CN114106252A - 显色栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种显色栓塞微球及其制备方法，属于栓塞微球技术领域。显色栓塞微球的制备方法，包括：向油相中加入水相形成油包水的反相悬浮聚合体系，升温至70～85℃进行反相悬浮聚合反应；水相和油相中的至少一者的pH值不大于6；其中，水相中含有水溶性单体、引发剂和高分子单体水溶液；水溶性单体中含有磺酸基团、羧酸基团中的至少一种，且含有可聚合双键。该制备方法能够制得显黄色系的栓塞微球，且无需引入活性染料进行染色。

Description

显色栓塞微球及其制备方法
技术领域
本申请涉及栓塞微球技术领域，具体而言，涉及一种显色栓塞微球及其制备方法。
背景技术
目前，栓塞微球多被用于栓塞各种富血供肿瘤，栓塞微球还可以被用于子宫肌瘤的栓塞治疗、前列腺增生导致的尿路梗阻、出血性疾病或甲状腺机能亢进等疾病。
目前，部分商业化的栓塞微球为无色透明球状，医生在手术准备过程中比较难观察到这种无色的栓塞微球，不便于操作。为了解决这个问题，通常是采用活性染料对栓塞微球进行染色。现有技术中有采用活性蓝对栓塞微球进行染色，尽管这种染料是以共价键的形式与栓塞微球上的官能团结合，在临床上对人体没有毒副作用，但是仍会有活性蓝残留，而且活性蓝残留限度要求极低；添加染色步骤不仅工序繁琐，而且温度高能耗大，产生大量废水造成环境污染。
发明内容
本申请实施例提供一种显色栓塞微球及其制备方法，该制备方法能够制得显黄色系的栓塞微球，且无需引入活性染料对微球进行染色。
本申请实施例是这样实现的：
第一方面，本申请实施例提供一种显色栓塞微球的制备方法，包括：
向油相中加入水相形成油包水的反相悬浮聚合体系，升温至70～85℃进行反相悬浮聚合反应；水相和油相中的至少一者的pH值不大于6；
其中，水相中含有水溶性单体、引发剂和高分子单体水溶液；
水溶性单体中含有磺酸基团、羧酸基团中的至少一种，且含有可聚合双键。
第二方面，本申请实施例提供一种显色栓塞微球，其由第一方面实施例的显色栓塞微球的制备方法制得，显色栓塞微球为黄色系。
本申请实施例至少具有如下有益效果：
本申请实施例的显色栓塞微球的制备方法中，水相中含有水溶性单体、引发剂和高分子单体水溶液，向油相中加入水相，在70～85℃的温度下发生反相悬浮聚合反应，在引发剂的作用下，含有磺酸基团和羧酸基团中的至少一种、且含有可聚合双键的水溶性单体发生交联反应得到带离子官能团的聚合物，且高分子单体发生聚合发应得到交联结构并与带离子官能团的聚合物交联结构在聚合过程中通过高分子链之间的相互交叉和缠绕共混，形成了栓塞微球。本申请的发明人在研究中发现，本申请实施例的油相和水相中的至少一者的pH值不大于6，且反应温度为70～85℃时，能够使得最后形成的栓塞微球呈黄色系，该颜色肉眼观察明显，能够方便在手术过程中的操作，且无需引入活性染料对微球进行染色。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本申请具体实施方式中的显色栓塞微球的制备工艺流程图；
图2为本申请实施例1～实施例2及对照样品(8-Spheres，300～500μm，苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司)的栓塞微球的照片；
图3为本申请实施例3～实施例9及对照样品的栓塞微球的照片；
图4为本申请对比例1～对比例4及对照样品的栓塞微球的照片。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下针对本申请实施例的显色栓塞微球及其制备方法进行具体说明：
参照图1，本申请实施例提供一种显色栓塞微球的制备方法，其包括：
向油相中加入水相形成油包水的反相悬浮聚合体系，升温至70～85℃进行反相悬浮聚合反应；水相和油相中的至少一者的pH值不大于6。
其中，水相中含有水溶性单体、引发剂和高分子单体水溶液；
水溶性单体中含有磺酸基团和羧酸基团中的至少一种，且含有可聚合双键。
本申请实施例的显色栓塞微球的制备方法中，水相中含有水溶性单体、引发剂和高分子单体水溶液，向油相中加入水相，在70～85℃的温度下发生反相悬浮聚合反应，在引发剂的作用下，含有磺酸基团和羧酸基团中的至少一种、且含有可聚合双键的水溶性单体发生交联反应得到带离子官能团的聚合物，且高分子单体发生聚合发应得到交联结构并与和带离子官能团的聚合物交联结构在聚合过程中通过高分子链之间的相互交叉和缠绕共混，形成了栓塞微球。
