ES2472426T3 - Pol�mero biorreabsorbible implantable - Google Patents

Pol�mero biorreabsorbible implantable Download PDF

Info

Publication number
ES2472426T3
ES2472426T3 ES10750132.2T ES10750132T ES2472426T3 ES 2472426 T3 ES2472426 T3 ES 2472426T3 ES 10750132 T ES10750132 T ES 10750132T ES 2472426 T3 ES2472426 T3 ES 2472426T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
monomer
acrylate
polymer according
crosslinking agent
block copolymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10750132.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Laurence Moine
Laurent Bedouet
Alexandre Laurent
Denis Labarre
Michel Wassef
Van Nga Nguyen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Universite Paris Diderot Paris 7
Universite Paris Sud Paris 11
OCCLUGEL
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Universite Paris Diderot Paris 7
Universite Paris Sud Paris 11
OCCLUGEL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP, Universite Paris Diderot Paris 7, Universite Paris Sud Paris 11, OCCLUGEL filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Application granted granted Critical
Publication of ES2472426T3 publication Critical patent/ES2472426T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
    • C08F290/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated end groups
    • C08F290/06—Polymers provided for in subclass C08G
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6925—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a microcapsule, nanocapsule, microbubble or nanobubble
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
    • C08F290/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated end groups
    • C08F290/06—Polymers provided for in subclass C08G
    • C08F290/061—Polyesters; Polycarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
    • C08F290/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated end groups
    • C08F290/06—Polymers provided for in subclass C08G
    • C08F290/062—Polyethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F299/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers involving only carbon-to-carbon unsaturated bond reactions, in the absence of non-macromolecular monomers
    • C08F299/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers involving only carbon-to-carbon unsaturated bond reactions, in the absence of non-macromolecular monomers from unsaturated polycondensates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L55/00—Compositions of homopolymers or copolymers, obtained by polymerisation reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, not provided for in groups C08L23/00 - C08L53/00
    • C08L55/005—Homopolymers or copolymers obtained by polymerisation of macromolecular compounds terminated by a carbon-to-carbon double bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2205/00—Polymer mixtures characterised by other features
    • C08L2205/02—Polymer mixtures characterised by other features containing two or more polymers of the same C08L -group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Polímero obtenido a partir de la polimerización de: (i) por lo menos un monómero de fórmula (I) (CH2>=CR1)CO-K (I) en el que: - K representa O-Z o NH-Z, representando Z (CR2R3)m-CH3, (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O)m-CH3, (CH2)m- NR4R5, con m representando un número entero de 1 a 30; - R1, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente H o un alquilo C1-C6; y (ii) por lo menos un agente de reticulación de copolímero de bloque biorreabsorbible, en el que el agente de reticulación de copolímero de bloque biorreabsorbible es lineal y presenta grupos (CH2>=(CR6)) en sus dos extremos, en el que R6 representa independientemente H o un alquilo C1-C6, y en el que el bloque del agente de reticulación de copolímero de bloque biorreabsorbible se selecciona de entre los grupos que consisten en polietilenglicol (PEG), ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA) y ácido polilácticoglicólico (PLGA).

Description

Pol�mero biorreabsorbible implantable.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a pol�meros reticulados hinchables y biorreabsorbibles, aptos para ser implantados en un individuo y, opcionalmente, para suministrar fármacos a dicho individuo.
Antecedentes de la técnica
En el sector de la implantación de biomateriales, existe la necesidad de disponer de partículas reabsorbibles e hinchables. Sin embargo, hasta el momento sólo se han propuesto soluciones parciales.
As�, las esponjas de gelatina son biodegradables tras su implantación en los tejidos o su inyección en cavidades, conductos o vasos. Se pueden impregnar con solución salina fisiológica y/o medios de contraste.
Sin embargo, cuando se hidratan pierden su forma y su resistencia. Además, existe una gran variabilidad en la velocidad de resorci�n, que se ve afectada por muchos factores, tales como su naturaleza, homogeneidad, tamaño, potencial enzim�tico y respuesta inflamatoria local. Además, dado que la masa de gelatina reabsorbible puede variar en grandes proporciones, el tiempo de resorci�n de la misma también es variable.
Otra estrategia consiste en microesferas de almidón de dextrano (Spherex�, de Pharmacia; Embocept�, de Pharmacept), diseñadas con el fin de proporcionar implantes reabsorbibles. En efecto, dichas microesferas de almidón de dextrano, que no son tóxicas, se degradan fácilmente y se utilizan particularmente para proporcionar una oclusión vascular temporal, principalmente para el tratamiento de tumores, coadministr�ndose con fármacos quimioterap�uticos.
Sin embargo, las microesferas de almidón de dextrano tienen diversas limitaciones. En primer lugar, sólo est�n disponibles en tamaños pequeños, con un diámetro inferior a 100 jm. Un diámetro tan pequeño no permite la embolizaci�n selectiva, sobre todo para una oclusión proximal. Además, la resorci�n es rápida, con una vida media habitualmente inferior a 1 hora, y no se puede predecir con precisión, ya que depende de la capacidad enzim�tica para reabsorber un determinado volumen de microesferas.
Tambi�n se han propuesto microesferas secas absorbentes de agua a base de copol�meros acr�licos y de PVA como implantes hinchables (Osuga y otros (2002), J. Vasc. Interv. Radiol. 13:929-34). En su presentación comercial (QuadraSphere�, Biosphere Medical), estas microesferas se encuentran en forma seca. Para su utilización, se mezclan con solución salina fisiológica y/o medios de contraste yodados. En comparación con su tamaño inicial, el tamaño final tras la absorción de agua varía en función de la carga iónica del medio (x2 o x4 en solución salina y medio de contraste, respectivamente).
Sin embargo, el tamaño final varía demasiado para permitir un volumen final controlado tras la implantación, lo que constituye una grave limitación para su uso. Además, estas microesferas no son reabsorbibles.
En el documento Saeed y otros (2009) se describen diversas micelas de copol�meros biodegradables y biocompatibles capaces de encapsular fármacos modelo. Sin embargo, en Saeed y otros es imposible controlar la velocidad de degradación de los pol�meros y su hinchamiento.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consiste en resolver los problemas anteriores.
Caracter�sticas de la invención
La presente invención surge del inesperado descubrimiento, por parte de los presentes inventores, de que la presencia de (met)acrilatos neutros en un pol�mero reticulado por copol�meros de bloque a base de PLGA, PEG y/o PLA puede variar la velocidad de degradación de un pol�mero de este tipo a la vez que permite controlar su hinchamiento. Además, si el pol�mero se presenta en forma de partícula esférica, la esfericidad se puede mantener incluso tras su hinchamiento.
Adem�s, se constat� en experimentos con animales realizados en la articulación del hombro de ovejas que, a diferencia de las microesferas según la técnica anterior, el pol�mero de las microesferas basadas en la presente invención se incorpor� rápidamente al tejido sinovial y su tiempo de residencia en la membrana sinovial fue, como mínimo, de varias semanas (1 mes), lo que hace que las microesferas según la presente invención sean adecuadas para administrar fármacos al tejido sinovial para varias semanas o meses.
As�, la presente invención se refiere a un pol�mero obtenido mediante la polimerizaci�n de:
(i) como mínimo, un mon�mero de fórmula (I)
(CH2=CR1)CO-K (I)
en el que:
-
K representa O-Z o NH-Z, donde Z representa (CR2R3)m-CH3, (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O)m-CH3,
(CH2)m-NR4R5, donde m representa un número entero comprendido entre 1 y 30;
-
R1, R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente, H o un alquilo C1-C6; y
(ii) como mínimo, un agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible, en el que dicho agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible es lineal y presenta grupos (CH2=(CR6)) en sus dos extremos, donde R6 representa independientemente H o un alquilo C1-C6, y en el que el agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible se selecciona dentro de los grupos que consisten en polietilenglicol (PEG), ácido polil�ctico (PLA), ácido poliglic�lico (PGA) y ácido polil�ctico-glic�lico (PLGA).
