CN114269813B - 制备聚合物微粒的方法，聚合物微粒，使用其的医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品 - Google Patents

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Abstract

根据本公开内容，可以提供制备聚合物微粒的方法，聚合物微粒，包含其的医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品，所述方法包括在与金属离子交联之后进一步与有机交联剂交联。

Description

制备聚合物微粒的方法，聚合物微粒，使用其的医用组合物、 美容组合物、医用制品和美容制品
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年6月1日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2020-0066053号和于2021年5月31日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2021-0070287号的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
本公开内容涉及制备可以实现优异的机械强度和稳定性的聚合物微粒的方法，聚合物微粒，包含其的医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品。
背景技术
随着生物制药和再生医学领域的扩展，对能够有效地生产细胞、组织、微生物等的大规模培养技术的需求正在增加。
在3D生物反应器内使用微载体培养贴壁细胞。在生物反应器中放入细胞、培养基和微载体，并且在搅拌培养基的同时使细胞与微载体接触，使得细胞附接至微载体的表面并进行培养。由于此时所使用的微载体提供了细胞可以贴附和增殖的高表面积/体积，因此适合于细胞的大规模培养。然而，当使用微载体扩增和培养贴壁细胞时，在培养完成之后基本上涉及通过细胞分离过程回收细胞的过程。细胞分离过程通过使用蛋白水解酶或改变温度来引起细胞分离。当增加这样的分离过程时，存在制造成本增加，经济效率降低，以及可能引起细胞损坏的问题。
用于解决这些问题的新材料和方法的开发正在稳定地进行。特别地，在用于注入体内细胞的细胞治疗剂的情况下，进行尝试以确保用于培养细胞的微载体的生物相容性并且省略分离和纯化过程。在这种情况下，需要实现能够在培养过程期间和在注入活体内之后承受由载体周围的流体所施加的应力的强度的颗粒。
此外，在将收集药物或生物活性物质的微载体安装在微针上并递送的经皮药物递送技术的情况下，微载体必须使用适合应用于活体的聚合物，并且其必须具有足够的强度，使得颗粒在穿过皮肤的角质层的过程中不会变形。稳定地渗透皮肤的微载体可以局部或全身地递送负载的药物，使其作用在所需的病变上。
主要用作生物相容性物质的透明质酸由N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸构成，并且为其中线性连接有重复单元的生物聚合物。透明质酸大量存在于眼球的玻璃体液、关节的滑液和鸡冠(cockscomb)等中。透明质酸由于其优异的生物相容性和粘弹性而通常被用作可生物注射的材料，但其本身容易在体内或者在诸如酸或碱的条件下分解，因此其用途受到限制。此外，当应用于微载体时，存在透明质酸在生物学pH范围内表现出负电荷并因此显著降低细胞粘附的问题。
此外，明胶为通过使为生物结缔组织的胶原蛋白水解而获得的聚合物，并且经常用作用于细胞培养的支架。明胶可以收集或培养细胞，但其强度弱且对温度敏感，因此进行了研究以通过经由化学方法引入官能团来改善其强度。
因此，需要开发与活体相容并且具有优异的物理特性例如物理强度、以及对热和酶的稳定性、和优异的稳定性的微载体或聚合物微粒。
发明内容
技术问题
本公开内容的一个目的是提供制备可以实现优异的机械强度和稳定性的聚合物微粒的方法。
本公开内容的另一个目的是提供通过上述制备方法制备的聚合物微粒。
本公开内容的另一个目的是提供包含上述聚合物微粒的医用组合物。
本公开内容的另一个目的是提供包含上述聚合物微粒的美容组合物。
本公开内容的另一个目的是提供包含上述医用组合物的医用制品。
本公开内容的另一个目的是提供包含上述美容组合物的美容制品。
技术方案
为了实现以上目的，根据一个方面，提供了制备聚合物微粒的方法，所述方法包括以下步骤：使包含生物相容性聚合物和金属离子的混合物反应以形成交联的聚合物颗粒；以及使交联的聚合物颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联。
根据另一个方面，提供了具有核-壳结构的聚合物微粒，所述聚合物微粒包括：核，所述核包含第一生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂；和壳，所述壳包围核的全部或部分并且包含第二生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂。
