CN114306724A - 一种可缓释药物的栓塞微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种可缓释药物的栓塞微球及其制备方法，属于医用材料技术领域，所述微球以多羟基聚合物或以聚乙烯醇为主链，可缓释药物的分子以缩醛结构或酯键结构连接在多羟基聚合物主链上或是以双键共聚在微球的高分子网络中。本发明制得的可缓释药物的栓塞微球具有良好的载药速度和载药量，具有缓释药物的能力，释放时间较长且制备方法较为简单，反应条件温和。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种可缓释药物的栓塞微球及其制备方法。
背景技术
经动脉化疗栓塞(TACE)是一种广泛用于无法手术切除的肝细胞癌患者的标准治疗方法，将外周动脉闭塞的治疗效果与局部给予化疗药物相结合，靶向和可控方式递送化疗药物。选择合适的栓塞剂与化疗药物结合，血管内递送到体内特定部位栓塞，导致强烈的细胞毒作用和缺血。载药栓塞微球是目前最新型的栓塞剂，在栓塞肿瘤血供的同时，还可局部提供更高剂量的化疗药物，具有较低的全身毒性和持续的局部活性的优势。与传统的基于碘油的方案相比，使用载药栓塞微球可显着减少到达体循环的化疗药物的数量，显着减少与药物相关的不良事件。
理想的载药栓塞微球需要有较大的载药量、较快的载药速率，同时有较小的药物突释和较长的缓释释放时间，以延长肿瘤药物与肿瘤的接触时间，实现更好的治疗效果。在Baere等人的文章An In Vitro Evaluation of Four Types of Drug-ElutingMicrospheres Loaded with Doxorubicin中，目前已上市的载药栓塞微球DC Bead、LifePearl、HepaSpheres和Tandem微球，洗脱释放阿霉素总量75％的时间分别为197、139、110和77min，均不具备缓释功能。体外实验显示，即使是缓释性能最好的Callispheres，在25天释放阿霉素的总量也超过80％，长期的药物缓释能力较差，持续释放药物时间较短。
传统缓释技术通过将药物分散在高分子骨架中或包裹于骨架内部，药物随骨架溶蚀缓慢释放。但这与栓塞微球“先有产品，再快速载药”的需求相矛盾。目前市售栓塞微球(如DC Bead，CalliSpheres等)具有离子交换特性，可吸附带正电荷的药物，如阿霉素，可以主动吸收溶液中的化疗药物，并以较慢的速度释放。但在起始释放过程中存在“突释”现象，药物迅速释放，短期(2天)损失超过30％，在后续长期释放中表现不佳。
CN106821993A介绍了一类通过包含二硫键的基团交联的凝胶体聚合物，其中带阴离子电荷的基团与所述药物静电缔合，用于栓塞治疗。其释放阿霉素的总量在在约6h时为8％，突释现象仍较明显，且缺乏长期实验数据，缓释效果不佳。
CN111773428A公开了一种药物缓释海藻酸类栓塞微球，该微球在制备时原料海藻酸钠与带正电的化疗药物预先进行复配，再利用静电喷雾技术制备成载药海藻酸类栓塞微球。数据显示该微球的药物释放速率较慢，但其制备方法需要预先负载药物，故成品微球的保存条件较为苛刻，以免药物发生变质；此外，该制备方法较为复杂，不易大规模生产。
US5869103A提供了一种聚乳酸可生物降解的微粒，微粒使用乳液/溶剂萃取法制成，蛋白药物乳化后分散在微粒中，随微粒的降解而缓慢释放，展现出良好的线性释放。但药物需在微粒制备过程中加入，对于药物和微粒的稳定性提出了高的要求，且无法达到后载药灵活地选择所需药物，限制了微粒的使用。
发明内容
本发明的目的在于提出一种可缓释药物的栓塞微球及其制备方法，具有良好的载药速度和载药量，具有缓释药物的能力，释放时间较长且制备方法较为简单，反应条件温和。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种可缓释药物的栓塞微球，所述微球以多羟基聚合物为主链，可缓释药物的分子通过其含有的至少一个羧基、酰氯、酰溴、醛、半缩醛或缩醛结构与多羟基聚合物主链形成缩醛结构或酯键结构相连接；所述可缓释药物的分子还含有一个苯环结构。可缓释药物的分子上的羧基、酰氯、酰溴、醛、半缩醛或缩醛结构与微球主链上的羟基反应从而连接在一起。
作为本发明的进一步改进，所述可缓释药物的分子具有如式I所示结构：
其中，R为不存在或1-2个羟基、氨基或磺酸基团，R1为-(CH2)x-(O)y-(CH2)z-,其中x＝0、1或2，y＝0或1，z＝0、1或2；
R2为H，Br，Cl，
其中，R3为苯环结构或1-4个碳的亚烷基或烯烃结构，n＝0-3，n1＝0-3，优选地，R3为1-2个碳的亚烷基结构，n＝0，n1＝0。将带有苯环结构的分子作为可缓释药物的分子，连接在微球主链上，利用缓释分子的苯环结构与药物分子的苯环结构π-π堆积作用，增强了微球与药物分子的相互作用，从而实现微球同时具有较快的载药速率、较高的载药量和缓释药物的能力。
作为本发明的进一步改进，所述多羟基聚合物为包含1，2-二醇或1，3-二醇结构的聚合物或多糖类大分子；优选地，为聚乙烯醇、壳聚糖、透明质酸盐、海藻酸盐、直链淀粉、改性纤维素中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述微球由多羟基聚合物通过连接含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和交联剂共聚成球；所述交联剂为含有阴离子官能团和不饱和键的水溶性分子。
作为本发明的进一步改进，所述交联剂选自带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物、带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种；其中，所述带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠中的至少一种；所述带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物选自2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、3-磺丙基丙烯酸钾、3-磺丙基甲基丙烯酸钾的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述栓塞微球负载有至少带有一个芳香环结构且在水溶液中带正电的药物；优选地，为阿霉素、表柔比星、吡柔比星、柔红霉素、伊达比星、伊利替康中的至少一种。