其中，向油相中加入水相的速率会影响最后形成的栓塞微球的粒径，示例性地，向油相中加入水相的方式为滴加。另外，在向油相中加入水相的过程中，是在搅拌条件下进行的。
可选地，在进行反相悬浮聚合反应的过程中，伴随搅拌，搅拌的速度为200～700rpm，例如为200rpm、300rpm、400rpm、500rpm、600rpm和700rpm中的任一者或者任意两者之间的范围。
可选地，进行反相悬浮聚合反应的时间为12～18h，例如为12h、14h、16h和18h中的任一者或者任意两者之间的范围。
本申请的发明人在研究中发现，本申请实施例的油相和水相中的至少一者的pH值不大于6，且反应温度为70～85℃时，能够使得最后形成的栓塞微球呈黄色系，该颜色肉眼观察明显，能够方便在手术过程中的操作，且无需进一步染色。需要说明的是，本申请的发明人在研究中发现，如果反应温度大于85℃，则不能形成栓塞微球；当本申请实施例的油相和水相中的至少一者的pH值不大于6，且反应温度小于70℃时，最后形成的栓塞微球是无色的。
可选地，本申请实施例中，进行反相悬浮聚合反应的温度为70℃、73℃、75℃、78℃、80℃、83℃和85℃中的任一者或者任意两者之间的范围。
另外，需要说明的是，油相和水相中的至少一者的pH值不大于6指的是，可以是油相的pH值不大于6，或者是水相的pH值不大于6，或者是油相和水相的pH值均不大于6。
示例性地，水相和油相中的至少一者的pH值为1～6，例如，pH值为1、2、3、4、5和6中的任一者或者任意两者之间的范围。
在一些实施方案中，水相和油相中的至少一者含有pH调节剂以使得对应的相的pH值不大于6。即是说，通过在水相加入pH调节剂能够使得水相的pH值不大于6，通过在油相中加入pH调节剂能够使得油相的pH值不大于6。
示例性地，pH调节剂包括盐酸、硝酸、硫酸、醋酸、氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氨水中的至少一种。
在一些实施方案中，水溶性单体包括丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠中的至少一种。
其中，丙烯酸钠和甲基丙烯酸钠中均同时含有羧酸基团和可聚合双键，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠同时含有磺酸基团和可聚合双键。
在一些实施方案中，水相的制备步骤包括：将水溶性高分子材料和水溶性交联剂溶于水并在水中反应得到高分子单体水溶液，然后将水溶性单体、引发剂和高分子单体水溶液混合。水溶性交联剂含有至少一个可聚合双键，以及至少一个醛基、缩醛或半缩醛基团；水溶性高分子材料中含有多个羟基。
水溶性高分子材料和水溶性交联剂能够溶于水，含有羟基的水溶性高分子材料与含有至少一个可聚合双键以及至少一个醛基、缩醛或半缩醛基团的水溶性交联剂能够在水中发生交联反应得到高分子单体，最后得到高分子单体水溶液。
可选地，水溶性高分子材料包括聚乙烯醇和多糖中的至少一种。示例性地，多糖包括海藻酸钠和透明质酸钠中的至少一种。其中，聚乙烯醇、海藻酸钠和透明质酸钠中均含有大量的羟基，在反应温度范围内，能够与水溶性交联剂发生交联反应。
示例性地，水溶性交联剂包括N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺和N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺中的至少一种，其中水溶性交联剂的一端含有至少一个可聚合双键，另一端含有至少一个醛基、缩醛或半缩醛基团。
当水相的pH值不大于6时，示例性地，将pH调节剂溶于水中得到pH调节剂溶液，然后将pH调节剂溶液与高分子单体水溶液、水溶性单体和引发剂混合，得到水相。
可选地，引发剂包括过硫酸盐、过氧化氢和水溶偶氮类引发剂中的至少一种。其中，过硫酸盐可以选择过硫酸钾和过硫酸铵中的至少一种。
其中，水溶性高分子材料在水中的溶解温度为90～100℃，具体操作时，先将水溶性高分子材料加入到水中，升温至90～100℃后搅拌溶解形成均一溶液，然后再加入水溶性交联剂搅拌均匀得到高分子单体水溶液。
