CN101810587A - 微球型栓塞剂的制备工艺 - Google Patents

Abstract

一种微球型栓塞剂的制备工艺，用于制备由具有生物相容性的功能化大分子交联聚合而成的弹性微球，微球粒度范围1～1500μm，其包括如下步骤：在聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子上以共价键的形式接上一具有丙烯酸结构的可交联小分子，形成功能化大分子；功能化大分子与2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸单体进行反相悬浮聚合，制得交联聚合的微球型栓塞剂。该栓塞剂具有较大伸缩性和弹性，粒径均一可控、分散性良好、原料无毒，同时具有良好的生物相容性和稳定性，该制备工艺为纯化学合成工艺，其原料和制备过程不会存在任何病毒污染，符合国际栓塞剂的各项要求，可替代各种进口和国产昂贵的栓塞剂制品，并可被广泛应用于介入疗法领域中的多种手术中。

Description

微球型栓塞剂的制备工艺

技术领域

本发明涉及医用材料技术领域的一种栓塞剂的制备工艺，具体涉及一种用于介入疗法治疗肿瘤疾病的微球型栓塞剂的制备工艺。

背景技术

随着介入疗法的日趋成熟，其在医疗技术领域正得到越来越广泛的应用。介入疗法的原理是借助高清晰度的医学影相仪引导，经小切口将导管置入人体内的肿瘤部位，再通过供血动脉灌注抗肿瘤药物或阻断肿瘤组织的供血，使肿瘤再短时间内坏死、萎缩，达到治疗的目的。介入疗法的关键技术在于选择合适的用于阻断肿瘤组织供血的颗粒栓塞剂。石蜡和凡士林的混合颗粒、桂球、氰丙烯酸盐、无水乙醇、明胶海绵、冻干硬膜、聚乙烯醇颗粒、碘油、不锈钢圈、纤维胶、凝血酶与纤维蛋白的黏附混合物等颗粒栓塞剂曾相续出现并应用于临床，但这些栓塞剂往往难以操控，且会带来严重的副作用。

近年来，微球型栓塞剂作为一种新型颗粒栓塞剂得到了广泛应用。现有的微球按所用材料可分为聚乙烯醇微球、淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球、聚乳酸微球、海藻酸钠微球、壳聚糖微球以及乙基纤维素微球等。虽然这些微球的形状比较统一、表面光滑、大小较均一，且亲水性、悬浮性较好，易于随血流导向，可阻塞血管的全截面而不易复发，但其中有的微球不具有伸缩性和弹性，很难变形顺利通过微细导管又能很快恢复到原状，会造成不完全栓塞，而有的微球膨胀系数过大，在应用时很难选择微球大小，且没有X线透视的可视性，使用效果很不理想。

经对现有技术的文献检索发现，中国专利公开号为CN1872343、公开日为2006.12.06的发明专利，提出一种聚乙烯醇颗粒栓塞剂的制备工艺，该工艺通过将聚乙烯醇缩甲醛加无菌注射用水后冰冻，再经刨碎处理和湿法过筛分级，得到聚乙烯醇缩甲醛湿颗粒，其后对上述聚乙烯醇缩甲醛湿颗粒进行不加注射用水的第二次冰冻处理，形成聚乙烯醇缩甲醛颗粒，再经干法过筛分级得到各种规格大小的聚乙烯醇缩甲醛颗粒。该制备工艺较为简单，但制备的栓塞剂粒径大小不一，难以分离，同时上述栓塞剂不具有生物相容性，质地坚硬，在体内体外难以识别和操控，可能会造成不完全栓塞。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好生物相容性和稳定性，较大弹性伸缩率和回复性能，粒度均一可控，分散性良好，具有靶向性并可用于各种癌瘤细胞治疗的微球型栓塞剂。

本发明的另一目的在于提供一种微球型栓塞剂的制备工艺，其原料来源广泛且对人体无任何毒害副作用，制备工艺简捷，制造成本低廉，且制得的微球型栓塞剂具有较完美的圆球形状，且大小均一。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种微球型栓塞剂，其特征在于所述栓塞剂是由具有生物相容性的功能化大分子交联聚合而成的弹性微球，微球粒度范围1～1500μm。