根据另一个方面，提供了医用组合物，所述医用组合物包含聚合物微粒和包含在聚合物微粒中的药学有效物质。
根据另一个方面，提供了美容组合物，所述美容组合物包含聚合物微粒和包含在聚合物微粒中的美容有效物质。
根据另一个方面，提供了包含所述医用组合物的医用制品。
根据另一个方面，提供了包含所述美容组合物的美容制品。
在下文中，将更详细地描述根据本公开内容的具体实施方案的制备聚合物微粒的方法，聚合物微粒，包含其的医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品。
除非在整个本说明书中另有说明，否则本文中所使用的技术术语仅用于提及具体实施方案并且不旨在限制本公开内容。
除非上下文另外清楚地指出，否则本文中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用。
本文中所使用的术语“包括”或“包含”指定特定特征、区域、整数、步骤、动作、要素和/或构成要素，但不排除存在或添加不同的特定特征、区域、整数、步骤、动作、要素、构成要素和/或组。
包括诸如“第一”、“第二”等的序数的术语仅用于将一个构成要素与另一个构成要素区分开的目的，并且不受序数限制。例如，在不脱离本公开内容的范围的情况下，第一构成要素可以被称为第二构成要素，或者类似地，第二构成要素可以被称为第一构成要素。
在本公开内容中，(共聚)聚合物意指包括聚合物和共聚物二者，聚合物意指由单一重复单元组成的均聚物，共聚物意指包含两种或更多种重复单元的复合聚合物。
尽管本公开内容可以具有各种形式并且可以对其进行各种修改，但下面将详细例示和说明具体实例。然而，不旨在将本公开内容限于具体公开内容，而是应理解，在不脱离本发明的精神和技术范围的情况下，本公开内容包括其所有改进方案、等同方案或替代方案。
如本文中所使用的，微粒意指颗粒的截面为圆形或椭圆形，并且颗粒的短轴/长轴的比率(球形度)在0.7至1.0的范围内。颗粒的短轴和长轴的长度可以通过拍摄颗粒的光学照片并计算光学照片中的30个至100个任意颗粒的平均值而得到。
在本公开内容中，直径Dn意指在根据直径的颗粒数的累积分布的n体积％点处的直径。即，D50是当颗粒的直径以升序累积时在颗粒数的累积分布的50％点处的直径，D90是在根据直径的颗粒数的累积分布的90％点处的直径，以及D10是在根据直径的颗粒数的累积分布的10％点处的直径。
Dn可以通过使用激光衍射法来测量。具体地，将待测量的粉末分散在分散介质中，然后引入到市售的激光衍射颗粒尺寸测量仪器(Horiba LA-960)中，当颗粒经过激光束时测量根据颗粒尺寸的衍射图案差异，并计算颗粒尺寸分布。可以在测量装置中计算根据粒径的颗粒数累积分布的10％、50％和90％点处的直径，从而测量D10、D50和D90。更具体地，在本公开内容中，直径可以意指D50。
如本文中所使用的，乳状液意指其中一种或更多种与油相或水相不混溶的液体以颗粒形式(分散体)分散在另一种液体(分散介质)中的混合相。根据分散相的颗粒尺寸，乳状液通常可以分为粗乳状液、微乳状液和纳米乳状液。
现在，将更详细地描述本公开内容。
1.制备聚合物微粒的方法
根据本公开内容的一个实施方案，可以提供制备聚合物微粒的方法，所述方法包括以下步骤：使包含生物相容性聚合物和金属离子的混合物反应以形成交联的聚合物颗粒；以及使交联的聚合物颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联。
在常规的聚合物微粒中，由于在使用油形成W/O乳状液之后进行交联，本质上需要进行油洗涤工艺，因此存在不仅工艺效率劣化，而且难以除去残留的油的技术问题。
鉴于以上，本发明人通过实验发现，如在一个实施方案的制备聚合物微粒的方法中，由于通过金属离子进行交联反应，然后使用含有至少一个反应性官能团的有机交联剂进行进一步的交联反应，因此使工艺效率最大化，并且同时显著地改善了微粒的机械强度和稳定性，从而完成了本公开内容。
具体地，生物相容性聚合物意指可以直接注入到人体中以递送应用于人体的有效物质的聚合物。具体地，生物相容性聚合物可以为选自以下中的至少一种聚合物：透明质酸(HA)、羧甲基纤维素(CMC)、海藻酸、果胶、角叉菜胶、软骨素(硫酸盐)、右旋糖酐(硫酸盐)、壳聚糖、聚赖氨酸、胶原蛋白、明胶、羧甲基甲壳素、纤维蛋白、琼脂糖、支链淀粉、聚交酯、聚乙交酯(PGA)、聚交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸取代的乙酸纤维素、不可降解的聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺酸酯聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、环糊精、形成这些聚合物的单体的共聚物、和纤维素。
更具体地，生物相容性聚合物可以为透明质酸(HA)和明胶的混合物。
仅使用透明质酸制备的聚合物微粒容易在体内或在诸如酸和碱的条件下分解，因此其用途受到限制，细胞粘附显著降低，通过仅使用明胶制备的聚合物微粒在机械特性方面显著降低。
因此，可以使用透明质酸(HA)和明胶的混合物作为生物相容性聚合物，从而同时实现优异的细胞粘附和机械特性。