本发明进一步保护一种上述可缓释药物的栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
S1.将作为微球主链的多羟基聚合物加入水中溶解，再加入含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和无机酸作为第一催化剂，反应结束后，将反应体系pH调至7-9，浓缩溶液，得到微球中间体；含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子通过醛或缩醛基团与多羟基聚合物链上的羟基反应形成缩醛结构，从而使多羟基聚合物链功能化；在该步骤中，反应时间的长短会影响产率，通常可以在10-35℃下反应3-8h；通常可以将溶液浓缩至粘度大于等于1500cps；优选1800cps；
S2.将步骤S1制得的微球中间体、含有阴离子官能团和不饱和键的水溶性分子的交联剂和引发剂溶于水中，加入溶剂和表面活性剂使反应体系形成反相悬浮聚合体系，从而形成表面光滑、球形良好的微球颗粒；随后在惰性气体气氛下加入有机碱作为第二催化剂，反应结束后，过滤，洗涤，得到以多羟基聚合物为主链的微球；在该步骤中，反应温度可以为55-65℃，反应时间可以为2-6h，反应结束后可见溶液中有透明微粒形成；
S3.将步骤S2制得的以多羟基聚合物为主链的微球分散在溶剂中，加入可缓释药物的分子溶解，加入酸作为催化剂，形成溶液，反应，除去溶剂，清洗，得到可缓释药物的栓塞微球；所述可缓释药物的分子含有至少一个羧基、酰氯、酰溴、醛、半缩醛或缩醛结构和一个苯环结构，与多羟基聚合物主链上的羟基以酯键或缩醛结构相连接。
作为本发明的进一步改进，所述可缓释药物的分子具有如式I所示结构：
其中，R为不存在或1-2个羟基、氨基或磺酸基团，R1为-(CH2)x-(O)y-(CH2)z-,其中x＝0、1或2，y＝0或1，z＝0、1或2；
R2为H，Br，Cl，
其中，R3为苯环结构或1-4个碳的亚烷基或烯烃结构，n＝0-3，n1＝0-3，优选地，R3为1-2个碳的亚烷基结构，n＝0，n1＝0。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述多羟基聚合物、含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和第一催化剂的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.05-5)。
作为本发明的进一步改进，所述多羟基聚合物为包含1，2-二醇或1，3-二醇结构的聚合物或多糖类大分子；优选地，为聚乙烯醇、壳聚糖、透明质酸盐、海藻酸盐、直链淀粉、改性纤维素中的至少一种；
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述引发剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述交联剂选自带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物、带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种；其中，所述带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠中的至少一种；所述带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物选自2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、3-磺丙基丙烯酸钾、3-磺丙基甲基丙烯酸钾的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述微球中间体、交联剂、引发剂、水、溶剂、表面活性剂和有机碱的质量比为1：(0.001-0.2)：(0.0001-0.05)：(0.1-3)：(4-50)：(0.001-0.1)：(0.0001-0.05)。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述酸为有机酸或无机酸，优选地，为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸、甲烷磺酸、冰醋酸、柠檬酸、苯甲酸、高氯酸中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述溶剂为极性溶剂，优选地，为二甲基亚砜、水、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述微球在溶液中的质量分数为1％-30％；所述可缓释药物的分子在溶液中的物质的量浓度为0.01-2mol/L；所述酸在溶液中的物质的量浓度为0.05-10mol/L。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述反应的温度为室温至120℃，反应时间为15min-48h。
作为本发明的进一步改进，所述含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛中的至少一种；所述第一催化剂为浓盐酸或浓硫酸；所述S2中的溶剂为乙酸丁酯、乙酸乙酯、液体石蜡、蓖麻油、大豆油、正庚烷或环己烷中的至少一种；所述表面活性剂为醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素、司盘20、司盘80、吐温20、吐温80中的至少一种；所述第二催化剂为四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种。
本发明进一步保护一种可缓释药物的栓塞微球，所述微球以聚乙烯醇为主链，所述主链与含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子相接，通过该水溶性分子的不饱和键与含有阴离子官能团和不饱和键的水溶性交联剂、含有碳碳双键的可缓释药物的分子共聚成球；所述可缓释药物的分子还带有一个羧酸根基团或磺酸根基团，和一个苯环结构。含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子通过其醛或缩醛基团与主链的羟基连接，让主链接上双键，从而与交联剂、可缓释药物的分子的双键共聚，把主链连起来成球的同时，将可缓释药物的分子连接在微球上。
