CN114057600A - 一种可x射线显影分子、载药栓塞微球及其制备方法 - Google Patents
一种可x射线显影分子、载药栓塞微球及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提出了一种可X射线显影分子、载药栓塞微球及其制备方法，属于医用材料技术领域。首先，制备带有双键的可X射线显影的分子，所述分子由含氨基或羟基的碘苯类衍生物与丙烯酸酐反应得到；进一步，制备聚乙烯醇载药栓塞微球中间体；最后，制备可X射线显影的载药栓塞微球。本发明所制得的可X射线显影的载药栓塞微球，兼具X射线显影性和载药性，且制备方法简单，让医生可在X射线透视下直接观察栓塞材料到达的部位，便于术中操作，容易掌握栓塞程度，有效避免血管内治疗过程中各种并发症的发生。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种可X射线显影分子、载药栓塞微球及其制备方法。
背景技术
经导管栓塞术是一种针对富血性器官肿瘤的治疗手段，它是利用微导管将栓塞材料有控制性地注入到病变地供血血管内，使之发生闭塞中断血供，从而达到控制出血、治疗血管性病变、治疗肿瘤以及消除病变性器官的目的。在经导管栓塞术中，医生利用数字减影血管造影术(DSA)对病灶造影诊断，并经导管注入造影剂和栓塞材料进行治疗。现在国内已上市的高分子栓塞材料，在使用时均需与显影剂混合使用。显影剂也称为造影剂或对比剂，是一种X光无法穿透的物质，使用显影剂可让体内器官在X光检查时能看得更清楚。
目前对病灶部位进行的栓塞治疗中，载药栓塞微球是一种常见的栓塞载体，它的优势包括了对特定组织器官的靶向性高、栓塞性好、可与化疗药结合以及可缓释药物等。此外载药栓塞微球具有良好的伸缩性和弹性，亲水性、悬浮性较好，易于随血流导向，可阻塞血管的全截面且可在病灶部位缓慢释放药物，长期维持局部有效药物浓度，对肿瘤细胞产生显著的细胞毒效应。然而在目前常用的载药栓塞微球是非X射线显影的，在手术中需要添加显影剂，从而帮助医生间接观察栓塞治疗的效果。这些造影过程中添加的显影剂很快随血液经肾脏代谢出体外；术后复查时，不能用X光、CT等进行随访观察，故需再次进行血管造影，既增加了对病人身体的损害，也增加了病人的手术费用。
中国专利CN 108686259B公开了一种用于血管内栓塞X线下可显影的载药微球，该微球的组成材料为聚乙烯醇和聚丙烯酸，内部含有钡沉淀。由于钡属于高密度金属元素，使含有钡沉淀的微球具有不透X射线的特点。但钡沉淀被物理包埋于微球内部，在血管中有可能游离渗出，影响栓塞剂的安全性。
中国专利CN 105517580A公开了一种制备可成像栓塞微球的方法，通过碘化化合物亲核攻击激活预成形的水凝胶珠粒，从而将含碘化合物连接到微球上。但该方法操作步骤繁琐，微球制备过程需要较长的反应时间(大于24h)，反应条件较为苛刻。
中国专利CN 105517581B公开了一种聚合物微球在甲烷磺酸催化下与特定的具有缩醛基团的碘苯类化合物在高温条件下进行表面化学修饰，制备的微球在X射线下可显影。但该技术使用的X射线显影分子合成较为复杂，并且合成可X射线显影微球的效率较低。
中国专利CN 107050501B中使用含有烷基烯酸衍生物结构的单碘至多碘取代的苯烷基缩醛或苯烷基羧酸作为交联剂，将多羟基聚合物聚合成可视化栓塞微球。但该方法制备交联剂的产率很低，且由于苯环的位阻效应导致交联剂与聚合物链反应程度很低，最后得到的可视化栓塞微球显影分子含量很低。
发明内容
本发明的目的在于提出一种可X射线显影分子、载药栓塞微球及其制备方法，该微球兼具X射线显影性和载药性，且制备方法简单，无需先合成微球，可直接得到X射线可显影载药微球，让医生可在X射线透视下直接观察栓塞材料到达的部位，便于术中操作，容易掌握栓塞程度，有效避免血管内治疗过程中各种并发症的发生。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种可X射线显影的分子，具有如下式Ⅰ所示结构：
其中，R1＝O或NH；R2为碘取代的碘苯类衍生物，选自如下之一的结构：
其中，R3为羧基或磺酸基，数量为1-4个。
本发明进一步保护一种上述可X射线显影的分子的制备方法，包括以下步骤：将含氨基或羟基的碘苯类衍生物、浓硫酸加入有机溶剂中，混合均匀，在0-20℃温度下滴加丙烯酸酐，滴加结束后在40-100℃下反应4-48小时，反应结束后，用乙腈洗涤产物，干燥后得到可X射线显影的分子。
作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、乙腈、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、氯仿、四氢呋喃中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述含氨基或羟基的碘苯类衍生物选自5-氨基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸、4-氨基-3,5-二碘苯甲酸、3-氨基-2,4,6-三碘苯甲酸、3-羟基-2,4,6-三碘苯甲酸和4-羟基-3,5-二碘苯甲酸中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述含氨基或羟基的碘苯类衍生物、浓硫酸、丙烯酸酐、有机溶剂的质量比为1：(0.001-0.2)：(0.5-5)：(1-30)；所述浓硫酸为质量分数大于98％的硫酸。
本发明进一步保护一种可X射线显影的载药栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