如本文中所使用的，透明质酸可以意指包括透明质酸本身和透明质酸盐二者。因此，透明质酸水溶液可以为包括透明质酸的水溶液、透明质酸盐的水溶液、以及透明质酸和透明质酸盐的混合水溶液全部的概念。透明质酸的盐可以为无机盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴；有机盐，例如透明质酸四丁基铵；及其混合物。
在本公开内容的一个实施方案中，透明质酸的分子量没有特别限制，但为了实现多种物理特性和生物相容性优选为10,000g/mol或更大且5,000,000g/mol或更小。
如本文中所使用的，明胶可以意指通过用酸或碱对来源于动物的胶原蛋白进行处理并随后将其提取而获得的蛋白质。
在本公开内容的一个实施方案中，明胶的分子量没有特别限制，但为了实现多种物理特性和生物相容性优选为10,000g/mol或更大且5,000,000g/mol或更小。
在本公开内容的一个实施方案中，相对于100重量份的透明质酸(HA)，透明质酸(HA)和明胶的混合物可以包含量为50重量份或更大且500重量份或更小、100重量份或更大且500重量份或更小、或者100重量份或更大且300重量份或更小的明胶。
当明胶以相对于100重量份的透明质酸(HA)的小于50重量份的量包含在内时，可能使制备的聚合物微粒的细胞粘附劣化。当明胶以相对于100重量份的透明质酸(HA)的大于500重量份的量包含在内时，制备的聚合物微粒的机械特性可能降低。即，由于透明质酸(HA)和明胶的混合物包含量为相对于100重量份的透明质酸(HA)的50重量份或更大且500重量份或更小的明胶，因此可以制备能够同时实现优异的细胞粘附和机械特性的聚合物微粒。
在本公开内容的一个实施方案中，金属离子可以包括选自铁离子(Fe3+)、铝离子(Al3+)、铜离子(Cu2+)、铁离子(Fe2+)、镁离子(Mg2+)、钡离子(Ba2+)、钙离子(Ca2+)等中的一者。更具体地，金属离子可以为铁离子、铝离子或其混合物。
在本公开内容的一个实施方案中，使包含生物相容性聚合物和金属离子的混合物反应以形成交联的聚合物颗粒的步骤可以包括形成其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液；将包含金属离子的化合物添加到极性溶剂中以形成包含金属离子的溶液；以及将其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液液滴与包含金属离子的溶液混合以形成混合溶液。
具体地，在形成其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液的步骤中，相对于其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液的全部重量，其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液可以包含以下量的生物相容性聚合物：0.01重量％或更大且10重量％或更小、0.01重量％或更大且5重量％或更小、以及1重量％或更大且5重量％或更小、1重量％或更大且3重量％或更小、2重量％或更大且3重量％或更小、2重量％或更大且2.5重量％或更小。
如在本公开内容的一个实施方案中，与如在常规情况下形成W/O乳状液之后进行交联反应的情况相比，由于通过金属离子进行交联反应，然后通过含有至少一个反应性官能团的有机交联剂进行进一步的交联反应，因此即使通过以0.01重量％或更大且10重量％或更小的小含量使用生物相容性聚合物，也可以制备具有优异的机械强度和稳定性的微粒。
将包含金属离子的化合物添加到极性溶剂中以形成包含金属离子的溶液的步骤没有特别限制，但是例如，其可以通过将包含金属离子的化合物分散在极性溶剂例如乙醇中而形成。
此外，在将其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液液滴与包含金属离子的溶液混合以形成混合溶液的步骤中，可以通过使用微胶囊造粒仪(BUCHI，B-390)设备来适当地控制颗粒的尺寸。
通过包括将其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液液滴与包含金属离子的溶液混合以形成混合溶液的步骤，金属离子与生物相容性聚合物螯合，并且生物相容性聚合物可以通过金属离子形成交联的结构。
如与仅使用含有至少一个反应性官能团的有机交联剂进行交联反应的情况相比，由于本公开内容的一个实施方案包括使包含生物相容性聚合物和金属离子的混合物反应以形成交联的聚合物颗粒的步骤，因此可以在不使用油的情况下在极性溶剂相中制备微粒，从而省略了油洗涤工艺并且实现了提高工艺效率的效果。
即，如与仅使用含有至少一个反应性官能团的有机交联剂进行交联反应的情况相比，由于金属离子与生物相容性聚合物螯合，并且生物相容性聚合物通过金属离子形成交联的结构，因此可以在不使用油的情况下在极性溶剂相中制备微粒，从而省略了油洗涤工艺并且实现了提高工艺效率的效果。
此外，相对于100重量份的生物相容性聚合物，包含金属离子的化合物可以以200重量份或更大且1000重量份或更小、300重量份或更大且1000重量份或更小、或者500重量份或更大且1000重量份或更小的量包含在内。