En una forma de realización de la presente invención, el pol�mero definido anteriormente se obtiene mediante la polimerizaci�n del, como mínimo uno, mon�mero, el, como mínimo uno, agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible, y como mínimo otro mon�mero seleccionado de la lista que comprende:
(i) un mon�mero portador de fármaco con la siguiente fórmula (III):
(CH2=CR9)CO-L-D (III) en el que:
-
R9 representa H o un alquilo C1-C6; -L representa un resto conector con entre 1 y 20 átomos de carbono, que comprende una función
hidrolizable unida al grupo D; -el grupo D representa un fármaco o un prof�rmaco; y
(ii) un mon�mero cargado, ionizable, hidrófilo o hidrófobo, con la siguiente fórmula (V):
(CH2=CR11)CO-M-F (V) en el que:
-
R11 representa H o un alquilo C1-C6;
-
M representa un enlace sencillo o un resto conector con entre 1 y 20 átomos de carbono;
-
F representa un grupo cargado, ionizable, hidrófilo o hidrófobo, con 100 átomos como máximo.
En otra forma de realización de la presente invención, el pol�mero definido anteriormente se obtiene mediante la polimerizaci�n del, como mínimo uno, mon�mero, el, como mínimo uno, agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible, y el mon�mero portador del fármaco.
En otra forma de realización de la presente invención, el pol�mero definido anteriormente se obtiene mediante la polimerizaci�n del, como mínimo uno, mon�mero, el, como mínimo uno, agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible, y el, como mínimo uno, mon�mero cargado, ionizable, hidrófilo o hidrófobo.
Estas formas de realización son ventajosas porque, estando polimerizado el pol�mero según la presente invención a partir de un mon�mero portador de fármaco, tal como se ha definido anteriormente, el pol�mero se puede utilizar como sistema de administración de fármacos. Además, si el pol�mero según la presente invención se polimeriza a partir de un mon�mero cargado, ionizable, hidrófilo o hidrófobo, tal como se ha definido anteriormente, el mismo puede presentar diferentes características de superficie físico-químicas que permiten administrar los fármacos cargados, es decir no covalentemente absorbidos.
Por consiguiente, en otra forma de realización de la presente invención, el pol�mero definido anteriormente se carga con un fármaco o un prof�rmaco.
En otra forma de realización de la presente invención, el pol�mero definido anteriormente se obtiene mediante la polimerizaci�n del, como mínimo uno, mon�mero, el, como mínimo uno, agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible, el, como mínimo uno, mon�mero portador de fármaco, opcionalmente el, como mínimo uno, mon�mero cargado, ionizable, hidrófilo o hidrófobo, y como mínimo un mon�mero hidrófilo con la siguiente fórmula (IV):
5 (CH2=CR10)CO-Q (IV)
en el que:
-
R10 representa H o un alquilo C1-C6; 10
-
Q representa un alquilo C1-C100 opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado dentro del grupo que comprende una función hidroxilo, una función oxo o una función amino.
La incorporación en el pol�mero según la presente invención del mon�mero hidrófilo definido anteriormente resulta
15 ventajosa porque permite la modulación de la liberación del fármaco por parte del pol�mero según la presente invención.
La presente invención también se refiere, como mínimo, a un pol�mero tal como se ha definido anteriormente para su utilización como medicamento.
20 La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como mínimo, un pol�mero tal como se ha definido anteriormente en asociación con un vehículo farmac�uticamente aceptable.
Descripci�n detallada de la invención
25 Copol�mero de bloque biorreabsorbible
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión “biorreabsorbible” significa que el copol�mero de bloque se degrada o se escinde cuando se administra a un organismo vivo, preferentemente un mamífero, particularmente
30 un ser humano. Tal como se utiliza en el presente documento, “biorreabsorbible” indica que el copol�mero de bloque puede ser hidrolizado.
El agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible según la presente invención es lineal y presenta grupos (CH2=(CR6)) en sus dos extremos, donde R6 representa independientemente H o un alquilo C1-C6, y en el
35 que el agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible se selecciona dentro de los grupos que consisten en polietilenglicol (PEG), ácido polil�ctico (también llamado polilactida) (PLA), ácido poliglic�lico (también llamado poliglicolida) (PGA) y ácido polil�ctico-glic�lico (PLGA). También preferentemente, el agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible es un copol�mero de dos bloques o de tres bloques.
40 Como es bien conocido por el experto en la materia, el PEG, el PLA y el PGA se pueden representar del siguiente modo, representando n su grado de polimerizaci�n:
-
PEG:
-
PLA:
-
PGA:
50 Para el PLGA que comprende unidades de lactida y de glicolida, el grado de polimerizaci�n es la suma del número de unidades de lactida y de glicolida. 55 Más preferentemente, el agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible, tal como se ha definido anteriormente, presenta la siguiente fórmula (II): (CH2=CR7)CO-(Xn)j-PEGp-Yk-CO-(CR8=CH2) (II)
en el que:
-
R7 y R8 representan independientemente H o un grupo alquilo C1-C6;
-
X e Y representan, independientemente, PLA, PGA o PLGA;
-
n, p y k representan, respectivamente, el grado de polimerizaci�n de X, PEG e Y, n y k son independientemente números enteros comprendidos entre 1 y 150, y p es un número entero comprendido entre 1 y 100;
-
j representa 0 o 1.
De la forma más preferente, el agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible, tal como se ha definido anteriormente, presenta una fórmula seleccionada dentro del grupo que comprende:
(CH2=CR7)CO-PLAn-PEGp-PLAk-CO-(CR8=CH2), (CH2=CR7)CO-PLAn-PEGp-PLAk-CO-(CR8=CH2), (CH2=CR7)CO-PLAn-PEGp-PLAk-CO-(CR8=CH2), (CH2=CR7)CO-PLAn-PEGp-PLAk-CO-(CR8=CH2), (CH2=CR7)CO-PEGp-PGAk-CO-(CR8=CH2), y (CH2=CR7)CO-PEGp-PLGAk-CO-(CR8=CH2);
donde R7, R8, n, p y k son tal como se han definido anteriormente;
Pol�mero
Tal como ser� evidente para el experto en la materia, el pol�mero según la presente invención es un pol�mero reticulado biorreabsorbible (es decir, hidrolizable). En particular, el pol�mero según la presente invención est� constituido, como mínimo, por una cadena de mon�meros polimerizados, tal como se ha definido anteriormente, en el que, como mínimo, una cadena est� reticulada por agentes de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbibles, tal como se ha definido anteriormente.
Ventajosamente, el pol�mero según la presente invención es hinchable, es decir, tiene la capacidad de absorber líquidos, particularmente agua.
Como también ser� evidente para el experto en la materia, y a modo de ejemplo, los mon�meros según la presente invención también se pueden representar del siguiente modo:
Tras la polimerizaci�n, los mon�meros según la presente invención se pueden representar del siguiente modo:
Preferentemente, el mon�mero de fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente, se selecciona dentro del grupo que comprende acrilato de sec-butilo, acrilato de n-butilo, acrilato de t-butilo, metacrilato de t-butilo, metacrilato de metilo, aminoetil(metil)acrilato de N-dimetilo, (met)acrilato de N,N-dimetilaminopropilo, (metil)acrilato de tbutilaminoetilo, N,N-dietilaminoacrilato, poli(óxido de etileno) terminado en acrilato, poli(óxido de etileno) terminado en metacrilato, metoxi poli(óxido de etileno)metacrilato, butoxi poli(óxido de etileno)metacrilato, poli(etilenglicol) terminado en acrilato, poli(etilenglicol) terminado en metacrilato, metoxi poli(etilenglicol)metacrilato, butoxi poli(etilenglicol)metacrilato.
De la forma más preferente, el mon�mero de fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente, es poli(etilenglicol) metil éter metacrilato.
Tambi�n preferentemente, el mon�mero hidrófilo, tal como se ha definido anteriormente, se selecciona dentro del
grupo que comprende (met)acrilamida, (met)acrilato de 2-hidroxietilo, N-vinil-2-pirrolidona, (met)acrilato de butilo, ácido acr�lico, anh�drido acr�lico, N-tris-hidroximetil metacrilamida, mono(met)acrilato de glicerol, (met)acrilato de hidroxipropilo, (met)acrilato de 4-hidroxibutilo.
Adem�s, preferentemente, F se selecciona dentro del grupo constituido por COOH, COO-, SO3H, SO3-, PO4H2, PO4H-, PO42-, NR11R12, NR11R12R13+, representando R11, R12 y R13 independientemente H o un alquilo C1-C6, un grupo alquilo lineal o ramificado con entre 1 y 20 átomos de carbono, un grupo arilo con entre 5 y 20 átomos de carbono, un éter de corona y una ciclodextrina.
Tambi�n preferentemente, L y M presentan la siguiente fórmula:
O-T-(U)q-T’ o NH-T-(U)q-T’
donde T y T’, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquilo C1-C6, opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxilo, oxo o amino, U representa una función hidrolizable, tal como una función éster, amida, disulfuro, amino-oxi o anh�drido, y q representa un número entero comprendido entre 0 y 2 para M, y entre 1 y 2 para
L.