S1.聚乙烯醇载药栓塞微球中间体的制备：将聚乙烯醇加入水中，80-100℃下溶解完全，再加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和浓盐酸，在10-30℃下反应4-8小时，反应结束后，将反应体系pH调至7-8，然后将溶液浓缩至粘度大于等于1800cps，得到聚乙烯醇载药栓塞微球中间体；
S2.可X射线显影的载药栓塞微球的制备：将步骤S1制得的聚乙烯醇载药栓塞微球中间体、带有双键的可X射线显影的分子、碱性化合物、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐、引发剂加入水中溶解完全，再加入乙酸丁酯和醋酸丁酸纤维素，然后在惰性气体气氛下加入四甲基乙二胺，在55-65℃反应2-6小时，反应结束后，洗涤，得到可X射线显影的载药栓塞微球。
作为本发明的进一步改进，所述带有双键的可X射线显影的分子为前述式I所述可X射线显影的分子。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述聚乙烯醇的重均分子量为30000-80000；所述水为纯化水；所述浓盐酸的质量分数为36-38％。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述聚乙烯醇、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和浓盐酸的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.5-5)。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述引发剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、焦亚硫酸钠中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述洗涤为依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述步骤S1制得的聚乙烯醇载药栓塞微球、带有双键的可X射线显影的分子、碱性化合物、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐、引发剂、乙酸丁酯、醋酸丁酸纤维素和四甲基乙二胺的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.01-1)：(0.001-0.2)：(0.0001-0.05)：(0.1-10)：(0.001-0.1)：(0.0001-0.05)。
本发明进一步保护一种上述的制备方法制得的可X射线显影的载药栓塞微球，其特征在于，所述可X射线显影的载药栓塞微球含有大于10wt％的碘元素，优选地，含有大于30wt％的碘元素。
本发明进一步保护一种可X射线显影的载药栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
S1.微球中间体的制备：将聚乙烯醇加入水中，80-100℃下溶解完全，再加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和浓盐酸，在10-30℃下反应4-8小时，反应结束后，将反应体系pH调至7-8，然后将溶液浓缩至粘度大于等于1800cps，得到微球中间体；
S2.聚乙烯醇载药栓塞微球的制备：将步骤S1制得的微球中间体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐、引发剂在水中完全溶解，再加入乙酸丁酯和醋酸丁酸纤维素，然后在惰性气体气氛下加入四甲基乙二胺，在55-65℃反应2-6小时，反应结束后，第一次洗涤，得到聚乙烯醇载药栓塞微球；
S3.可X射线显影的载药栓塞微球的制备：将步骤S2制得的聚乙烯醇载药栓塞微球加入溶剂中，加入带有双键的可X射线显影的分子，在惰性气体气氛下加入四价铈化合物、无机强酸加热反应，除去溶剂，第二次洗涤，得到可X射线显影的载药栓塞微球。
作为本发明的进一步改进，所述带有双键可X射线显影的分子为上述式I所述可X射线显影的分子。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述聚乙烯醇的重均分子量为30000-80000；所述水为纯化水；所述浓盐酸的质量分数为36-38％。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述聚乙烯醇、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和浓盐酸的质量比为1：(0.001-0.5)：(0.1-5)。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述引发剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、焦亚硫酸钠中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述第一次洗涤为依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述微球中间体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐、引发剂、乙酸丁酯、醋酸丁酸纤维素和四甲基乙二胺的质量比为1：(0.001-0.1)：(0.001-0.05)：(1-10)：(0.001-0.05)：(0.001-0.05)。