在根据本公开内容的一个实施方案的制备聚合物微粒的方法中，由于如上所述在与金属离子的交联反应之后进行进一步的交联反应，因此即使包含金属离子的混合物以相对于100重量份的生物相容性聚合物的200重量份或更大至1000重量份或更小的少量添加，也可以制备实现足够的机械强度和球形度的聚合物微粒。
当包含金属离子的化合物以相对于100重量份的生物相容性聚合物的大于1000重量份的含量添加时，可能出现在交联的颗粒中保留残留量的金属离子的技术问题。
含有至少一个反应性官能团的有机交联剂可以包括具有1至30个碳原子且含有至少一个反应性官能团的交联剂。
如上所述，由于通过金属离子进行交联反应，然后使用具有1至30个碳原子且含有至少一个反应性官能团的交联剂进行进一步的交联反应，因此使工艺效率最大化，同时，可以显著地改善微粒的机械强度和稳定性。
反应性官能团的类型没有特别限制，并且其实例包括羟基、环氧基、羧基、氨基、(甲基)丙烯酸酯基、腈基、硫醇基、醛基、或乙烯基。
具体地，含有至少一个反应性官能团的有机交联剂可以包含一个或更多个、或者两个或更多个甲酰基或环氧基。甲酰基或环氧基可以为与上述生物相容性聚合物反应以形成交联颗粒的可交联官能团。
在本公开内容的实施方案中，含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的实例没有特别限制。具体地，交联剂可以包括选自以下中的一者：戊二醛、1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚四亚甲基二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯、季戊四醇聚缩水甘油醚、山梨糖醇聚缩水甘油醚、二乙烯基砜和表氯醇。
更具体地，含有至少一个反应性官能团的有机交联剂可以为戊二醛或1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
另一方面，在使交联的聚合物颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联的步骤中，相对于100重量份的生物相容性聚合物，含有至少一个反应性官能团的有机交联剂可以以150重量份或更大且1000重量份或更小、200重量份或更大且1000重量份或更小、300重量份或更大且800重量份或更小、400重量份或更大且500重量份或更小的量包含在内。
在根据本公开内容的一个实施方案的制备聚合物微粒的方法中，由于如上所述在与金属离子的交联反应之后进行进一步的交联反应，因此即使以相对于100重量份的生物相容性聚合物的150重量份或更大且1000重量份或更小的少量添加含有至少一个反应性官能团的有机交联剂，也可以制备实现足够的机械强度和球形度的聚合物微粒。
当以相对于100重量份的生物相容性聚合物的大于1000重量份的含量添加含有至少一个反应性官能团的有机交联剂时，可能出现其中在交联的颗粒中保留残留量的未反应的交联剂的技术问题。
另一方面，在使交联的聚合物颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联的步骤中，极性溶剂的类型没有特别限制，并且其实例可以为选自以下中的一者：乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基己内酰胺、2-吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四甲基脲、吡啶、二甲基砜、六甲基亚砜、γ-丁内酯、3-甲氧基-N,N-二甲基丙酰胺、3-乙氧基-N,N-二甲基丙酰胺、3-丁氧基-N,N-二甲基丙酰胺、1,3-二甲基-咪唑啉酮、乙基戊基酮、甲基壬基酮、甲基乙基酮、甲基异戊基酮、甲基异丙基酮、环己酮、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、二甘醇二甲醚、4-羟基-4-甲基-2-戊酮、乙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚乙酸酯、乙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚乙酸酯、乙二醇单丙醚、乙二醇单丙醚乙酸酯、乙二醇单异丙醚、乙二醇单异丙醚乙酸酯、乙二醇单丁醚和乙二醇单丁醚乙酸酯。
此外，在使交联的聚合物颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联的步骤中，包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相可以为碱性混合溶剂。
即，可以在其中碱性水溶液与极性溶剂混合的碱性混合溶剂相中进行本公开内容的进一步的交联反应。碱性水溶液的实例不限于此，但可以为例如氢氧化钠水溶液。
由于包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂为碱性混合溶剂，因此可以产生有利于亲核取代反应(SN反应)以提高交联反应的效率的环境。
2.聚合物微粒
