KR101585588B1 - 이식가능한 생체흡수성 중합체 - Google Patents

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아시스땅스 퍼블리끄-오삐또 드 빠리
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Abstract

본 발명은 (i) 하나 이상의 식 (I)의 단량체로서,
(CH2=CR1)CO-K (I)
식 중 K가 O-Z 또는 NH-Z를 나타내고, m이 1 내지 30의 정수를 나타내는 Z가 (CR2R3)m-CH3, (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O)m-CH3, (CH2)m-NR4R5 나타내고; R1, R2, R3, R4 및 R5 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내는 것인 단량체; 및 (ii) 하나 이상의 생체흡수성 블록 공중합체 가교제의 중합반응으로부터 얻어진 중합체에 관한 것이다.

Description

이식가능한 생체흡수성 중합체{Implantable bio-resorbable polymer}
본 발명은 개체에 이식되기 쉽고 선택적으로 개체에 약물을 전달하는 팽창가능하고 생체흡수성인 가교된(cross-linked) 중합체에 관한 것이다.
생체재료 이식 분야에서, 생체흡수성이고 팽창가능한 입자에 대한 필요가 있다. 그러나, 지금까지는 단지 불완전한 해결만이 고안되었다.
따라서, 젤라틴 스폰지는 조직에 이식하거나 강(cavity), 도관(duct) 또는 혈관에 주입한 후에 생체분해가능하다. 이들은 생리식염수 및/또는 조영매체(contrast media)와 함께 함침(impregnate)될 수 있다.
그러나, 이들의 수화 후에 이들은 이들의 형태와 저항력을 잃는다. 게다가, 성질, 균질성, 크기, 효소적 능력, 및 국소 염증 반응과 같은 많은 인자에 의해 영향을 받는 흡수 속도에서 큰 변이가 있다. 또한, 흡수성 젤라틴의 질량은 큰 비율로 변화할 수 있기 때문에, 플러그(plug)의 흡수 시간은 또한 당연히 다양한 시간이 걸릴 것이다.
다른 시도는 흡수성 임플란트를 제공하도록 고안된 덱스트란 전분 마이크로스피어((Spherexⓡ from Pharmacia;Emboceptⓡ from Pharmacept)를 이룬다. 실제 비-독성인 이러한 덱스트란 전분 마이크로스피어는 용이하게 분해가능하고 주로 종양 치료에서 화학요법 약물과 함께 투여될 때에 일시적 혈관 폐쇄를 제공하는데 현저하게 사용된다.
그러나, 덱스트란 전분 마이크로스피어는 몇몇 한계로 고통받는다. 먼저, 이러한 마이크로스피어는 지름 100㎛ 이하의 작은 크기에서만 유효하다. 이러한 작은 지름은 특히 근위부 폐색을 위한, 표적화된 색전술을 허용하지 않는다. 게다가, 재흡수는 보통 한시간 이하의 반감기로 빠르고, 주어진 마이크로스피어 부피를 흡수하기 위한 효소적 능력에 의존하기 때문에 정확하게 예측될 수 없다.
아크릴 및 PVC 공중합체에 기초한 흡수성(water-absorbent) 건조 마이크로스피어는 또한 팽창가능한 임플란트로 제안되어 있다(suga et al . (2002) J Vasc Interv Radiol . 13:929-34). 상업적인 소개에서(Quadrasphereⓡ, Biosphere Medical), 이러한 마이크로스피어는 건조 형태이다. 사용을 위하여 이들은 생리식염수 및/또는 요오드화 조영매체와 함께 혼합된다. 이들의 처음 크기와 비교하여, 이들의 수분 섭취 후의 최종 크기는 상기 매체의 이온 전하에 따라 달라진다(염수 및 조영매체에서 각각 x2 또는 x4).
그러나 최종 크기는 이식 후의 조절된 최종 부피를 허용하기에 너무 크게 변하고, 이들의 사용에 심각한 한계이다. 게다가, 이러한 마이크로스피어는 흡수성이 없다.
따라서 본 발명의 목표는 상기 문제를 해결하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 생체흡수성 PLGA-, PEG- 및/또는 PLA-에 기초한 블록 공중합체에 의해 가교된 중합체의 중성 (메트)아크릴레이트의 존재가 이러한 중합체의 분해 속도에 영향을 미칠 수 있고 또한 상기 중합체의 팽창을 조절할 수 있다는 발명자에 의한 예기치 않은 발견에서 시작한다. 또한, 상기 중합체가 구형 입자로서 제공될 때, 구형성은 심지어 팽창에도 유지될 수 있다.
게다가, 양 견관절에서 수행된 동물 실험에서, 선행 기술의 마이크로스피어와는 달리, 본 발명에 기초한 마이크로스피어의 중합체는 활액 조직으로 빠르게 합류되었고 이들의 활막(synovium)의 잔류 시간은 본 발명의 마이크로스피어가 몇 주 또는 몇 달 동안 활막에서 약물을 전달하기에 적합하게 하도록 하는, 적어도 몇 주(1 달)이었다는 것이 본 발명자에 의하여 더 증명되었다.
본 발명은 따라서
(i) 하나 이상의 식 (I)의 단량체로서,
(CH2=CR1)CO-K (I)
- 식 중 K가 O-Z 또는 NH-Z를 나타내고, Z가 m이 1 내지 30의 정수를 나타내는 (CR2R3)m-CH3, (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O)m-CH3, (CH2)m-NR4R5 나타내고;
- R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내는 것인 단량체;
및
(ii) 하나 이상의 생체흡수성(bio-resorbable) 블록 공중합체(block copolymer) 가교제(cross-linker)의 중합으로부터 얻어진 중합체에 관한 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 정의된 중합체는 상기 하나 이상의 단량체, 상기 하나 이상의 생체흡수성 블록 공중합체 가교제, 및
(i) 하기 식 (III)의 약물-운반 단량체로서:
(CH2=CR9)CO-L-D (III)
- 식 중 R9는 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
- L은 D기에 연결된 가수분해성 기능을 포함하는 1 내지 20 탄소 원자를 가지는 링커 모이어티를 나타내고;
- 상기 D기는 약물 또는 프로드러그를 나타내는 것인 단량체; 및
(ii) 하기 식 (V)의 하전된(charged), 이온화가능한(ionisable), 친수성의(hydrophilic), 또는 소수성의(hydrophobic) 단량체로서:
(CH2=CR11)CO-M-F (V)
- 식 중 R11은 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
- M은 1 내지 20 탄소 원자를 가지는 단일 결합 또는 링커 모이어티를 나타내고;
- F는 최대 100 원자를 가지는 하전된, 이온화가능한, 친수성의, 또는 소수성의 기를 나타내는 것인 단량체를 포함하는 목록으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 단량체의 중합으로부터 얻어진다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 정의된 중합체는 상기 하나 이상의 단량체, 상기 하나 이상의 생체흡수성 블록 공중합체 가교제, 및 상기 약물-운반 단량체의 중합으로부터 얻어진다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 정의된 중합체는 상기 하나 이상의 단량체, 상기 하나 이상의 생체흡수성 블록 공중합체 가교제, 상기 하나 이상의 하전된, 이온화가능한, 친수성의, 또는 소수성의 단량체의 중합으로부터 얻어진다.
이러한 구체예들은 본 발명의 중합체가 상기 정의된 약물-운반 단량체로부터 중합될 때, 상기 중합체가 약물 전달 시스템으로 사용될 수 있다는 점에서 유익하다. 게다가, 본 발명의 중합체가 상기 정의된 하전된, 이온화가능한, 친수성의, 또는 소수성의 단량체로부터 중합될 때, 상기 중합체는 전달될 약물의 로딩(loading) 즉, 비공유적 흡착을 가능하게 하는 다양한 물리화학적 표면 특성으로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 더 구체예에서, 상기 정의된 중합체는 약물 또는 프로드러그와 함께 로딩된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 정의된 중합체는 상기 하나 이상의 단량체, 상기 하나 이상의 생체흡수성 블록 공중합체 가교제, 상기 하나 이상의 약물-운반 단량체, 선택적으로 상기 하나 이상의 하전된, 이온화가능한, 친수성의, 또는 소수성의 단량체, 및 하기 식 (IV)의 하나 이상의 친수성의 단량체로서:
(CH2=CR10)CO-Q (IV)
- 식 중 R10은 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
- Q는 히드록실, 옥소 또는 아미노 기능으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 내지 C100 알킬을 나타내는 것인 단량체의 중합으로부터 얻어진다.