作为本发明的进一步改进，所述可缓释药物的分子选自对苯乙烯磺酸钠、对苯乙烯磺酸钾、肉桂酸钠、肉桂酸钾中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述交联剂选自带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物、带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种；其中，所述带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠中的至少一种；所述带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物选自2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、3-磺丙基丙烯酸钾、3-磺丙基甲基丙烯酸钾的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述栓塞微球负载有至少带有一个芳香环结构且在水溶液中带正电的药物；优选地，为阿霉素、表柔比星、吡柔比星、柔红霉素、伊达比星、伊利替康中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述聚乙烯醇的重均分子量为30000-80000。
本发明进一步保护一种如权利要求上述可缓释药物的栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
S1.聚乙烯醇栓塞微球中间体的制备：将聚乙烯醇加入水中溶解，再加入含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和无机酸作为第一催化剂，反应结束后，将反应体系pH调至7-9，浓缩溶液，得到聚乙烯醇栓塞微球中间体；在该步骤中，反应时间的长短会影响产率，通常可以在10-35℃下反应3-8h；通常溶液浓缩至粘度大于等于1500cps，更优的是大于等于1800cps；
S2.可缓释药物的栓塞微球的制备：将步骤S1制得的聚乙烯醇栓塞微球中间体、可缓释药物的分子、交联剂、引发剂加入水中溶解，再加入溶剂和表面活性剂使反应体系形成油包水反相悬浮聚合体系，从而形成表面光滑、球形良好的微球颗粒；然后在惰性气体气氛下加入有机碱作为第二催化剂，反应结束后，洗涤，得到可缓释药物的栓塞微球；在该步骤中，反应温度可以为55-65℃，反应时间可以为2-6h；
所述可缓释药物的分子含有碳碳双键、一个羧酸根基团或磺酸根基团，和一个苯环结构；
所述交联剂为含有阴离子官能团和不饱和键的水溶性分子。
作为本发明的进一步改进，所述可缓释药物的分子选自对苯乙烯磺酸钠、对苯乙烯磺酸钾、肉桂酸钠、肉桂酸钾中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述聚乙烯醇的重均分子量30000-80000。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述聚乙烯醇、含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和第一催化剂的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.05-5)。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述引发剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述聚乙烯醇栓塞微球中间体、可缓释药物的分子、交联剂、引发剂、水、溶剂、表面活性剂和第二催化剂的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.001-0.2)：(0.0001-0.05)：(0.1-3)：(4-50)：(0.001-0.1)：(0.0001-0.05)
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述交联剂选自带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物、带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种；其中，所述带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物优选丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠中的至少一种；所述带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物优选2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、3-磺丙基丙烯酸钾、3-磺丙基甲基丙烯酸钾的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛中的至少一种；所述第一催化剂为浓盐酸或浓硫酸；所述S2中的乙酸丁酯、乙酸乙酯、液体石蜡、蓖麻油、大豆油、正庚烷或环己烷中的至少一种；所述表面活性剂为醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素、司盘20、司盘80、吐温20、吐温80中的至少一种；所述第二催化剂为四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种。
有益效果：本发明提供的具有缓释功能的栓塞微球，同时具有较快的载药速率、较高的载药量和缓释药物的能力。通过在栓塞微球上负载带有至少一个芳香环结构且在水溶液中带正电的药物，如阿霉素等，具有良好的载药速度和载药量，具有优异的缓释药物的能力，释放时间与现有市售栓塞微球相比，具有更长的缓释时间,无突释现象。
实现缓释该类药物分子的原理为将带有苯环结构的分子作为缓释分子，连接在微球主链上，利用缓释分子的苯环结构与药物分子的苯环结构π-π堆积作用，增强了微球与药物分子的相互作用，从而实现微球同时具有较快的载药速率、较高的载药量和缓释药物的能力。此外，微球结构中苯环的存在也增加了微球内部的位阻效应，降低了微球内部药物分子的扩散速率，从而降低了微球药物释放的速率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1中制得的可缓释药物的聚乙烯醇载药栓塞微球的显微镜图片；
图2为实施例1中制得的可缓释药物的聚乙烯醇载药栓塞微球的红外图谱；