El pol�mero según la presente invención se puede sintetizar fácilmente por numerosos métodos bien conocidos por el experto en la materia. A modo de ejemplo, los pol�meros según la presente invención se pueden obtener por polimerizaci�n en suspensión por un proceso directo o inverso, tal como se describe a continuación y en los ejemplos.
Una suspensión directa se puede llevar a cabo del siguiente modo: (a) remover o agitar una mezcla que comprende
(i)
como mínimo, un mon�mero tal como se ha definido anteriormente, y como mínimo un agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible; (ii) un iniciador de polimerizaci�n presente en una cantidad comprendida entre 0,1 partes y aproximadamente 2 partes en peso por 100 partes en peso de mon�meros; (iii) un tensioactivo en una cantidad no mayor de aproximadamente 5 partes en peso por 100 partes en peso de mon�meros, preferentemente no mayor de aproximadamente 3 partes en peso, y de la forma más preferente de entre 0,5 y 1,5 partes en peso; y (iv) agua para formar una suspensión de aceite en agua; y (b) polimerizar el mon�mero o mon�meros y el agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible.
Una suspensión inversa se puede llevar a cabo del siguiente modo: (a) remover o agitar una mezcla que comprende:
(i)
como mínimo, un mon�mero tal como se ha definido anteriormente, y como mínimo un agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible; (ii) un iniciador de polimerizaci�n presente en una cantidad comprendida entre 0,1 y aproximadamente 2 partes en peso por 100 partes en peso de mon�meros; (iii) un tensioactivo en una cantidad no mayor de aproximadamente 5 partes en peso por 100 partes en peso de mon�meros, preferentemente no mayor de aproximadamente 3 partes en peso, y de la forma más preferente de entre 0,5 y 1,5 partes en peso; y
(iv)
agua para formar una suspensión de aceite en agua; y (b) polimerizar los mon�meros y el agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible.
F�rmaco
El presente documento, el fármaco o prof�rmaco, tal como se han definido anteriormente, pueden ser de cualquier tipo destinado a la prevención o el tratamiento de cualquier enfermedad o deterioro.
Preferentemente, cuando se pretende obtener una interacción covalente con el pol�mero según la presente invención, el fármaco debe ser tal que sea portador de una función reactiva, tal como un grupo carboxilo, hidroxilo, tiol o amino. Por ejemplo, el fármaco puede comprender una funcionalidad ácida (ácido propi�nico, grupo carbox�lico
o un grupo carbox�lico de ácido acético) con una cola lip�fila, compuesta por derivados ar�licos.
Tal como se ha indicado anteriormente, en particular cuando el pol�mero según la presente invención se obtiene mediante la polimerizaci�n, como mínimo, de un mon�mero cargado, ionizable, hidrófilo o hidrófobo, el fármaco también se puede cargar en el pol�mero, es decir, ser adsorbido en el pol�mero por interacciones no covalentes. En este caso, no se impone ningún requisito especial sobre el fármaco o prof�rmaco que se ha de cargar.
La carga se puede llevar a cabo por numerosos métodos bien conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, el pol�mero en forma seca se deja hinchar en una solución que contiene una cantidad predeterminada del fármaco o prof�rmaco durante entre 1 h y 24 h, dependiendo del fármaco; a continuación, el pol�mero cargado se lava dos veces con una solución de cloruro sádico al 0,9% (p/v).
Adem�s, preferentemente, el fármaco, tal como se ha definido anteriormente, es un fármaco anticanceroso o un AINE.
Entre los ejemplos de AINE adecuados según la presente invención se incluyen el ibuprofeno, el ketoprofeno, el diclofenaco, la indometacina o el naproxeno.
Entre los ejemplos de fármacos anticancerosos adecuados según la presente invención se incluyen la mitomicina, el melfal�n, el metotrexato, el raltitrexed, la gemcitabina, la doxorrubicina o el irinotec�n.
Forma del pol�mero
Preferentemente, el pol�mero según la presente invención se encuentra en forma de película, espuma, partícula, grumo, hilo o esponja, y de la forma más preferente se presenta en forma de partícula esférica. Preferentemente, dicha partícula esférica es una microesfera, es decir, tiene un diámetro tras el hinchamiento (es decir, tras la hidratación) comprendido entre 1 jm y 5000 jm, más preferentemente entre 100 jm y 600 jm.
Para hincharse, el pol�mero según la presente invención puede absorber, preferentemente de manera controlada, líquidos tales como agua, particularmente a partir de soluciones de uso habitual en procedimientos de embolizaci�n, tales como solución salina fisiológica, solución de glucosa, plasma, medios de contraste iónicos o no iónicos yodados, medios de contraste a base de óxido de hierro para imágenes de resonancia magnética, soluciones de fármacos o cualquier líquido estéril apir�geno que sea inyectable en el cuerpo humano o animal. El pol�mero según la presente invención absorbe una cantidad de agua definida y limitada, lo que permite, si el pol�mero es una partícula esférica, prever el diámetro tras el hinchamiento.
Uso farmacéutico y terapéutico del pol�mero
Ventajosamente, la amplia gama que se puede obtener para el pol�mero según la presente invención en forma de partículas esféricas lo hace particularmente adecuado para bloquear las arteriolas detectables por angiograf�a y accesibles por navegación con catéteres y microcat�teres. Además, la capacidad del pol�mero según la presente invención para absorber medios de contraste, tales como sulfato de bario, tungsteno o tántalo, lo hace particularmente útil como microesfera radioopaca.
Tambi�n ventajosamente, la resorci�n del pol�mero según la presente invención depende de la hidrólisis y no de ningún mecanismo enzim�tico. De este modo, la velocidad de resorci�n se puede controlar fácilmente modulando el tipo y la cantidad de agente de reticulación biorreabsorbible y de mon�mero, tal como se ha definido anteriormente.
De forma igualmente ventajosa, la resorci�n del pol�mero según la presente invención puede variar de unas horas a varias semanas, en función del tipo y la cantidad de agente de reticulación biorreabsorbible y de mon�mero, tal como se ha definido anteriormente. Además, el pol�mero según la presente invención desarrolla una respuesta inflamatoria local limitada tras su implantación, ya que los productos de degradación del pol�mero no son tóxicos y se eliminan rápidamente.
Por consiguiente, la composición farmacéutica, tal como se ha definido anteriormente, se utiliza preferentemente como implante, particularmente para su implantación en tejidos, espacios anatómicos internos, tales como el peritoneo y los espacios men�ngeos, cavidades corporales, conductos y vasos.
En otra forma de realización, la composición farmacéutica, tal como se ha definido anteriormente, se presenta preferentemente en forma inyectable.
Tambi�n preferentemente, la composición farmacéutica comprende el pol�mero según la presente invención en forma seca, tal como en forma liofilizada.
La composición farmacéutica según la presente invención se utiliza preferentemente en el marco de la embolizaci�n, particularmente para la embolizaci�n de la arteria uterina (EAU), o para la hemostasia. En la embolizaci�n, el pol�mero según la presente invención no necesita comprender fármacos ni cargarse con fármacos.
La composición farmacéutica según la presente invención también se utiliza preferentemente para tratar el cáncer. En este caso, el tratamiento puede tener lugar mediante embolizaci�n, particularmente mediante embolizaci�n por repetición, y/o mediante la administración de fármacos o prof�rmacos anticancerosos comprendidos en el pol�mero según la presente invención o cargados en el pol�mero según la presente invención.
Adem�s, la composición farmacéutica según la presente invención se puede utilizar preferentemente para prevenir o tratar la inflamación. En este caso, el pol�mero según la presente invención comprende preferentemente AINE o est� cargado con AINE. En particular, la composición farmacéutica según la presente invención es particularmente adecuada para prevenir o tratar la inflamación asociada con:
-
articulaciones, cavidades, tendones, cartílagos y defectos óseos;
-
cavidades operativas tras intervención quirúrgica del cerebro, en el hueso maxilar tras extracción de dientes, en el hueso tras una resecci�n, en el hígado o el ri��n tras resecci�n quirúrgica de un tumor;
-
m�sculos, particularmente en casos de miositis o ruptura;
-
cavidades de líquido cefalorraqu�deo del sistema nervioso central;
-
intervenci�n quirúrgica de articulaciones, artroscopia, lavado intraarticular, menisectom�a, osteotom�a.