根据本公开内容的一个实施方案，可以提供具有核-壳结构的聚合物微粒，其包括：核，所述核包含第一生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂；和壳，所述壳包围核的全部或部分并且包含第二生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂。
本发明人对聚合物微粒进行了研究，并且通过实验确定，由于如上所述在与金属离子的交联反应之后进行进一步的交联反应，因此使工艺效率最大化，并且同时显著地改善了微粒的机械强度和细胞粘附，从而完成了本公开内容。
在本公开内容的一个实施方案中，核可以包含其中第一生物相容性聚合物通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体，以及壳可以包含其中第二生物相容性聚合物通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。
具体地，聚合物基体可以包括：第一交联区，在第一交联区中生物相容性聚合物通过金属离子交联；和第二交联区，在第二交联区中生物相容性聚合物通过含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联。
第一交联区意指通过生物相容性聚合物与金属离子之间的交联反应而形成的交联区，第二交联区可以意指通过与含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的交联反应代替生物相容性聚合物与金属离子之间的交联反应而形成的交联区、以及通过第一交联区与含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的进一步的交联反应而形成的交联区。即，可以通过使用金属离子与含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的交联反应来制备本实施方案的聚合物微粒。
具体地，生物相容性聚合物为可以直接注入到人体中以递送应用于人体的有效物质的聚合物。具体地，生物相容性聚合物可以为选自以下中的至少一种聚合物：透明质酸(HA)、羧甲基纤维素(CMC)、海藻酸、果胶、角叉菜胶、软骨素(硫酸盐)、右旋糖酐(硫酸盐)、壳聚糖、聚赖氨酸、胶原蛋白、明胶、羧甲基甲壳素、纤维蛋白、琼脂糖、支链淀粉、聚交酯、聚乙交酯(PGA)、聚交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸取代的乙酸纤维素、不可降解的聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺酸酯聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、环糊精、形成这些聚合物的单体的共聚物、和纤维素。
更具体地，生物相容性聚合物可以为透明质酸(HA)和明胶的混合物。
仅使用透明质酸制备的聚合物微粒容易在体内或者在诸如酸和碱的条件下分解，因此其用途受到限制，细胞粘附显著降低，以及通过仅使用明胶制备的聚合物微粒在机械特性方面显著降低。
在这方面，由于透明质酸(HA)和明胶的混合物作为生物相容性聚合物，因此可以同时实现优异的细胞粘附和机械特性。
具体地，第一生物相容性聚合物可以包含透明质酸，第二生物相容性聚合物可以包含明胶。
在本公开内容中，透明质酸可以包括透明质酸本身和透明质酸盐二者。因此，透明质酸水溶液可以为包括透明质酸的水溶液、透明质酸盐的水溶液、以及透明质酸与透明质酸盐的混合水溶液全部的概念。透明质酸盐的盐可以为无机盐例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴；有机盐例如透明质酸四丁基铵；及其混合物。
在本公开内容的一个实施方案中，透明质酸的分子量没有特别限制，但为了实现多种物理特性和生物相容性优选为10,000g/mol或更大且5,000,000g/mol或更小。
如本文中所使用的，明胶可以意指通过用酸或碱对来源于动物的胶原进行处理并随后将其提取而获得的蛋白质。
在本公开内容的一个实施方案中，明胶的分子量没有特别限制，但为了实现多种物理特性和生物相容性优选为10,000g/mol或更大且5,000,000g/mol或更小。
另一方面，聚合物微粒可以具有核-壳结构。由于包含在聚合物微粒中的聚合物基体含有两种或更多种类型的生物相容性聚合物，因此可以通过生物相容性聚合物与金属离子以及含有至少一个反应性官能团的有机交联剂之间的反应性的差异来实现核-壳结构。
在核-壳结构中，相对于包含在核中的聚合物基体的总体积，核可以包含量为大于50体积％、60体积％或更大、70体积％或更大、或者75体积％或更大的其中透明质酸通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。此外，其可以以100体积％或更小、小于100体积％、95体积％或更小、或者90体积％或更小的量包含在内。此外，其可以以大于50体积％且小于100体积％、大于50体积％且小于100体积％、60体积％或更大且小于100体积％、60体积％或更大且95体积％或更小、70体积％或更大且95体积％或更小、70体积％或更大且90体积％或更小、或者75体积％或更大且90体积％或更小的量包含在内。即，相对于明胶，核可以包含过量的透明质酸。