상기 정의된 친수성 단량체의 본 발명의 중합체로의 합입(incorporation)은 이것이 본 발명의 중합체에 의하여 약물의 방출을 조절하게 한다는 점에서 유익하다.
본 발명은 또한 의약의 용도로서 상기 정의된 하나 이상의 중합체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체와 결합된, 상기 정의된 하나 이상의 중합체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
생체흡수성 블록 공중합체
본 명세서에서 의도한 대로, 표현 "생체흡수성(bio-resorbable)"은 블록 공중합체가 생물, 바람직하게는 포유류, 특히 인간 개체의 생물에 투여되었을 때 분해 또는 절단되는 것을 의미한다. 본 명세서에서 의도한 대로 "생체흡수성"은 블록 공중합체가 가수분해될 수 있다는 것을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 정의된 생체흡수성 블록 공중합체 가교제는 직쇄이고 양 끝에 (CH2=(CR6))- 기가 존재하며, R6는 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내는 것이다. 또한 바람직하게는, 상기 생체흡수성 블록 공중합체 가교제는 디블록(diblock) 또는 트리블록(triblock) 공중합체이다.
상기 정의된 생체흡수성 블록 공중합체 가교제의 블록은 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리락트산(또한 폴리-락티드라고 명명됨)(PLA), 폴리글리콜산(또한 폴리-글리콜리드라고 명명됨)(PGA) 및 폴리락틱글리콜산(PLGA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 또한 바람직하다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, PEG, PLA 및 PGA는 n이 중합화의 정도를 나타내며 아래와 같이 나타낼 수 있다:
Figure 112012028291111-pct00001
락티드 및 글리코리드 단위를 모두 포함하는 PLGA에 대하여, 중합화의 정도는 락티드 및 글리코리드 단위의 수의 합이다.
더 바람직하게는, 상기 정의된 생체흡수성 블록 공중합체 가교제는 하기 식 (II)의 것으로서:
(CH2=CR7)CO-(Xn)j-PEGp-Yk-CO-(CR8=CH2) (II)
- 식 중 R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
- X 및 Y는 독립적으로 PLA, PGA 또는 PLGA를 나타내고;
- n, p, 및 k는 각기 X, PEG, 및 Y의 중합의 정도를 나타내고, n 및 k는 독립적으로 1 내지 150의 정수이며, p는 1 내지 100의 정수이고;
- j는 0 또는 1을 나타내는 것이다.
가장 바람직하게는, 상기 정의된 생체흡수성 블록 공중합체 가교제는
(CH2=CR7)CO-PLAn-PEGp-PLAk-CO-(CR8=CH2),
(CH2=CR7)CO-PGAn-PEGp-PGAk-CO-(CR8=CH2),
(CH2=CR7)CO-PLGAn-PEGp-PLGAk-CO-(CR8=CH2),
(CH2=CR7)CO-PEGp-PLAk-CO-(CR8=CH2),
(CH2=CR7)CO-PEGp-PGAk-CO-(CR8=CH2), 및
(CH2=CR7)CO-PEGp-PLGAk-CO-(CR8=CH2)로 이루어진 군으로부터 선택된 식의 것으로서;
R7, R8, n, p 및 k는 상기 정의된 것이다.
중합체
당업자에게 명백할 바와 같이, 본 발명의 중합체는 생체흡수성(즉 가수분해성) 가교 중합체이다. 특히 본 발명의 중합체는 상기 정의된 중합된 단량체의 하나 이상의 사슬로 구성되어 있고, 하나 이상의 사슬은 상기 정의된 생체흡수성 블록 공중합체 가교제에 의해 가교되어 있다.
유익하게도, 본 발명의 중합체는 팽창성, 즉, 액체 특히, 물을 흡수하는 능력을 가진다.
당업자에게 또한 명백할 바와 같이, 실시예의 방법에 의하여, 본 발명의 단량체는 또한 아래와 같이 나타내어질 수 있다.
Figure 112012028291111-pct00002
중합화 후에 발명의 단량체는 그 다음에 아래와 같이 나타내어질 수 있다.
Figure 112012028291111-pct00003
바람직하게는 상기 정의된 식 (I)의 단량체는 sec-부틸아크릴레이트, n-부틸아크릴레이트, t-부틸아크릴레이트, t-부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, N디메틸-아미노에틸(메틸)아크릴레이트, N,N-디메틸아미노프로필-(메트)아크릴레이트, t-부틸아미노에틸(메틸)아크릴레이트, N,N-디에틸아미노아크릴레이트, 아크릴레이트말단 폴리(에틸렌옥시드), 메타크릴레이트말단 폴리(에틸렌옥시드), 메톡시폴리(에틸렌옥시드)메타크릴레이트, 부톡시폴리(에틸렌옥시드)메타크릴레이트, 아크릴레이트말단 폴리(에틸렌글리콜), 메타크릴레이트말단 폴리(에틸렌글리콜), 메톡시폴리(에틸렌글리콜)메타크릴레이트, 부톡시폴리(에틸렌글리콜)메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 상기 정의된 식 (I)의 단량체는 폴리(에틸렌글리콜)메틸 에테르메타크릴레이트이다.
상기 정의된 친수성 단량체는 (메트)아크릴아미드, 2-히드록시에틸(메트)아크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈, 부틸(메트)아크릴레이트, 아크릴산, 아크릴무수물, N-트리스히드록시메틸메타크릴아미드, 글리세롤모노(메트)아크릴레이트, 히드록시프로필(메트)아크릴레이트, 4-히드록시부틸(메트)아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 또한 바람직하다.
게다가, F는 COOH, COO-, S03H, S03 -, P04H2, P04H-, PO4 2-, R11, R12 및 R13은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내는 NR11R12, NR11R12R13 +, 1 내지 20 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 알킬기, 5 내지 20 탄소 원자를 가지는 아릴기, 크라운 에테르, 및 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
L 및 M은 다음의 식의 것으로:
O-T-(U)q-T' 또는 NH-T-(U)q-T'
식 중 동일한 또는 다른, T 및 T'가 하나 이상의 히드록실, 옥소, 또는 아미노기에 의해 선택적으로 치환된 C1 내지 C6 알킬 사슬을 나타내고, U는 에스테르, 아미드, 디술피드, 아미노-옥시 또는 무수물 기능과 같은 가수분해성 기능을 나타내고, q는 M에 대해 0 내지 2이고 L에 대해 1 내지 2의 정수를 나타내는 것이 또한 바람직하다.
본 발명의 중합체는 당업자가 잘 알려진 많은 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 한 예로서, 본 발명의 중합체는 아래와 실시예에 기술된 것과 같이 직접적 또는 역(inverse) 과정 중 하나를 사용하여 현탁 중합화에 의해 얻어질 수 있다.
직접적 현탁은 다음과 같이 진행될 수 있다: (a) (i) 상기 정의된 하나 이상의 단량체, 및 하나 이상의 생체흡수성 블록 공중합체 가교제, (ii) 단량체 100 중량부(parts by weight) 당 0.1 내지 약 2 중량부 범위의 양으로 존재하는 중합반응 개시제; (iii) 바람직하게는 약 3 중량부 이하이고 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량부인, 상기 단량체 100 중량부(parts by weight) 당 약 5 중량부 이하의 양의 계면활성제; 및 (iv) 수중유 현탁액을 형성하기 위한 물을 포함하는 혼합물을 교반 또는 휘젓는(agitate) 단계; 및 (b) 단량체 및 생체흡수성 블록 공중합체 가교제를 중합하는 단계.