Ejemplos
Ejemplo 1
1. Síntesis del agente de reticulación biorreabsorbible por el método de HEMA/PEGMA:
1.1 PLA
-
Primera etapa:
En un matraz Schlenk seco que contenía una barra de agitaci�n magnética, se disolvieron lactida (2,2232 g; 0,0154 mol) y metacrilato de hidroxietilo (0,75 ml; 0,0062 mol) en 5 ml de tolueno en atmósfera de nitrógeno. La reacción se inici� mediante la introducción de una solución en tolueno de Sn(Oct)2 (8 mg) en el sistema anterior. Tras 20 h a 90�C, se añadieron 5 ml de cloroformo para diluir la mezcla de reacción y el pol�mero formado se purificó por precipitación en un gran volumen de éter de petróleo. Rendimiento: 94%.
Caracterizaci�n por RMN de 1H en CD3COCD3: 1,53 (m, CH3, PLA), 1,91 (s, CH3, metacrilato), 4,38 (m, CH2, HEMA), 5,17 (m, CH, PLA), 5,65-6,10 (m, CH2=C)
-
Segunda etapa:
El pol�mero formado en el primer paso se modificó adicionalmente a través del grupo hidroxilo situado en el extremo de la cadena de PLA por reacción con cloruro de metacrilo�lo. El pol�mero preformado (1,07 mmol de grupo OH, 1 eq) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (2,5 ml) en un matraz de tres bocas equipado con agitador magnético y embudo de goteo. El contenido del matraz se enfri� a 0�C y se a�adi� trietilamina (1,5 eq; 0,0016 mol). La solución se agit� y a continuación se a�adi� cloruro de metacrilo�lo (1,5 eq; 0,0016 mol) en CH2Cl2 (2,5 ml) gota a gota a la solución. La agitaci�n se prosiguió durante 1 h a 0�C y a continuación durante una noche a temperatura ambiente. La sal de trietilamina se separ� por filtración y el pol�mero se precipit� en un gran volumen de éter de petróleo. Rendimiento: 95%.
Caracterizaci�n por RMN de 1H en CD3COCD3: 1,53 (m, CH3, PLA), 1,91 (s, CH3, metacrilato), 4,39 (m, CH2, HEMA), 5,17 (m, CH, PLA), 5,65-6,16 (m, CH2=C)
1.2 PGA
-
Primera etapa:
En un matraz Schlenk seco que contenía una barra de agitaci�n magnética, se disolvieron glicolida (0,6 g; 0,005 mol) y metacrilato de hidroxietilo (21 mg; 0,0016 mol) en 2 ml de tolueno en atmósfera de nitrógeno. La reacción se inici� mediante la introducción de una solución en tolueno de Sn(Oct)2 (5 mg) en el sistema anterior. Tras 20 h a 90�C, se añadieron 5 ml de cloroformo para diluir la mezcla de reacción y el pol�mero formado se purificó por precipitación en un gran volumen de éter de petróleo. Rendimiento: 96%.
Caracterizaci�n por RMN de 1H en CD3COCD3: 1,91 (m, CH3, PLA), 4,38 (s, CH2, HEMA), 4,80 (m, CH2, PGA), 5,656,09 (m, CH2=C)
-
Segunda etapa:
El pol�mero formado en el primer paso se modificó adicionalmente a través del grupo hidroxilo situado en el extremo de la cadena de PGA por reacción con cloruro de metacrilo�lo. El pol�mero preformado (1 mmol de grupo OH, 1 eq) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (2 ml) en un matraz de tres bocas equipado con agitador magnético y embudo de goteo. El contenido del matraz se enfri� a 0�C y se a�adi� trietilamina (1,5 eq; 0,0015 mol). La solución se agit� y a continuación se a�adi� cloruro de metacrilo�lo (1,5 eq; 0,0015 mol) en CH2Cl2 (2 ml) gota a gota a la solución. La agitaci�n se prosiguió durante 1 h a 0�C y a continuación durante una noche a temperatura ambiente. La sal de trietilamina se separ� por filtración y el pol�mero se precipit� en un gran volumen de éter de petróleo. Rendimiento: 50%.
Caracterizaci�n por RMN de 1H en CD3COCD3: 1,90 (m, CH3, metacrilatos), 4,40 (s, CH2, HEMA), 4,81 (m, CH2, PGA), 5,65-6,16 (m, CH2=C)
1.3 PLGA,
-
Primera etapa:
5 En un matraz Schlenk seco que contenía una barra de agitaci�n magnética, se disolvieron lactida (1,18 g; 8,23 mmol), glicolida (0,95 g; 8,23 mmol) y metacrilato de hidroxietilo (0,53 g; 4,1 mmol) en 5 ml de tolueno en atmósfera de nitrógeno. La reacción se inici� mediante la introducción de una solución en tolueno de Sn(Oct)2 (8 mg) en el sistema anterior. Tras 20 h a 90�C, se añadieron 5 ml de cloroformo para diluir la mezcla de reacción y el pol�mero formado se purificó por precipitación en un gran volumen de éter de petróleo.
10 Caracterización por RMN de 1H en CD3COCD3: 1,49 (m, CH3, PLA), 1,92 (s, CH3, metacrilato), 4,44 (m, CH2, HEMA), 4,83 (m, CH2, PGA), 5,25 (m, CH, PLA), 5,65-6,10 (s, CH2=C)
-
Segunda etapa:
15 El pol�mero formado en el primer paso se modificó adicionalmente a través del grupo hidroxilo situado en el extremo de la cadena de PLGA por reacción con cloruro de metacrilo�lo. En una reacción típica, el pol�mero preformado (8,23 mmol de grupo OH, 1 eq) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (20 ml) en un matraz de tres bocas equipado con agitador magnético y embudo de goteo. El contenido del matraz se enfri� a 0�C y se a�adi� trietilamina (1,5 eq;
20 12,34 mmol). La solución se agit� y a continuación se a�adi� cloruro de metacrilo�lo (1,5 eq; 12,34 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) gota a gota a la solución. La agitaci�n se prosiguió durante 1 h a 0�C y a continuación durante una noche a temperatura ambiente. La sal de trietilamina se separ� por filtración y el pol�mero se precipit� en un gran volumen de éter de petróleo.
25 Caracterización por RMN de 1H en CD3COCD3: 1,51 (m, CH3, PLA), 1,92 (s, CH3, metacrilato), 4,44 (m, CH2, HEMA), 4,83 (m, CH2, PGA), 5,25 (m, CH, PLA), 5,65-6,16 (s, CH2=C)
Las reacciones de síntesis se resumen en el siguiente esquema:
2. Síntesis del agente de reticulación biorreabsorbible por el método de PEG:
2.1. PLA con TEG (PEG n = 4)
-
Primera etapa:
En un matraz Schlenk seco que contenía una barra de agitaci�n magnética, se hizo reaccionar tetraetilenglicol (0,139 g; 0,0007 mol) con d,I-lactida (1,032 g; 0,0072 mol) durante 20 h a 115�C utilizando octoato de estaño (II) como catalizador (5 mg) en atmósfera de nitrógeno. A continuación, el pol�mero se disolvió en cloroformo y se
5 precipit� en un gran volumen de éter de petróleo.
Caracterizaci�n por RMN de 1H en CD3COCD3: 1,54 (m, CH3, PLA), 3,64 (s, CH2, PEG), 4,26 (m, CH2, PEG), 5,16 (m, CH, PLA)
10 - Segunda etapa:
El pol�mero formado en el primer paso se modificó adicionalmente a través de los grupos hidroxilo situados en el extremo de la cadena de PLA por reacción con cloruro de metacrilo�lo. En una reacción típica, el pol�mero preformado se disolvió en CH2Cl2 anhidro (10 ml) en un matraz de tres bocas equipado con agitador magnético y
15 embudo de goteo. El contenido del matraz se enfri� a 0�C y se a�adi� trietilamina (1,5 eq; 0,0018 mol). La solución se agit� y a continuación se a�adi� cloruro de metacrilo�lo (1,5 eq; 0,0018 mol) en CH2Cl2 (5 ml) gota a gota a la solución. La agitaci�n se prosiguió durante 1 h a 0�C y a continuación durante una noche a temperatura ambiente. La sal de trietilamina se separ� por filtración y el pol�mero se precipit� en un gran volumen de éter de petróleo.