具体而言，所述功能化大分子的主链上连接有至少含有两个可使大分子经过自由基聚合交联形成水凝胶的不饱和官能团。

所述聚合物为主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构官能团的多羟基聚合物或主链上连接乙缩醛结构官能团的聚合物。

所述多羟基聚合物为聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子，所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或者羟甲基纤维素。

一种采用如下制备工艺得到的微球型栓塞剂，其特征在于该微球栓塞剂的制备工艺如下：

将聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子溶解在水中，加入丙烯酸盐或酯类，在80～95℃的搅拌条件下反应，得到功能化大分子水凝胶，对得到的水凝胶进行真空干燥；

在醋酸丁酯-水混合介质中，加入经过干燥的功能化大分子水凝胶和2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸单体，并加入引发剂进行反相悬浮聚合，聚合单体总浓度为0.1～0.2g/L，其中聚乙烯醇中间体占总单体质量为70％～90％，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸占总单体质量为2％～4％；

聚合反应温度为50～70℃，反应时间为6～8h，得到该微球型栓塞剂；所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或者羟甲基纤维素。

一种微球型栓塞剂的制备工艺，其特征在于该制备工艺包括如下步骤：

在聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子上以共价键的形式接上一具有丙烯酸结构的可交联小分子，形成功能化大分子水凝胶；

功能化大分子水凝胶与2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸单体进行反相悬浮聚合，制得交联聚合的微球型栓塞剂。

一种微球型栓塞剂的制备工艺，其特征在于该制备工艺如下：

将聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子溶解在水中，加入丙烯酸盐或酯类，在80～95℃的搅拌条件下反应，得到功能化大分子水凝胶，对得到的水凝胶进行真空干燥；

在醋酸丁酯-水混合介质中，加入经过干燥的水凝胶和2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸单体，并加入引发剂进行反相悬浮聚合，聚合单体总浓度为0.1～0.2g/L，其中功能化大分子中间体占总单体质量为70％～90％，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸占总单体质量为2％～4％；

聚合反应温度为50～70℃，反应时间为6～8小时，得到该微球型栓塞剂；所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或者羟甲基纤维素。

上述微球型栓塞剂的制备工艺，其特征在于所述聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子的分子量为2×10⁴～5×10⁴，聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子与丙烯酸盐或酯类的摩尔比为1∶6～1∶8；

所述引发剂为过硫酸盐、四甲基乙二胺或二者复合物，选用过硫酸盐时，添加浓度为2×10^-3～4×10^-3g/L，选用四甲基乙二胺时，添加浓度为0.2×10^-2～2×10^-2g/L，所述过硫酸盐包括过硫酸铵或过硫酸钾。

上述微球型栓塞剂的制备工艺中，所述具体制备工艺如下：

a)取分子量2×10⁴～5×10⁴的聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子加入水中，搅拌，使其充分溶解后，室温下加入丙烯酸盐或酯类，搅拌反应，反应产物经洗涤、真空干燥后，得到凝胶状的功能化大分子中间体；

b)称取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸单体和过硫酸盐溶解于水中，搅拌，使其充分溶解，而后加入上述功能化大分子中间体，搅拌，得到聚合物单体溶液，另取醋酸丁酯，加入醋酸纤维素，同时通入N₂气体，搅拌，于50～70℃恒温加热，然后依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油-水混合反应体系，该混合反应体系中，聚合物单体的总浓度为0.1～0.2g/L，其中功能化大分子中间体占总单体质量的70％～90％，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸占总单体质量的2％～4％，过硫酸盐浓度为2×10^-3～4×10^-3g/L，四甲基乙二胺浓度为0.2×10^-2～2×10^-2g/L，醋酸纤维素浓度为1×10^-2～2×10^-2g/L，搅拌该混合反应体系，保持温度为50～70℃，使其反应为6～8h，反应后将该混合反应体系冷却、过滤，滤得物经醋酸丁酯、乙酸乙酯洗涤、真空干燥后，得到微球型栓塞剂。