역 현탁액은 다음과 같이 진행될 수 있다: (a) (i) 상기 정의된 하나 이상의 단량체, 및 하나 이상의 생체흡수성 블록 공중합체 가교제; (ii) 단량체의 100 중량부 당 0.1 내지 약 2 중량부 범위의 양으로 존재하는 중합반응 개시제; (iii) 바람직하게는 3 중량부 이하이고 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량부 범위인 단량체의 100 중량부(parts by weight) 당 약 5 중량부 이하의 양의 계면활성제; 및 (iv) 유중수 현탁액을 형성하기 위한 오일을 포함하는 혼합물을 교반 또는 휘젓는 단계; 및 (b) 상기 단량체 및 상기 생체흡수성 블록 공중합체 가교제를 중합하는 단계.
약물
본 명세서에서 의도된대로 상기 정의된 약물 및 프로드러그는 어떤 유형일 수 있고 질환 또는 결함의 예방 또는 치료를 위해 의도되었을 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 중합체와 공유 상호결합이 요구되는 경우, 상기 약물은 카르복실, 히드록실, 티올 또는 아미노기와 같은 반응 기능(reactive function)을 가진 것이어야 한다. 예를 들어, 상기 약물은 아릴 유도체로 구성된 친유성 꼬리가 있는 산성 관능기(functionality)(프로피온산, 카르복실기, 또는 아세트산 카르복실기)을 포함할 수 있다.
상기 지시된대로, 특히 본 발명의 중합체가 하나 이상의 하전된, 이온화가능한, 친수성의, 또는 소수성의 단량체의 중합화로부터 얻어질 때, 상기 약물은 또한 중합체에 로딩될 수 있고, 비공유 상호작용에 의하여 중합체에 흡착된다. 그 후에 약물 또는 프로드러그에 로딩되기 위한 다른 특별한 요구는 부과되지 않는다.
로딩은 당업자에게 잘 알려진 많은 방법에 의해 진행될 수 있다. 예를 들어, 건조 형태의 중합체는 약물에 따라 1시간 내지 24시간 동안 약물 또는 프로드러그의 미리 측정된 양을 함유하는 용액에서 팽창하도록 했다; 상기 로딩된 중합체는 그 다음에 0.9% (w/v) 염화나트륨 용액으로 두 번 세척된다.
게다가, 상기 정의된 약물은 항암약물 또는 NSAID인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 적합한 NSAIDs의 예는 이부프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙, 인도메타신 또는 나프록센을 포함한다.
본 발명에 따른 적합한 항암약물의 예는 미토미신, 멜팔란, 메토트렉세이트, 랄티렉스드, 겜시타빈, 독소루비신, 또는 이리노테칸을 포함한다.
중합체의 형태
바람직하게는, 본 발명의 중합체는 박막, 거품, 입자, 덩어리, 가닥 또는 스폰지의 형태이고, 가장 바람직하게는 구형 입자 형태이다. 상기 구형 입자는 바람직하게는 마이크로스피어, 즉, 팽창시 직경(즉, 수화시) 1 내지 5000㎛ 범위이고, 더 바람직하게는 100 내지 600㎛의 범위이다.
팽창하기 위해, 본 발명의 중합체는, 바람직하게는 조건화된 방법으로, 물과 같은 액체, 특히 생리학적 식염수, 글루코스 용액, 혈장, 이온 또는 비이온 요오드화 조영매체, 자가공명 화상법을 위한 산화철에 기초한 조영매체, 약물 용액, 또는 인체 또는 동물체의 주입가능한 살균된 무발열물질 액체과 같은 색전술 과정(embolization procedure)에서 보통 사용하는 용액에 흡착할 수 있다. 정의되고 제한된 물의 양이 본 발명의 중합체에 의하여 흡수되면, 그에 의해, 중합체가 구형 입자인 경우, 팽창시 지름을 예상할 수 있게 된다.
중합체의 약학적 및 치료적 용도
유익하게도, 구형 입자 형태에서 본 발명의 중합체를 위해 얻어질 수 있는 범위는 혈관조영검사에 의해 탐지가능하고 카테터 또는 마이크로카테터에의 항해(navigation)에 의해 접근가능한 소동맥을 폐색시키는데 특히 적합하게 한다. 게다가, 본 발명의 중합체의 바륨 술페이트, 텅스텐 또는 탄탈륨과 같은 조영매체를 흡수하는 능력은 방사성-오페이크 마이크로스피어로서 특히 유용하게 한다.
또한 유익하게도, 본 발명의 중합체의 흡수는 가수분해에 의존하고 효소적 기전에 의존하지 않는다. 흡수 속도는 상기 기술한 생체흡수성 가교제 및 단량체의 유형과 양을 조절함으로써 용이하게 조절될 수 있다.
또 유익하게도, 본 발명의 중합체의 흡수는 상기 기술한 생체흡수성 가교제 및 단량체의 유형과 양에 따라서 수 시간 내지 수 주의 범위일 수 있다. 또한, 중합체의 분해 산물은 비독성이고 빠르게 제거되기 때문에 본 발명의 중합체는 이식시 제한된 국소 염증 반응만을 유발한다.
따라서, 상기 정의된 약학 조성물은 바람직하게는 임플란트, 특히 조직, 복막 및 뇌막강, 신체 강, 도관, 및 혈관과 같은, 해부학적 내부 공간에 대한 이식에 사용하기 위한 것이다.
게다가, 상기 정의된 약학 조성물은 바람직하게는 주사제이다.
또한 바람직하게는, 상기 약학 조성물은 동결 건조된 형태와 같은 건조 형태의 본 발명의 중합체를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 색전술, 특히 자궁 동맥 색전술(UAE), 또는 지혈을 위한 색전술의 프레임에 사용된다. 색전술에서, 본 발명의 중합체는 약물을 포함하거나 약물로 로딩될 필요가 없다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 바람직하게는 암을 치료하는데 사용된다. 이러한 경우, 치료는 색전술, 특히 반복된 색전술 및/또는 본 발명의 중합체에 포함되거나 본 발명의 중합체에 로딩된 항암약물 또는 프로드러그의 전달에 의해 발생할 수 있다.
게다가, 본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 염증의 예방 또는 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 경우, 본 발명의 중합체는 NSIADs를 포함하거나 NSAIDs에 의해 로딩되는 것이 바람직하다. 특히, 본 발명의 약학 조성물은
- 관절 강, 건(tendon), 연골, 및 골결함(bone defects);
- 뇌 수술 후, 발치 후의 상악골, 절제술 후의 뼈, 외과적 종양 절제술 후 간 또는 신장에서의 수술 강;
- 근육, 특히 근염 또는 파열의 경우;
- 중추신경계에서 뇌척수액 강;
- 관절 수술, 관절내시경, 관절내 세정, 연골절제술(menisectomy), 절골술;과 관련된 염증의 예방 또는 치료에 특히 적합하다.
1. HEMA / PEGMA 방법에 의한 생체흡수성 가교제의 합성:
1.1. PLA
- 첫 번째 단계:
마그네틱 스터링 바를 함유하는 건조 슈렝크(shlenk)에서, 락티드(2.2232g;0.0154mol) 및 히드록시에틸 메타크릴레이트(0.75ml;0.0062mol)가 질소 하의 톨루엔 5ml에 용해되었다. 반응은 상기 시스템에 Sn(Oct)2(8mg) 톨루엔 용액을 넣음으로써 시작되었다. 90℃에서 20시간 후에, 클로로포름 5ml가 반응 혼합물을 희석하기 위해 첨가되고 형성된 중합체는 많은 부피의 석유에테르에서 침전시킴으로써 정제되었다. 수득률 94%.
