CN115245595A - 易于推注的透明质酸基凝胶组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含交联透明质酸凝胶与非交联透明质酸凝胶的组合物，其中交联透明质酸凝胶至少包含小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒，其中小粒径交联凝胶颗粒的粒径在100‑500μm之间，大粒径交联凝胶颗粒的粒径在500‑1500μm之间，其在医疗美容例如面部细纹的治疗、面部雕塑、面部特征的矫正、外科手术或外科治疗如防粘连和抗瘢痕中的应用。
Description
技术领域：
本发明涉及医用生物材料领域和透明质酸凝胶技术领域，特别涉及一种透明质酸基凝胶组合物的制备方法，该交联透明质酸凝胶可用于医学填充美容、外科手术中防粘连和抗瘢痕等。
背景技术：
得益于其无种属差异性、无免疫源性等优点，天然透明质酸被广泛应用于医学填充美容、骨关节炎的治疗以及眼部手术中。但天然透明质酸存在着在组织内半衰期短、易被降解和扩散的缺点，这大大限制了其在软组织填充等领域的应用。将天然透明质酸经化学交联剂交联修饰形成含有化学交联键的三维立体结构高分子凝胶是目前解决天然透明质酸上述缺点的常用方法。而交联后的透明质酸从表观上来看会从粘稠液态或凝胶态变为有一定硬度和强度的固态凝胶颗粒，这主要是透明质酸大分子之间形成的化学交联键使本可以发生相对位移的透明质酸大分子的运动受到限制导致的。同时化学交联键的形成不仅使产品宏观形态发生变化，还通过提高产品的粘度提高了产品的支撑力。
从产品使用方式而言，这类透明质酸基凝胶组合物往往被灌装于无菌注射器中，在使用时安装一定规格的针头，通过推动无菌注射器推杆将产品推注于需要注射的部位，因此这类产品的注射器柄推出力大小直接影响到使用过程的体验感。过高的推出力不仅会影响产品的适手性，当推出力达到某一上限时针头还可能与注射器脱离，发生“崩针”的现象，这极大地影响了产品的安全性。
然而对于透明质酸基凝胶组合物而言，其产品粘度和推出力往往是成正相关的。通常情况下，制造商会在交联颗粒中加入少量的非交联透明质酸作为润滑剂来降低产品的推出力。但由于交联透明质酸组分和非交联透明质酸组分的浓度比很高，极少量的非交联透明质酸分子很难带动大量且尺寸较大的交联透明质酸颗粒运动进而使其通过注射针头，因此利用这一方法降低推出力的效果并不十分有效。
综上所述，目前需要一种透明质酸基凝胶组合物的优化配比以实现保证产品较高粘性的前提下降低产品推出力，进而达到同时保证产品支撑力和适手性的目的。
发明内容：
本发明提供了一种同时具有支撑力和适手性的透明质酸基凝胶组合物。
本发明涉及透明质酸基凝胶组合物，该凝胶组合物至少包含交联透明质酸组分和非交联透明质酸组分。特别地，其中在交联透明质酸组分中至少包含小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒。
非交联透明质酸凝胶
本发明所述的凝胶组合物中非交联透明质酸组分可以为单一分子量也可以为两个或两个以上分子量透明质酸的混合物，其分子量在10-500万之间，也可以是不同分子量的组合物，优选为10-300万之间，更优选为50-200万之间。
本发明所述的凝胶组合物中非交联透明质酸组分的浓度在3-15 mg/ml之间，优选为4-14mg/ml，甚至为5-13 mg/ml，特别为7-12 mg/ml，可以为8-11 mg/ml，尤其为9-10 mg/ml。
本发明所述的凝胶组合物中非交联透明质酸组分可以通过生物提取法获得，也可以通过微生物发酵法获得。
交联透明质酸凝胶
本发明合适的交联透明质酸凝胶组分是至少包含小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒的交联透明质酸凝胶。
本发明凝胶组合物交联透明质酸凝胶组分中，小粒径交联凝胶颗粒的粒径D50值在100-500μm之间，特别在120-450μm之间，尤其在150-400μm之间，甚至在160-350μm之间，或者在170-300μm之间，更特别地在180-250μm之间。小粒径交联凝胶颗粒占交联透明质酸凝胶组分总量约10%至约35%，特别地约11%至约32%，尤其约12%至约30%，甚至约13%至约28%，更甚至约14%至约27%，或者约15%至约26%。本发明所述凝胶颗粒的粒径为反映凝胶颗粒大小的特征值，可以通过配有湿法分散仪的激光粒度仪在0.9%的氯化钠水溶液中测定得到的。
根据本发明另一个具体实施方案，本发明凝胶组合物中，交联透明质酸凝胶组分中，大粒径交联凝胶颗粒的粒径D50值在500-1500μm之间，特别在520-1200μm之间，尤其在550-1000之间，甚至在580-900之间，或者在600-850μm之间，更特别地在620-800μm之间。大粒径交联凝胶颗粒占交联透明质酸凝胶组分总量约65%至约90%，特别地约66%至约89%，尤其约67%至约88%，甚至约68%至约87%，更甚至约69%至约86%，或者约70%至约85%。本发明所述凝胶颗粒的粒径为反映凝胶颗粒大小的特征值，可以通过配有湿法分散仪的激光粒度仪在0.9%的氯化钠水溶液中测定得到的。
