CN106822983A - 一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其制备方法，属于医用材料技术领域。其采用具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂碘苯类化合物和交联剂烷基烯酸衍生物交联聚合而成。本发明提供的工艺改变了传统的在手术栓塞过程中以加入造影剂来进行显影的弊端，降低了手术风险，为微创介入疗法治疗肿瘤疾病提供了便利；使用该制备工艺生产的可显影微球具有不透X射线或减弱X射线特性，良好的伸缩性和弹性；同时，为了医生在手术过程中便于观察，传统的栓塞微球需要进行染色处理，而本工艺制备所得的栓塞微球为黄色，无需染色处理，操作简单易行。

Description

一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其 制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其制备方法，具体涉及一种具有良好形变弹性的用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球的制备工艺，属于医用材料技术领域。
背景技术
近年来介入栓塞治疗在临床医学中发挥着越来越重要的作用，特别是在如肝癌，肾癌和子宫肌瘤等富含血管的癌症肿瘤治疗方面正得到越来越广泛的应用，而且已经成为治疗无法进行手术切除的肿瘤的首选替代方案。目前介入栓塞治疗常用的栓塞材料包括如微球、微导管、弹簧圈、丝线等，而微球因其对特定组织器官的靶向性高、栓塞效果好、可与化疗药结合以及可缓释药物等优点而受到越来越多的重视，是目前最常见的栓塞载体之一。现有的微球可用多种高分子材料制备，包括聚乙烯醇微球、聚乙二醇甲基丙烯酸酯微球、聚乳酸微球、壳聚糖微球、淀粉微球、明胶微球、海藻酸纳微球等。虽然这些材料的微球中，有的微球大小较均一、表面光滑，具有良好的伸缩性和弹性，且亲水性、悬浮性较好，易于随血流导向，可阻塞血管的全截面且可在病灶部位缓慢释放药物，长期维持局部有效药物浓度，对肿瘤细胞产生显著的细胞毒效应，但这些微球中(如市售的载药微球)都没有X线下的可显影性，当微球被注入目标血管后栓塞效果仅能凭血管造影来观察，对于栓塞效果的具体参数如是否完全栓塞目标血管，栓塞是否紧密，被填塞血管段的长度，栓塞血管的漂移以及栓塞点是否距离肿瘤组织过远(误栓)等，则无法作出准确判断。因此，为了提高栓塞过程的便利性，让医生可在X线透视下直视栓塞材料到达的部位，便于术中操作，容易掌握栓塞程度，有效避免血管内治疗过程中各种并发症的发生，研究出新颖的可显影微球意义深远。
经对现有技术的文献检索发现，Horákd等(Biomaterials，1998，19(14):1303-1307)通过物理方法将聚羟乙基丙烯酸甲酯微球先浸泡于碘化钾及碘的溶液中，再浸泡于硝酸银溶液中，制得包含15％碘化银的微球，在X线下可见；Lee等(J Appl Polym Sci,2008,107(3):1701-1709)制备出包有聚乙烯醇衣的聚醋酸乙烯酯微球，把该微球浸入碘化钾及碘的溶液中得到含碘的微球，在X线下可清晰显像；上述物理包埋法制备的可视化微球虽具有一定的显影效果，但包埋于微球表面或内部的显影物质会从微球中不断渗出，且显影物质包埋于表面使得微球弹性降低、疏水性增加及质地坚硬，在实际栓塞过程中难以操控。
Jayakrishnan等(Angew Chem Int Ed，2001，40(7):3214-3216)将三碘苯酚与酰化的甲基丙烯酸羟乙酯反应得到含碘单体，含碘单体与甲基丙烯酸甲酯合成低聚物，该反应通过溶剂蒸发法制得微球，该微球可以在X线下显影，但由于单体存在较大的空间位阻，反应转化率较低。
以商标名Lipiodol在市场销售的造影剂乙碘油是不透X线的，在使用前需要把乙碘油按适当比例加入到栓塞微球中，然后将栓塞微球和乙碘油的悬浮液通过导管注射到靶向组织附近的末梢血管，以阻塞靶血管。为了达到较好的栓塞和显影效果，在加入乙碘油的过程中，需要将栓塞微球和乙碘油混合形成一个稳定悬浮体系，然而这样的组合往往是不稳定的，这意味着注射组合物需要注射前立即准备，且注射后乙碘油和栓塞微球可能在组织中不同位置，这就大大增加了医生手术操作过程中的难度，同时，造影剂的使用也会直接对血管造成刺激，带来额外的风险。