所述制备工艺还包括染色步骤，将制得的微球型栓塞剂放入水中，加入活性染料进行染色，所述活性染料包括活性蓝或活性黄。

本发明的微球型栓塞剂粒径较均一，分散性良好，外观呈较完美的圆球，而且可以根据不同的需求分离出一系列不同规格的粒度范围，如75～250μm、250～500μm、500～800μm和800μm以上等规格，可应用于原发性、转移性的肝，脑，骨，肾，子宫等癌瘤的治疗，比如子宫纤维瘤栓塞、肝癌细胞栓塞等。同时该微球型栓塞剂具有良好的伸缩变形性，可以压缩50％后仍可恢复到原状，故而在手术过程中可以很容易的通过变形顺利通过微细导管，不会堵塞导管，并在到达靶向位置后快速恢复原状；该微球型栓塞剂还具有较强的靶向固定性，不会因产生反流、回流或流向其它器官而导致出现误栓；位置固定性稳定，不会出现再通现象，无需再次手术。同时，该微球型栓塞剂还可通过染色使其具有颜色，体内体外都容易识别，易于操控，此外，该微球型栓塞剂物理化学性质稳定，可于室温下存放两年以上而不变质。

本发明采用了如下方法制备上述微球型栓塞剂，首先，通过在聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子，如直链淀粉、壳聚糖以及羟甲基纤维素等大分子上以共价键的形式接上一个具有丙烯酸结构的可交联的小分子，使聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子功能化，形成凝胶状的功能化大分子中间体。再者，采用过硫酸盐、四甲基乙二胺或两者的二元复合物作为引发剂，并通过添加分散剂，在形成微乳相的油-水混合反应体系中，引发功能化大分子中间体与2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸单体进行反相悬浮聚合，制得交联溶胀功能微球，即微球型栓塞剂，在此反应过程中，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸一方面作为参与反应的单体之一，另一方面也起到了分散稳定剂的作用；为了使上述微球型栓塞剂在应用于手术的过程中更易操控，微球型栓塞剂还可被进一步染色处理，所用的颜料可选用活性蓝、活性黄等染料，其颜色可根据不同手术的要求而调整。

经人体和生物实验表明，该微球栓塞剂是一种安全、有效及靶向性的新型栓塞剂，其不同于目前国内外医疗上常用的操作上不宜控制的栓塞剂，能够到达真正的末梢，并可相对永久的存在。该微球栓塞剂采用水溶性、无毒无副作用的高分子生物材料作为原料，并采用了纯化学合成式的制备工艺，因此不会造成类似于由人体或动植物体提取的蛋白质产品引起的各种感染病如爱滋、肝炎、疯牛病、鸡瘟、禽流感或蛋白过敏反应等副作用，而且符合栓塞剂的要求，另外该微球栓塞剂的配方非常稳定，可以根据医疗上的不同要求进行相应的设计。

本发明的有益效果在于，该微球型栓塞剂具有较大伸缩性和弹性，粒径均一可控、分散性良好、原料无毒，同时具有良好的生物相溶性和稳定性，且制备工艺简洁，成本低廉。该制备工艺采用纯化学合成工艺，其原料和制备过程不会存在任何病毒污染，符合国际栓塞剂的各项要求。该栓塞剂可以替代各种进口和国产昂贵的栓塞剂制品，为患者提供可以接受的优良癌瘤治疗栓塞剂，减轻患者的病患痛苦和经济负担，并可被广泛应用于介入疗法领域中的多种手术中，可取得良好治疗效果。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1

称取分子量2×10⁴-5×10⁴的聚乙烯醇100g，加入500g水中，加热至90℃，同时以190r/min的速度搅拌2h，待聚乙烯醇充分溶解后将溶液冷却到室温，再加入丙烯酸钠1.2g，以190r/min的速度搅拌6h，使上述反应物充分反应，反应完成后将反应产物真空干燥，得到凝胶状的功能化大分子中间体，该中间体可于室温以下保存。