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述四价铈化合物选自硫酸铈铵、硝酸铈铵、硫酸铈中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述无机强酸选自盐酸、硫酸、硝酸中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述溶剂为极性溶剂，选自二甲基亚砜、水、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述加热反应的温度为室温至60℃之间，优选的，为30至45℃之间，反应时间为15分钟至12小时，优选的，为3小时至6小时。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述第二次洗涤为依次用乙醇和去离子水清洗。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述步骤S2制得的聚乙烯醇载药栓塞微球、带有双键的可X射线显影的分子、四价铈化合物、无机强酸、溶剂的质量比为1：(0.1-1)：(0.01-0.2)：(0.01-0.5)：(3-100)。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述步骤S2制得的聚乙烯醇载药栓塞微球在溶液中的质量分数为1％-30％，优选的为5％-15％；所述上述的可X射线显影的分子在溶液中的物质的量浓度为0.01-2mol/L，优选的为0.05-0.5mol/L；所述无机强酸在溶液中的物质的量浓度为0.05-1mol/L，优选的为0.1-0.3mol/L。
本发明进一步保护一种上述的制备方法制得的可X射线显影的载药栓塞微球，所述可X射线显影的载药栓塞微球含有大于10wt％的碘元素，优选地，含有大于30wt％的碘元素。
本发明具有如下有益效果：本发明一种可X射线显影的载药栓塞微球的制备方法中，铈离子通过单电子转移在还原剂上形成自由基，还原剂是聚乙烯醇，且氧化是在乙烯基单体存在下进行，形成的自由基在聚合物骨架上引发聚合以产生接枝共聚物。由于自由基只在聚合物骨架上产生，形成的产物完全是接枝共聚物。四价铈离子引发的乙烯基聚合反应要求的反应条件极其温和，反应效率高。
本发明可以提供一种可X射线显影的载药栓塞微球及其制备方法，该微球兼具X射线显影性和载药性，且制备方法简单，无需先合成微球，可直接得到X射线可显影载药微球，让医生可在X射线透视下直接观察栓塞材料到达的部位，便于术中操作，容易掌握栓塞程度，有效避免血管内治疗过程中各种并发症的发生。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1制得的可X射线显影的载药栓塞微球的显微镜图片(放大4倍)；
图2为实施例1制得的可X射线显影的载药栓塞微球红外图谱；
图3为实施例1制得的5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸的核磁氢谱图谱；
图4为实施例1制得的可X射线显影的载药栓塞微球在在数字减影血管造影技术DSA下的X射线显影性；
图5为实施例5制得的可X射线显影的载药栓塞微球的显微镜图片(放大4倍)；
图6为实施例5制得的可X射线显影的载药栓塞微球红外图谱；
图7为实施例5制得的可X射线显影的载药栓塞微球在数字减影血管造影技术DSA下的X射线显影性。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸的合成
将20g 5-氨基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸和0.1mL浓硫酸加入40mL乙腈中，搅拌均匀后，将体系降温至0℃，缓慢滴加24mL丙烯酸酐。滴加完毕后，在50℃下反应24小时，反应结束后，冷却至室温，用乙腈洗涤，干燥后得到5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸。图3为制得的5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸的核磁氢谱图谱，其中DMSO-d6，-NH-(δ10.19)，-CH-(δ6.39-6.46)＝CH2(δ6.24-6.28and 5.59-5.82)。
(2)聚乙烯醇载药栓塞微球中间体的制备
在反应瓶中加入100g纯化水和重均分子量为67000的聚乙烯醇12g，加热至95℃使聚乙烯醇完全溶解。加入1.5g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和20mL浓盐酸，在30℃下反应4小时，反应结束后，用2M氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7。最后将溶液浓缩至粘度为1800cps，得到聚乙烯醇载药栓塞微球中间体40g。
(3)可X射线显影的载药栓塞微球的制备
在反应瓶中加入9g聚乙烯醇载药栓塞微球中间体，4g 5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸，1.3g碳酸氢钠，0.6g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐，和0.3g过硫酸钾，再加入5mL水溶解完全。再加入60mL乙酸丁酯和0.5g醋酸丁酸纤维素，通氮气后加入0.5mL四甲基乙二胺，在55℃下反应5小时。最后依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤，得到可X射线显影的载药栓塞微球。元素分析可知碘元素占微球质量比约为38％。
如图1，制得的可X射线显影的载药栓塞微球的显微镜图片(放大4倍)可知，相比于反应前的微球，所得微球由无色透明变为黄色，仍然保持良好球形。图2为制得的可X射线显影的载药栓塞微球红外图谱。其中，1651cm-1和1520cm-1为酰胺键特征峰；865cm-1和675cm-1为碘取代基的苯环特征峰。