示例性地，以高分子单体水溶液中的水为基准，高分子单体水溶液中的水溶性高分子材料的质量为水的质量的10～20％，例如为10％、12％、14％、16％、18％和20％中的任一者或者任意两者之间的范围；水溶性交联剂的质量为水的质量的0.1～1％，例如为0.1％、0.3％、0.5％、0.7％、0.9％和1％中的任一者或者任意两者之间的范围。
示例性地，以pH调节剂溶液中的水为基准，水相中的高分子单体水溶液的质量为水的质量的5～15％，例如为5％、8％、10％、12％和15％中的任一者或者任意两者之间的范围。
当水相中的水溶性高分子材料含量过低时，形成的栓塞微球尺寸较小，产率较低；当水相中的水溶性高分子材料含量过高时，水相的粘度较大，在油相中的分散程度降低，容易导致栓塞微球团聚。
另外，当水相中的交联剂含量过低时，容易造成栓塞微球强度较低；当水相中的交联剂含量过高时，容易造成栓塞微球弹性较低。
以pH调节剂溶液中的水为基准，水相中的水溶性单体的质量为水的2～7％，例如为2％、3％、4％、5％、6％和7％中的任一者或者任意两者之间的范围；水相中的引发剂的质量为水的0.5～7％，例如为0.5％、2％、3％、4％、5％、6％和7％中的任一者或者任意两者之间的范围。
当水溶性单体的含量较低时，容易影响栓塞微球的载药能力；当水溶性单体的含量较高时，容易导致栓塞微球压缩弹性降低。
在一些实施方案中，水相中含有第二催化剂，第二催化剂为酸类催化剂，酸类催化剂包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸和对甲苯磺酸中的至少一种。示例性地，第二催化剂可以加入到高分子单体水溶液中，然后再与水溶性单体、引发剂混合。
由于水相中含有第二催化剂，在反相悬浮聚合反应过程中，能够加速水溶性高分子材料与交联剂的交联反应。
在一些实施方案中，进行反相悬浮聚合反应前或者反应过程中，还可以加入第一催化剂，第一催化剂包括有机胺，有机胺包括四甲基乙二胺、N-乙基乙二胺和乙二胺中的至少一种。
通过加入第一催化剂，能够加速水溶性高分子材料与交联剂的交联反应，以及水溶性单体的聚合反应。在具体操作时，向油相中加入水相形成油包水的反相悬浮聚合体系，然后升温至70～85℃，再加入第一催化剂。也可以是向油相中加入水相形成油包水的反相悬浮聚合体系后，先加入第一催化剂，然后升温至70～85℃进行反相悬浮聚合反应。
在一些实施方案中，油相的制备步骤包括：将油溶性分散剂在30～50℃的温度下溶解于油相溶剂中得到油相，油溶性分散剂为含有丁酰基的纤维素。
可选地，油溶性分散剂包括醋酸丁酸纤维素、司盘，优选为醋酸丁酸纤维素。可选地，油相溶剂包括8个碳原子以上的液态烷烃、液态酯类溶剂、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的一种或多种，优选为乙酸丁酯。
本申请实施例还提供一种显色栓塞微球，其由本申请实施例的显色栓塞微球的制备方法制得，显色栓塞微球为黄色系。
由于本申请实施例制得的显色栓塞微球呈黄色系，该颜色肉眼观察明显，能够方便在手术过程中的操作。需要说明的是，本申请实施例中的黄色系可以是浅黄色、黄色和橙黄色等。
示例性地，色度为0.7～1.6，例如为0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5和1.6中的任一者或者任意两者之间的范围。
以下结合实施例对本申请的显色栓塞微球及其制备方法作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种显色栓塞微球的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将18.00g聚乙烯醇加入到150.00g水中，升温至95℃搅拌溶解，然后加入0.25gN-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺，搅拌均匀后加入12.5g盐酸进行搅拌12h，然后再加氢氧化钠中和至中性得到高分子单体水溶液。
(2)将7.00g丙烯酸钠、1.00g过硫酸钾以及步骤(1)制得的高分子单体水溶液混合，并加入盐酸水溶液调节溶液的pH值，得到pH为3.5的水相。
(3)将20.00g醋酸丁酸纤维素溶于1200.00g乙酸丁酯中，在40℃的温度下搅拌溶解得到油相。