图3为实施例5中制得的可缓释药物的聚乙烯醇载药栓塞微球的显微镜图片；
图4为实施例5中制得的可缓释药物的聚乙烯醇载药栓塞微球的红外图谱；
图5为实施例1中制得的可缓释药物的聚乙烯醇载药栓塞微球负载阿霉素后的显微镜图片；
图6为实施例5中制得的可缓释药物的聚乙烯醇载药栓塞微球负载阿霉素后的显微镜图片。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种用N-(2,2-二甲氧基乙基)-苯甲酰胺制备可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球的方法，具体包括以下步骤：
S1.聚乙烯醇栓塞微球的制备：
S11.将60g重均分子量为67000的聚乙烯醇加入400mL纯化水中，在90℃下溶解完全。再加入0.9g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和35mL 37.5wt％的浓盐酸，在30℃下反应6h。反应结束后，用2mol/L氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7.5。最后将溶液浓缩至粘度等于1800cps，得到微球中间体。
S12.将15g上述微球中间体，1.7g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐和0.45g过硫酸钾在5mL去离子水中完全溶解。再加入104mL乙酸丁酯和0.25g醋酸丁酸纤维素，最后在氮气气氛下加入0.2mL四甲基乙二胺，在55℃反应6h。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯、丙酮和去离子水洗涤，得到聚乙烯醇栓塞微球。
S2.可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球的制备：
在2L反应瓶内，加入500mL二甲基亚砜，并加入上述步骤制备的聚乙烯醇微球20g，加入10.6g N-(2,2-二甲氧基乙基)-苯甲酰胺，搅拌溶解。再缓慢加入30mL 37.5wt％的浓盐酸。滴加结束后升温至80℃反应2h。反应结束后有白色微粒沉淀到反应瓶底部，除去上层反应溶剂。再加入500mL二甲基亚砜搅拌清洗10min后移除溶剂，再加入去离子水500mL搅拌清洗10min，重复两次，得到18g可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球。图1为所得微球的显微镜图片，观察可得相比于反应前的微球，所得微球由无色透明变为半透明浅白色，仍然保持良好的球形和分散性。图2为制得的微球红外图谱。其中，1650cm-1和1519cm-1为酰胺键特征峰；865cm-1和681cm-1为苯环特征峰。
实施例2
本实施例提供一种用苯甲酰氯制备可缓释药物的壳聚糖栓塞微球的方法，具体包括以下步骤：
S1.壳聚糖栓塞微球的制备：
S11.取重均分子量约为100000的壳聚糖15g，加入50g水中，加热至95℃，搅拌3h溶解完全，加入0.55g N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛和2mL的浓硫酸，25℃反应5h。反应结束后，用0.5mol/L氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7.2。最后将溶液浓缩至粘度等于1800cps，得到微球中间体。
S12.称取3-磺丙基丙烯酸钾1.6g和过硫酸钾0.86g，在10mL去离子水中溶解完全，加入上述微球中间体30g。再加入乙酸乙酯300mL和醋酸纤维素3.55g，在氮气气氛下加入1mL三乙胺，在60℃下反应4h。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯、丙酮和去离子水洗涤，得到壳聚糖栓塞微球。
S2.可缓释药物的壳聚糖栓塞微球的制备：
取上述步骤制备的壳聚糖栓塞微球10g室温下加入到50mL丙酮中，再加入5g苯甲酰氯，滴加3g冰醋酸，温度保持在25℃搅拌24h。反应结束有白色微粒沉淀到反应瓶底部。微粒分别用干净的丙酮、乙醇、去离子水清洗，得到可缓释药物的壳聚糖栓塞微球8g。
实施例3
本实施例提供一种用苯甲醛制备可缓释药物的透明质酸钠栓塞微球的方法，具体包括以下步骤：
S1.透明质酸钠栓塞微球的制备：
S11.取重均分子量为140000的透明质酸钠20g，加入50g水中，加热至80℃，搅拌2h溶解完全，加入0.3g N-丙烯酰胺基乙醛和8mL 37.5wt％的浓盐酸，30℃反应3h。反应结束后，用0.5mol/L氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7.3。最后将溶液浓缩至粘度等于2000cps，得到微球中间体。
S12.将20g上述微球中间体，1.5g丙烯酸钠和0.2g过硫酸钠在20mL去离子水中完全溶解。再加入180mL大豆油和1.5g司盘20，最后在氮气气氛下加入0.35mL N，N-二甲基苯胺，在65℃反应6h。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯、丙酮和去离子水洗涤，得到透明质酸钠栓塞微球。
S2.可缓释药物的透明质酸钠栓塞微球的制备：
取上述步骤制备的1.5g透明质酸钠栓塞微球加入到5mL N-甲基吡咯烷酮溶液中，得到微球溶液；取10.9g苯甲醛溶解于45mL二甲基亚砜中，加入微球溶液中，然后再加入9.6g甲烷磺酸，加热至90℃搅拌15min。反应结束可以看到微粒沉淀到反应瓶底部。微粒分别用二甲基亚砜、乙醇、去离子水清洗，得到可缓释药物的透明质酸钠栓塞微球1g。
实施例4
本实施例提供一种用N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-羟基苯甲酰胺制备可缓释药物的羧甲基纤维素栓塞微球的方法，具体包括以下步骤：
S1.羧甲基纤维素栓塞微球的制备：
S11.取重均分子量约为90000的羧甲基纤维素钠15g，加入50g水中，加热至90℃，搅拌3h溶解完全，加入0.85g 4-丙烯酰胺基苯乙醛和6.3mL 37.5wt％的浓盐酸，25℃反应5h。反应结束后，用2mol/L氢氧化钠溶液将反应体系pH调至8.0。最后将溶液浓缩至粘度等于2200cps，得到微球中间体。
S12.称取甲基丙烯酸钠2.4g和过硫酸铵1.5g，在10mL去离子水中溶解完全，加入上述微球中间体30g。再加入环己烷332mL和8g吐温20，在氩气气氛下加入1.7mL乙二胺，在60℃下反应4h。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯和丙酮洗涤，得到羧甲基纤维素栓塞微球。