实施例2
(1)3-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸的合成
将10g 3-氨基-2,4,6-三碘苯甲酸和0.2mL浓硫酸加入100mL甲醇中，搅拌均匀后，将体系控制在20℃，缓慢滴加30mL丙烯酸酐。滴加完毕后，在100℃下反应4小时，反应结束后，冷却至室温，用乙腈洗涤，干燥后得到3-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸。
(2)聚乙烯醇载药栓塞微球中间体的制备
在反应瓶中加入1000g纯化水和重均分子量为35000的聚乙烯醇300g，加热至85℃使聚乙烯醇完全溶解。加入100g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和150mL浓盐酸，在20℃下反应5小时，反应结束后，用1M氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7.5。最后将溶液浓缩至粘度为2000cps，得到聚乙烯醇载药栓塞微球中间体900g。
(3)可X射线显影的载药栓塞微球的制备
在反应瓶中加入100g聚乙烯醇载药栓塞微球中间体，25g 3-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸，15g氢氧化钾，20g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐，和1g过硫酸钾，再加入20mL水溶解完全。再加入1000mL乙酸丁酯和0.2g醋酸丁酸纤维素，通氮气后加入1.5mL四甲基乙二胺，在65℃下反应2小时。最后依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤，得到可X射线显影的载药栓塞微球。元素分析可知碘元素占微球质量比为15％。
实施例3
(1)3-丙烯酸酯基-2,4,6-三碘苯甲酸的合成
将45g 3-羟基-2,4,6-三碘苯甲酸和2mL浓硫酸加入500mL氯仿中，搅拌均匀后，将体系降温至10℃，缓慢滴加150mL丙烯酸酐。滴加完毕后，在40℃下反应48小时，反应结束后，冷却至室温，用乙腈洗涤，干燥后得到3-丙烯酸酯基-2,4,6-三碘苯甲酸。
(2)聚乙烯醇载药栓塞微球中间体的制备
在反应瓶中加入50g纯化水和重均分子量为78000的聚乙烯醇5g，加热至99℃使聚乙烯醇完全溶解。加入0.1g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和3mL浓盐酸，在10℃下反应8小时，反应结束后，用0.5M氢氧化钠溶液将反应体系pH调至8。最后将溶液浓缩至粘度为2500cps，得到聚乙烯醇载药栓塞微球中间体15g。
(3)可X射线显影的载药栓塞微球的制备
在反应瓶中加入10g聚乙烯醇载药栓塞微球中间体，3g 3-丙烯酸酯基-2,4,6-三碘苯甲酸，2.2g碳酸钠，0.1g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐，和0.005g过硫酸钾，再加入3mL水溶解完全。再加入20mL乙酸丁酯和0.01g醋酸丁酸纤维素，通氮气后加入0.01mL四甲基乙二胺，在60℃下反应3小时。最后依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤，得到可X射线显影的载药栓塞微球。元素分析可知碘元素占微球质量比为27％。
实施例4
将实施例1所得可X射线显影的载药栓塞微球浸泡在生理盐水中，并置于1mL离心管中，利用医用数字减影血管造影技术DSA(电压64kV，电流160mA，距离150cm)观察微球的显影性能。如图4所示，本发明制得的可X射线显影的载药栓塞微球在X射线作用下，可明显显影。
实施例5
(1)5-丙烯酰胺-2,4,6-三碘间苯-1,3-二羧酸的合成
在250mL反应瓶内，加入80mL乙腈，加入5-氨基-2，4，6-三碘苯-1，3-二羧酸40g，搅拌均匀后加入浓硫酸0.08mL，搅拌均匀并将体系降至0℃，向反应液中缓慢滴加丙烯酸酐24mL，升高体系温度至80℃反应12小时，冷却至室温。反应结束后将将反应液真空抽滤并用乙腈冲洗，将所得到的固体真空干燥两天得到5-丙烯酰胺-2,4,6-三碘间苯-1,3-二羧酸。图3为制得的5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸的核磁氢谱图谱，其中DMSO-d6，-NH-(δ10.19)，-CH-(δ6.39-6.46)＝CH2(δ6.24-6.28and 5.59-5.82)。
(2)微球中间体的制备
将60g重均分子量为30000的聚乙烯醇加入400mL纯化水中，在80℃下溶解完全。再加入0.998g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和40mL浓盐酸，在10℃下反应8小时。反应结束后，用氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7。最后将溶液浓缩至粘度等于1800cps，得到微球中间体。
(3)聚乙烯醇载药栓塞微球的制备
将10g上述微球中间体，0.17g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐和0.232g过硫酸钾引发剂在5mL去离子水中完全溶解。再加入100mL乙酸丁酯和0.102g醋酸丁酸纤维素，最后在惰性气体气氛下加入0.28mL四甲基乙二胺，在65℃反应2小时。反应结束后，依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤，得到聚乙烯醇载药栓塞微球。