通过目视或经由测量设备确定相应区域以超过总区域的50％分布可以看出：相对于包含在核中的聚合物基体的总体积，以大于50体积％的量包含其中透明质酸通过金属离子交联和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。
具体地，其中透明质酸通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体的体积与包含在核中的聚合物基体的总体积的比率的计算没有特别限制，并且可以通过常规的测量方法来计算。例如，其可以通过拍摄制备的聚合物微粒的相对于明胶特征峰(1650cm-1)的透明质酸特征峰(1080cm-1)的IR照片来确定。
在核-壳结构中，相对于包含在壳中的聚合物基体的总体积，壳可以包含量为大于50体积％、60体积％或更大、70体积％或更大、或者75体积％或更大的其中明胶通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。此外，其可以以100体积％或更小、小于100体积％、95体积％或更小、或者90体积％或更小的量包含在内。此外，其可以以大于50体积％且小于100体积％、大于50体积％且小于100体积％、60体积％或更大且小于100体积％、60体积％或更大且95体积％或更小、70体积％或更大且95体积％或更小、70体积％或更大且90体积％或更小、或者75体积％或更大且90体积％或更小的量包含在内。即，相对于透明质酸，壳可以包含过量的明胶。
通过目视或经由测量设备确定相应区域以超过总区域的50％分布可以看出：相对于包含在核中的聚合物基体的总体积，以大于50体积％的量包含其中明胶通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。
其中明胶通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体的体积与包含在壳中的聚合物基体的总体积的比率的计算没有特别限制，并且可以通过常规的测量方法来计算。例如，可以通过拍摄制备的聚合物微粒的明胶特征峰(1650cm-1)的IR照片来确定。
可以根据物理化学因素例如溶解度、温度反应性和离子键合特性来实现核-壳结构，所述核-壳结构包括：核，所述核含有50体积％或更大的其中透明质酸通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体；和壳，所述壳含有50体积％或更大的其中明胶通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。更具体地，在用于制备聚合物微粒的过程中，具有在诸如乙醇的极性溶剂中的低溶解度并具有高温反应性的明胶可以降低流动性并被固定在颗粒表面上以形成壳，由此透明质酸相对更多地分布在颗粒内部以形成核。
特别地，本实施方案的制备聚合物微粒的方法包括使包含生物相容性聚合物和金属离子的混合物反应以形成交联的聚合物颗粒的步骤，然后使交联的聚合物颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联的步骤，使得核-壳结构可能由于金属离子与包含在透明质酸中的羧基之间的离子键而变得更加清晰。
另一方面，聚合物微粒在蒸馏水中的平均直径可以为1μm或更大、1μm或更大且450μm或更小、100μm或更大且450μm或更小、或者200μm或更大且400μm或更小、或者300μm或更大且400μm或更小。当聚合物微粒的平均直径满足上述范围时，细胞粘附和培养性能是优异的。
平均直径可以意指根据直径的颗粒数的累积分布的50体积％点处的直径。
在一个实施方案的聚合物微粒中，基于聚合物微粒的具有最长直径的截面，壳的厚度可以为聚合物微粒的最长直径的95％或更小、90％或更小、80％或更小、75％或更小、50％或更小、30％或更小、25％或更小、或者20％或更小。此外，基于聚合物微粒的具有最长直径的截面，壳的厚度可以为聚合物微粒的最长直径的0.01％或更大、1％或更大、或者5％或更大。
此外，基于一个实施方案的聚合物微粒的具有最长直径的截面，核的厚度可以为聚合物微粒的最长直径的5％或更大、10％或更大、20％或更大、25％或更大、50％或更大、70％或更大、75％或更大、或者80％或更大。此外，基于聚合物微粒的具有最长直径的截面，核的厚度可以为聚合物微粒的最长直径的99.99％或更小、99％或更小、或者95％或更小。
此外，聚合物微粒的球形度可以为0.9或更大且1.0或更小、0.93或更大且1.0或更小、0.94或更大且0.99或更小、或者0.94或更大且0.98或更小。
可以通过拍摄聚合物微粒的光学照片并计算光学照片中的30个至100个任意颗粒的平均值来获得球形度。
此外，当聚合物微粒变形至相对于用蒸馏水溶胀24小时或更长时间的颗粒的平均直径的25％的水平时，聚合物微粒的平均压缩强度可以为0.1mN或更大、0.1mN或更大且100mN或更小、0.3mN或更大且100mN或更小、0.35mN或更大且100mN或更小、0.35mN或更大且30mN或更小、0.35mN或更大且10mN或更小、或者0.35mN或更大且3mN或更小。
