CN108114308B - 具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法，属于药物技术领域。栓塞微球通过化学键的方式引入高密度的元素实现了自显影功能，具有不透X线特性。该栓塞微球还具有较大弹性及良好分散性，使用操作简单，可用于多种微创介入治疗。本发明产品与非自显影的栓塞微球相比，使用该高密度元素的自显影栓塞微球既能方便医生临床使用操作，又能避免造影剂的使用带来的额外风险；与含碘的显影微球相比，操作工艺简单，便于生产；与物理包埋法相比，高密度元素与微球通过化学键结合，结构稳定，而物理包埋法显影物质会从微球中渗出，不稳定。

Description

具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法，该栓塞微球通过化学键的方式引入具有高密度的元素实现了自显影功能，具有不透X线特性，属于药物技术领域。
背景技术
近年来介入栓塞治疗在临床医学中发挥着越来越重要的作用，在治疗毛细血管瘤、动静脉畸形、动静脉瘘、富血管肿瘤以及子宫肌瘤等疾病中起到了不可替代的作用。它的应用使得一些原本危险性很大的手术得到了更为安全的治疗，但作为血管栓塞剂，其最大缺点就是缺乏X线透视的可视性，栓塞过程需借助造影剂显影，容易造成误栓塞。
目前用于临床的栓塞微球基本上在X光下不显影，往往需要加入显影剂后才能使医生看清栓塞的位置，运用起来也相当复杂。为了提高栓塞的效果及便利性，本发明通过交联单体烷基烯酸衍生物及具有高密度元素的化合物，与具有生物活性的功能大分子交联聚合制备一种自显影的栓塞微球，既方便了医生操作，又降低了治疗成本和副作用，具有广泛的应用前景。
通过对现有专利的搜索，EP1810698描述了一种将PVA水凝胶栓塞微球装载碘化油以使其不透射线，该工艺最终的灭菌过程在100℃以上的水溶液中进行，非透射碘化油在约120℃的条件下减压灭菌不会对其产生不利影响，但这种方法不能控制造影剂从微球中溶出，从显影的稳定性考虑具有一定的局限性。
Yeum等（MaterEng，2005，290(1):78-84）利用物理包埋法制备出聚醋酸乙烯酯/银复合微球；Plerre等（Radiology，2000，214(1):113-119）制备出包埋钽粉的聚丙烯腈水凝胶微球；Liweixin等（J Fourth Mil Med Univ 2001，22(19)）通过明胶中加入硫酸钡，用超声处理使其混合均匀，制成硫酸钡-明胶溶液，缓慢滴入液体石蜡中，迅速降温，洗脱液体石蜡，提取明胶微球。上述物理方法制备的微球在X光下均可显影，但因金属或金属化合物会从微球中渗出，该显影微球随着时间的延长显影效果会逐渐降低。
CN105517580 A中提供了一种可显影微球的制备方法。其水凝胶微球在羰基二咪唑或碳化二亚胺亲核取代活化下，与含碘化合物通过化学反应制备可显影微球，该种方法不对微球的大小、球形、含水量、压缩性等物理性质产生影响。但该工艺反应步骤较长、使用原料种类较多，且原料残留不易除去；另外该工艺中使用二氯甲烷毒性溶剂，残留对健康影响较大。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种具有高密度元素的自显影栓塞微球及其制备方法，该栓塞微球在普通微球的基础上通过化学键的方式引入具有高密度的元素实现了自显影功能，具有不透X线特性；该栓塞微球还具有较大弹性及良好分散性，使用操作简单，可用于多种微创介入治疗。
本发明的技术方案：具有高密度元素的自显影栓塞微球，其主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构且主链上具有至少两个缩醛结构或至少两个酯类结构。
本发明的主要原理是：具有生物相容性的功能化大分子和交联剂在搅拌桨剪切力作用下，在有机溶剂中分散成细小的液滴，再在一定温度下通过引发剂引发生成自由基，在液滴内部进行自由基聚合交联形成水凝胶的中间体后，再与高密度元素的化合物通过化学键结合后制得具有高密度元素的自显影栓塞微球。
其具体由具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸、交联剂烷基烯酸衍生物的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐通过引发剂过硫酸盐或过硫酸盐与四甲基乙二胺引发，进行自由基反向悬浮聚合交联形成水凝胶的中间体后，再与具有高密度元素的化合物反应后制得具有高密度元素的自显影栓塞微球。
所述功能化大分子为多羟基聚合物，具体为聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子。所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或羟甲基纤维素。
所述烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸为具有烷基烯酸酯或酰胺结构的缩醛/醛/羧酸，碳原子数为4-20；烷基烯酸衍生物的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐为具有烷基烯酸酯或酰胺结构的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐，碳原子数为3-20。
