000161
    상기에서,
    Y는 O, S 또는 NR'이고;
    R'는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R11 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬 또는 -NRaRb이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R12 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    L1은 C1-C3알킬렌이고;
    a는 0 내지 3의 정수이고;
    b 및 c는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    d는 0 내지 4의 정수이고;
    e는 0 내지 6의 정수이다.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 하기 구조에서 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure PCTKR2022020866-appb-img-000162
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 R2은 C1-C6알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고, 상기 R2의 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐 및 할로C1-C6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    R3는 수소 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기
    Figure PCTKR2022020866-appb-img-000163
    는 하기 구조에서 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure PCTKR2022020866-appb-img-000164
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (2) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(티오펜-2-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (3) 6-(퓨란-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (4) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(티오펜-3-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (5) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(피리딘-3-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (6) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(피리미딘-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (7) 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (8) 6-(6-메틸피리딘-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (9) 6-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (10) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (11) 6-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (12) 6-(2-플루오로피리미딘-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (13) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (14) 6-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (15) 6-(6-메틸피리다진-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (16) 6-(5-메틸피라진-2-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (17) 6-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (18) 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (19) 6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (20) 6-(2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (21) 6-(벤조퓨란-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (22) 6-(벤조[b]티오펜-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (23) 6-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (24) 6-(벤조퓨란-2-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (25) 6-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (26) 6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (27) 6-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (28) 6-(벤조[d]옥사졸-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (29) 6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (30) N-((R)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (31) 6-(이소퀴놀린-7-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (32) 6-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (33) 6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (34) 6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (35) N-((R)-1- 페닐에틸)-6-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (36) N-((R)-1- 페닐에틸)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (37) 6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (38) 6-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (39) 5-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (40) 5-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)인돌린-2-온;
    (41) 6-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (42) 6-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (43) 7-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (44) 7-플루오로-5-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (45) 2-메틸-5-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (46) 2-메틸-6-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (47) N-((S)-1-페닐에틸)-6-(티오펜-3-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (48) 6-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-((S)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (49) 5-(1-(((S)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (50) 7-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민;
    (51) 5-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-7-일)이소인돌린-1-온;
    (52) 6-(1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-7-일)이소인돌린-1-온;
    (53) 5-(1-(((R)-1-(p-톨릴)에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (54) 5-(1-(((R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (55) 5-(1-(((R)-1-(피리딘-4-일)에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (56) 5-(1-(((R)-1-(티오펜-2-일)에틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (57) 5-(1-(((R)-3-메틸부탄-2-일)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (58) 5-(1-(벤질아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (59) 5-(1-((4-메틸벤질)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (60) 5-(1-((4-플루오로벤질)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (61) 5-(1-((피리딘-3-일메틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (62) 5-(1-((퓨란-2-일메틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (63) 5-(1-((티오펜-2-일메틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (64) 5-(1-(((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-6-일)이소인돌린-1-온;
    (65) (R)-N-(1-페닐에틸)-9H-카바졸-1-아민;
    (66) 5-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H-카바졸-3-일)이소인돌린-1-온;
    (67) 6-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H-카바졸-3-일)이소인돌린-1-온;
    (68) 6-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H- 카바졸-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (69) 7-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H-카바졸-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (70) 7-플루오로-5-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H-카바졸-3-일)이소인돌린-1-온;
    (71) 2-메틸-5-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H-카바졸-3-일)이소인돌린-1-온;
    (72) 2-메틸-6-(8-((1-페닐에틸)아미노)-9H-카바졸-3-일)이소인돌린-1-온;
    (73) 8-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
    (74) N-((R)-1-페닐에틸)-8-(티오펜-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
    (75) 8-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
    (76) 5-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)이소인돌린-1-온;
    (77) 6-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)이소인돌린-1-온;
    (78) 6-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (79) 7-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (80) 7-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-온;
    (81) 7-플루오로-5-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)이소인돌린-1-온;
    (82) 2-메틸-5-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)이소인돌린-1-온;
    (83) 2-메틸-6-(6-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로디벤조[b,d]퓨란-2-일)이소인돌린-1-온;
    (84) 8-(2-메틸피리미딘-5-일)-N-(1-페닐에틸)디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
    (85) N-(1-페닐에틸)-8-(티오펜-2-일)디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
    (86) 8-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(1-페닐에틸)디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
    (87) 8-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-N-(1-페닐에틸)디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
    (88) 8-(벤조퓨란-3-일)-N-(1-페닐에틸)디벤조[b,d]퓨란-4-아민;
    (89) 8-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-(1-페닐에틸)디벤조[b,d]퓨란-4-아민; 및
    (90) 5-(6-((1-페닐에틸)아미노)디벤조[b,d]퓨란-2-일)이소인돌린-1-온.
  9. 제 1항에 따른 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 암은 뇌종양인, 약학적 조성물.
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 SREBP1(sterol regulatory element-binding protein-1)를 선택적으로 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  12. 제 1항에 따른 치환된 헤테로고리 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
PCT/KR2022/020866 2021-12-21 2022-12-20 치환된 헤테로고리 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 WO2023121238A1 (ko)

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