本发明交联透明质酸凝胶颗粒可以使用符合本发明的交联透明质酸凝胶颗粒，并可以是以本领域公知的方法制备获得。
在本发明一些具体实施方案中，为了获得更加与组织细胞生长相适应的结构特征，还可以并优选使用下述交联透明质酸凝胶颗粒。
凝胶的孔径可以使用常规方法测量，如通过根据如下方法量化：将凝块在浓度为30、50、70、90、100%的乙醇水溶液中依序浸没20分钟以实现梯度脱水，在硅氮烷中浸没10分钟后真空干燥。将干燥后的样品进行SEM表征，视野下随机选取4个500×500 μm的正方形，随机测量其中20个孔径并进行统计分析，得到孔径的中位数。
根据本发明另一实施方案，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸组分的颗粒粒径与孔径间存在着相适应关系，孔壁结构的孔径中位数与凝胶颗粒的粒径中位数的比值在0.05-1之间，优选为0.1-0.8，更优选为0.1-0.6，甚至0.15-0.5。
根据本发明另一实施方案，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸组分的溶胀度在20-200之间，优选为40-150，更优选为40-100。溶胀度是反应凝胶交联程度的重要参数。同样条件下，凝胶的交联度越大，溶胀度越小。溶胀度可以使用常规方法测量，如通过如下方法量化：将凝胶在0.9%氯化钠溶液中浸没一小时，其重量与其完全干燥后的重量的比值。
根据本发明另一实施方案，在符合下式的条件下，本发明所述的凝胶颗粒，孔径与组织、细胞生长相适应，也能具有较优的体积填充性能和合适的推出力：
50≤溶胀度/(孔径中位数/粒径中位数)≤600。
根据本发明另一实施方案，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸组分的弹性模量在1Hz下为100Pa至1000Pa，优选为200Pa至500 Pa。弹性模量可以使用常规方法测量，如使用TA的DHR旋转流变仪，在间隙高度为1mm时使用40mm的板直径，在25℃恒温下测定的。其中，每次测量在0.8%的应变和1Hz的频率下进行。
根据另一个具体实施方式，所述的凝胶组合物中交联透明质酸组分的推出力在5N到30N之间，更优选为5N到20N之间。不希望受任何理论束缚，申请人发现，本发明所述凝胶的推出力为反映凝胶可注射性的特征值，可以使用常规方法测量，如使用如下方法量化：将1毫升凝胶样品装入一个长80mm、内径为6.4 mm的圆筒内，圆筒的前段接有一根27G的注射针。以30mm/分钟的挤压速率将凝胶从注射针中推出时，所需的力的平均值记为推出力。
根据本发明另一实施方案，所述的凝胶组合物中交联透明质酸组分，所述凝胶通常包含含有与选自下述交联剂交联的透明质酸(HA)的凝胶，所述交联剂选自缩水甘油醚、双环氧化物、双碳二亚胺、二乙烯基砜、多功能聚乙二醇基交联剂等。所述交联剂例如但不限于1，4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚丁二醇二缩水甘油醚、1,2-双（2，3-环氧丙氧基）-2,3-乙烯、1,2,7,8-二环氧辛烷、乙二酰肼、己二胺、二乙烯基砜或其组合物。
根据本发明另一实施方案，所述的凝胶组合物中交联透明质酸组分，其中用于交联的HA的分子量在10-500万之间，也可以是不同分子量的组合物，优选为50-400万之间，更优选为50-200万之间。
根据另一个具体实施方式，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸组分浓度不大于10 mg/ml，优选为2-8 mg/ml，更优选为3-5 mg/ml。
根据另一个具体实施方式，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸组分的交联度在2-10%之间，优选为4-8%，更优选为5-7%。
本发明凝胶组合物中交联透明质酸组分具有上述孔壁结构特征，其能通过本发明所提供的交联透明质酸凝胶的制备方法而获得。
本发明还涉及的交联透明质酸凝胶的制备方法，包括（1）溶解步骤：将透明质酸、其金属盐、其衍生物或其混合物在水中均匀溶解。
根据另一个具体实施方式，制备方法包括（2）分散步骤：在溶解步骤获得的溶液中加入醇类物质并搅拌均匀形成混合溶液。
根据另一个具体实施方式，制备方法包括以下步骤：
（1）溶解步骤：将透明质酸、其金属盐、其衍生物或其混合物在水中均匀溶解；
（2）分散步骤：在上述溶液中加入醇类物质并搅拌均匀形成混合溶液；
（3）在混合溶液中加入交联剂并将pH调整至非中性；