所述烷基烯酸酯或酰胺结构的缩醛/醛/羧酸具体为丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛或丙烯酰胺基乙醛；烷基烯酸酯或酰胺结构的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐具体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺基丙酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠或2-丙烯酰胺基丙酸钠。
所述高密度元素的化合物含有钡、银或钽元素。所述高密度元素的化合物具体为氯化钡、氢氧化钡、硝酸银或氯化钽。
本发明步骤按重量份计步骤如下：
（1）小分子交联剂的合成：将0.2-2.0份的氢氧化钠溶解于1-6份水中形成澄清溶液，然后在0-15℃温度下缓慢加入0.5-3.0份的氨基缩醛/醛/羧酸，在-5~10℃下滴加1份的烷基烯酰氯或其衍生物，滴加结束后0-15℃继续搅拌0.5-4小时，经过萃取浓缩后，再通过柱层析法纯化得到交联剂烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸；
（2）功能化大分子水凝胶中间体的合成：向盛有3-10份纯化水的烧瓶中加入聚乙烯醇1份，搅拌使其分散均匀；升温至80-100℃溶解2-6小时，冷却降温至10-30℃后，向其中依次加入0.01-0.1份步骤（1）制备所得小分子交联剂，然后向溶液中滴加0.1-1份质量浓度为36%的盐酸，滴加结束后10-30℃恒温搅拌反应3-8小时，加入2.5M氢氧化钠1-4份，然后收集粗产物，经洗涤去水于10-50℃下浓缩后得到粘度在1600-3000cps的功能化大分子水凝胶中间体；
（3）具有高密度元素的自显影栓塞微球的合成：将0.03-0.2份小分子单交联剂0.008-0.05份过硫酸盐和0.2-0.8份水搅拌溶解后，将步骤（2）制备所得的功能大分子水凝胶中间体1份加入上述溶液中得到功能大分子水凝胶单体混合液，搅拌均匀放置备用；
另于反应釜中在搅拌下依次加入4-12份乙酸丁酯、0.004-0.02份稳定剂的醋酸丁酯纤维素，同时通入氮气，体系加热至40-70℃恒温，然后依次加入上述功能大分子水凝胶单体混合液和0.008-0.06份四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，反应体系在40-70℃保温反应1-5小时；除去乙酸丁酯，向烧瓶中加入4-10份纯化水及0.01-0.03份高密度元素化合物，于10-40℃反应2-6小时，将反应混合物依次用纯化水、氯化钠溶液、丙酮洗涤，收集的微球并经过30-60℃于-0.01～-0.08MPa真空干燥得到粒径范围在50-1500μm具有高密度元素的自显影聚乙烯醇栓塞微球。
将所述自显影聚乙烯醇栓塞微球进一步进行溶胀分筛：取合成的自显影栓塞微球1份放入容器中，加入50-500份纯化水加热至40-80℃溶胀0.5-4小时，过滤，所得微球用质量浓度为0.1%-10%氯化钠溶液置换平衡两次，每次0.3-2小时；平衡结束后，冲洗分筛可得到以下7种规格的栓塞微球：50-150um，100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-900μm，900-1200μm和1200-1500μm。
本发明的有益效果：
1、本发明与微球中加入造影剂相比，使用该具有高密度元素的自显影栓塞微球能帮助医生更加准确的判断整个栓塞的过程，防止误栓或栓塞不完全；
2、与含碘的显影微球相比，操作工艺简单，便于生产；
3、与物理包埋法相比，高密度元素与微球通过化学键结合，较稳定，而物理包埋法显影物质会从微球中渗出，不稳定；
4、本发明既具有普通微球的栓塞和载药功能，同时又具有自显影功能，大大方便了医生操作，降低了治疗成本和副作用，具有更好的应用前景。
附图说明
图1是普通栓塞微球X-射线显影。
图2是本发明实施例可显影微球X-射线显影。
具体实施方式
实施例1
（1）小分子交联剂的合成：将20g NaOH溶于100mL纯化水中搅拌溶解，于-5℃缓慢加入50g氨基乙醛二甲基缩醛，缓慢滴加100g丙烯酰氯，滴加完毕后15℃反应0.5小时。用甲基叔丁基醚萃取，收集上层油状液体，浓缩后得到的粗产品经柱层析纯化得到交联剂丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛。
（2）功能化大分子水凝胶中间体的合成：于四口反应烧瓶中，依次加入300g水及聚乙烯醇100g，加热至80℃反应6小时, 将充分溶解后的聚乙烯醇溶液冷却到10℃，依次加入交联剂丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛（1.5g），36%的盐酸10mL，加完在10℃反应8小时，反应结束后，加入2.5M氢氧化钠溶液150g，收集的粗产物，经洗涤去水浓缩得到凝胶状的功能化大分子中间体400g，粘度1600cps。