(4)可X射线显影的载药栓塞微球的合成
在1L反应瓶内加入500mL纯化水，加入20g聚乙烯醇载药栓塞微球，搅拌30分钟，加入5-丙烯酰胺-2,4,6-三碘间苯-1,3-二羧酸15g，搅拌至溶解并在反应瓶中通入氮气。将0.5g硫酸铈铵溶解于0.84mL浓硫酸中，用注射器加入反应瓶中，反应升温至45℃，氮气保护下搅拌反应3小时。反应结束后降至室温，真空抽滤并依次用乙醇和水冲洗后得到可X射线显影的载药栓塞微球。元素分析可知碘元素占微球质量比约为38％。
如图5，制得的可X射线显影的载药栓塞微球的显微镜图片(放大4倍)可知，相比于反应前的微球，所得微球由无色透明变为黄色，仍然保持良好球形。图6为制得的可X射线显影的载药栓塞微球红外图谱。其中，1653cm-1和1521cm-1为酰胺键特征峰；867cm-1和678cm-1为碘取代基的苯环特征峰。
实施例6
(1)3-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸的合成
将10g 3-氨基-2,4,6-三碘苯甲酸和0.2mL浓硫酸加入100mL甲醇中，搅拌均匀后，将体系控制在20℃，缓慢滴加30mL丙烯酸酐。滴加完毕后，在100℃下反应4小时，反应结束后，冷却至室温，用乙腈洗涤，干燥后得到3-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸。
(2)微球中间体的制备
将60g重均分子量为50000的聚乙烯醇加入400mL纯化水中，在90℃下溶解完全。再加入1.596g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和20mL浓盐酸，在30℃下反应4小时。反应结束后，用氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7.5。最后将溶液浓缩至粘度等于2200cps得到微球中间体。
(3)聚乙烯醇载药栓塞微球的制备
将10g上述微球中间体，0.85g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐和0.139g过硫酸铵引发剂在15mL去离子水中完全溶解。再加入100mL乙酸丁酯和0.034g醋酸丁酸纤维素，最后在惰性气体气氛下加入0.16mL四甲基乙二胺，在55℃反应6小时。反应结束后，依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤，得到聚乙烯醇载药栓塞微球。
(4)可X射线显影的载药栓塞微球的合成
在250mL反应瓶内加入150mL乙腈，加入20g聚乙烯醇载药栓塞微球，搅拌30分钟，加入3-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸8g，搅拌至溶解并在反应瓶中通入氮气。将0.4g硝酸铈铵溶解于1.6mL浓盐酸中，用注射器加入反应瓶中，反应升温至30℃，氮气保护下搅拌反应6小时。反应结束后降至室温，真空抽滤并依次用乙醇和水冲洗后得到可X射线显影的载药栓塞微球。元素分析可知碘元素占微球质量比约为25％。
实施例7
(1)3-丙烯酸酯基-2,4,6-三碘苯甲酸的合成
将45g 3-羟基-2,4,6-三碘苯甲酸和2mL浓硫酸加入500mL氯仿中，搅拌均匀后，将体系降温至10℃，缓慢滴加150mL丙烯酸酐。滴加完毕后，在40℃下反应48小时，反应结束后，冷却至室温，用乙腈洗涤，干燥后得到3-丙烯酸酯基-2,4,6-三碘苯甲酸。
(2)微球中间体的制备
将60g重均分子量为80000的聚乙烯醇加入400mL纯化水中，在100℃下溶解完全。再加入4.98g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和8mL浓盐酸，在30℃下反应4小时。反应结束后，用氢氧化钠溶液将反应体系pH调至8。最后将溶液浓缩至粘度等于2400cps得到微球中间体。
(3)聚乙烯醇载药栓塞微球的制备
将50g上述微球中间体，3.4g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐和0.25g焦亚硫酸钠引发剂在20mL去离子水中完全溶解。再加入120mL乙酸丁酯和2.04g醋酸丁酸纤维素，最后在惰性气体气氛下加入0.16mL四甲基乙二胺，在60℃反应4小时。反应结束后，依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤，得到聚乙烯醇载药栓塞微球。
(4)可X射线显影的载药栓塞微球的合成
在250mL反应瓶内加入150mL二甲基亚砜，加入20g聚乙烯醇载药栓塞微球，搅拌30分钟，加入3-丙烯酸酯基-2,4,6-三碘苯甲酸12g，搅拌至溶解并在反应瓶中通入氮气。将0.4g硫酸铈溶解于1.6mL浓硝酸中，用注射器加入反应瓶中，反应升温至60℃，氮气保护下搅拌反应1小时。反应结束后降至室温，真空抽滤并依次用乙醇和水冲洗后得到可X射线显影的载药栓塞微球。元素分析可知碘元素占微球质量比约为33％。
实施例8
将实施例5所得可X射线显影的载药栓塞微球浸泡在生理盐水中，并置于1mL离心管中，利用医用数字减影血管造影技术DSA(电压64kV，电流160mA，距离150cm)观察微球的显影性能。如图7所示，本发明制得的可X射线显影的载药栓塞微球在X射线作用下，可明显显影。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (29)
1.一种可X射线显影的分子，其特征在于，具有如下式Ⅰ所示结构：