20 Caracterización por RMN de 1H en CD3COCD3: 1,56 (m, CH3, PLA), 1,97 (s, CH3, metacrilato), 3,65 (m, CH2, PEG), 4,29 (m, CH2, PEG), 5,17 (m, CH, PLA), 5,64-6,20 (m, CH2=C)
2.2. PLGA con PEG 1500 (n = 34)
25 - Primera etapa:
En un matraz Schlenk seco que contenía una barra de agitaci�n magnética, se hizo reaccionar PEG1500 (2,25 g; 0,0015 mol) con d,I-lactida (0,865 g; 0,006 mol) glicolida (0,697 g; 0,006 mol) durante 20 h a 115�C utilizando octoato de estaño (II) como catalizador (10 mg) en atmósfera de nitrógeno. A continuación, el pol�mero se disolvió en
30 cloroformo y se precipit� en un gran volumen de éter de petróleo.
Caracterizaci�n por RMN de 1H en CD3COCD3: 1,55 (m, CH3, PLA), 3,64 (m, CH2, PEG), 4,25 (m, CH2, PEG), 4,84 (m, CH2, PGA), 5,20 (m, CH, PLA)
35 - Segunda etapa:
El pol�mero formado en el primer paso se modificó adicionalmente a través de los grupos hidroxilo situados en el extremo de la cadena de PLA por reacción con cloruro de metacrilo�lo. En una reacción típica, el pol�mero preformado se disolvió en CH2Cl2 anhidro (20 ml) en un matraz de tres bocas equipado con agitador magnético y
40 embudo de goteo. El contenido del matraz se enfri� a 0�C y se a�adi� trietilamina (1,5 eq; 0,0045 mol). La solución se agit� y a continuación se a�adi� cloruro de metacrilo�lo (1,5 eq; 0,0045 mol) gota a gota a la solución. La agitaci�n se prosiguió durante 1 h a 0�C y a continuación durante una noche a temperatura ambiente. La sal de trietilamina se separ� por filtración y el pol�mero se precipit� en un gran volumen de éter de petróleo/dietil�ter.
45 Caracterización por RMN de 1H en CD3COCD3: 1,56 (m, CH3, PLA), 1,94 (m, CH3, metacrilato), 3,63 (m, CH2, PEG), 4,29 (m, CH2, PEG), 4,86 (m, CH2, PGA), 5,23 (m, CH, PLA), 5,64-6,15 (m, CH2=C)
Las reacciones de síntesis se resumen en el siguiente esquema: 3. Síntesis de las microesferas mediante polimerizaci�n en suspensión:
5 3.1. Con el agente de reticulación de PLA procedente del método HEMA/PEGMA
Se introdujo una solución acuosa al 0,5% de alcohol polivin�lico hidrolizado al 88% (90 ml) en un reactor de 100 ml y se dej� reposar en atmósfera de nitrógeno durante 15 min. La fase de mon�mero, que contenía poli(etilenglicol) metil éter metacrilato (2,77 g), agente de reticulación de PLA (0,7 g) y un 1% en peso de AIBN diluido en 4,3 ml de
10 xileno, se desgasific� burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 15 min. La fase de mon�mero se a�adi� a la fase acuosa a 50�C y se agit� mediante un agitador de tipo hélice a una velocidad apropiada para obtener gotitas de mon�mero del diámetro deseado. La temperatura se aument� a 80�C y se agit� durante 5 h. La mezcla se filtr� en caliente y se lav� con agua y acetona. A continuación, se liofilizaron los gránulos. Tamaño: 390 � 100 jm.
15 3.2. Con el agente de reticulación de PLGA procedente del método de HEMA/PEGMA
Se introdujo una solución acuosa al 0,75% de alcohol polivin�lico hidrolizado al 88% (220 ml) en un reactor de 1000 ml y se dej� reposar en atmósfera de nitrógeno durante 15 min. La fase de mon�mero que contenía poli(etilenglicol) metil éter metacrilato (5,9 g; 19,6 mmol), agente de reticulación de PLGA (1 g; 1,7 mmol) y un 1% en
20 peso de AIBN diluido en 10 ml de tolueno, se desgasific� burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 15 min. La fase de mon�mero se a�adi� a la fase acuosa a 50�C y se agit� mediante un agitador de tipo hélice a una velocidad apropiada para obtener gotitas de mon�mero del diámetro deseado. La temperatura se aument� a 80�C y se agit� durante 5 h. La mezcla se filtr� en caliente y se lav� con agua y acetona. A continuación, se liofilizaron los gránulos. Tamaño = 246 � 150 jm.
3.3. Con el agente de reticulación de PLA procedente del método PEG
Se introdujo una solución acuosa al 0,5% de alcohol polivin�lico hidrolizado al 88% (90 ml) en un reactor de 100 ml y se dej� reposar en atmósfera de nitrógeno durante 15 min. La fase de mon�mero, que contenía poli(etilenglicol) metil éter metacrilato (3,252 g), agente de reticulación de PLA (0,36 g) y un 1% en peso de AIBN diluido en 4,3 ml de xileno, se desgasific� burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 15 min. La fase de mon�mero se a�adi� a la fase acuosa a 50�C y se agit� mediante un agitador de tipo hélice a una velocidad apropiada para obtener gotitas de mon�mero del diámetro deseado. La temperatura se aument� a 80�C y se agit� durante 5 h. La mezcla se filtr� en caliente y se lav� con agua y acetona. A continuación, se liofilizaron los gránulos. Tamaño: 450 � 100 jm.
Las reacciones de síntesis se resumen en el siguiente esquema:
4. Análisis de degradación:
Se pesaron 50 mg de microesferas secas y se sumergieron en 10 ml de solución de PBS en viales individuales que
15 se mantienen a 37�C o 70�C. Se tomaron muestras en intervalos predeterminados y se congelaron inmediatamente para detener el proceso de degradación. Se tomaron 6 muestras en cada punto temporal a fin de calibrar la variabilidad en las muestras en degradación. Se midió el pH de cada solución de muestra y las propiedades mecánicas de las microesferas se determinaron utilizando un método de compresión con un equipo TAX-T2. Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
Microesferas
Agente de reticulación Tamaño (jm) Tiempo de degradación (días)
P1
HEMA-PGA (4%) 100-300 8
P2
HEMA-PLGA (4%) 300-500 35
P3
HEMA-PLGA (4%) 100-300 14
P4
HEMA-PLGA (6%) 100-300 28
5. Propiedades mecánicas
La rigidez y la elasticidad son parámetros dominantes para la inyectabilidad y el reparto de las microesferas de 25 embolizaci�n en una determinada red vascular.
Tal como se ilustra en la siguiente tabla, las microesferas según la presente invención, al hincharse en un medio apropiado, tal como solución salina, solución de glucosa, medios de contraste y mezclas de los mismos, presentan propiedades mecánicas de rigidez y elasticidad que se adaptan a las condiciones técnicas de la embolizaci�n y que,
30 comparadas con las microesferas comercializadas actualmente, son rígidas para resistir la compresión durante la inyección en jeringas y catéteres (microcat�teres con un diámetro interno de 0,7 mm) y elásticas para recuperar su forma rápidamente tras una deformación.
Embosphere�
Embozene� Hepasphere� Microesferas según la presente invención (P2)
M�dulo de Young (MPa)
3,79 � 0,6 1,93 � 0,8 2,6 3,64 � 0,87
L�mite elástico (MPa)
1,28 � 0,4 0,1 � 0,06 0,22 � 0,13 0,33 � 0,18
6. In vivo
Las microesferas preparadas tal como se ha indicado anteriormente (P1, agente de reticulación de HEMA-PGA,
5 200 jm, 2 g esterilizados, tamaño de 100-300 jm) se esterilizaron a 120�C durante 20 min y se suspendieron en una mezcla de solución salina y medio de contraste yodado (250 mg en 4 ml), y se inyectaron lentamente mediante una jeringa de 1 ml en el flujo renal con un microcat�ter cuya punta se posicion� previamente en el ostium de las arterias renales de un cerdo. No se produjo ningún bloqueo del microcat�ter ni ninguna resistencia durante la inyección manual de la suspensión de microesferas. Al final de la embolizaci�n, en el control angiogr�fico, se observ� una
10 oclusión de las arterias en el segmento embolizado. El animal se sacrificó a las 48 h y se reservaron los riñones. En un examen microscópico patológico se pudieron visualizar las microesferas en los riñones. Oclu�an completamente los límenes de los vasos de varias arterias interlobulares. Se veían como esferas transparentes. En las microesferas había algunas células inflamatorias. Se observ� claramente una resorci�n parcial (~50%) (presencia de vacuolas).