S2.可缓释药物的羧甲基纤维素栓塞微球的制备：
取上述步骤制备的10g羧甲基纤维素栓塞微球分散在400mL乙腈中，取9.5g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-羟基苯甲酰胺溶解在100mL乙腈中，滴加10mL 98wt％的浓硫酸，温度保持在60℃搅拌6h。反应结束有微粒沉淀到反应瓶底部。除去上层反应溶剂后加入500mL乙腈搅拌清洗10min，再除去乙腈，最后加入去离子水500mL搅拌清洗10min，重复两次，得到可缓释药物的羧甲基纤维素栓塞微球7g。
实施例5
本实施例提供一种可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，具体包括以下步骤：
S1.聚乙烯醇栓塞微球中间体的制备：
在反应瓶中加入100g纯化水和重均分子量为67000的聚乙烯醇10g，加热至90℃使聚乙烯醇完全溶解。加入1.1g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和20mL 37wt％的浓盐酸，在25℃下反应5h，反应结束后，用2mol/L氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7.2。最后将溶液浓缩至粘度为2000cps，得到聚乙烯醇载塞微球中间体。
S2.可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球的制备：
在反应瓶中加入10g上述步骤制备的聚乙烯醇栓塞微球中间体，3g对苯乙烯磺酸钠，0.5g2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠，0.3g过硫酸钾和5mL水溶解完全。再加入70mL乙酸丁酯和0.7g醋酸丁酸纤维素，通氮气后加入0.5mL四甲基乙二胺，在55℃下反应6h。最后依次用乙酸乙酯、丙酮和去离子水洗涤，得到可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球40g。
图3为实施例5制得的可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球显微镜图片，由图可知，该聚乙烯醇栓塞微球颗粒圆润，表面光滑，具有良好的分散性。图4为实施例5所制备的可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球的红外图谱。其中，871cm-1、808cm-1、777cm-1、709cm-1为苯环特征峰，证明对苯乙烯磺酸钠共聚在微球的高分子网络中。
实施例6
本实施例提供一种可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，具体包括以下步骤：
S1.聚乙烯醇载塞微球中间体的制备：
在反应瓶中加入50g纯化水和重均分子量为80000的聚乙烯醇6g，加热至97℃使聚乙烯醇完全溶解。加入0.15g 4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛和3mL 37wt％的浓盐酸，在10℃下反应8h，反应结束后，用2mol/L氢氧化钠溶液将反应体系pH调至8。最后将溶液浓缩至粘度为2200cps，得到聚乙烯醇栓塞微球中间体。
S2.可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球的制备：
在反应瓶中加入上述步骤制备的10g聚乙烯醇栓塞微球中间体，1g对苯乙烯磺酸钾，0.08g3-磺丙基丙烯酸钾，0.006g过硫酸铵和4mL水溶解完全。再加入25mL乙酸丁酯和0.01g醋酸纤维素，通氮气后加入0.02mL三乙胺，在60℃下反应5h。最后依次用乙酸乙酯、丙酮和去离子水洗涤，得到可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球35g。
实施例7
本实施例提供一种可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，具体包括以下步骤：
S1.聚乙烯醇栓塞微球中间体的制备：
在反应瓶中加入1000g纯化水和重均分子量为32000的聚乙烯醇300g，加热至85℃使聚乙烯醇完全溶解。加入110g N-丙烯酰胺基乙醛和50mL的98wt％浓硫酸，在20℃下反应5h，反应结束后，用0.5mol/L氢氧化钠溶液将反应体系pH调至9。最后将溶液浓缩至粘度为2500cps，得到聚乙烯醇栓塞微球中间体。
S2.可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球的制备：
在反应瓶中加入100g聚乙烯醇栓塞微球中间体，25g肉桂酸钠，19g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸，1g过硫酸钾和25mL水溶解完全。再加入900mL蓖麻油和0.15g吐温80，通氮气后加入1.4mL乙二胺，在65℃下反应3h。最后依次用乙酸乙酯、丙酮和去离子水洗涤，得到可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球450g。
对比例1
与实施例1相比，不同之处在于，没有经过步骤S2。
对比例2
与实施例2相比，不同之处在于，将步骤S2中的苯甲酰氯替换为乙酰氯。
对比例3
与实施例3相比，不同之处在于，没有经过步骤S2。
对比例4
与实施例5相比，不同之处在于，步骤S2中不添加对苯乙烯磺酸钠。
对比例5聚对苯乙烯磺酸钠微球的制备
在四口瓶中，将1.7g乙基纤维素加入至40mL甲苯中，于60℃下加热2h溶解,通氮气保护。搅拌条件下，将3.8g对苯乙烯磺酸钠，0.21g N,N’-亚甲基双丙烯酰胺溶于15mL蒸馏水中加入至上述四口瓶后；将溶于5mL蒸馏水的0.0475g过硫酸铵滴加入上述溶液中，滴加时间约为10min；搅拌速度为250rpm，65℃下，恒温反应4h后，过滤，乙醇，蒸馏水反复洗涤，干燥至恒重，制得聚对苯乙烯磺酸钠微球8g。
对比例6使用苯乙烯制备可缓释药物的栓塞微球
与实施例6相比，不同之处在于，将步骤S2中的对苯乙烯磺酸钾替换为苯乙烯。
测试例1阿霉素载药实验
测试对象：实施例1-7制备的可缓释药物的栓塞微球和对比例1-6制备的微球。