（4）将混合溶液降温至-10至-50℃之间并进行交联反应。
（5）完成反应后，任选地中和、纯化和匀化。
根据本发明另一实施方案，所述的透明质酸金属盐，是指由透明质酸与金属离子所形成的的盐，例如但不限于透明质酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐及其组合。
根据本发明另一实施方案，所述的透明质酸衍生物，是指含有羟基的多糖类，例如但不限于羧甲基纤维素、褐藻酸盐、软骨素-4-硫酸盐、软骨素-6-硫酸盐、黄原胶、壳聚糖、果胶、琼脂、鹿角菜胶或瓜尔胶，及其混合物。
根据本发明另一实施方案，所述的醇类物质指的是分子中含有跟烃基或苯环侧链上的碳结合的羟基的化合物，优选与水混溶的醇类物质，醇类物质选自具有1-26个碳原子的一元醇、二元醇或多元醇，特别地如具有1-16个碳原子的一元醇、二元醇或多元醇，甚至具有1-8个碳原子的一元醇、二元醇或多元醇，包括但不限于甲醇、乙醇、苯甲醇、乙二醇等。
根据本发明另一实施方案，所述的交联剂选自缩水甘油醚、双环氧化物、双碳二亚胺、二乙烯基砜、多功能聚乙二醇基交联剂及其混合物。所述交联剂例如但不限于1，4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚丁二醇二缩水甘油醚、1,2-双（2，3-环氧丙氧基）-2,3-乙烯、1,2,7,8-二环氧辛烷、乙二酰肼、己二胺、二乙烯基砜，及其混合物。
根据本发明另一个实施方案，透明质酸、其金属盐、其衍生物或其混合物的浓度至少为0.05% w/v且不高于50% w/v，优选为0.1~30% w/v，甚至0.5~10% w/v，特别地2~8% w/v，尤其4%~6% w/v。
根据本发明另一个实施方案，醇类物质的浓度至少为0.05% v/v且不高于50% v/v，优选为0.1~30% v/v，甚至0.5~10% v/v，特别地2~8% v/v，尤其4%~6% v/v。
根据本发明另一个实施方案，交联剂浓度为0.05~20% w/w，优选为0.5~10% w/w，更优选1~8% w/w，更优选2%~6% w/w。
根据本发明另一个实施方案，所述的交联透明质酸凝胶，步骤（3）中交联剂与透明质酸质量比为0.05~20% w/w，优选为0.5~10% w/w，更优选1~8% w/w，更优选2%~6% w/w。
根据本发明另一个实施方案，非中性环境可以是酸性环境，pH值为1~6，优选1~4，也可以是碱性条件，pH为9~14，优选11~14。
根据本发明另一个实施方案，所述的交联透明质酸凝胶，步骤（4）中交联反应时间为100天以内，优选为1~28天，更优选3~21天，更优选5~14天。
根据本发明另一个实施方案，所述的交联透明质酸凝胶，步骤（5）中的中和是指将交联反应中的非中性环境中和为中性环境，例如pH大约为7，如pH为6.5至7.5， 尤其6.8至7.2，特别地6.9至7.1。
根据本发明另一个实施方案，所述的交联透明质酸凝胶，步骤（5）中的纯化是指将凝胶内未反应的交联剂残留量降低至2 μg/g以内，例如但不限于，将凝胶在pH为中性的磷酸盐缓冲液中透析至交联剂残留量低于2 μg/g。
根据本发明另一个实施方案，所述的交联透明质酸凝胶，步骤（5）中的匀化是指将交联反应中所得的交联透明质酸通过例如但不限于碾碎、压碎、切割的方式均匀分散成颗粒或溶液。
包含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物
本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸组分具有与组织细胞生长相适应的孔壁结构特征，在维持填充作用的同时，也能支持细胞粘附、生长和分化表型，支持营养物质和代谢产物的输送，注射后面部自然，在代谢完成后由于自体组织、细胞的再生，也能维持一定的矫正效果。
本发明所述的凝胶组合物的剪切黏度为10-50 Pa·s，尤其10-48Pa·s，特别15至46Pa·s，甚至20至45Pa·s，或者25至40Pa·s。剪切粘度可以使用常规方法测量，如使用TA的DHR旋转流变仪，在间隙高度为1mm时使用40mm的板直径，在25℃恒温下测定的。其中剪切速率为0.25 s-1。
本发明所述凝胶组合物中，非交联透明质酸组分与交联透明质酸凝胶组分的浓度比不小于0.5，尤其1-5，特别1-4.5，甚至1.5-4，或者2-3.5。
根据本发明另一个具体实施方案，本发明凝胶组合物的推出力平均值与剪切粘度的比值范围在不小于0.1，尤其0.1-0.3，特别0.12-0.28，甚至0.15-0.26，或者0.2-0.25。不希望受任何理论束缚，申请人发现，本发明所述凝胶的推出力为反映凝胶可注射性的特征值，可以使用常规方法测量，如使用如下方法量化：将1毫升凝胶样品装入一个长80mm、内径为6.4 mm的圆筒内，圆筒的前段接有一根27G的注射针。以30mm/分钟的挤压速率将凝胶从注射针中推出时，所需的力的平均值记为推出力。