平均压缩强度可以为当n个聚合物微粒变形至平均直径的25％的水平时的压缩强度除以n的值。
例如，在本公开内容中，平均压缩强度可以为当30个聚合物微粒变形至平均直径的25％的水平时的压缩强度除以30的值。
当聚合物微粒的平均压缩强度小于0.1mN时，可能出现其中聚合物微粒的机械强度劣化并且稳定性降低的技术问题。
3.医用组合物
根据本公开内容的另一个实施方案，可以提供医用组合物，其包含另一个实施方案的聚合物微粒和包含在聚合物微粒中的药学有效物质。关于聚合物微粒的内容可以包括以上另外的实施方案中描述的所有内容。
药学活性物质可以以包含在聚合物微粒中的状态存在。
药学有效物质的实例没有特别限制，并且可以根据一个实施方案的聚合物微粒的应用而没有限制地应用适合于该应用的有效物质。即，药学有效物质的具体实例没有限制，并且其实例可以包括选自安非他明(ampetaminil)、槟榔碱(arecolin)、阿托品、布拉洛尔、丁丙诺啡、辣椒素、肌安宁、氯丙嗪、环吡酮胺、可卡因、地昔帕明、达克罗宁、肾上腺素、乙琥胺、氟西汀、氢化吗啡、丙咪嗪、利多卡因、甲基苯丙胺、美丙酸(melproic acid)、哌醋甲酯、吗啡、奥昔布宁、纳多洛尔、尼古丁、硝酸甘油、心得静、丙胺卡因、普鲁卡因、心得安、利凡斯的明、东莨菪碱、司立吉林、妥洛特罗、丙戊酸、多奈哌齐等中的药物，以及选自EPO(促红细胞生成素)、人生长激素(hGH)、艾塞那肽、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、胰岛素、CSF(粒细胞集落刺激因子)、雌激素、黄体酮、甲状旁腺激素(PTH)等中的基于肽或基于蛋白质的药物。可没有限制地应用其中证明药理作用的所有药理学物质。
所添加的药学有效物质的量也没有特别限制，并且含量可以根据应用用途和目标而没有限制地使用。例如，相对于100重量份的聚合物微粒，有效物质可以以0.0001重量份或更大且1000000重量份或更小的量包含在内。相对于聚合物微粒，有效物质可以以少量或过量包含在内而没有限制。
4.美容组合物
根据本公开内容的又一个实施方案，可以提供美容组合物，其包含另一个实施方案的聚合物微粒和包含在聚合物微粒中的美容有效物质。关于聚合物微粒的内容可以包括以上另外的实施方案中描述的所有内容。
美容有效物质可以以包含在聚合物微粒中的状态存在。
美容有效物质的实例没有特别限制，并且可以根据一个实施方案的聚合物微粒的应用而没有限制地应用适合于该应用的有效物质。
所添加的美容有效物质的量也没有特别限制，并且含量可以根据应用用途和目标而没有限制地使用。例如，相对于100重量份的聚合物微粒，有效物质可以以0.0001重量份或更大且1000000重量份或更小的量包含在内。相对于聚合物微粒，有效物质可以以少量或过量包含在内而没有限制。
5.医用制品
根据本公开内容的又一个实施方案，可以提供医用制品，其包含另一个实施方案的医用组合物。关于医用组合物的内容可以包括以上另外的实施方案中描述的所有内容。
医用制品的实例没有特别限制，并且为了实现本公开内容的特性，当通过将其插入身体中使用时，或者当必须长时间保持强度时是合适的。例如，医用制品可以包括身体植入物、可植入的药物递送系统、透皮贴剂、伤口治疗物等。
6.美容制品
根据本公开内容的又一个实施方案，可以提供美容制品，其包含另一个实施方案的美容组合物。关于美容组合物的内容可以包括以上另外的实施方案中描述的所有内容。
美容制品的实例没有特别限制，并且为了实现本公开内容的特性，例如，可以提及美容霜、乳液、发胶、面膜(面罩)等。
尽管美容包的结构没有特别限制，但其可以包括例如支撑体和形成在支撑上并且包含另一个实施方案的聚合物微粒的美容有效物质递送层。支撑体的实例可以包括织造织物、非织造织物、有机硅、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、金属网、聚酯等。
有益效果
根据本公开内容，可以提供制备可以实现优异的机械强度和细胞粘附的聚合物微粒的方法，聚合物微粒，包含其的医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品。
附图说明
图1是实施例1的聚合物微粒的光学显微镜(OM)照片；
图2是实施例1的聚合物微粒的明胶特征峰(1650cm-1)的IR照片；以及
图3是实施例1的聚合物微粒的相对于明胶特征峰(1650cm-1)的透明质酸特征峰(1080cm-1)的IR照片。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例更详细地描述本公开内容。然而，这些实施例仅用于说明性目的，并且本公开内容的范围不限于此。
实施例1：聚合物微粒的制备
将200mg透明质酸盐(重均分子量：500kDa，制造商：SK Bioland)以2重量％溶解在0.1N的NaOH水溶液中，并将250mg明胶(凝胶强度：300g Bloom，制造商：Sigma-Aldrich，产品名称：G2500)以2.5重量％溶解在蒸馏水中。将10mL由此获得的各溶液混合以产生20mL。向80mL添加有4g FeCl3作为含铁离子(Fe3+)的化合物的乙醇溶液中，添加使用微胶囊造粒仪(BUCHI，B-390)形成的液滴，在4℃下经受交联反应2小时，然后用乙醇洗涤以制备交联的颗粒。