测试方法：用滤纸吸去微球表面明水，称量1g微球至西林瓶中，加入20mg/mL盐酸阿霉素水溶液4mL，将西林瓶封口并置于圆周振荡器上以180rpm速度振荡，分别在预先设置好的时间点吸取10μL样品并稀释至2mL。
使用紫外分光光度计在480nm处测试盐酸阿霉素溶液的浓度，计算微球药物吸附量及载药率，结果见表1和表2。
表1
表2
由表1和表2可知，本发明制得的可缓释药物的载药栓塞微球负载阿霉素的负载量更高，优于微球聚合物网络中未结合药物缓释分子的对比样品。这是由于微球结构中的缓释分子的苯环结构与药物分子的苯环结构π-π堆积作用，增强了微球与药物分子的相互作用，从而提高了微球的载药速率和载药量。而对比例5制备的聚对苯乙烯磺酸钠微球由于分子链上布满了苯环，分子链刚性很大，亲水性较差，导致微球很难吸收药物溶液；同时位阻效应也阻碍了药物分子进入微球内部。对比例6的载药量和载药速率明显下降，这是由于苯乙烯亲水性较差，在制备微球时与其他单体的反应程度低，使微球聚合反应不均匀，造成微球的载药能力下降。
图5和6分别为实施例1和5所制备的可缓释药物的聚乙烯醇栓塞微球负载阿霉素后的显微镜图片，由图可得载药后的微球仍具有良好的球形和分散性，微球变为红色，显示微球已经负载大量阿霉素。
测试例2阿霉素体外释放实验
测试对象：取测试例1载药后的样品进行实验。
测试方法：用滤纸吸去载药后微球的表面水分后，精密称量0.25g微球至100mL棕色西林瓶中，加入100mL磷酸盐缓冲盐溶液，盖紧西林瓶，放入预热37℃的恒温水浴摇床中，以100rpm速度振荡并开始计时。在预定时间点从瓶中吸取2mL样品溶液并补液。实验开始取样密集，三日之后可逐渐减少取样次数，但每日至少更换一次PBS介质，换介质前需取样测试，并记录取样时间。
使用紫外分光光度计在480nm处测试溶液中阿霉素的浓度，计算药物的累积释放率，结果见表3和表4。
表3
表4
由表3和表4可知，与微球聚合物网络中未结合使药物缓释的分子的样品相比，本发明实施例1-7制得的可缓释药物的栓塞微球在磷酸盐缓冲盐溶液，37℃，100rpm震荡，每日更换介质的条件下，24天释放量最低为43.33％，最高为49.99％，而对比例释放量最低为81.51％，最高为99.68％。此外，本发明产品的突释作用较轻，释放速度稳定，从第三日开始每日约释放1.5％。这是由于微球结构中的缓释分子上的苯环与药物分子有较强的相互作用，从而实现了药物的缓慢释放。此外，微球结构中苯环的存在也增加了微球内部的位阻效应，降低了微球内部药物分子的扩散速率，也导致了微球药物释放速率的减慢。而对比例5制备的聚对苯乙烯磺酸钠微球由于分子链上布满了苯环，分子链刚性很大，亲水性较差，导致微球很难吸收药物溶液；同时位阻效应也阻碍了药物分子进入微球内部，所以药物分子只是吸附在聚对苯乙烯磺酸钠微球的表面，使得突释现象明显。对比例6制备的微球未表现出明显的缓释效果，这是由于对比例6制备的微球的载药量较低，且苯环在微球中的分布较少且不均匀，导致药物分子的扩散释放较快。
测试例3可缓释药物的栓塞微球的导管通过性测试
测试对象：
实施例1-7和对比例1-5制得的栓塞微球。
测试方法：取实施例1-7和对比例1-5制得的栓塞微球中的100-300微米粒径范围的微球，分散在生理盐水中。再将微球分散液吸入10mL注射器中，排除空气和上层清液，仅保留微球。再吸取10mL医用造影剂，将10mL注射器中的微球与造影剂混合均匀，再利用三通接头将10mL注射器中的微球和造影剂混合液转移至3mL注射器中，随后将3mL注射器与经生理盐水冲洗过的相应内径的微导管连接。摇动注射针管，使微球通过导管缓慢均匀注射回原瓶中，注射速度在1mL/min。注射过快会使液体先过导管，剩余微球。最后观察微球是否阻塞导管和通过导管的难易程度。
结果见表5和表6。
表5
表6
由以上结果可知，本技术制备的可缓释药物的载药栓塞微球具有良好的导管通过性，可以满足临床经导管输送微球的要求。而对比例5制备的聚对苯乙烯磺酸钠微球由于分子链上布满了苯环，分子链刚性很大，造成微球弹性较差，无法通过导管运输。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (33)
1.一种可缓释药物的栓塞微球，其特征在于，所述微球以多羟基聚合物为主链，可缓释药物的分子通过其含有的至少一个羧基、酰氯、酰溴、醛、半缩醛或缩醛结构与多羟基聚合物主链形成缩醛结构或酯键结构相连接；所述可缓释药物的分子还含有一个苯环结构。
2.根据权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述可缓释药物的分子具有如式I所示结构：
其中，R为不存在或1-2个羟基、氨基或磺酸基团，R1为-(CH2)x-(O)y-(CH2)z-,其中x＝0、1或2，y＝0或1，z＝0、1或2；
R2为H，Br，Cl，
其中，R3为苯环结构或1-4个碳的亚烷基或烯烃结构，n或n1＝0-3，优选地，R3为1-2个碳的亚烷基结构，n＝0，n1＝0。
3.根据权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述多羟基聚合物为包含1，2-二醇或1，3-二醇结构的聚合物或多糖类大分子；优选聚乙烯醇、壳聚糖、透明质酸盐、海藻酸盐、直链淀粉、改性纤维素中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述微球由多羟基聚合物通过连接含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和交联剂共聚成球；所述交联剂为含有阴离子官能团和不饱和键的水溶性分子。
5.根据权利要求4所述的栓塞微球，其特征在于，所述交联剂选自带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物、带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种；其中，所述带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠中的至少一种；所述带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物选自2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、3-磺丙基丙烯酸钾、3-磺丙基甲基丙烯酸钾的至少一种。
6.根据权利要求4所述的栓塞微球，其特征在于，所述含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球负载有至少带有一个芳香环结构且在水溶液中带正电的药物；优选阿霉素、表柔比星、吡柔比星、柔红霉素、伊达比星、伊利替康中的至少一种。