WO2014/152488描述了一种聚合物微球通过亲核攻击激活预成形的水凝胶珠粒，然后共价连接含碘化合物到聚合物微球来制备可视化微球，该方法通过对微球表面进行化学修饰制备可视化微球，但操作步骤繁琐，且由于微球的网络结构的性质及反应的空间位阻较大的原因，可视化微球的制备需要较高的温度(50℃)及较长的反应时间(大于24h)，反应条件较为苛刻。
US2016/0193367描述了一种聚合物微球在甲基磺酸的催化下与含碘苯的缩醛化合物于80℃的条件下进行表面化学修饰，制备的微球在X线下可显影，但由于微球的网络结构(反应活性较低)，反应温度较高，可能会对微球物理性质如大小、球形、溶胀性及可压缩性产生不利影响。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其制备方法。
按照本发明提供的技术方案，一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其采用具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂碘苯类化合物和交联剂烷基烯酸衍生物交联聚合而成。
所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球主链上具有1，2-/1，3-二醇结构且主链上具有至少两个缩醛/酯类结构。
所述至少两个缩醛结构具体为至少一个含有碘代苯官能团的缩醛结构和至少一个烷基缩醛结构；至少两个酯类结构具体为至少一个含有碘代苯官能团的酯类结构和至少一个烷基酯类结构。
所述功能大分子为多羟基聚合物，具体为聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子。所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或羟甲基纤维素。
所述交联剂碘苯类化合物为单碘至多碘取代的苯烷基缩醛/醛/酮或苯烷基缩酸/酰氯，或以共价键的形式连接上的官能团；其中烷基的碳原子数目为0-20，单个苯环的碘原子数为1-5。
所述交联剂碘苯类化合物具体为3，5-二碘基苯甲醛二甲缩醛或3，5-二碘基苯甲酸；2，3，5-三碘基苯乙醛二甲缩醛或2，3，5-三碘基苯乙酸。
所述交联剂烷基烯酸衍生物为具有烷基烯酸酯/酰胺的缩醛/醛/酮、具有烷基烯酸酯/酰胺的羧酸/酰氯或具有烷基烯酸酯/酰胺的以共价键形式连接上的官能团；所述烷基烯酸衍生物的碳原子数为4-20。
所述交联剂烷基烯酸衍生物具体为丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛或丙烯酰胺基乙酸；丁烯酰胺基丁醛二甲缩醛或丁烯酰胺基丁酸。
所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球的制备方法，步骤为：
(1)功能化大分子水凝胶的合成：
a、缩醛类交联剂：向盛有3-10份纯化水的烧瓶中加入分子量为5～8×104的聚乙烯醇1份，搅拌使其分散均匀；加热升温至90-100℃反应3-6小时，冷却降温至室温后，于5-35℃向其中依次加入0.006-0.3份交联剂烷基烯酸酯/酰胺的缩醛及含有0.008-0.5份的单碘至多碘取代的苯烷基缩醛的二甲亚砜溶液，然后于5-35℃向溶液中滴加0.2-4份浓盐酸，滴加结束后继续搅拌反应2-24小时，加入2.5M氢氧化钠2-10份，然后收集粗产物，经洗涤去水浓缩后得到所需功能化大分子水凝胶中间体，粘度在1600-3200cps，该中间体5-30℃保存；
或b羧酸类交联剂：向盛有3-10份纯化水的烧瓶中加入分子量为5～8×104的聚乙烯醇1份，搅拌使其分散均匀；加热升温至94-100℃反应3-6小时，在聚乙烯醇完全溶解后，冷却降温至室温备用；向盛有0.008-0.7份二甲亚砜的烧瓶中加入0.003-0.3份交联剂烷基烯酸酯/酰胺的羧酸及0.008-0.5份单碘至多碘取代的苯烷基羧酸，于5-35℃加入0.01-0.5份羰基二咪唑CDI，或碳化二亚胺和0.006-0.5份的碱，然后将此溶液逐滴加入到上述溶解的聚乙烯醇溶液中，滴加结束后反应2-20小时，然后收集粗产物，经洗涤去水浓缩后得到所需功能化大分子水凝胶中间体，该中间体5-30℃保存；