本发明所述的凝胶组合物还可具有下述至少之一：
- 所述的凝胶组合物的蛋白质含量不大于0.1质量%；
- 所述的凝胶组合物的重金属含量不大于5 μg/g；
- 所述的凝胶组合物的交联剂残留量不大于2 μg/g；和/或
- 所述的凝胶组合物的细菌内毒素含量不大于0.5 EU/mL。
本发明还涉及包含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物在医疗美容例如但不限于面部细纹的治疗、面部雕塑、面部特征的矫正中的应用。
根据本发明另一个实施方案，所述包含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物在外科手术、软组织填充、伤口止血、伤口愈合、抗瘢痕、瘢痕修复、关节润滑、关节保护中的应用。
本发明还涉及包含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物或包括含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物的医疗设备在医疗美容例如面部细纹的治疗、面部雕塑、面部特征的矫正、外科手术或外科治疗如防粘连和抗瘢痕中的应用。尤其在软组织填充、伤口止血、伤口愈合、抗瘢痕、瘢痕修复、关节润滑、关节保护中的应用。
根据本发明的一个具体实施方式，本发明包含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物在真皮层和皮下的应用。
本发明所述的交联透明质酸凝胶克服了已知透明质酸的缺点，而且所述包含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物具有与组织细胞生长相适应的孔壁结构特征，在维持填充作用的同时，也能支持细胞粘附、生长和分化表型，支持营养物质和代谢产物的输送，注射后面部自然，在代谢完成后由于自体组织、细胞的再生，也能维持一定的矫正效果。
此外，由于本发明组合物优化了透明质酸基凝胶组合物的配比，使其在受到外力时能够更易发生运动，，实现了同时保证产品支撑力和适手性的目的。从微观结构来看，在受到外界推力时一方面更高浓度的非交联透明质酸组分能够提供足够的初始动力推动交联透明质酸组分运动，另一方面大粒径交联凝胶颗粒能够同时受到非交联透明质酸组分和小粒径交联凝胶颗粒的带动而运动。因此凝胶组合物能够更加顺利的通过注射针针头，从宏观效果上表现为组合物的推出力下降。在优化配比的同时，在交联透明质酸组分中仍然保留了大比例的大粒径交联凝胶颗粒，这能够保证产品的粘度进而保证产品的支撑性。
附图说明
图1示出了本申请一个优选方案中的交联透明质酸凝胶的孔壁结构。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。
本发明所述的组分百分比为数量百分比。
实施例一：本实施例考察在本发明所述配方下，不同非交联透明质酸组分与交联透明质酸凝胶组分的浓度比下形成凝胶组合物的推出力平均值与剪切粘度的比值。
将交联透明质酸组分中小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒的比例分别固定为12%和88%，其中小颗粒交联凝胶颗粒粒径D50值为248μm，大颗粒交联凝胶颗粒粒径D50值为752μm。按照表1所示非交联透明质酸组分与交联透明质酸凝胶组分的浓度比配置透明质酸基凝胶组合物。
对比例一：本对比例考察在与实施例一相同小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒的比例下当非交联透明质酸组分与交联透明质酸凝胶组分的浓度比低于1或高于5时凝胶组合物的推出力平均值与剪切粘度的比值。
将交联透明质酸组分中小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒的比例分别固定为12%和88%，粒径如实施例一。按照表1所示非交联透明质酸组分与交联透明质酸凝胶组分的浓度比配置透明质酸基凝胶组合物。
将实施例一和对比例一所制备的透明质酸基凝胶通过27规格针头推出至旋转流变仪的载物台上，在（25±0.2）℃下进行蠕动扫描，记录剪切速率为0.25 s-1时的剪切黏度。同时以30 mm/min的推动速度在室温下进行测定透明质酸基凝胶推出力，得到推出力平均值，计算推出力平均值与剪切粘度的比值。
表1 实施例一及对比例一测得数据
实施例二：本实施例考察在本发明所述配方下，不同小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒的比例下形成凝胶组合物的推出力平均值与剪切粘度的比值。