（3）具有高密度元素的自显影栓塞微球的合成：将12.0g单体2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、3.2g过硫酸钾加入80g纯化水中搅拌溶解后，加入（2）中制备的400g功能化大分子水凝胶中间体，搅拌均匀后得到聚合物单体均相液，放置备用；于反应釜中加入1.6L乙酸丁酯做为溶剂，称取1.6g 醋酸丁酸纤维素做为稳定剂，通入氮气，体系温度升至40℃时加入聚合物单体均相液和3.2mL四甲基乙二胺，由此形成油包水的反相悬浮聚合反应体系，体系在40℃条件下继续搅拌反应5小时，除去乙酸丁酯后，向反应釜中加入1.6L纯化水及4.0g氯化钡，于10℃反应6小时，将反应混合物依次用纯化水、氯化钠溶液、丙酮洗涤，收集的微球于30℃下-0.01MPa真空干燥得到粒径范围在50-1500μm含钡自显影聚乙烯醇栓塞微球，该微球在X光下可显影，元素分析显示钡含量为2.8%。
实施例2
（1）小分子交联剂的合成：将200g NaOH溶于600 mL纯化水中搅拌溶解，于15℃缓慢加入300 g氨基乙醛二甲基缩醛，缓慢滴加200g丙烯酰氯，滴加完毕后0℃反应4小时。用甲基叔丁基醚萃取，收集上层油状液体，浓缩后得到的粗产品经柱层析纯化得到交联剂丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛。
（2）功能化大分子水凝胶中间体的合成：于四口反应烧瓶中，依次加入1200g水及聚乙烯醇200g，加热至100℃反应2小时, 将充分溶解后的聚乙烯醇溶液冷却到30℃，依次加入交联剂丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛（20.0g），36%的盐酸200mL，加完在30℃反应3小时，反应结束后，加入2.5M氢氧化钠溶液800g，收集的粗产物，经洗涤去水浓缩得到凝胶状的功能化大分子中间体600g，粘度3000cps。
（3）具有高密度元素的自显影栓塞微球的合成：将20g单体2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、6g过硫酸钾加入100g纯化水中搅拌溶解后，加入（2）中制备的200g功能化大分子水凝胶中间体，搅拌均匀后得到聚合物单体均相液，放置备用；
于反应釜中加入2L乙酸丁酯做为溶剂，称取2g 醋酸丁酸纤维素做为稳定剂，通入氮气，体系温度升至70℃时加入聚合物单体均相液和8g四甲基乙二胺，由此形成油包水的反相悬浮聚合反应体系，体系在70℃条件下继续搅拌反应1小时，除去乙酸丁酯后，向反应釜中加入1.6L纯化水及4g氯化钡，于40℃反应2小时，将反应混合物依次用纯化水、氯化钠溶液、丙酮洗涤，收集的微球于60℃下-0.01MPa真空干燥得到粒径范围在50-1500μm含钡自显影聚乙烯醇栓塞微球，该微球在X光下可显影，元素分析显示钡含量为7.2%。
实施例3
（1）小分子交联剂的合成：将200g NaOH溶于1200mL纯化水中搅拌溶解，于5℃缓慢加入600g氨基乙醛二甲基缩醛，缓慢滴加100g丙烯酰氯，滴加完毕后0℃反应1小时。用甲基叔丁基醚萃取，收集上层油状液体，浓缩后得到的粗产品经柱层析纯化得到交联剂丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛。
（2）功能化大分子水凝胶中间体的合成：于四口反应烧瓶中，依次加入2000g水及聚乙烯醇200g，加热至96℃反应3小时, 将充分溶解后的聚乙烯醇溶液冷却到20℃，依次加入交联剂丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛（20g），36%的盐酸200mL，加完在25℃反应6小时，反应结束后，加入2.5M氢氧化钠溶液800g，收集的粗产物，经洗涤去水浓缩得到凝胶状的功能化大分子中间体，粘度2200cps。
（3）具有高密度元素的自显影栓塞微球的合成：将40g单体2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、10g过硫酸钾加入160g纯化水中搅拌溶解后，加入步骤（2）中制备的功能化大分子水凝胶中间体，搅拌均匀后得到聚合物单体均相液，放置备用；于反应釜中加入2.4L乙酸丁酯做为溶剂，称取4g 醋酸丁酸纤维素做为稳定剂，通入氮气，体系温度升至65℃时加入聚合物单体均相液和12mL四甲基乙二胺，由此形成油包水的反相悬浮聚合反应体系，体系在55℃条件下继续搅拌反应3小时，除去乙酸丁酯后，向反应釜中加入2L纯化水及6g氯化钡，于30℃反应3小时，将反应混合物依次用纯化水、氯化钠溶液、丙酮洗涤，收集的微球于55℃下-0.06MPa真空干燥得到粒径范围在50-1500μm含钡自显影聚乙烯醇栓塞微球，该微球在X光下可显影，元素分析显示钡含量为6.8%。
应用实施例 可显影实验
栓塞微球通过化学键的方式引入高密度的元素实现了自显影功能，具有不透X线特性，微球2（实施例2）及微球3（实施例3）经X光照射后显示均具有较好的显影特性，如图为普通微球与合成的可显影微球对比图。

Claims (5)