CD3COCD3에서 1H NMR에 의한 특성확인: 1.53 (m, CH3, PLA), 1.91 (s, CH3, 메타크릴레이트), 4.38 (m, CH2, HEMA), 5.17 (m, CH, PLA), 5.65-6.10 (m, CH2=C)
- 두 번째 단계:
첫 번째 단계에서 형성된 중합체는 메타크릴로일 클로리드와 반응시킴으로써 PLA 사슬 말단의 히드록실기를 통하여 더 변형되었다. 상기 먼저 형성된 중합체(OH기의 1.07mmol, 1eq.)는 마그네틱 스터러 및 적하깔대기(dropping funnel)를 갖춘 삼목플라스크(tree necked flask)에서 무수 CH2Cl2(2.5ml) 중에 용해되었다. 플라스크의 내용물은 0℃까지 냉각되었고 트리에틸아민(1.5eq.;0.0016mol)이 첨가되었다. 상기 용액은 교반되고 그 다음에 CH2Cl2(2.5ml) 중의 메타크릴로일 클로리드(1.5eq.;0.0016mol)가 상기 용액에 한방울씩 첨가되었다. 교반은 0℃에서 1시간동안 유지되었고 그 다음에 실온에서 하룻밤 동안 유지하였다. 트리에틸아민 염은 여과에 의해 제거되었고 상기 중합체는 다량의 석유에테르에서 침전되었다. 수득률: 95%.
CD3COCD3에서 1H NMR의 특성확인: 1.53 (m, CH3, PLA), 1.91 (m, CH3, 메타크릴레이트), 4.39 (m, CH2, HEMA), 5.17 (m, CH, PLA), 5.65-6.16 (m, CH2=C)
1.2. PGA
- 첫 번째 단계:
마그네틱 스터링 바를 함유하는 건조 슈렝크에서, 글리코리드(0.6g;0.005mol) 및 히드록시에틸 메타크릴레이트(21mg;0.0016mol)가 질소 하의 톨루엔 2ml에 용해되었다. 반응은 상기 시스템에 Sn(Oct)2(5mg) 톨루엔 용액을 넣음으로써 시작되었다. 90℃에서 20시간 후에, 클로로포름 5ml가 반응 혼합물을 희석하기 위해 첨가되고 형성된 중합체는 다량의 석유에테르에서 침전시킴으로써 정제되었다. 수득률 96%.
CD3COCD3에서 1H NMR의 특성확인: 1.91 (s, CH3, 메타크릴레이트), 4.38 (m, CH2, HEMA), 4.80 (m, CH2, PGA), 5.65-6.09 (s, CH2=C)
- 두 번째 단계:
첫 번째 단계에서 형성된 중합체는 메타크릴로일 클로리드와 반응시킴으로써 PGA 사슬 말단의 히드록실기를 통하여 더 변형되었다. 상기 먼저 형성된 중합체(OH기의 1mmol, 1eq.)는 마그네틱 스터러 및 적하깔대기를 갖춘 삼목플라스크에서 무수 CH2Cl2(2ml)에 용해되었다. 플라스크의 내용물은 0℃까지 냉각되었고 트리에틸아민(1.5eq.;0.0015mol)이 첨가되었다. 상기 용액은 교반되고 그 다음에 CH2Cl2(2ml) 중의 메타크릴로일 클로리드(1.5eq.;0.0015mol)가 상기 용액에 한방울씩 첨가되었다. 교반은 0℃에서 1시간 동안 유지되었고 그 다음에 실온에서 하룻밤 동안 유지하였다. 트리에틸아민 염은 여과에 의해 제거되었고 상기 중합체는 다량의 석유에테르에서 침전되었다. 수득률: 50%.
CD3COCD3에서 1H NMR의 특성확인: 1.90 (m, CH3, 메타크릴레이트), 4.40 (m, CH2, HEMA), 4.81 (m, CH2, PGA), 5.65-6.16 (m, CH2=C)
1.3. PLGA
- 첫 번째 단계:
마그네틱 스터링 바를 함유하는 건조 슈렝크에서, 락티드(1.18g;8.23mmol), 글리코리드(0.95g;8.23mmol) 및 히드록시에틸 메타크릴레이트(0.53g;4.1mmol)이 질소 하의 톨루엔 5ml에 용해되었다. 반응은 상기 시스템에 Sn(Oct)2(8mg) 톨루엔 용액을 넣음으로써 시작되었다. 90℃에서 20시간 후에, 클로로포름 5ml가 반응 혼합물을 희석하기 위해 첨가되고 형성된 중합체는 다량의 석유에테르에서 침전시킴으로써 정제되었다.
CD3COCD3에서 1H NMR의 특성확인: 1.49 (m, CH3, PLA), 1.92 (s, CH3, 메타크릴레이트), 4.44 (m, CH2, HEMA), 4.83 (m, CH2, PGA), 5.25 (m, CH, PLA), 5.65-6.10 (s, CH2=C)
- 두 번째 단계:
첫 번째 단계에서 형성된 중합체는 메타크릴로일 클로리드와 반응시킴으로써 PLGA 사슬 말단의 히드록실기를 통하여 더 변형되었다. 전형적 반응에서, 상기 먼저 형성된 중합체(OH기의 8.23mmol, 1eq.)는 마그네틱 스터러 및 적하깔대기를 갖춘 삼목플라스크에서 무수 CH2Cl2(20ml)에 용해되었다. 플라스크의 내용물은 0℃까지 냉각되었고 트리에틸아민(1.5eq.;12.34mmol)이 첨가되었다. 상기 용액은 교반되고 그 다음에 CH2Cl2(10ml) 중의 메타크릴로일 클로리드(1.5eq.;12.34mmol)가 상기 용액에 한방울씩 첨가되었다. 교반은 0℃에서 1시간 동안 유지되었고 그 다음에 실온에서 하룻밤 동안 유지하였다. 트리에틸아민 염은 여과에 의해 제거되었고 상기 중합체는 다량의 석유에테르에서 침전되었다.
CD3COCD3에서 1H NMR의 특성확인: 1.51 (m, CH3, PLA), 1.92 (s, CH3, 메틸아크릴레이트), 4.44 (m, CH2, HEMA), 4.83 (m, CH2, PGA), 5.25 (m, CH, PLA), 5.65-6.16 (m, CH2=C)
합성 반응은 하기 도식에서 요약된다.
Figure 112012028291111-pct00004
2. PEG 방법에 의한 생체흡수성 가교제의 합성
2.1. PLA 와 TEG ( PEG n=4)
- 첫 번째 단계:
마그네틱 스터링 바를 함유하는 건조 슈렝크에서, 테트라에틸렌글리콜(0.139g;0.0007mol)과 d,l-락티드(1.032g;0.0072mol)를 질소 하에서 촉매인 옥탄산 제일주석(stannous octoate)(5mg)을 사용하여 115℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 그 다음에, 상기 중합체는 클로로포름에서 용해되었고, 다량의 석유에테르에서 침전되었다.
CD3COCD3에서 1H NMR의 특성확인: 1.54 (m, CH3, PLA), 3.64 (m, CH2, PEG), 4.26 (m, CH2, PEG), 5.16 (m, CH, PLA)
- 두 번째 단계:
첫 번째 단계에서 형성된 중합체는 메타크릴로일 클로리드와 반응시킴으로써 PLA chNSAID 말단의 히드록실기를 통하여 더 변형되었다. 전형적인 반응에서, 상기 먼저 형성된 중합체는 마그네틱 스터러 및 적하깔대기를 갖춘 삼목플라스크에서 무수 CH2Cl2(10ml)에 용해되었다. 플라스크의 내용물은 0℃까지 냉각되었고 트리에틸아민(1.5eq.;0.0018mol)이 첨가되었다. 상기 용액은 교반되고 그 다음에 CH2Cl2(5ml) 중의 메타크릴로일 클로리드(1.5eq.;0.0018mol)가 상기 용액에 한방울씩 첨가되었다. 교반은 0℃에서 1시간 동안 유지되었고 그 다음에 실온에서 하룻밤 동안 유지되었다. 트리에틸아민 염은 여과에 의해 제거되었고 상기 중합체는 다량의 석유에테르에서 침전되었다.