8.一种如权利要求1-6任一项所述可缓释药物的栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将多羟基聚合物加入水中溶解，再加入含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和无机酸作为第一催化剂，反应结束后，将反应体系pH调至7-9，浓缩溶液，得到微球中间体；
S2.将步骤S1制得的微球中间体、含有阴离子官能团和不饱和键的水溶性分子的交联剂和引发剂溶于水中，加入溶剂和表面活性剂，在惰性气体气氛下加入有机碱作为第二催化剂，反应结束后，过滤，洗涤，得到以多羟基聚合物为主链的微球；
S3.将步骤S2制得的以多羟基聚合物为主链的微球分散在溶剂中，加入可缓释药物的分子溶解，加入酸，反应，除去溶剂，清洗，得到可缓释药物的栓塞微球；所述可缓释药物的分子含有的至少一个羧基、酰氯、酰溴、醛、半缩醛或缩醛结构和一个苯环结构。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的反应温度为10-35℃，反应时间3-8h；所述步骤S2中反应温度为55-65℃，反应时间2-6h；步骤S3中所述反应的温度为室温至120℃，反应时间为15min-48h。
10.所述可缓释药物的分子具有如式I所示结构：
其中，R为不存在或1-2个羟基、氨基或磺酸基团，R1为-(CH2)x-(O)y-(CH2)z-,其中x＝0、1或2，y＝0或1，z＝0、1或2；
R2为H，Br，Cl，
其中，R3为苯环结构或1-4个碳的亚烷基或烯烃结构，n＝0-3，n1＝0-3，优选地，R3为1-2个碳的亚烷基结构，n＝0，n1＝0。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述多羟基聚合物、含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和第一催化剂的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.05-5)。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述多羟基聚合物为包含1，2-二醇或1，3-二醇结构的聚合物或多糖类大分子；优选聚乙烯醇、壳聚糖、透明质酸盐、海藻酸盐、直链淀粉、改性纤维素中的至少一种；步骤S2中所述引发剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠中的至少一种。
13.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述交联剂选自带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物、带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种；其中，所述带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠中的至少一种；所述带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物选自2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、3-磺丙基丙烯酸钾、3-磺丙基甲基丙烯酸钾的至少一种。
14.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述微球中间体、交联剂、引发剂、水、溶剂、表面活性剂和有机碱的质量比为1：(0.001-0.2)：(0.0001-0.05)：(0.1-3)：(4-50)：(0.001-0.1)：(0.0001-0.05)。
15.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述酸为有机酸或无机酸，优选地，为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸、甲烷磺酸、冰醋酸、柠檬酸、苯甲酸、高氯酸中的至少一种。
16.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述溶剂为极性溶剂，优选地，为二甲基亚砜、水、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
17.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，反应前，所述微球在溶液中的质量分数为1％-30％，所述可缓释药物的分子在溶液中的物质的量浓度为0.01-2mol/L，所述酸在溶液中的物质的量浓度为0.05-10mol/L。
18.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛中的至少一种；所述第一催化剂为浓盐酸或浓硫酸；所述S2中的溶剂为乙酸丁酯、乙酸乙酯、液体石蜡、蓖麻油、大豆油、正庚烷或环己烷中的至少一种；所述表面活性剂为醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素、司盘20、司盘80、吐温20、吐温80中的至少一种；所述第二催化剂为四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种。
19.一种可缓释药物的栓塞微球，其特征在于，所述微球以聚乙烯醇为主链，所述主链与含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子相接，通过该水溶性分子的不饱和键与含有阴离子官能团和不饱和键的水溶性交联剂、含有碳碳双键的可缓释药物的分子共聚成球；所述可缓释药物的分子还带有一个羧酸根基团或磺酸根基团，和一个苯环结构。
20.根据权利要求19所述可缓释药物的栓塞微球，其特征在于，所述可缓释药物的分子选自对苯乙烯磺酸钠、对苯乙烯磺酸钾、肉桂酸钠、肉桂酸钾中的至少一种。