(4)在搅拌条件下，向油相中滴加水相，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，将反相悬浮聚合体系加热至75℃，然后加入8.00g四甲基二胺，反应15h后停止加热和搅拌，进行静置，分层后分离油相，收集栓塞微球反复清洗。
实施例2
本实施例提供一种显色栓塞微球的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将18.00g透明质酸钠加入到150.00g水中，升温至90℃搅拌溶解，然后加入0.25gN-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺，搅拌均匀后加入12.50g硫酸进行搅拌12h，然后再加氢氧化钠中和至中性得到高分子单体水溶液。
(2)将7.00g丙烯酸钠、1.00g过硫酸钾以及步骤(1)制得的高分子单体水溶液混合并，加入盐酸水溶液调节溶液的pH值，得到pH为2.5的水相。
(3)将20.00g醋酸丁酸纤维素溶于1200.00g乙酸乙酯中，在35℃的温度下搅拌溶解得到油相。
(4)在搅拌条件下，向油相中滴加水相，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，将反相悬浮聚合体系加热至85℃，然后加入8.00g四甲基二胺，反应15h后停止加热和搅拌，进行静置，分层后分离油相，收集栓塞微球反复清洗。
实施例3～实施例8
实施例3～实施例8均提供一种显色栓塞微球的制备方法，与实施例1相比，其不同之处仅在于实施例3～实施例8中步骤(2)的水相的pH与实施例1不同。其中，实施例3～实施例8中的水相的pH分别为1、2、3、4、5和6。
实施例9
本实施例提供一种显色栓塞微球的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将18.00g聚乙烯醇加入到150.00g水中，升温至95℃搅拌溶解，然后加入0.25gN-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺，搅拌均匀后加入12.50g盐酸进行搅拌12h，然后再加氢氧化钠中和至中性得到高分子单体水溶液。
(2)将7.00g丙烯酸钠、1.00g过硫酸钾以及步骤(1)制得的高分子单体水溶液混合得到水相。
(3)将20.00g醋酸丁酸纤维素溶于1200.00g乙酸丁酯中，在40℃的温度下搅拌溶解，然后加入盐酸水溶液调节溶液的pH得到pH值为4的油相。
(4)在搅拌条件下，向油相中滴加水相，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，将反相悬浮聚合体系加热至75℃，然后加入8.00g四甲基二胺，反应15h后停止加热和搅拌，进行静置，分层后分离油相，收集栓塞微球反复清洗。
对比例1
对比例1提供一种栓塞微球的制备方法，与实施例1相比，其不同之处仅在于将实施例1中步骤(2)中的盐酸替换成了碳酸氢钠，对比例1中步骤(2)的水相的pH与实施例1不同，其中，对比例1中的水相的pH为7。
对比例2
对比例2提供一种栓塞微球的制备方法，与实施例1相比，其不同之处仅在于将实施例1中步骤(2)中的盐酸替换成了氢氧化钾，对比例1中步骤(2)的水相的pH与实施例1不同，其中，对比例1中的水相的pH为8。
对比例3
对比例3提供一种栓塞微球的制备方法，与实施例1相比，其不同之处仅在于将实施例1中步骤(4)中加热温度替换为65℃。
对比例4
对比例4提供一种栓塞微球的制备方法，与实施例1相比，其不同之处仅在于将实施例1中步骤(4)中加热温度替换为55℃。
试验例
(1)将实施例1～实施例9以及对比例1～对比例4制得的栓塞微球进行人为观察，将观察到的颜色结果记录在表1中。其中，实施例1～实施例2及对照样品(8-Spheres，300～500μm，苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司)的栓塞微球的照片如图2所示，图2中从左至右分别对应实施例1、实施例2和对照样品的栓塞微球；实施例3～实施例9及对照样品的栓塞微球的照片如图3所示，图3中从左至右分别对应实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9和对照样品的栓塞微球；对比例1～对比例4及对照样品的栓塞微球的照片如图4所示，图4中从左至右分别对应对比例1、对比例2、对比例3、对比例4和对照样品的栓塞微球。