将非交联透明质酸组分与交联透明质酸凝胶组分的浓度比固定为1，透明质酸组合物总浓度固定为12mg/ml，其中小颗粒交联凝胶颗粒粒径D50值为194μm，大颗粒交联凝胶颗粒粒径D50值为637μm。按照表2所示小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒的比例配置透明质酸基凝胶组合物。
对比例二：本对比例考察当与实施例二非交联透明质酸组分与交联透明质酸凝胶组分的浓度比和透明质酸组合物总浓度相同时，大粒径交联凝胶颗粒的比例高于90%和低于70%时凝胶组合物的推出力平均值与剪切粘度的比值。
将非交联透明质酸组分与交联透明质酸凝胶组分的浓度比固定为1，透明质酸组合物总浓度固定为12mg/ml。按照表2所示小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒的比例配置透明质酸基凝胶组合物。
表2 实施例二及对比例二测得数据
从上述数据可以看出，本发明包含交联透明质酸凝胶颗粒组分和非交联透明质酸组分的透明质酸-基凝胶组合物实现了保证产品较高粘性的前提下降低产品推出力，进而达到同时保证本发明组合物获得的产品的支撑力和适手性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其他任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.包含交联透明质酸凝胶与非交联透明质酸凝胶的组合物，其中交联透明质酸凝胶至少包含小粒径交联凝胶颗粒和大粒径交联凝胶颗粒，其中小粒径交联凝胶颗粒的粒径在100-500μm之间，大粒径交联凝胶颗粒的粒径在500-1500μm之间。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中小粒径交联凝胶颗粒的粒径D50值在100-500μm之间，特别在120-450μm之间，尤其在150-400μm之间，甚至在160-350μm之间，或者在170-300μm之间，更特别地在180-250μm之间。
3.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中小粒径交联凝胶颗粒占交联透明质酸凝胶组分总量10至35%，特别地11至约32%，尤其12至30%，甚至13至28%，更甚至14至27%，或者15至26%，更特别地18至20%。
4.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中大粒径交联凝胶颗粒的粒径D50值在500-1500μm之间，特别在520-1200μm之间，尤其在550-1000之间，甚至在580-900之间，或者在600-850μm之间，更特别地在620-800μm之间。
5.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中大粒径交联凝胶颗粒占交联透明质酸凝胶组分总量65%至90%，特别地66至89%，尤其67至88%，甚至68至87%，更甚至69至86%，或者70至85%，更特别地78%至80%。
6. 根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中凝胶组合物的剪切黏度为10-50Pa·s，尤其10-48Pa·s，特别15 至46Pa·s，甚至20至45Pa·s，或者25至40Pa·s。
7.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中凝胶组合物的推出力平均值与剪切粘度的比值范围在不小于0.1，尤其0.1-0.3，特别0.12-0.28，甚至0.15-0.26，或者0.2-0.25。
8.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中非交联透明质酸组分与交联透明质酸凝胶组分的浓度比不小于0.5，尤其1-5，特别1-4.5，甚至1.5-4，或者2-3.5。
9. 根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述凝胶颗粒具有多孔结构，孔径中位数在50-1000 um之间，优选孔径中位数为80-500 um，更优选为90-300 um，甚至100-200um。
10.根据前述权利要求任一项所述交联透明质酸凝胶颗粒，其中所述交联透明质酸凝胶颗粒的孔径的中位数与凝胶颗粒的粒径的中位数D50的比值在0.05-1之间，优选为0.1-0.8，更优选为0.1-0.6，甚至0.15-0.5。
11.根据前述权利要求1-10任一项所述组合物在制备医疗美容例如面部细纹的治疗、面部雕塑、面部特征的矫正、外科手术或外科治疗如防粘连和抗瘢痕的产品中的应用。
12.根据前述权利要求1-10任一项所述组合物在制备软组织填充、伤口止血、伤口愈合、抗瘢痕、瘢痕修复、关节润滑、关节保护的产品中的应用。
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