称取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸1.63g，过硫酸钾1.034g和水17.3g搅拌混合均匀，待过硫酸钾充分溶解后，加入上述功能化大分子中间体40g，搅拌，得到聚合物单体溶液；另取醋酸丁酯240mL，加入醋酸纤维素4.55g，以240r/min的搅拌速度充分搅拌10min，然后通N₂10min，同时加热该混合溶液，使溶液升温至68℃，调整搅拌速度为190r/min，当温度上升到65℃时，缓慢加入上述聚合物单体溶液，形成混合反应体系，待该混合反应体系反应10min后，加入四甲基乙二胺0.78mL，再反应6h，将上述混合反应体系自然冷却、过滤，滤得物以醋酸丁酯、乙酸乙酯多次洗涤后，再经真空干燥，得到微球型栓塞剂，该栓塞剂形状接近完美的圆球形，表面光滑、粒径范围为1～1500μm，压缩变形率可达50％以上。经体外和动物实验，该微球型栓塞剂具有良好的生物相容性和稳定性，在生理盐水状态下室温可正常保存2年以上。

称取1kg上述微球型栓塞剂，用水搅拌洗涤15min，过滤，冲洗，再过滤，再洗涤15min，再过滤，而后加入2kg水，搅拌，形成微球悬液，称取0.2g活性蓝，加入该微球悬液中，室温下搅拌20min，搅拌完成后过滤清洗三遍，将清洗后的滤得物重新分散到水中，再次煮沸15min，过滤，得到蓝色的微球型栓塞剂，将微球栓塞剂存储在生理盐水中。经过染色的微球型栓塞剂在体内和体外均容易识别，增强手术的可操控性。

实施例2

称取分子量3×10⁴～4×10⁴的聚乙二醇200g，加入500g水中，加热至80℃，同时以100r/min的速度搅拌2.5h，待聚乙二醇充分溶解后将溶液冷却到室温，加入丙烯酸丁酯2.0g，以120r/min的速度搅拌4h，使其充分反应，反应完成后将反应产物真空干燥，得到凝胶状的功能化大分子中间体，该中间体可于室温以下保存。

称取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸1.73g，过硫酸钾1.044g和水18.8g搅拌混合均匀，待过硫酸钾充分溶解后，加入上述功能化聚乙烯醇中间体45g，搅拌，得到聚合物单体溶液；另取醋酸丁酯270mL，加入醋酸纤维素4.60g，以300r/min的搅拌速度充分搅拌10min，然后通N₂10min，同时加热，使混合物升温至68℃，调整搅拌速度为240r/min，当温度上升到65℃时，加入上述聚合物单体溶液，形成混合反应体系，待其反应10min后，加入四甲基乙二胺0.78mL，再反应7h，将上述混合反应体系自然冷却、过滤，滤得物以醋酸丁酯、乙酸乙酯多次洗涤后，再经真空干燥，得到微球型栓塞剂，该栓塞剂形状比较统一、表面光滑、粒径为1～1500μm，压缩变形率为50％以上。

称取1kg上述微球型栓塞剂，用水搅拌洗涤15min，过滤，冲洗，再过滤，再洗涤15min，再过滤，而后加入2kg水，搅拌，形成微球悬液，称取0.2g活性蓝，加入该微球悬液中，室温下搅拌20min，搅拌完成后过滤清洗三遍，将清洗后的滤得物重新分散到水中，再次煮沸15min，过滤，得到蓝色的微球型栓塞剂，最好将该微球栓塞剂存储在生理盐水中。

实施例3

称取分子量4×10⁴～5×10⁴的直链淀粉100g，加入500g水中，加热至90℃，同时以190r/min的速度搅拌3h，待直链淀粉充分溶解后将溶液冷却到室温，加入丙烯酸钠1.2g，以190r/min的速度搅拌6h，使其充分反应，反应完成后反应产物经真空干燥，即可得到凝胶状的功能化大分子中间体，该中间体可于室温以下保存；