CD3COCD3에서 1H NMR의 특성확인: 1.56 (m, CH3, PLA), 1.97 (m, CH3, 메타크릴레이트), 3.65 (m, CH2, PEG), 4.29 (m, CH2, PEG), 5.17 (m, CH, PLA), 5.64-6.20 (m, CH2=C).
2.2. PLGA 와 PEG 1500 (n=34)
- 첫 번째 단계:
마그네틱 스터링 바를 함유하는 건조 슈렝크에서, PEG1500(2.25g;0.0015mol)과 d,l-락티드(0.865g;0.006mol) 및 글리콜리드(0.697g;0.006mol)를 질소 하에서 촉매인 옥탄산 제일주석(10mg)을 사용하여 115℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 그 다음에, 상기 중합체는 클로로포름에서 용해되었고, 다량의 석유에테르에서 침전되었다.
CD3COCD3에서 1H NMR의 특성확인: 1.55 (m , CH3, PLA), 3.64 (m, CH2, PEG), 4.25 (m, CH2, PEG), 4.84 (m, CH2, PGA), 5.20 (m, CH, PLA)
- 두 번째 단계:
첫 번째 단계에서 형성된 중합체는 메타크릴로일 클로리드와 반응시킴으로써 PLA chNSAID 말단의 히드록실기를 통하여 더 변형되었다. 전형적인 반응에서, 상기 먼저 형성된 중합체는 마그네틱 스터러 및 적하깔대기를 갖춘 삼목플라스크에서 무수 CH2Cl2(20ml)에 용해되었다. 플라스크의 내용물은 0℃까지 냉각되었고 트리에틸아민(1.5eq.;0.0045mol)이 첨가되었다. 상기 용액은 교반되고 그 다음에 메타크릴로일 클로리드(1.5eq.;0.0045mol)가 상기 용액에 한방울씩 첨가되었다. 교반은 0℃에서 1시간 동안 유지되었고 그 다음에 실온에서 하룻밤 동안 유지되었다. 트리에틸아민 염은 여과에 의해 제거되었고 상기 중합체는 다량의 석유에테르/디에틸에테르에서 침전되었다.
CD3COCD3에서 1H NMR의 특성확인: 1.56 (m, CH3, PLA), 1.94 (m, CH3, 메타크릴레이트), 3.63 (m, CH2, PEG), 4.29 (m, CH2, PEG), 4.86 (m, CH2, PGA), 5.23 (m, CH, PLA), 5.64-6.15 (m, CH2=C)
합성 반응은 하기 도식에서 요약된다:
Figure 112012028291111-pct00005
3. 현탁중합에 의한 마이크로스피어의 합성:
3.1. HEMA / PEGMA 방법에서 PLA 가교제와 함께
88% 가수분해된 폴리비닐알콜(90ml)의 0.5% 수성 용액이 100ml 반응기로 넣어지고 15분 동안 질소 분위기 하에 놓아졌다. 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르 메타크릴레이트(2.77g), PLA 가교제(0.7g) 및 자일렌 4.3ml에 가용화된 1 wt% AIBN을 함유하는 단량체 상은 15분 동안 용액을 통과하는 발포 질소에 의해 가스가 제거되었다. 상기 단량체 상은 50℃ 수성상에 첨가되었고 희망된 지름의 단량체 액적(droplet)을 얻기 위하여 적절한 속도에서 프로펠러 유형 교반기에 의하여 교반(agitate)되었다. 온도는 80℃까지 증가되었고 5시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 고온에서 여과되고 물과 아세톤으로 세척되었다. 그 다음에, 비드는 냉동 건조되었다. 크기 390±100㎛.
3.2. HEMA / PEGMA 방법에서 PLGA 가교제와 함께
88% 가수분해된 폴리비닐알콜(220ml)의 0.75% 수성 용액이 1000ml 반응기로 넣어지고 15분 동안 질소 분위기 하에 놓아졌다. 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르 메타크릴레이트(5.9g;19.6mmol), PLGA 가교제(1g;1.7mmol) 및 톨루엔 10ml에 가용화된 1 wt% AIBN을 함유하는 단량체 상은 15분 동안 용액을 통과하는 발포 질소에 의해 가스가 제거되었다. 상기 단량체 상은 50℃ 수성상에 첨가되었고 희망된 지름의 단량체 액적을 얻기 위하여 적절한 속도에서 프로펠러 유형 교반기에 의하여 교반되었다. 온도는 80℃까지 증가되었고 5시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 고온에서 여과되고 물과 아세톤으로 세척되었다. 그 다음에, 비드는 냉동 건조되었다. 크기 246±150㎛.
3.3. PEG 방법에서 PLA 가교제와 함께
88% 가수분해된 폴리비닐알콜(90ml)의 0.5% 수성 용액이 100ml 반응기로 넣어지고 15분 동안 질소 분위기 하에 놓아졌다. 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르 메타크릴레이트(3.252g), PLA 가교제(0.36g) 및 자일렌 4.3ml에 가용화된 1 wt% AIBN을 함유하는 단량체 상은 15분 동안 용액을 통과하는 발포 질소에 의해 가스가 제거되었다. 상기 단량체 상은 50℃ 수성상에 첨가되었고 희망된 지름의 단량체 액적을 얻기 위하여 적절한 속도에서 프로펠러 유형 교반기에 의하여 교반되었다. 온도는 80℃까지 증가되었고 5시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 고온에서 여과되고 물과 아세톤으로 세척되었다. 그 다음에, 비드는 냉동 건조되었다. 크기 450±100㎛.
합성 반응은 하기 도식에서 요약된다:
Figure 112012028291111-pct00006

4. 분해 분석:
건조 마이크로스피어 50mg이 질량측정되고 37℃ 또는 70℃에 유지된 개별 바이알의 PBS 용액 10ml에 가라앉혀졌다. 시료는 계획된 시간에 제거되고 분해 과정을 중지시키기 위해 즉시 냉동되었다. 6 시료는 분해된 시료에서 변이성(variability)을 측정하기 위해 각 시간점에서 제거되었다. 각 시료 용액의 pH는 측정되었고 마이크로스피어의 기계적 성질은 TAX-T2 장치와 함께 압축 방법을 사용하여 결정되었다. 결과는 하기 표에 나타난다.
Figure 112012028291111-pct00007
5. 기계적 성질
강성(rigidity) 및 탄성은 주사가능성(injentability) 및 주어진 혈관계에서 마이크로스피어 색전술의 분할을 위한 우세한 매개변수이다.
하기 표에서 보여지는 바와 같이, 본 발명의 마이크로스피어는 염수, 글루코스 용액, 조영매체 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 매질에서 팽창할 때, 색전술의 기술적 조건에 적응되고 최근 상업화된 마이크로스피어와 비교하여 강성 및 탄성의 기계적 수행성(mechnical performances)을 나타낸다: 주사기 및 카테터(catheter)로 주사하는 동안의 압축에 견디는 강성 및 변형 후 빠르게 형태를 회복하는 탄성.
Figure 112012028291111-pct00008

6. 인비보
상기 나타낸대로 제조된 마이크로스피어(P1, 가교제 HEMA-PGA, 200㎛, 살균된 2g, 크기 100-300㎛)는 20분간 120℃에서 살균되고 염수와 요오드화된 조영매체(4ml 중의 250mg)의 혼합물에서 현탁되고 팁이 바람직하게는(prealably) 돼지의 신장 동맥의 심문(ostium)에 위치하고 있는 마이크로카테터가 있는 신장혈류에 1mL 주사기로 천천히 주입된다. 마이크로카테터의 봉쇄도 없었고 마이크로스피어 현탁액의 수동 주입 동안에 저항도 없었다. 색전술의 마지막에 폐색된 부분에서 동맥의 폐색이 혈관조영적 통제(angiographic control)에서 관찰되었다. 동물은 48시간에 희생되었고 신장은 시료화되었다. 병리학적인 현미경 조사에서, 마이크로스피어는 신장에서 보였다. 이들은 몇몇 소엽간동맥의 혈관 루멘을 완전히 폐색시켰다. 이들은 깨끗한 구형으로 보였다. 일부 염증 세포는 마이크로스피어에 나타났다. 부분적 흡수(~50%)는 또렷하게 보였다(액포의 존재).