15 Ejemplo 2
1. Síntesis de mon�meros de ibuprofeno:
1.1. HEMA-iBu:
20 Se llev� a cabo la siguiente reacción:
25 En un matraz de fondo redondo que contenía una barra de agitaci�n magnética, se diluyeron ibuprofeno (0,34 g; 1,65 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,01 g; 0,09 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron secuencialmente a 0�C metacrilato de hidroxietilo (0,21 g; 1,65 mmol) y una mezcla de diciclohexilcarbodiimida (0,34 g; 1,65 mmol) disuelta en 2 ml de CH2Cl2 seco. Tras dejar reaccionar durante 24 horas a 0�C, la mezcla se filtr� y el producto bruto se purificó en columna de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo:
30 2/1).
Caracterizaci�n por RMN 1H en CD3COCD3: 0,88 (d, CH3, isopropilo), 1,43 (d, CH3-CH, ibuprofeno), 1,85 (m, CH3, metacrilato + CH-iPr, ibuprofeno), 2,44 (d, CH2-fenilo, ibuprofeno), 3,75 (q, fenil-CH-COO-, ibuprofeno), 4,31 (m, CH2, HEMA), 5,59-5,98 (m, CH2=C), 7,16 (dd, C6H4)
1.2. GMA-iBu
Se llev� a cabo la siguiente reacción:
Metacrilato de glicidilo (1,348 g; 9,5 mmol), ibuprofeno (1,955 g; 9,5 mmol), hidroquinona (0,2 g) y piridina (2 ml) se disolvieron en 5 ml de DMF. La mezcla se agit� al vacío a 40�C durante 6 h. A continuación, la mezcla se enfri� y se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La fase orgánica se extrajo tres veces con acetato de
45 etilo, se lav� con solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a (acetato de etilo/ciclohexano: 1/5). Rendimiento: 40%.
Caracterizaci�n por RMN de 1H en CDCl3: 0,89 (d, CH3, isopropilo), 1,51 (d, CH3-CH, ibuprofeno), 1,85 (m, CH-iPr, ibuprofeno), 1,94 (s, CH3, metacrilato), 2,45 (d, CH2-fenilo, ibuprofeno) , 3,75 (q, fenil-CH-COO-, ibuprofeno), 4,850 4,19 (m, CH2-CH(OH)-CH2), 5,60-6,12 (m, CH2=C), 7,16 (dd, C6H4)
2. Síntesis de microesferas mediante polimerizaci�n en suspensión:
Se llev� a cabo la siguiente reacción: 55
Se introdujo una solución acuosa al 0,75% de alcohol polivin�lico hidrolizado al 88% (220 ml) en un reactor de 1000 ml y se dej� reposar en atmósfera de nitrógeno durante 15 min. La fase de mon�mero, que contenía HEMA5 iBu (1,6 g; 5 mmol), poli(etilenglicol) metil éter metacrilato (5,9 g; 19,6 mmol), agente de reticulación de PLGA (1 g; 1,7 mmol) y un 1% en peso de AIBN diluido en 10 ml de tolueno, se desgasific� burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 15 min. La fase de mon�mero se a�adi� a la fase acuosa a 50�C y se agit� mediante un agitador de tipo hélice a una velocidad apropiada para obtener gotitas de mon�mero del diámetro deseado. La temperatura se aument� a 80�C y se agit� durante 5 h. La mezcla se filtr� en caliente y se lav� con agua y acetona. A
10 continuación, se liofilizaron los gránulos.
Las características de las microesferas preparadas se resumen en la siguiente tabla:
Microesferas
Agente de reticulación iBu Tamaño
P5
HEMA-PLGA (8%) 20 40-100
P6
TEG-PLGA (5%) 20 40-100
P7
TEG-PLGA (3%) 43 40-100
15 3. Liberación in vitro de ibuprofeno:
Se suspendieron 220 mg de microesferas cargadas de ibuprofeno (P6) en un vial que contenía 30 ml de PBS (pH 7,4). El vial se incub� a 37�C con agitaci�n constante. Cada cierto intervalo de tiempo, el vial se centrifug� durante 10 s y se extrajo una muestra (100 ml) del medio de liberación para el análisis por UV y HPLC. El volumen extraído
20 se reemplazó con tampón fresco, seguido de resuspensi�n antes de continuar la incubaci�n.
Microesferas
% de iBu liberado
D�a 30
Día 60 Día 90
P6 TEG-PLGA (5%) -20% iBu
6 8 14
P7 TEG-PLGA (3%) 43% iBu
1 1,5 2
4. In vivo: inyección intraarticular de microesferas (P8 + P9) en la articulación del hombro de ovejas
25 Se llev� a cabo un estudio de implantación de las microesferas en la articulación del hombro de ovejas (articulación glenohumeral). Se inyectaron dos especies de microesferas (40 - 100 jm): microesferas reabsorbibles (P8-TEG-PLGA 6% con PEGMMA 300) y microesferas no reabsorbibles (P9-PEG-diacrilato (M = 575) 6% con PEGMMA 300), que son inflamatorias. Una semana y un mes después de la inyección intraarticular, la reacción inflamatoria sinovial inducida por las microesferas reabsorbibles se compar� con la inflamación provocada con microesferas no
30 reabsorbibles.
En condiciones estériles, se suspendieron microesferas despirogenizadas y esterilizadas en suero fisiológico. A continuación, se cargaron jeringas estériles de1 ml con un volumen de gránulos microesf�ricos correspondiente a 50 mg de microesferas secas. Se llev� a cabo una punci�n de líquido sinovial con anestesia general en el hombro
35 derecho de 6 ovejas adultas (3-4 años), y a continuación se colocó la jeringa que contenía microesferas en la aguja situada en la cavidad articular. Se inyectaron lentamente las microesferas en el espacio articular.
Tras una y cuatro semanas, se sacrificaron los animales (3 por grupo) y se recuper� el líquido sinovial del hombro.
Se extrajeron las articulaciones de hombro enteras y se fijaron en formalina al 10%. A continuación, los tejidos sinoviales se cortaron y se tiñeron con hematoxilina/eosina para su observación al microscopio.
En la articulación, las microesferas inyectadas se localizaron en el líquido sinovial o en el revestimiento sinovial de las articulaciones. La migración de las microesferas al revestimiento sinovial de la cápsula no indujo proliferaci�n celular. La respuesta inflamatoria del tejido sinovial a las microesferas reabsorbibles se compar� con la inflamación inducida por las microesferas no reabsorbibles. Se contaron las células que rodeaban las microesferas incorporadas en el revestimiento sinovial (campo de 0,1 mm2). Al cabo de una semana, se observaron 253 +/- 57 células alrededor de las microesferas no reabsorbibles, mientras que sólo se observaron 83 +/-15 células alrededor de las microesferas reabsorbibles (p < 0,0001). Un mes después de la inyección, 172 +/- 34 células rodeaban las microesferas no reabsorbibles, en comparación con 98 +/- 36 células en el caso de las microesferas reabsorbibles (p = 0,0005). La ausencia de células gigantes alrededor de las microesferas reabsorbibles confirm� el bajo nivel de inflamación inducido en la articulación con estas partículas reabsorbibles, al contrario de lo que se observ� con las microesferas no reabsorbibles.
En el líquido sinovial, un mes después de la inyección, las microesferas biodegradables habían desaparecido en beneficio de fragmentos planos, lo que indicaba que se había producido la reabsorci�n de las microesferas. En cuanto a las microesferas situadas dentro de la membrana sinovial, estaban muy deformadas y vacuolizadas.
El análisis histológico puso de manifiesto que las microesferas reabsorbibles migran al revestimiento sinovial y que estas microesferas inmovilizadas son bien toleradas por los tejidos sinoviales de la articulación del hombro, sin ninguna proliferaci�n celular significativa. Además, la resorci�n de las microesferas no indujo respuesta inflamatoria.
Ejemplo 3
1.
Microesferas con un agente de reticulación de HEMA-PLGA y una función hidroxilo:
Se introdujo una solución acuosa al 0,5% de alcohol polivin�lico hidrolizado al 88% (300 ml) en un reactor de 500 ml y se dej� reposar en atmósfera de nitrógeno durante 15 min. La fase de mon�mero, que contenía poli(etilenglicol)metacrilato (9,45 g; 17,97 mmol), poli(etilenglicol) metil éter metacrilato (5,47 g; 18,23 mmol), agente de reticulación de PLGA (0,9 g; 1,52 mmol) y un 1% en peso de AIBN diluido en 14 ml de tolueno, se desgasific� burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 15 min. La fase de mon�mero se a�adi� a la fase acuosa a 50�C y se agit� mediante un agitador de tipo hélice a una velocidad apropiada para obtener gotitas de mon�mero del diámetro deseado. La temperatura se aument� a 80�C y se agit� durante 5 h. La mezcla se filtr� en caliente y se lav� con agua y acetona. A continuación, se liofilizaron los gránulos.