称取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸1.83g，过硫酸钾1.054g和水20.3g搅拌混合均匀，待过硫酸钾充分溶解后，加入上述功能化聚乙烯醇中间体40g，搅拌混合均匀，得到聚合物单体溶液；另取醋酸丁酯300mL，加入醋酸纤维素4.65g，以360r/min的搅拌速度充分搅拌10min，然后通N₂10min，同时加热，使混合物升温至68℃，调整搅拌速度为290r/min，当温度上升到65℃时，加入上述聚合物单体溶液，形成混合反应体系，待其反应10min后，加入四甲基乙二胺0.78mL，再反应8h，将上述混合反应体系自然冷却、过滤，滤得物以醋酸丁酯、乙酸乙酯多次洗涤后，再经真空干燥，得到微球型栓塞剂，该栓塞剂形状比较统一、表面光滑、粒径为1～1500μm，压缩变形率为50％以上。

称取1kg上述微球型栓塞剂，用水搅拌洗涤15min，过滤，冲洗，再过滤，再洗涤15min，再过滤，而后加入2kg水，搅拌，形成微球悬液，称取0.2g活性黄，加入该微球悬液中，室温下搅拌20min，搅拌完成后过滤清洗三遍，将清洗后的滤得物重新分散到水中，再次煮沸15min，过滤，得到黄色的微球型栓塞剂，该微球栓塞剂可存储在生理盐水中。

实施例4

称取分子量2×10⁴～4×10⁴的壳聚糖150g，加入500g水中，加热至95℃，同时以190r/min的速度搅拌2.8h，待壳聚糖充分溶解后将溶液冷却到室温，加入丙烯酸乙酯1.5g，以190r/min的速度搅拌5.5h，使其充分反应，反应完成后反应产物经真空干燥，即可得到凝胶状的功能化大分子中间体，该中间体可于室温以下保存；

称取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸1.82g，过硫酸钾1.055g和水20.1g搅拌混合均匀，待过硫酸钾充分溶解后，加入上述功能化聚乙烯醇中间体40g，搅拌混合均匀，得到聚合物单体溶液；另取醋酸丁酯300mL，加入醋酸纤维素4.65g，以360r/min的搅拌速度充分搅拌10min，然后通N₂10min，同时加热，使混合物升温至68℃，调整搅拌速度为290r/min，当温度上升到65℃时，加入上述聚合物单体溶液，形成混合反应体系，待其反应10min后，加入四甲基乙二胺0.78mL，再反应8h，将上述混合反应体系自然冷却、过滤，滤得物以醋酸丁酯、乙酸乙酯多次洗涤后，再经真空干燥，得到微球型栓塞剂，该栓塞剂形状比较统一、表面光滑、粒径为1～1500μm，压缩变形率为50％以上。

称取1kg上述微球型栓塞剂，用水搅拌洗涤15min，过滤，冲洗，再过滤，再洗涤15min，再过滤，而后加入2kg水，搅拌，形成微球悬液，称取0.2g活性蓝，加入该微球悬液中，室温下搅拌20min，搅拌完成后过滤清洗三遍，将清洗后的滤得物重新分散到水中，再次煮沸15min，过滤，得到蓝色的微球型栓塞剂，该微球栓塞剂可存储在生理盐水中。

实施例5

称取分子量3×10⁴～4×10⁴的羟甲基纤维素100g，加入500g水中，加热至90℃，同时以190r/min的速度搅拌2.5h，待羟甲基纤维素充分溶解后将溶液冷却到室温，加入丙烯酸甲酯1.0g，以190r/min的速度搅拌6h，使其充分反应，反应完成后反应产物经真空干燥，即可得到凝胶状的功能化大分子中间体，该中间体可于室温以下保存；

称取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸1.80g，过硫酸钾1.05g和水20.0g搅拌混合均匀，待过硫酸钾充分溶解后，加入上述功能化聚乙烯醇中间体40g，搅拌混合均匀，得到聚合物单体溶液；另取醋酸丁酯300mL，加入醋酸纤维素4.65g，以300r/min的搅拌速度充分搅拌10min，然后通N₂10min，同时加热，使混合物升温至68℃，调整搅拌速度为250r/min，当温度上升到65℃时，加入上述聚合物单体溶液，形成混合反应体系，待其反应10min后，加入四甲基乙二胺0.75mL，再反应8h，将上述混合反应体系自然冷却、过滤，滤得物以醋酸丁酯、乙酸乙酯多次洗涤后，再经真空干燥，得到微球型栓塞剂，该栓塞剂形状比较统一、表面光滑、粒径为1～1500μm，压缩变形率为50％以上。