1. 이부프로펜 단량체의 합성:
1.1. HEMA - iBu :
하기 반응이 수행되었다:
Figure 112012028291111-pct00009
마그네틱 스터링 바를 함유하는 둥근 바닥 플라스크(round bottom flask)에서, 이부프로펜(0.34g;1.65mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.01g;0.09mmol)은 질소 분위기 하에서 건조 CH2Cl2(4ml)에 가용화되었다. 히드록시에틸 메타크릴레이트(0.21g;1.65mmol) 및 건조 CH2Cl2 2ml에 용해된 디시클로헥실카르보디이미드(0.34g;1.65mmol)의 혼합물은 0℃에서 순차적으로 첨가되었다. 0℃에서 24시간 동안 반응시킨 후에, 상기 혼합물은 여과되고 조산물은 실리카겔 칼럼(시클로헥산/에틸아세테이트:2/1)에서 정제되었다.
CD3COCD3에서 1H NMR의 특성확인: 0.88 (d, CH3, 이소프로필), 1.43 (d, CH3-CH, 이부프로펜), 1.85 (m, CH3, 메타크릴레이트 + CH-iPr, 이부프로펜), 2.44 (d, CH2-페닐, 이부프로펜), 3.75 (q, 페닐-CH-COO-, 이부프로펜), 4.31 (m, CH2, HEMA), 5.59-5.98 (m, CH2=C), 7.16 (dd, C6H4)
1.2. GMA - iBu
하기 반응이 수행되었다:
Figure 112012028291111-pct00010
글리시딜 메타크릴레이트(1.348g;9.5mmol), 이부프로펜(1.955g;9.5mmol), 히드로퀴논(0.2g) 및 피리딘(2ml)이 DMF 5ml에 용해되었다. 상기 혼합물은 6시간 동안 40℃의 진공에서 진동(shake)되었다. 그 다음에, 상기 혼합물은 냉각되고 수성 포화 NaHCO3 용액(20ml)에 부어졌다. 유기상은 에틸아세테이트로 세 번 추출되었고, 포화 NaCl 용액으로 세척되었고, MgSO4에서 건조되고 용매는 감압 하에서 증발되었다. 잔여물은 크로마토그래피로 정제되었다(에틸아세테이트/시클로헥산:1/5). 수득률:40%.
CD3Cl3에서 1H NMR의 특성확인: 0.89 (d, CH3, 이소프로필), 1.51 (d, CH3-CH, 이부프로펜), 1.85 (m, CH-iPr, 이부프로펜), 1.94 (s, CH3, 메타크릴레이트), 2.45 (d, CH2-페닐, 이부프로펜), 3.75 (q, 페닐-CH-COO-, 이부프로펜), 4.08-4.19 (m, CH2-CH(OH)-CH2), 5.60-6.12 (m, CH2=C), 7.16 (dd, C6H4)
2. 현탁중합에 의한 마이크로스피어의 합성:
하기 반응이 수행되었다:
Figure 112012028291111-pct00011
88% 가수분해된 폴리비닐알콜(220ml)의 0.75% 수성 용액이 1000ml 반응기로 넣어지고 15분 동안 질소 분위기 하에 놓아졌다. HEMA-iBu(1.6g;5mmol), 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르 메타크릴레이트(5.9g;19.6mmol), PLGA 가교제(1g;1.7mmol) 및 톨루엔 10ml에 가용화된 1 wt% AIBN을 함유하는 단량체 상은 15분 동안 용액을 통과하는 발포 질소에 의해 가스가 제거되었다. 상기 단량체 상은 50℃ 수성상에 첨가되었고 희망된 지름의 단량체 액적을 얻기 위하여 적절한 속도에서 프로펠러 유형 교반기에 의하여 교반되었다. 온도는 80℃까지 증가되었고 5시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 고온에서 여과되고 물과 아세톤으로 세척되었다. 그 다음에, 비드는 냉동 건조되었다.
제조된 마이크로스피어의 특성은 하기 표에 요약된다:
Figure 112012028291111-pct00012

3. 이부프로펜의 인비트로 방출:
이부프로펜 로딩된 마이크로스피어(P6) 220mg은 PBS(pH7.4) 30ml를 함유하는 바이알에 현탁되었다. 상기 바이알은 일정한 진동(constant shake)과 함께 37℃에서 인큐베이션되었다. 시간 간격에, 상기 바이알은 10초간 원심분리되고 방출하는 배지로부터의 시료(100㎕)는 UV 및 HPLC 분석을 위하여 회수되었다. 회수된 부피는 신선한 완충액으로 재배치되었고 뒤따라 지속된 인큐베이션 전에 재현탁되었다.
Figure 112012028291111-pct00013

4. 인비보 : 양 견관절에서 마이크로스피어(P8+P9)의 관절강내 주사
마이크로스피어의 이식 연구가 양 견관절에서 수행되었다(관절와상완 관절). 마이크로스피어의 두 종(40-100㎛)가 주입되었다:염증성인 흡수성 마이크로스피어(PEGMMA 300을 가진 P8-TEG-PLGA 6%) 및 비흡수성 마이크로스피어(PEGMMA 300을 가진 P9-PEG디아크릴레이트 (M=575) 6%). 관절강내 주사 후 한 주와 한 달에, 흡수성 마이크로스피어에 의해 유도된 활액성 염증 반응이 비흡수성 마이크로스피어로 유발된 염증과 비교되었다.
살균 조건에서, 탈발열화(depyrogenated) 및 살균된 마이크로스피어는 생리학적 혈청에 현탁되었다. 그 다음에, 1mL 살균 주사기는 건조 마이크로스피어 50mg에 해당하는 마이크로스피어 펠렛으로 로딩되었다. 전신마취 하에서, 윤활액 천개술(ponction)이 6 성인 양(3-4세)의 오른쪽 어깨에서 수행되었고, 그 다음에 마이크로스피어를 함유하는 주사기는 바늘이 관절강에 위치되도록 배치되었다. 마이크로스피어는 관절 공간에 천천히 주입되었다.
1 및 4주 후에, 동물(군 당 3마리)는 희생되었고 어깨의 윤활액은 회수되었다. 전체 견골절은 제거되고 포르말린 10%에서 고정되었다. 그 다음에 활액 조직은 절단되고 현미경 관찰을 위해 헤마톡실린/에오신으로 염색되었다.
관절에서, 주입된 마이크로스피어는 윤활액 또는 관절의 윤활막(synovial lining) 중 하나에 위치되었다. 캡슐의 윤활막에 대한 마이크로스피어의 이동은 세포 증식을 유도하지는 않았다. 흡수성 마이크로스피어에 대한 활액 조직의 염증 반응은 비흡수성 마이크로스피어에 의해 유도된 염증과 비교되었다. 활액막으로 혼합된 마이크로스피어 주위의 세포가 세어졌다(0.1mm2 면적). 1주 후에, 253+/-57 세포는 비흡수성 마이크로스피어 주위에서 관찰되었고, 반면에 83+/-15 세포만이 흡수성 마이크로스피어 주위에서 관찰되었다(p<0.0001). 주입 한 달 후에, 흡수성 마이크로스피어의 98+/-36 세포와 비교하여 172+/-34 세포는 비흡수성 마이크로스피어를 둘러쌓았다(p=0.0005). 흡수성 마이크로스피어 주위의 거대 세포의 부재는 비흡수성 마이크로스피어에서 관찰된 것과는 반대로 이러한 흡수성 입자가 있는 관절에서 유도된 염증의 낮은 수준을 확인하였다.
활액에서, 주입 한 달 후에, 생체분해성 마이크로스피어는 마이크로스피어 흡수가 일어났음을 지시하는 납작한 조각에 이익이 되도록 사라졌다. 활막(synovial membrane) 안에 위치하는 마이크로스피어에 관해, 이들은 고도로 찌그러지고(distorded) 액포화(vacuolized)되었다.