(2)可显影聚乙烯醇栓塞微球的合成：将0.01-0.3份小分子单体烷基烯酸酯/酰胺的盐，0.004-0.1份过引发剂和0.1-1.0份水在烧瓶中搅拌混合直到体系完全溶解后，将步骤(1)制备所得功能大分子水凝胶单体1份加入上述烧瓶中得到功能大分子水凝胶单体混合液，搅拌均匀放置备用；另取合适规格烧瓶在搅拌下依次加入1-12份分散剂乙酸丁酯、0.002-0.04份稳定剂醋酸丁酯纤维素，同时通入N2，体系加热至50-70℃恒温，然后依次加入上述功能大分子水凝胶单体混合液和0.004-0.1份引发剂四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，反应体系在50-70℃保温反应2-5小时；反应结束后，将反应混合物依次用0.2-4份乙酸丁酯和1-20份丙酮洗涤，过滤并经过30-60℃真空干燥得到可视化聚乙烯醇栓塞微球；
(3)溶胀分筛：对步骤(2)所得可视化聚乙烯醇栓塞微球经溶胀分筛，经分筛可得到以下7种规格的栓塞微球：50-150μm，100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-900μm，900-1200μm，1200-1500μm。
步骤(2)所述烷基烯酸酯/酰胺的盐为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠或2-丙烯酰胺-2-甲基丙羧酸钠；所述引发剂为过硫酸盐和/或四甲基乙二胺的复合物。
所述过硫酸盐包括过硫酸钾或过硫酸铵。
步骤(2)制备所得该可视化聚乙烯醇栓塞微球接近完美的圆球形、外表光滑饱满、大小均一，粒径范围为50-1500μm。
本发明制备所得的栓塞微球具有不透X线的特性，较大弹性伸缩率和回复性能，粒度均一可控，分散性良好。
本发明提供了一种由具有生物相容性的功能化大分子通过烷基烯酸衍生物和碘苯类化合物交联聚合而成的具有不透X线特性的可显影栓塞微球的制备工艺，功能大分子为多羟基聚合物，如:聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子，所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或者羟甲基纤维素为原料，首选聚乙烯醇。具体而言，所述功能化大分子为主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构官能团的多羟基聚合物或主链上连接有至少含有两个含有烷基烯酸或其衍生物基团结构和至少一个碘苯类衍生物的缩醛结构或主链上连接有至少含有两个烷基烯酸或其衍生物基团结构和至少一个碘苯类衍生物的酯类结构或至少含有两个以共价键的形式连接上的具有烷基烯酸或其衍生物结构的可交联小分子和至少一个以共价键的形式连接上的具有碘苯类衍生物结构的可交联小分子，并可使其经过自由基反向悬浮聚合交联形成水凝胶的可显影的聚合物微球。烷基烯酸衍生物包括烷基烯酸盐，酯，酰胺，其中烷基烯酸衍生物的碳原子数为4-20。碘苯类衍生物包括但不限于单碘至多碘取代的苯烷基缩醛或羧酸或以共价键的形式连接上的官能团，其中单个苯环上的碘原子数为1-5，苯烷基缩醛或羧酸或以共价键的形式连接上的官能团中的烷基的碳原子数目为0-20。通过加入引发剂过硫酸盐或过硫酸盐和四甲基乙二胺复合物(过硫酸盐包括过硫酸钾、过硫酸铵)进行反相悬浮聚合制备而成的可显影微球外表圆润光滑，大小均一，粒径大小在50-1500um，内部带有含负电荷结构的磺酸根基团，可对药物具有吸附和缓控释放能力，能对整个栓塞过程进行监视。
本发明的有益效果：本发明提供的工艺改变了传统的在手术栓塞过程中以加入造影剂来进行显影的弊端，降低了手术风险，为微创介入疗法治疗肿瘤疾病提供了便利；使用该制备工艺生产的可显影微球具有不透X射线或减弱X射线特性，良好的伸缩性和弹性；同时，为了医生在手术过程中便于观察，传统的栓塞微球需要进行染色处理，而本工艺制备所得的栓塞微球为黄色，无需染色处理，操作简单易行。
附图说明
图1是微球与合成的可显影微球对比图。
具体实施方式
实施例1
于2L四口反应烧瓶中，依次加入1000g水及分子量为5～8×104的聚乙烯醇120g，加热至96℃反应4小时,将充分溶解后的聚乙烯醇溶液冷却到室温，依次加入交联剂丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛(3.66g)及15.18g 3，5-二碘基苯甲醛二甲缩醛的二甲亚砜溶液10mL，浓盐酸100mL，反应在室温反应6小时，反应结束后，加入2.5M氢氧化钠溶液560g，收集的粗产物经浓缩得到凝胶状的功能化大分子中间体450g，粘度2800cps，该中间体1于5-30℃保存待用。