2.
Microesferas con un agente de reticulación de HEMA-PLGA y una función ácido:
Se introdujo una solución acuosa al 0,5% de alcohol polivin�lico hidrolizado al 88% (300 ml) en un reactor de 500 ml y se dej� reposar en atmósfera de nitrógeno durante 15 min. La fase de mon�mero, que contenía ácido metacr�lico (2,33 g; 27,07 mmol), metacrilato de polietilenglicol (8,05 g; 26,83 mmol), agente de reticulación de PLGA (1,32 g; 2,24 mmol) y un 1% en peso de AIBN diluido en 14 ml de tolueno, se desgasific� burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 15 min. La fase de mon�mero se a�adi� a la fase acuosa a 50�C y se agit� mediante un agitador de tipo hélice a una velocidad apropiada para obtener gotitas de mon�mero del diámetro deseado. La temperatura se aument� a 80�C y se agit� durante 5 h. La mezcla se filtr� en caliente y se lav� con agua y acetona. A continuación, se liofilizaron los gránulos.
3.
Microesferas con un agente de reticulación de PEG1500-PLGA y una función ácido:
Se introdujo una solución de Span80� (1%) disuelto en 200 ml de ciclohexano en un reactor de 2000 ml y se dej� reposar en atmósfera de nitrógeno durante 15 min. La fase de mon�mero, que contenía ácido acr�lico (2,4 g; 33,3 mmol), N,N-dimetilacrilamida (4 g; 40,35 mmol), agente de reticulación de PEG-PLGA (3 g) y un 1% en peso de disulfato de peróxido de amonio diluido en 28 ml de agua se desgasific� burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 15 min. La fase de mon�mero se a�adi� a la fase orgánica a temperatura ambiente y se agit� mediante un agitador de tipo hélice a una velocidad apropiada para obtener gotitas de mon�mero del diámetro deseado. La temperatura se aument� a 70�C y se agit� durante 2 h. La mezcla se filtr� en caliente y se lav� con agua y acetona. A continuación, se liofilizaron los gránulos.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Pol�mero obtenido a partir de la polimerizaci�n de:
    5 (i) por lo menos un mon�mero de fórmula (I)
    (CH2=CR1)CO-K (I)
    en el que:
    -
    K representa O-Z o NH-Z, representando Z (CR2R3)m-CH3, (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O)m-CH3, (CH2)m-NR4R5, con m representando un número entero de 1 a 30;
    -
    R1, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente H o un alquilo C1-C6;
    15 y
    (ii) por lo menos un agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible, en el que el agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible es lineal y presenta grupos (CH2=(CR6)) en sus dos extremos, en el que R6 representa independientemente H o un alquilo C1-C6, y en el que el bloque del agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible se selecciona de entre los grupos que consisten en polietilenglicol (PEG), ácido polil�ctico (PLA), ácido poliglic�lico (PGA) y ácido polil�cticoglic�lico (PLGA).
    25 2. Pol�mero según la reivindicación 1, en el que el agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible presenta la fórmula (II) siguiente:
    (CH2=CR7)CO-(Xn)j-PEGp-Yk-CO-(CR8=CH2) (II)
    en el que:
    -
    R7 y R8 representan independientemente H o un alquilo C1-C6;
    -
    X e Y representan independientemente PLA, PGA o PLGA; 35 -n, p y k representan respectivamente el grado de polimerizaci�n de X, PEG e Y, siendo n y k independientemente números enteros de 1 a 150, y siendo p un número entero de 1 a 100;
    -
    j representa 0 o 1.
  2. 3. Pol�mero según la reivindicación 1 o 2, en el que el agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible presenta una fórmula seleccionada de entre el grupo que consiste en:
    (CH2=CR7)CO-PLAn-PEGp-PLAk-CO-(CR8=CH2),
    45 (CH2=CR7)CO-PGAn-PEGp-PGAk-CO-(CR8=CH2), (CH2=CR7)CO-PLGAn-PEGp-PLGAk-CO-(CR8=CH2), (CH2=CR7)CO-PEGp-PLAk-CO-(CR8=CH2), (CH2=CR7)CO-PEGp-PGAk-CO-(CR8=CH2), y (CH2=CR7)CO-PEGp-PLGAk-CO-(CR8=CH2);
    en el que R7, R8, n, p y k son tal como se definen en la reivindicación 2.
  3. 4. Pol�mero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el mon�mero de fórmula (I) se selecciona de entre el grupo que consiste en acrilato de sec-butilo, acrilato de n-butilo, acrilato de t-butilo, metacrilato de t-butilo,
    55 metacrilato de metilo, aminoetil(metil)acrilato de N-dimetilo, (met)acrilato de N,N-dimetilaminopropilo, (metil)acrilato de t-butilaminoetilo, N,N-dietilaminoacrilato, poli(óxido de etileno) terminado en acrilato, poli(óxido de etileno) terminado en metacrilato, metoxi poli(óxido de etileno)metacrilato, butoxi poli(óxido de etileno)metacrilato, poli(etilenglicol) terminado en acrilato, poli(etilenglicol) terminado en metacrilato, metoxi poli(etilenglicol)metacrilato, butoxi poli(etilenglicol)metacrilato.
  4. 5.
    Pol�mero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el mon�mero de fórmula (I) es poli(etilenglicol) metil éter metacrilato.
  5. 6.
    Pol�mero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, obtenido a partir de la polimerizaci�n de dicho por lo
    65 menos un mon�mero, dicho por lo menos un agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible, y por lo menos otro mon�mero seleccionado de entre la lista que comprende:
    (i) un mon�mero portador de fármaco de la fórmula (III) siguiente:
    (CH2=CR9)CO-L-D (III) 5 en la que:
    -
    R9 representa H o un alquilo C1-C6; -L representa un resto conector que presenta de 1 a 20 átomos de carbono, que comprende una función hidrolizable unida al grupo D; -el grupo D representa un fármaco o un prof�rmaco; y 15 (ii) un mon�mero cargado, ionizable, hidrófilo o hidrófobo, con la fórmula (V) siguiente:
    (CH2=CR11)CO-M-F (V) en la que:
    -
    R11 representa H o un alquilo C1-C6;
    -
    M representa un enlace sencillo o un resto conector que presenta de 1 a 20 átomos de carbono; 25 -F representa un grupo cargado, ionizable, hidrófilo o hidrófobo que presenta 100 átomos como máximo.
  6. 7.
    Pol�mero según la reivindicación 6, obtenido a partir de la polimerizaci�n de dicho por lo menos un mon�mero, dicho por lo menos un agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible, y el mon�mero portador de fármaco.
  7. 8.
    Pol�mero según la reivindicación 6 o 7, obtenido a partir de la polimerizaci�n de dicho por lo menos un mon�mero, dicho por lo menos un agente de reticulación de copol�mero de bloque biorreabsorbible, dicho por lo menos un mon�mero portador de fármaco, opcionalmente dicho por lo menos un mon�mero cargado, ionizable, hidrófilo o hidrófobo, y por lo menos un mon�mero hidrófilo de la fórmula (IV) siguiente:
    35 (CH2=CR10)CO-Q (IV)
    en la que:
    -
    R10 representa H o un alquilo C1-C6;
    -
    Q representa un alquilo C1-C100 opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en una función hidroxilo, oxo o amino.
    45 9. Pol�mero según la reivindicación 8, en el que el mon�mero hidrófilo se selecciona de entre el grupo que consiste en (met)acrilamida, (met)acrilato de 2-hidroxietilo, N-vinil-2-pirrolidona, (met)acrilato de butilo, ácido acr�lico, anh�drido acr�lico, N-tris-hidroximetil metacrilamida, mono(met)acrilato de glicerol, (met)acrilato de hidroxipropilo, (met)acrilato de 4-hidroxibutilo.
  8. 10.
    Pol�mero según la reivindicación 6, obtenido a partir de la polimerizaci�n de dicho por lo menos un mon�mero, dicho por lo menos un agente de reticulación de copol�mero de bloque, y dicho por lo menos un mon�mero cargado, ionizable, hidrófilo o hidrófobo.
  9. 11.