조직학은 흡수성 마이크로스피어가 활액막으로 이동하고 이러한 고정된 마이크로스피어는 견관절의 활액 조직에서 상당한 세포 증식 없이 잘 수용(tolerable)한다는 것을 보여주었다. 더욱이, 마이크로스피어의 흡수는 염증 반응을 유도하지 않았다.
1. HEMA - PLGA 가교제 및 히드록실 기능을 가진 마이크로스피어 :
88% 가수분해된 폴리비닐알콜(300ml)의 0.5% 수성 용액이 500ml 반응기로 넣어지고 15분 동안 질소 분위기 하에 놓아졌다. 폴리(에틸렌글리콜) 메타크릴레이트(9.45g;17.97mmol), 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르 메타크릴레이트(5.47g;18.23mmol), PLGA 가교제(0.9g;1.52mmol) 및 톨루엔 14ml에 가용화된 1 wt% AIBN을 함유하는 단량체 상은 15분 동안 용액을 통과하는 발포 질소에 의해 가스가 제거되었다. 상기 단량체 상은 50℃ 수성상에 첨가되었고 희망된 지름의 단량체 액적을 얻기 위하여 적절한 속도에서 프로펠러 유형 교반기에 의하여 교반되었다. 온도는 80℃까지 증가되었고 5시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 고온에서 여과되고 물과 아세톤으로 세척되었다. 그 다음에, 비드는 냉동 건조되었다.
2. HEMA - PLGA 가교제 및 산 기능을 가진 마이크로스피어 :
88% 가수분해된 폴리비닐알콜(300ml)의 0.5% 수성 용액이 500ml 반응기로 넣어지고 15분 동안 질소 분위기 하에 놓아졌다. 메타크릴산(2.33g;27.07mmol), 폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트(8.05g;26.83mmol), PLGA 가교제(1.32g;2.24mmol) 및 톨루엔 14ml에 가용화된 1 wt% AIBN을 함유하는 단량체 상은 15분 동안 용액을 통과하는 발포 질소에 의해 가스가 제거되었다. 상기 단량체 상은 50℃ 수성상에 첨가되었고 희망된 지름의 단량체 액적을 얻기 위하여 적절한 속도에서 프로펠러 유형 교반기에 의하여 교반되었다. 온도는 80℃까지 증가되었고 5시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 고온에서 여과되고 물과 아세톤으로 세척되었다. 그 다음에, 비드는 냉동 건조되었다.
3. PEG1500 - PLGA 가교제 및 산 기능을 가진 마이크로스피어 :
시클로헥산 200ml에 용해된 Span80ⓡ(1%) 용액이 2000ml 반응기로 넣어지고 15분 동안 질소 분위기 하에 놓아졌다. 아크릴산(2.4g;33.3mmol), N,N-디메틸아크릴아미드(4g;40.35mmol), PEG-PLGA 가교제(3g) 및 물 28ml에 가용화된 1wt% 암모늄페록시드디술페이트를 함유하는 단량체 상은 15분 동안 용액을 통과하는 발포 질소에 의해 가스가 제거되었다. 상기 단량체 상은 주위온도(ambient temperature)의 유기상에 첨가되었고 희망된 지름의 단량체 액적을 얻기 위하여 적절한 속도에서 프로펠러 유형 교반기에 의하여 교반되었다. 온도는 70℃까지 증가되었고 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 고온에서 여과되고 물과 아세톤으로 세척되었다. 그 다음에, 비드는 냉동 건조되었다.

Claims (23)

  1. (i) 하나 이상의 식 (I)의 단량체로서,
    (CH2=CR1)CO-K (I)
    - 식 중 K가 O-Z 또는 NH-Z를 나타내고, Z가 m이 1 내지 30의 정수를 나타내는 (CR2R3)m-CH3, (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O)m-CH3, 또는 (CH2)m-NR4R5를 나타내고;
    - R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내는 것인 단량체; 및
    (ii) 하나 이상의 생체흡수성(bio-resorbable) 블록 공중합체(block copolymer) 가교제(cross-linker)의 중합으로부터 얻어진 중합체로서,
    상기 생체흡수성 블록 공중합체 가교제는 직쇄이고 양 끝(at both its extremities)에 (CH2=(CR6))- 기가 존재하며, R6는 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고, 상기 생체흡수성 블록 공중합체 가교제의 블록은 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA) 및 폴리락틱글리콜산(PLGA)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 중합체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서, 생체흡수성 블록 공중합체 가교제는 하기 식 (II)의 것으로서:
    (CH2=CR7)CO-(Xn)j-PEGp-Yk-CO-(CR8=CH2) (II)
    - 식 중 R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
    - X 및 Y는 독립적으로 PLA, PGA 또는 PLGA를 나타내고;
    - n, p, 및 k는 각기 X, PEG, 및 Y의 중합의 정도를 나타내고, n 및 k는 독립적으로 1 내지 150의 정수이며, p는 1 내지 100의 정수이고;
    - j는 0 또는 1을 나타내는 것인 중합체.
  5. 청구항 1 또는 4에 있어서, 생체흡수성 블록 공중합체 가교제는
    (CH2=CR7)CO-PLAn-PEGp-PLAk-CO-(CR8=CH2),
    (CH2=CR7)CO-PGAn-PEGp-PGAk-CO-(CR8=CH2),
    (CH2=CR7)CO-PLGAn-PEGp-PLGAk-CO-(CR8=CH2),
    (CH2=CR7)CO-PEGp-PLAk-CO-(CR8=CH2),
    (CH2=CR7)CO-PEGp-PGAk-CO-(CR8=CH2), 및
    (CH2=CR7)CO-PEGp-PLGAk-CO-(CR8=CH2)로 이루어진 군으로부터 선택된 식의 것으로서;
    R7, R8, n, p 및 k는 청구항 4에 정의된 것과 같은 것인 중합체.
  6. 청구항 1에 있어서, 식 (I)의 단량체는 sec-부틸아크릴레이트, n-부틸아크릴레이트, t-부틸아크릴레이트, t-부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, N디메틸-아미노에틸(메틸)아크릴레이트, N,N-디메틸아미노프로필-(메트)아크릴레이트, t-부틸아미노에틸(메틸)아크릴레이트, N,N-디에틸아미노아크릴레이트, 아크릴레이트말단 폴리(에틸렌옥시드), 메타크릴레이트말단 폴리(에틸렌옥시드), 메톡시폴리(에틸렌옥시드)메타크릴레이트, 부톡시폴리(에틸렌옥시드)메타크릴레이트, 아크릴레이트말단 폴리(에틸렌글리콜), 메타크릴레이트말단 폴리(에틸렌글리콜), 메톡시폴리(에틸렌글리콜)메타크릴레이트, 부톡시폴리(에틸렌글리콜)메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 중합체.
  7. 청구항 1에 있어서, 식 (I)의 단량체는 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르 메타크릴레이트인 것인 중합체.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 단량체, 상기 하나 이상의 생체흡수성 블록 공중합체 가교제, 및
    (i) 하기 식 (III)의 약물-운반 단량체로서:
    (CH2=CR9)CO-L-D (III)
    - 식 중 R9는 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고;
    - L은 D기에 연결된 가수분해성 기능을 포함하는 1 내지 20 탄소 원자를 가지는 링커 모이어티를 나타내고;
    - 상기 D기는 약물 또는 프로드러그를 나타내는 것인 단량체; 및
    (ii) 하기 식 (V)의 하전된(charged), 이온화가능한(ionisable), 친수성의(hydrophilic), 또는 소수성의(hydrophobic) 단량체로서:
    (CH2=CR11)CO-M-F (V)
    - 식 중 R11은 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내는 것;
    - M은 1 내지 20 탄소 원자를 가지는 단일 결합 또는 링커 모이어티를 나타내고;
    - F는 최대 100 원자를 가지는 하전된, 이온화가능한, 친수성의, 또는 소수성의 기를 나타내는 것인 단량체를 포함하는 목록으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 단량체의 중합으로부터 얻어진 것인 중합체.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 하나 이상의 단량체, 상기 하나 이상의 생체흡수성 블록 공중합체 가교제, 및 상기 약물-운반 단량체의 중합으로부터 얻어진 것인 중합체.