实施例2
于2L反应烧瓶中，加入2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠(19.0g)，过硫酸钾(12.0g)和水混合搅拌至过硫酸钾完全溶解，加入实施例1制备所得功能化大分子中间体(390g)并搅拌均匀得到大分子单体溶液，放置备用。向5L反应釜中加入乙酸丁酯(2.5L)和10％醋酸丁酯纤维素的乙酸乙酯溶液溶液(50g)，通入氮气，体系温度升至65℃加入上述大分子单体溶液和四甲基乙二胺(15mL)，然后反应在65℃搅拌反应3小时。反应结束后，将反应混合物依次用乙酸丁酯和丙酮洗涤，抽滤，真空干燥得到聚乙烯醇栓塞微球2(80g)。
该栓塞微球经溶胀分筛后，圆润饱满、表面光滑、良好的伸缩性及弹性、粒径范围为50-1500μm，该栓塞微球为黄色无需染色处理，在X射线照射下可显影，元素分析显示碘含量为6.0％。
实施例3
于2L四口反应烧瓶中，依次加入1000g水及分子量为5×104～8×104的聚乙烯醇150g，加热至96℃反应4小时,将充分溶解后的聚乙烯醇溶液冷却到室温备用。向25mL三口烧瓶中依次加入二甲亚砜(10mL)，丙烯酰氨基乙酸(2.02g)及3，5-二碘基苯甲酸(14.04g)，搅拌溶清，依次加入EDCI(11.58g)和4-二甲氨基吡啶(7.56g)，然后将此溶液逐滴加入到上述溶解的聚乙烯醇溶液中，滴加结束后反应16小时，反应结束后，收集的粗产物经浓缩得到凝胶状的功能化大分子中间体570g，粘度2600cps，该中间体3保存待用。
实施例4
于2L反应烧瓶中，加入2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠(14g)，过硫酸钾(12g) 和水混合搅拌至过硫酸钾完全溶解，加入实施例3制备的功能化大分子中间体(500g)并搅拌均匀得到大分子单体溶液，放置备用。向5L反应釜中加入乙酸丁酯(3L)和10％醋酸丁酯纤维素的乙酸乙酯溶液溶液(50g)，通入氮气，体系温度升至60℃加入上述大分子单体溶液和四甲基乙二胺(20mL)，然后反应在65℃搅拌反应3小时。反应结束后，将反应混合物依次用乙酸丁酯和丙酮洗涤，抽滤，真空干燥得到聚乙烯醇栓塞微球4(106g)。
该栓塞微球经溶胀分筛后，圆润饱满、表面光滑、良好的伸缩性及弹性、粒径范围为50-1500μm，该栓塞微球为黄色无需染色处理，在X射线照射下可显影，元素分析显示碘含量为4.7％。
实施例5
于2L四口反应烧瓶中，依次加入1000g水及分子量为5～8×104的聚乙烯醇120g，加热至96℃反应4小时,将充分溶解后的聚乙烯醇溶液冷却到室温，依次加入交联剂丁烯酰胺基丁醛二甲缩醛(4.62g)及16.28g 2，3，5-三碘基苯乙醛二甲缩醛的二甲亚砜溶液15mL，浓盐酸100mL，反应在室温反应6小时，反应结束后，加入2.5M氢氧化钠溶液580g，收集的粗产物经浓缩得到凝胶状的功能化大分子中间体455g，粘度2930cps，该中间体保存待用。
实施例6
于2L反应烧瓶中，加入2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠(19.0g)，过硫酸钾(11.0g)和水混合搅拌至过硫酸钾完全溶解，加入实施例5制备所得功能化大分子中间体(400g)并搅拌均匀得到大分子单体溶液，放置备用。向5L反应釜中加入乙酸丁酯(2.5L)和10％醋酸丁酯纤维素的乙酸乙酯溶液溶液(40g)，通入氮气，体系温度升至65℃加入上述大分子单体溶液和四甲基乙二胺(13mL)，然后反应在65℃搅拌反应3小时。反应结束后，将反应混合物依次用乙酸丁酯和丙酮洗涤，抽滤，真空干燥得到聚乙烯醇栓塞微球(85g)。
该栓塞微球经溶胀分筛后，圆润饱满、表面光滑、良好的伸缩性及弹性、粒径范围为50-1500μm，该栓塞微球为黄色无需染色处理，在X射线照射下可显影，元素分析显示碘含量为6.6％。
实施例7
于2L四口反应烧瓶中，依次加入1000g水及分子量为5×104～8×104的聚乙烯醇145g，加热至96℃反应3小时,将充分溶解后的聚乙烯醇溶液冷却到室温备用。向25mL三口烧瓶中依次加入二甲亚砜(10mL)，丁烯酰胺基丁酸(3.11g)及2，3，5-三碘基苯乙酸(16.04g)，搅拌溶清，依次加入EDCI(12.68g)和二异丙基乙胺(8.79g)，然后将此溶液逐滴加入到上述溶解的聚乙烯醇溶液中，滴加结束后反应8小时，反应结束后，收集的粗产物经浓缩得到凝胶状的功能化大分子中间体560g，粘度3028cps，该中间体保存待用。