其中，R1＝O或NH；R2为碘取代的碘苯类衍生物，选自如下之一的结构：
其中，R3为羧基或磺酸基，数量为1-4个。
2.一种如权利要求1所述可X射线显影的分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将含氨基或羟基的碘苯类衍生物、浓硫酸加入有机溶剂中，混合均匀，在0-20℃温度下滴加丙烯酸酐，滴加结束后在40-100℃下反应4-48小时，反应结束后，用乙腈洗涤产物，干燥后得到可X射线显影的分子。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、乙腈、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、氯仿、四氢呋喃中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含氨基或羟基的碘苯类衍生物选自5-氨基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸、4-氨基-3,5-二碘苯甲酸、3-氨基-2,4,6-三碘苯甲酸、3-羟基-2,4,6-三碘苯甲酸和4-羟基-3,5-二碘苯甲酸中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含氨基或羟基的碘苯类衍生物、浓硫酸、丙烯酸酐、有机溶剂的质量比为1：(0.001-0.2)：(0.5-5)：(1-30)。
6.一种可X射线显影的载药栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.聚乙烯醇载药栓塞微球中间体的制备：将聚乙烯醇加入水中，80-100℃下溶解完全，再加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和浓盐酸，在10-30℃下反应4-8小时，反应结束后，将反应体系pH调至7-8，然后将溶液浓缩至粘度大于等于1800cps，得到聚乙烯醇载药栓塞微球中间体；
S2.可X射线显影的载药栓塞微球的制备：将步骤S1制得的聚乙烯醇载药栓塞微球中间体、带有双键的可X射线显影的分子、碱性化合物、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐、引发剂加入水中溶解完全，再加入乙酸丁酯和醋酸丁酸纤维素，然后在惰性气体气氛下加入四甲基乙二胺，在55-65℃反应2-6小时，反应结束后，洗涤，得到可X射线显影的载药栓塞微球。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述带有双键的可X射线显影的分子为权利要求1所述可X射线显影的分子。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述聚乙烯醇的重均分子量为30000-80000；所述水为纯化水。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述聚乙烯醇、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和浓盐酸的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.5-5)。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述引发剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、焦亚硫酸钠中的至少一种。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述洗涤为依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤。
12.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的至少一种。
13.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述步骤S1制得的聚乙烯醇载药栓塞微球中间体、所述带有双键的可X射线显影的分子、碱性化合物、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐、引发剂、乙酸丁酯、醋酸丁酸纤维素和四甲基乙二胺的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.01-1)：(0.001-0.2)：(0.0001-0.05)：(0.1-10)：(0.001-0.1)：(0.0001-0.05)。
14.一种如权利要求6-13任一项所述的制备方法制得的可X射线显影的载药栓塞微球，其特征在于，所述可X射线显影的载药栓塞微球含有大于10wt％的碘元素，优选地，含有大于30wt％的碘元素。
15.一种可X射线显影的载药栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.微球中间体的制备：将聚乙烯醇加入水中，80-100℃下溶解完全，再加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和浓盐酸，在10-30℃下反应4-8小时，反应结束后，将反应体系pH调至7-8，然后将溶液浓缩至粘度大于等于1800cps，得到微球中间体；
S2.聚乙烯醇载药栓塞微球的制备：将步骤S1制得的微球中间体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐、引发剂在水中完全溶解，再加入乙酸丁酯和醋酸丁酸纤维素，然后在惰性气体气氛下加入四甲基乙二胺，在55-65℃反应2-6小时，反应结束后，第一次洗涤，得到聚乙烯醇载药栓塞微球；