称取1kg上述微球型栓塞剂，用水搅拌洗涤15min，过滤，冲洗，再过滤，再洗涤15min，再过滤，而后加入2kg水，搅拌，形成微球悬液，称取0.2g活性蓝，加入该微球悬液中，室温下搅拌20min，搅拌完成后过滤清洗三遍，将清洗后的滤得物重新分散到水中，再次煮沸15min，过滤，得到蓝色的微球型栓塞剂，该微球栓塞剂可存储在生理盐水中。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种微球型栓塞剂的制备工艺，其特征在于该制备工艺包括如下步骤：

在聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子上以共价键的形式接上一具有丙烯酸结构的可交联小分子，形成功能化大分子；

功能化大分子与2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸单体进行反相悬浮聚合，制得交联聚合的微球型栓塞剂；

所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或者羟甲基纤维素。

2.根据权利要求1所述的微球型栓塞剂的制备工艺，其特征在于该制备工艺如下：

将聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子溶解在水中，加入丙烯酸盐或酯类在80～95℃的搅拌条件下反应，得到功能化大分子水凝胶，对得到的功能化大分子水凝胶进行真空干燥；

在醋酸丁酯-水混合介质中，加入经过干燥的功能化大分子水凝胶和2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸单体，并加入引发剂进行反相悬浮聚合，聚合单体总浓度为0.1～0.2g/L，其中功能化大分子水凝胶占总单体质量为70％～90％，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸占总单体质量为2％～4％；

聚合反应温度为50～70℃，反应时间为6～8小时，得到微球型栓塞剂；

所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或者羟甲基纤维素。

3.根据权利要求2所述的微球型栓塞剂的制备工艺，其特征在于所述聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子的分子量为2×10⁴～5×10⁴，聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子与丙烯酸盐或酯类的摩尔比为1∶6～1∶8；

所述引发剂为过硫酸盐、四甲基乙二胺或二者复合物，选用过硫酸盐时，添加浓度为2×10^-3～4×10^-3g/L，选用四甲基乙二胺时，添加浓度为0.2×10^-2～2×10^-2g/L，所述过硫酸盐包括过硫酸铵或过硫酸钾，所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或者羟甲基纤维素。

4.根据权利要求2所述的微球型栓塞剂的制备工艺，其特征在于所述具体制备工艺如下：

a)取分子量2×10⁴～5×10⁴的聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖类大分子加入水中，搅拌，使其充分溶解后，室温下加入丙烯酸盐或酯类，搅拌反应，反应产物经洗涤、真空干燥后，得到凝胶状的功能化大分子中间体；

b)称取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸单体和过硫酸盐溶解于水中，搅拌，使其充分溶解，而后加入上述功能化大分子中间体，搅拌，得到聚合物单体溶液，另取醋酸丁酯，加入醋酸纤维素，同时通入N₂气体，搅拌，于50～70℃恒温加热，然后依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油-水混合反应体系，该混合反应体系中，聚合物单体的总浓度为0.1～0.2g/L，其中功能化大分子中间体占总单体质量的70％～90％，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸占总单体质量的2％～4％，过硫酸盐浓度为2×10^-3～4×10^-3g/L，四甲基乙二胺浓度为0.2×10^-2～2×10^-2g/L，醋酸纤维素浓度为1×10^-2～2×10^-2g/L，搅拌该混合反应体系，保持温度为50～70℃，使其反应为6～8h，反应后将该混合反应体系冷却、过滤，滤得物经醋酸丁酯、乙酸乙酯洗涤、真空干燥后，得到微球型栓塞剂。

5.根据权利要求1或2所述的微球型栓塞剂的制备工艺，其特征在于所述制备工艺还包括染色步骤，将制得的微球型栓塞剂放入水中，加入活性染料进行染色，所述活性染料包括活性蓝或活性黄。