实施例8
于2L反应烧瓶中，加入2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠(17g)，过硫酸钾(14g)和水混合搅拌至过硫酸钾完全溶解，加入实施例7制备的功能化大分子中间体(500g)并搅拌均匀得到大分子单体溶液，放置备用。向5L反应釜中加入乙酸丁酯(3L)和10％醋酸丁酯纤维素的乙酸乙酯溶液溶液(55g)，通入氮气，体系温度升至59℃加入上述大分子单体溶液和四甲基乙二胺(19mL)，然后反应在59℃搅拌反应3小时。反应结束后，将反应混合物依次用乙酸丁酯和丙酮洗涤，抽滤，真空干燥得到聚乙烯醇栓塞微球(112g)。
该栓塞微球经溶胀分筛后，圆润饱满、表面光滑、良好的伸缩性及弹性、粒径范围为50-1500μm，该栓塞微球为黄色无需染色处理，在X射线照射下可显影，元素分析显示碘含量为5.1％。
注：上述化学结构仅为方便展示，具体结构含有多条聚合链且官能团取代位置可变。
应用实施例1可显影实验
实施例2制备所得微球2及实施例4制备所得微球4经X光照射后显示均具有较好的显影特性，如图1为微球与合成的可显影微球对比图。
本发明中：
1、烷基烯酸衍生物包括烷基烯酸酯/酰胺的缩醛/醛/酮，或烷基烯酸酯/酰胺的羧酸/酰氯，或具有烷基烯酸酯/酰胺的以共价键形式连接上的官能团，其中烷基烯酸衍生物的碳原子数为4-20，碘苯类衍生物包括单碘至多碘取代的苯烷基缩醛或羧酸或以共价键的形式连接上的官能团，其中单个苯环上的碘原子数为1-5，苯烷基缩醛或羧酸或以共价键的形式连接上的官能团中的烷基的碳原子数目为0-20，苯烷基缩醛也可以为苯烷基醛或酮，苯烷基羧酸也可以为苯烷基酰氯；
2、具有不透X射线或减弱X射线特性；
3、产品为黄色无需染色处理；
本发明与微球中加入造影剂相比，使用该可视化微球能帮助医生更加准确的判断整个栓塞的过程，防止误栓或栓塞不完全或漂移的情况发生，能有效避免血管治疗中各种并发症的发生；
与LC/DC相比，产品为黄色微球，无需染色处理，操作简便易行；
该可视化微球具有良好的弹性及伸缩性。

Claims (13)

1.一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：其采用具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂碘苯类化合物和交联剂烷基烯酸衍生物交联聚合而成。
2.如权利要求1所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球主链上具有1，2-/1，3-二醇结构且主链上具有至少两个缩醛/酯类结构。
3.如权利要求2所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述至少两个缩醛结构具体为至少一个含有碘代苯官能团的缩醛结构和至少一个烷基缩醛结构；至少两个酯类结构具体为至少一个含有碘代苯官能团的酯类结构和至少一个烷基酯类结构。
4.如权利要求1所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述功能大分子为多羟基聚合物，具体为聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子。
5.如权利要求4所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或羟甲基纤维素。
6.如权利要求1所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述交联剂碘苯类化合物为单碘至多碘取代的苯烷基缩醛/醛/酮或苯烷基缩酸/酰氯，或以共价键的形式连接上的官能团；
其中烷基的碳原子数目为0-20，单个苯环的碘原子数为1-5。
7.如权利要求6所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述交联剂碘苯类化合物具体为3，5-二碘基苯甲醛二甲缩醛或3，5-二碘基苯甲酸； 2，3，5-三碘基苯乙醛二甲缩醛或2，3，5-三碘基苯乙酸。