S3.可X射线显影的载药栓塞微球的制备：将步骤S2制得的聚乙烯醇载药栓塞微球加入溶剂中，加入带有双键的可X射线显影的分子，在惰性气体气氛下加入四价铈化合物、无机强酸加热反应，除去溶剂，第二次洗涤，得到可X射线显影的载药栓塞微球。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述带有双键的可X射线显影的分子为权利要求1所述可X射线显影的分子。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述聚乙烯醇的重均分子量为30000-80000；所述水为纯化水。
18.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述聚乙烯醇、N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和浓盐酸的质量比为1：(0.001-0.5)：(0.1-5)。
19.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述引发剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、焦亚硫酸钠中的至少一种。
20.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述第一次洗涤为依次用乙酸乙酯和丙酮洗涤。
21.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述微球中间体、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐、引发剂、乙酸丁酯、醋酸丁酸纤维素和四甲基乙二胺的质量比为1：(0.001-0.1)：(0.001-0.05)：(1-10)：(0.001-0.05)：(0.001-0.05)。
22.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述四价铈化合物选自硫酸铈铵、硝酸铈铵、硫酸铈中的至少一种。
23.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述无机强酸选自盐酸、硫酸、硝酸中的至少一种。
24.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述溶剂为极性溶剂，选自二甲基亚砜、水、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
25.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述加热反应的温度为室温至60℃之间，优选的，为30至45℃之间，反应时间为15分钟至12小时，优选的，为3小时至6小时。
26.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述第二次洗涤为依次用乙醇和去离子水清洗。
27.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述步骤S2制得的聚乙烯醇载药栓塞微球、所述带有双键的可X射线显影的分子、四价铈化合物、无机强酸、溶剂的质量比为1：(0.1-1)：(0.01-0.2)：(0.01-0.5)：(3-100)。
28.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述步骤S2制得的聚乙烯醇载药栓塞微球在溶液中的质量分数为1％-30％，优选的为5％-15％；所述可X射线显影的分子在溶液中的物质的量浓度为0.01-2mol/L，优选的为0.05-0.5mol/L；所述无机强酸在溶液中的物质的量浓度为0.05-1mol/L，优选的为0.1-0.3mol/L。
29.一种如权利要求15-28任一项所述的制备方法制得的可X射线显影的载药栓塞微球，其特征在于，所述可X射线显影的载药栓塞微球含有大于10wt％的碘元素，优选地，含有大于30wt％的碘元素。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| CB02 | Change of applicant information | ||
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Address after: 201207 Room 303, building 5, No. 1158, Jiuting Central Road, Jiuting Town, Songjiang District, Shanghai Applicant after: Shanghai Huihe Medical Technology Co.,Ltd. Address before: 201207 Room 303, building 5, No. 1158, Jiuting Central Road, Jiuting Town, Songjiang District, Shanghai Applicant before: Shanghai Huihe Medical Technology Co.,Ltd. |
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| GR01 | Patent grant | ||
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