1.一种具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：具有高密度元素的自显影栓塞微球的主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构且主链上具有至少两个缩醛结构或至少两个酯类结构，该具有高密度元素的自显影栓塞微球由具有生物相容性的功能化大分子通过小分子交联剂烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸、小分子单交联剂烷基烯酸衍生物的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐通过引发剂过硫酸盐或过硫酸盐与四甲基乙二胺引发，进行自由基反向悬浮聚合交联形成水凝胶的中间体后，再与具有高密度元素的化合物反应后制得具有高密度元素的自显影栓塞微球；所述高密度元素与微球通过化学键结合，自显影栓塞微球既具有普通微球的栓塞和载药功能，同时又具有自显影功能；
所述小分子交联剂烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸为具有烷基烯酸酯或酰胺结构的缩醛/醛/羧酸，具体为丙烯酸酯基乙醛二甲缩醛或丙烯酰胺基乙醛；所述小分子单交联剂烷基烯酸衍生物的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐为具有烷基烯酸酯或酰胺结构的磺酸/羧酸/磺酸盐/羧酸盐，具体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺基丙酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠或2-丙烯酰胺基丙酸钠；
所述高密度元素为银或者钽元素；
具体步骤如下：
（1）小分子交联剂的合成：将0.2-2.0份的氢氧化钠溶解于1-6份水中形成澄清溶液，然后在0-15℃温度下缓慢加入0.5-3.0份的氨基缩醛/醛/羧酸，在-5~10℃下滴加1份的烷基烯酰氯或其衍生物，滴加结束后0-15℃继续搅拌0.5-4小时，经过萃取浓缩后，再通过柱层析法纯化得到交联剂烷基烯酸衍生物的缩醛/醛/羧酸；
（2）功能化大分子水凝胶中间体的合成：向盛有3-10份纯化水的烧瓶中加入多羟基聚合物1份，搅拌使其分散均匀；升温至80-100℃溶解2-6小时，冷却降温至10-30℃后，向其中依次加入0.01-0.1份步骤（1）制备所得小分子交联剂，然后向溶液中滴加0.1-1份质量浓度为36%的盐酸，滴加结束后10-30℃恒温搅拌反应3-8小时，加入2.5M氢氧化钠1-4份，然后收集粗产物，经洗涤去水于10-50℃下浓缩后得到粘度在1600-3000cps的功能化大分子水凝胶中间体；
（3）具有高密度元素的自显影栓塞微球的合成：将0.03-0.2份小分子单交联剂，0.008-0.05份过硫酸盐和0.2-0.8份水搅拌溶解后，将步骤（2）制备所得的功能大分子水凝胶中间体1份加入上述溶液中得到功能大分子水凝胶单体混合液，搅拌均匀放置备用；
另于反应釜中在搅拌下依次加入4-12份乙酸丁酯、0.004-0.02份稳定剂的醋酸丁酯纤维素，同时通入氮气，体系加热至40-70℃恒温，然后依次加入上述功能大分子水凝胶单体混合液和0.008-0.06份四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，反应体系在40-70℃保温反应1-5小时；除去乙酸丁酯，向烧瓶中加入4-10份纯化水及0.01-0.03份高密度元素化合物，于10-40℃反应2-6小时，将反应混合物依次用纯化水、氯化钠溶液、丙酮洗涤，收集的微球并经过30-60℃于-0.01～-0.1MPa真空干燥得到具有高密度元素的自显影聚乙烯醇栓塞微球；
所述高密度元素的自显影聚乙烯醇栓塞微球的高密度元素是与微球通过化学键结合，稳定性高。
2.如权利要求1所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述功能化大分子为多羟基聚合物，具体为聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子。
3.如权利要求2所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或羟甲基纤维素。
4.如权利要求1所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：所述高密度元素的化合物具体为硝酸银或氯化钽。
5.如权利要求1所述具有高密度元素的自显影栓塞微球的制备方法，其特征是：将所述自显影聚乙烯醇栓塞微球进一步进行溶胀分筛：取合成的自显影栓塞微球1份放入容器中，加入50-500份纯化水加热至40-80℃溶胀0.5-4小时，过滤，所得微球用质量浓度为0.1%-10%氯化钠溶液置换平衡两次，每次0.3-2小时；平衡结束后，冲洗分筛可得到以下7种规格的栓塞微球：50-150 μ m，100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-900μm，900-1200μm和1200-1500μm。
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