8.如权利要求1所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述交联剂烷基烯酸衍生物为具有烷基烯酸酯/酰胺的缩醛/醛/酮、具有烷基烯酸酯/酰胺的羧酸/酰氯或具有烷基烯酸酯/酰胺的以共价键形式连接上的官能团；所述烷基烯酸衍生物的碳原子数为4-20。
9.如权利要求8所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述交联剂烷基烯酸衍生物具体为丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛或丙烯酰胺基乙酸；丁烯酰胺基丁醛二甲缩醛或丁烯酰胺基丁酸。
10.权利要求1所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球的制备方法，其特征是步骤为：
（1）功能化大分子水凝胶的合成：
a、缩醛类交联剂：向盛有3-10份纯化水的烧瓶中加入分子量为5～8×104的聚乙烯醇1份，搅拌使其分散均匀；加热升温至90-100℃反应3-6小时，冷却降温至室温后，于5-35℃向其中依次加入0.006-0.3份交联剂烷基烯酸酯/酰胺的缩醛及含有0.008-0.5份的单碘至多碘取代的苯烷基缩醛的二甲亚砜溶液，然后于5-35℃向溶液中滴加0.2-4份浓盐酸，滴加结束后继续搅拌反应2-24小时，加入2.5M氢氧化钠2-10份，然后收集粗产物，经洗涤去水浓缩后得到所需功能化大分子水凝胶中间体，粘度在1600-3200cps，该中间体5-30℃保存；
或b羧酸类交联剂：向盛有3-10份纯化水的烧瓶中加入分子量为5～8×104的聚乙烯醇1份，搅拌使其分散均匀；加热升温至94-100℃反应3-6小时，在聚乙烯醇完全溶解后，冷却降温至室温备用；向盛有0.008-0.7份二甲亚砜的烧瓶中加入0.003-0.3份交联剂烷基烯酸酯/酰胺的羧酸及0.008-0.5份单碘至多碘取代的苯烷基羧酸，于5-35℃加入0.01-0.5份羰基二咪唑CDI，或碳化二亚胺和0.006-0.5份的碱，然后将此溶液逐滴加入到上述溶解的聚乙烯醇溶液中，滴加结束后反应2-20小时，然后收集粗产物，经洗涤去水浓缩后得到所需功能化大分子水凝胶中间体，该中间体5-30℃保存；
（2）可显影聚乙烯醇栓塞微球的合成：将0.01-0.3份小分子单体烷基烯酸酯/酰胺的盐，0.004-0.1份过引发剂和0.1-1.0份水在烧瓶中搅拌混合直到体系完全溶解后，将步骤（1）制备所得功能大分子水凝胶单体1份加入上述烧瓶中得到功能大分子水凝胶单体混合液，搅拌均匀放置备用；另取合适规格烧瓶在搅拌下依次加入1-12份分散剂乙酸丁酯、0.002-0.04份稳定剂醋酸丁酯纤维素，同时通入N2，体系加热至50-70℃ 恒温，然后依次加入上述功能大分子水凝胶单体混合液和0.004-0.1份引发剂四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，反应体系在50-70℃保温反应2-5小时；反应结束后，将反应混合物依次用0.2-4份乙酸丁酯和1-20份丙酮洗涤，过滤并经过30-60℃真空干燥得到可视化聚乙烯醇栓塞微球；
（3）溶胀分筛：对步骤（2）所得可视化聚乙烯醇栓塞微球经溶胀分筛，经分筛可得到以下7种规格的栓塞微球：50-150μm，100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-900μm，900-1200μm，1200-1500μm。
11.如权利要求10所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球的制备方法，其特征是：步骤（1）所述碳化二亚胺具体为EDCI、DIC或DCC；所述碱具体为4-二甲氨基吡啶DMAP，三乙胺或二异丙基乙胺。
12.如权利要求10所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球的制备方法，其特征是：步骤（2）所述烷基烯酸酯/酰胺的盐为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠或2-丙烯酰胺-2-甲基丙羧酸钠；所述引发剂为过硫酸盐和/或四甲基乙二胺的复合物。
13.如权利要求12所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述过硫酸盐包括过硫酸钾或过硫酸铵。
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