    Pol�mero según cualquiera de las reivindicaciones 6, y 8 a 10, en el que F se selecciona de entre el grupo
    55 constituido por COOH, COO-, SO3H, SO3-, PO4H2, PO4H-, PO42-, NR11R12, NR11R12R13+, representando R11, R12 y R13 independientemente H o un alquilo C1-C6, un grupo alquilo lineal o ramificado que presenta de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo que presenta de 5 a 20 átomos de carbono, un éter de corona y una ciclodextrina.
  10. 12.
    Pol�mero según cualquiera de las reivindicaciones 6, y 8 a 10, cargado con un fármaco o un prof�rmaco, tal como un fármaco anticanceroso o un AINE.
  11. 13.
    Pol�mero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que se encuentra en forma de película, espuma, partícula, particularmente una partícula esférica, grumo, hilo o esponja.
    65 14. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un pol�mero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en asociación con un vehículo farmac�uticamente aceptable.
  12. 15.
    Composici�n farmacéutica según la reivindicación 14, para su utilización como implante, ventajosamente para su implantación en tejidos, espacios anatómicos internos, cavidades corporales, conductos y vasos.
  13. 16.
    Composici�n farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, para su utilización en el tratamiento de la inflamación o el cáncer.
ES10750132.2T 2009-09-10 2010-09-09 Pol�mero biorreabsorbible implantable Active ES2472426T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24118309P 2009-09-10 2009-09-10
EP09305830A EP2295480A1 (en) 2009-09-10 2009-09-10 Implantable bio-resorbable polymer
US241183P 2009-09-10
EP09305830 2009-09-10
PCT/EP2010/063227 WO2011029867A1 (en) 2009-09-10 2010-09-09 Implantable bio-resorbable polymer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2472426T3 true ES2472426T3 (es) 2014-07-01

Family

ID=41531626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10750132.2T Active ES2472426T3 (es) 2009-09-10 2010-09-09 Pol�mero biorreabsorbible implantable

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9320804B2 (es)
EP (2) EP2295480A1 (es)
JP (1) JP5792729B2 (es)
KR (1) KR101585588B1 (es)
CN (1) CN102597030B (es)
AU (1) AU2010294246B2 (es)
BR (1) BR112012005280B8 (es)
CA (1) CA2773499C (es)
ES (1) ES2472426T3 (es)
IN (1) IN2012DN02064A (es)
SG (1) SG179057A1 (es)
WO (1) WO2011029867A1 (es)
ZA (1) ZA201201752B (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8921429B2 (en) * 2010-11-23 2014-12-30 Howard University Biodegradable stealth polymeric particles fabricated using the macromonomer approach by free radical dispersion polymerization
ES2632769T3 (es) 2011-03-09 2017-09-15 Occlugel Polímero biorreabsorbible hinchable implantable
EP2683753B1 (en) 2011-03-09 2016-08-03 Occlugel Implantable bio-resorbable polymer charged with fragile macromolecules
CN102304200B (zh) * 2011-05-27 2013-08-21 中国海洋石油总公司 一种交联聚合物微球及其制备方法
CN103709386B (zh) * 2012-10-09 2016-03-30 上海微创医疗器械（集团）有限公司 改性聚乳酸可降解支架及其制备方法
CN103113533B (zh) * 2013-02-01 2015-08-05 中国科学院长春应用化学研究所 聚乳酸共聚物及其制备方法、改性聚乳酸
CN105814120B (zh) 2013-09-19 2019-07-05 泰尔茂株式会社 聚合物颗粒
JP6641265B2 (ja) 2013-09-19 2020-02-05 マイクロベンション インコーポレイテッドＭｉｃｒｏｖｅｎｔｉｏｎ， Ｉｎｃ． ポリマーフィルム
JP6599323B2 (ja) 2013-11-08 2019-10-30 テルモ株式会社 ポリマー粒子
CN105214145A (zh) * 2014-06-23 2016-01-06 李茂全 聚乳酸微球在出血性疾病中的应用
FR3024732B1 (fr) * 2014-08-08 2016-08-12 Snf Sas Polymere hydroxyalkyle hydrosoluble obtenu par procede de polymerisation en suspension inverse ou emulsion inverse
CN104558419B (zh) * 2014-09-27 2017-07-11 温州大学 一种环境敏感型环糊精衍生物水凝胶的制备方法
WO2016154592A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Microvention, Inc. Embiolic particles
US20210178027A1 (en) * 2016-02-05 2021-06-17 The General Hospital Corporation Drug eluting polymer composed of biodegradable polymers applied to surface of medical device
EP3416626A4 (en) 2016-02-17 2019-10-30 Biosphere Medical, Inc. MICROSPHERES CONTAINING THERAPEUTIC AGENTS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
US10968300B2 (en) * 2016-06-23 2021-04-06 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Control of polymer network structures via nanogels
US10328175B2 (en) 2016-09-28 2019-06-25 Terumo Corporation Polymer particles
CN106543992A (zh) * 2016-09-30 2017-03-29 成都西油华巍科技有限公司 一种钻井液用聚合物微球封堵剂及其制备方法
WO2019035975A1 (en) * 2017-08-16 2019-02-21 Biosphere Medical, Inc. MICROSPHERES CONTAINING THERAPEUTIC AGENTS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
CN111150879B (zh) * 2019-12-31 2022-06-17 华中科技大学鄂州工业技术研究院 一种促凝血和x光显影栓塞剂及其制备方法和应用
WO2022047544A1 (en) * 2020-09-04 2022-03-10 IP Cornerstone Pty Ltd Minimally invasive treatment of osteoarthritis and other conditions
CN112934198B (zh) * 2021-01-29 2022-07-08 浙江理工大学 一种环糊精多孔吸附材料及其制备方法与应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0131112D0 (en) * 2001-12-31 2002-02-13 Univ London Pharmacy Block copolymers
WO2007024323A2 (en) * 2005-06-17 2007-03-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials
WO2005079856A1 (en) * 2004-02-23 2005-09-01 The University Of British Columbia Drug delivery compositions comprising hydrophobic polymers and amphipathic molecules
JP2005330246A (ja) * 2004-05-21 2005-12-02 Toray Ind Inc 膨潤性ヒドロゲルマトリックスを含む医薬組成物
WO2006045183A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 The University Of British Columbia Polymer barrier compositions for surgical wounds
FI20060077L (fi) * 2006-01-26 2007-07-27 Seppaelae Jukka Veli Uudet biohajoavat polymeerit
WO2009132206A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Liquidia Technologies, Inc. Compositions and methods for intracellular delivery and release of cargo
CN101265311A (zh) * 2008-05-07 2008-09-17 天津大学 Pvp-peg-pla壳层交联的纳米胶束的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010294246B2 (en) 2014-12-04
BR112012005280B1 (pt) 2021-10-05
JP2013504538A (ja) 2013-02-07
US9320804B2 (en) 2016-04-26
EP2295480A1 (en) 2011-03-16
BR112012005280A2 (pt) 2020-10-27
CA2773499A1 (en) 2011-03-17
ZA201201752B (en) 2012-11-28
JP5792729B2 (ja) 2015-10-14
EP2475695B1 (en) 2014-04-02
CN102597030A (zh) 2012-07-18
CA2773499C (en) 2017-12-05
BR112012005280B8 (pt) 2021-10-26
EP2475695A1 (en) 2012-07-18
KR20120099006A (ko) 2012-09-06
WO2011029867A1 (en) 2011-03-17
US20120230937A1 (en) 2012-09-13
CN102597030B (zh) 2013-11-06
SG179057A1 (en) 2012-04-27
AU2010294246A1 (en) 2012-04-05
KR101585588B1 (ko) 2016-01-14
IN2012DN02064A (es) 2015-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2472426T3 (es) Pol�mero biorreabsorbible implantable
US11801326B2 (en) Polymeric treatment compositions
Louguet et al. Poly (ethylene glycol) methacrylate hydrolyzable microspheres for transient vascular embolization
WO2013064059A1 (zh) 一种可生物降解的医用粘合剂及其制备方法和用途
US11986571B2 (en) Radiopaque polymeric liquid embolic system
US20200030238A1 (en) Microspheres containing therapeutic agents and related methods of use
EP3653656A1 (en) Polymer for liquid embolic agents and method of obtaining same
Vong et al. Redox polyion complex micelle-based injectable hydrogel as local reactive oxygen species scavenging therapeutics
CN116496475B (zh) 用于栓塞微球的可降解交联剂、可降解栓塞微球及其制备方法和药物组合物
Wagner et al. Biodegradable, thermally responsive injectable hydrogel for treatment of ischemic cardiomyopathy
Dhif Master in Pharmacy
US20160367679A1 (en) Polymer Compositions in Biomedical Applications