(2)将实施例1～实施例9以及对比例1～对比例4制得的栓塞微球进行色差的检测，其中，色差检测是采用3nh色差仪(NH310)进行的，具体测试方法如下：将无色透明的对照样品(8-Spheres，300～500μm，苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司)加入到样品池中进行检测，然后再将实施例及对比例中的样品加入到样品池中进行检测，其结果记录在表1中。需要说明的是，表格中的色差(Δa)＝(实施例或对比例中的样品a值)-(对照样品的a值)。
表1.栓塞微球的颜色和色差
Figure BDA0003407907040000111
Figure BDA0003407907040000121
从表1的结果可以得知，本申请实施例的制备方法制得的栓塞微球通过肉眼均能观察到颜色，而对比例1～4均为无色，说明了控制本申请实施例的水相的pH值不大于6，且反应温度为70～85℃时，能够制得显色的栓塞微球。
以上所述仅为本申请的具体实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种显色栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括：
向油相中加入水相形成油包水的反相悬浮聚合体系，升温至70～85℃进行反相悬浮聚合反应；水相和油相中的至少一者的pH值不大于6；
其中，所述水相中含有水溶性单体、引发剂和高分子单体水溶液；
所述水溶性单体中含有磺酸基团和羧酸基团中的至少一种，且含有可聚合双键。
2.根据权利要求1所述的显色栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水相和所述油相中的至少一者的pH值为1～6。
3.根据权利要求1所述的显色栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水相和所述油相中的至少一者含有pH调节剂以使得对应的相的pH值不大于6，所述pH调节剂包括盐酸、硝酸、硫酸、醋酸、氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氨水中的至少一种。
4.根据权利要求1～3任一项所述的显色栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水溶性单体包括丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠中的至少一种。
5.根据权利要求1～3任一项所述的显色栓塞微球的制备方法，其特征在于，进行所述反相悬浮聚合反应前或者反应过程中，还加入第一催化剂，第一催化剂包括有机胺，所述有机胺包括四甲基乙二胺、N-乙基乙二胺和乙二胺中的至少一种。
6.根据权利要求1～3任一项所述的显色栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水相中含有第二催化剂，所述第二催化剂为酸类催化剂。
7.根据权利要求1～3任一项所述的显色栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水相的制备步骤包括：将水溶性高分子材料和水溶性交联剂在水中进行反应得到高分子单体水溶液，然后将所述水溶性单体、所述引发剂和所述高分子单体水溶液混合；所述水溶性交联剂含有至少一个可聚合双键，以及至少一个醛基、缩醛或半缩醛基团；所述水溶性高分子材料中含有多个羟基。
8.根据权利要求7所述的显色栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水溶性高分子材料包括聚乙烯醇和多糖中的至少一种。
9.根据权利要求1～3任一项所述的显色栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述油相的制备步骤包括：将油溶性分散剂在30～50℃的温度下溶解于油相溶剂中得到所述油相，所述油溶性分散剂为含有丁酰基的纤维素。
10.一种显色栓塞微球，其特征在于，其由权利要求1～9任一项所述的显色栓塞微球的制备方法制得，所述显色栓塞微球为黄色系。
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