  10. 청구항 8 또는 9에 있어서, 상기 하나 이상의 단량체, 상기 하나 이상의 생체흡수성 블록 공중합체 가교제, 상기 하나 이상의 약물-운반 단량체, 선택적으로 상기 하나 이상의 하전된, 이온화가능한, 친수성의, 또는 소수성의 단량체, 및 하기 식 (IV)의 하나 이상의 친수성의 단량체로서:
    (CH2=CR10)CO-Q (IV)
    - 식 중 R10은 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내는 것;
    - Q는 히드록실, 옥소 또는 아미노 기능으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 내지 C100 알킬을 나타내는 것인 단량체의 중합으로부터 얻어진 것인 중합체.
  11. 청구항 10에 있어서, 친수성 단량체는 (메트)아크릴아미드, 2-히드록시에틸(메트)아크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈, 부틸(메트)아크릴레이트, 아크릴산, 아크릴무수물, N-트리스히드록시메틸메타크릴아미드, 글리세롤모노(메트)아크릴레이트, 히드록시프로필(메트)아크릴레이트, 4-히드록시부틸(메트)아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 중합체.
  12. 청구항 8에 있어서, 상기 하나 이상의 단량체, 상기 하나 이상의 블록 공중합체 가교제, 및 상기 하나 이상의 하전된, 이온화가능한, 친수성의, 또는 소수성의 단량체의 중합으로부터 얻어진 것인 중합체.
  13. 청구항 8에 있어서, F는 COOH, COO-, S03H, S03 -, P04H2, P04H-, PO4 2-, R11, R12 및 R13은 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내는 NR11R12, NR11R12R13 +, 1 내지 20 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 알킬기, 5 내지 20 탄소 원자를 가지는 아릴기, 크라운 에테르, 및 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 중합체.
  14. 청구항 8에 있어서, 약물 또는 프로드러그가 로딩된(loaded) 것인 중합체.
  15. 청구항 8에 있어서, 상기 약물 또는 프로드러그가 항암약물인 것인 중합체.
  16. 청구항 8에 있어서, 상기 약물 또는 프로드러그가 NSAID인 중합체.
  17. 청구항 1 또는 8에 있어서, 박막(film), 거품(foam), 입자(particle), 덩어리(lump), 가닥(thread), 또는 스폰지(sponge)의 형태인 것인 중합체.
  18. 약학적으로 허용가능한 담체(carrier)와 결합된 청구항 1 또는 8에 따르는 하나 이상의 중합체를 포함하는 것인 약학 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 임플란트로 사용하기 위한 약학 조성물.
  20. 청구항 18에 있어서, 주사제인 것인 약학 조성물.
  21. 청구항 19에 있어서, 조직, 해부학적 내부 공간, 신체 강(cavities), 도관(duct), 및 혈관(vessel)에 이식하기 위한 것인 약학 조성물.
  22. 청구항 18에 있어서, 염증 또는 암을 치료하기 위한 것인 약학 조성물.
  23. 청구항 1 또는 8에 있어서, 구형입자의 형태인 것인 중합체.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8921429B2 (en) * 2010-11-23 2014-12-30 Howard University Biodegradable stealth polymeric particles fabricated using the macromonomer approach by free radical dispersion polymerization
WO2012120139A1 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Occlugel Implantable bio-resorbable polymer charged with fragile macromolecules
US9320806B2 (en) 2011-03-09 2016-04-26 Occlugel Implantable swellable bio-resorbable polymer
CN102304200B (zh) * 2011-05-27 2013-08-21 中国海洋石油总公司 一种交联聚合物微球及其制备方法
CN103709386B (zh) * 2012-10-09 2016-03-30 上海微创医疗器械（集团）有限公司 改性聚乳酸可降解支架及其制备方法
CN103113533B (zh) * 2013-02-01 2015-08-05 中国科学院长春应用化学研究所 聚乳酸共聚物及其制备方法、改性聚乳酸
JP6641265B2 (ja) 2013-09-19 2020-02-05 マイクロベンション インコーポレイテッドＭｉｃｒｏｖｅｎｔｉｏｎ， Ｉｎｃ． ポリマーフィルム
EP3046952B1 (en) * 2013-09-19 2021-05-12 Terumo Corporation Polymer particles
US9688788B2 (en) 2013-11-08 2017-06-27 Terumo Corporation Polymer particles
CN105214145A (zh) * 2014-06-23 2016-01-06 李茂全 聚乳酸微球在出血性疾病中的应用
FR3024732B1 (fr) * 2014-08-08 2016-08-12 Snf Sas Polymere hydroxyalkyle hydrosoluble obtenu par procede de polymerisation en suspension inverse ou emulsion inverse
CN104558419B (zh) * 2014-09-27 2017-07-11 温州大学 一种环境敏感型环糊精衍生物水凝胶的制备方法
WO2016154592A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Microvention, Inc. Embiolic particles
WO2017136726A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 The General Hospital Corporation Drug eluting polymer composed of biodegradable polymers applied to surface of medical device
US10376469B2 (en) 2016-02-17 2019-08-13 Biosphere Medical, Inc. Microspheres containing therapeutic agents and related methods of use
AU2017281706B2 (en) * 2016-06-23 2021-05-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Control of polymer network structures via nanogels
KR102566112B1 (ko) 2016-09-28 2023-08-10 테루모 가부시키가이샤 중합체 입자
CN106543992A (zh) * 2016-09-30 2017-03-29 成都西油华巍科技有限公司 一种钻井液用聚合物微球封堵剂及其制备方法
EP3668491A4 (en) * 2017-08-16 2021-06-16 Biosphere Medical, Inc. MICROSPHERES CONTAINING THERAPEUTIC AGENTS AND RELATED METHODS OF USE
CN111150879B (zh) * 2019-12-31 2022-06-17 华中科技大学鄂州工业技术研究院 一种促凝血和x光显影栓塞剂及其制备方法和应用
WO2022047544A1 (en) * 2020-09-04 2022-03-10 IP Cornerstone Pty Ltd Minimally invasive treatment of osteoarthritis and other conditions
CN112934198B (zh) * 2021-01-29 2022-07-08 浙江理工大学 一种环糊精多孔吸附材料及其制备方法与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005514500A (ja) 2001-12-31 2005-05-19 ポリセリックス リミテッド ブロックコポリマー

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079856A1 (en) * 2004-02-23 2005-09-01 The University Of British Columbia Drug delivery compositions comprising hydrophobic polymers and amphipathic molecules
JP2005330246A (ja) * 2004-05-21 2005-12-02 Toray Ind Inc 膨潤性ヒドロゲルマトリックスを含む医薬組成物
WO2006045183A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 The University Of British Columbia Polymer barrier compositions for surgical wounds
US20110182805A1 (en) * 2005-06-17 2011-07-28 Desimone Joseph M Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials
FI20060077L (fi) * 2006-01-26 2007-07-27 Seppaelae Jukka Veli Uudet biohajoavat polymeerit
WO2009132206A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Liquidia Technologies, Inc. Compositions and methods for intracellular delivery and release of cargo
CN101265311A (zh) * 2008-05-07 2008-09-17 天津大学 Pvp-peg-pla壳层交联的纳米胶束的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005514500A (ja) 2001-12-31 2005-05-19 ポリセリックス リミテッド ブロックコポリマー

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"One-pot controlled synthesis of biodegradable and biocompatible co-polymer micelles", Aram Omer Saeed et al, Journal of Materials Chemistry, 2009, vol. 19, pp. 4529-4535
"synthesis of MMA-PEG-PLA amphiphilic diblock copolymers and their applications in preparing micelles and drug releasing", Min Wang, CMFD, 2009, issue 04, pages B020-22, 15 April 2009

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