21.根据权利要求19所述可缓释药物的栓塞微球，其特征在于，所述交联剂选自带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物、带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种；其中，所述带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠中的至少一种；所述带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物选自2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、3-磺丙基丙烯酸钾、3-磺丙基甲基丙烯酸钾的至少一种。
22.根据权利要求19所述所述可缓释药物的栓塞微球，其特征在于，所述含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛中的至少一种。
23.根据权利要求19所述所述可缓释药物的栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球负载有至少带有一个芳香环结构且在水溶液中带正电的药物；优选阿霉素、表柔比星、吡柔比星、柔红霉素、伊达比星、伊利替康中的至少一种。
24.根据权利要求19所述所述可缓释药物的栓塞微球，其特征在于，所述聚乙烯醇的重均分子量为30000-80000。
25.一种如权利要求19-24任一项所述可缓释药物的栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.聚乙烯醇栓塞微球中间体的制备：将聚乙烯醇加入水中溶解，再加入含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和无机酸作为第一催化剂，反应结束后，将反应体系pH调至7-9，浓缩溶液，得到聚乙烯醇栓塞微球中间体；
S2.可缓释药物的栓塞微球的制备：将步骤S1制得的聚乙烯醇栓塞微球中间体、可缓释药物的分子、交联剂、引发剂加入水中溶解，再加入溶剂和表面活性剂，然后在惰性气体气氛下加入有机碱作为第二催化剂，反应结束后，洗涤，得到可缓释药物的栓塞微球；
所述可缓释药物的分子含有碳碳双键、一个羧酸根基团或磺酸根基团，和一个苯环结构；
所述交联剂为含有阴离子官能团和不饱和键的水溶性分子。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述可缓释药物的分子选自对苯乙烯磺酸钠、对苯乙烯磺酸钾、肉桂酸钠、肉桂酸钾中的至少一种。
27.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述聚乙烯醇的重均分子量30000-80000。
28.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述聚乙烯醇、含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和第一催化剂的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.05-5)。
29.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述引发剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠中的至少一种。
30.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述聚乙烯醇栓塞微球中间体、可缓释药物的分子、交联剂、引发剂、水、溶剂、表面活性剂和第二催化剂的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.001-0.2)：(0.0001-0.05)：(0.1-3)：(4-50)：(0.001-0.1)：(0.0001-0.05)。
31.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述交联剂选自带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物、带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种；其中，所述带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物优选丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠中的至少一种；所述带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物优选2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、3-磺丙基丙烯酸钾、3-磺丙基甲基丙烯酸钾的至少一种。
32.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛中的至少一种；所述第一催化剂为浓盐酸或浓硫酸；所述S2中的乙酸丁酯、乙酸乙酯、液体石蜡、蓖麻油、大豆油、正庚烷或环己烷中的至少一种；所述表面活性剂为醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素、司盘20、司盘80、吐温20、吐温80中的至少一种；所述第二催化剂为四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种。
33.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的反应温度为10-35℃，反应时间3-8h；所述步骤S2中反应温度为55-65℃，反应时间2-6h。
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| CN (1) | CN114306724B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2023226141A1 (zh) * | 2022-05-27 | 2023-11-30 | 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司 | 一种载药微球及其制备方法 |
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-
2021
- 2021-12-30 CN CN202111652538.7A patent/CN114306724B/zh active Active
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