将2.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)与含有20％0.1N的NaOH水溶液的80％乙醇溶液混合，然后向其中添加交联的颗粒，并在室温下经受交联反应3天以制备聚合物微粒。将制备的颗粒以乙醇和蒸馏水的顺序洗涤，然后将交联的颗粒使用筛眼孔径为45μm的筛回收。将回收的交联颗粒通过筛眼孔径为500μm的筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
制备的聚合物微粒的光学显微镜(OM)照片示于图1中。
制备的聚合物微粒的明胶特征峰(1650cm-1)的IR照片示于图2中。确定由于明胶的特征峰(1650cm-1)的强度差异，包含明胶的部分显示明亮，并且明胶分布在制备的聚合物微粒的壳中。
制备的聚合物微粒的相对于明胶特征峰(1650cm-1)的透明质酸特征峰(1080cm-1)的IR照片示于图3中。确定以相对于明胶的高相对量包含透明质酸的部分显示明亮，并且在制备的聚合物微粒的核中，与明胶相比，透明质酸以相对高的量分布。
实施例2：聚合物微粒的制备
以与实施例1中相同的方式制备聚合物微粒，不同之处在于使用添加有4g AlCl3作为含铝离子(Al3+)的化合物的乙醇溶液代替添加有4g FeCl3作为含铁离子(Fe3+)的化合物的乙醇溶液。
实施例3：聚合物微粒的制备
以与实施例1中相同的方式制备聚合物微粒，不同之处在于使用2.2g50％戊二醛代替2.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
比较例1：聚合物微粒的制备
将透明质酸盐(重均分子量：500kDa，制造商：SK Bioland)和明胶(凝胶强度：300gBloom，制造商：Sigma-Aldrich，产品名称：G2500)分别以2重量％和20重量％溶解在蒸馏水中以制备各自5ml，并将这两种溶液的混合溶液与液体石蜡溶液混合以制备包含微乳状液的混合溶液。然后，向混合溶液中添加2.2g作为交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，并在室温下经受交联反应5天以制备聚合物微粒。将制备的颗粒以丙酮、二氯甲烷和蒸馏水的顺序洗涤，然后将交联的颗粒使用筛眼孔径为45μm的筛回收。将回收的交联颗粒通过筛眼孔径为500μm的筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例2：聚合物微粒的制备
将透明质酸盐(重均分子量：500kDa，制造商：SK Bioland)以2重量％溶解在0.1N的NaOH水溶液中，并将明胶(凝胶强度：300g Bloom，制造商：Sigma-Aldrich，产品名称：G2500)以2.5重量％溶解在蒸馏水中。将10mL由此获得的各溶液混合以产生20mL。向80mL添加有4gFeCl3作为含铁离子(Fe3+)的化合物的乙醇溶液中，添加使用微胶囊造粒仪(BUCHI，B-390)形成的液滴，在4℃下经受交联反应2小时，然后用乙醇和蒸馏水洗涤以制备交联的颗粒。将交联的颗粒使用筛眼孔径为45μm的筛回收。将回收的交联颗粒通过筛眼孔径为500μm的目筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例3：聚合物微粒的制备
将200mg透明质酸盐(重均分子量：500kDa，制造商：SK Bioland)以2重量％的浓度溶解在0.1N的NaOH水溶液中，并将250mg明胶(凝胶强度：300g Bloom，制造商：Sigma-Aldrich，产品名称：G2500)以2.5重量％的浓度溶解在蒸馏水中以产生各自10mL。然后将这两种溶液的混合溶液与液体石蜡溶液混合以制备包含微乳状液的混合溶液。然后，向混合溶液中添加2.2g作为交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，并在室温下经受交联反应5天。将制备的颗粒以丙酮、二氯甲烷和蒸馏水的顺序洗涤，然后将交联的颗粒使用筛眼孔径为45μm的筛回收。将回收的交联颗粒通过筛眼孔径为500μm的筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例4：聚合物微粒的制备
将透明质酸盐(重均分子量：500kDa，制造商：SK Bioland)以2重量％的浓度溶解在0.1N的NaOH水溶液中，并将明胶(凝胶强度：300g Bloom，制造商：Sigma-Aldrich，产品名称：G2500)以2.5重量％的浓度溶解在蒸馏水中以制备各自5mL。然后，将这两种溶液的混合溶液与液体石蜡溶液混合以制备包含微乳状液的混合溶液。然后，向混合溶液中添加2.2g作为交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，并在室温下经受交联反应5天。将制备的颗粒以丙酮、二氯甲烷和蒸馏水的顺序洗涤，然后将交联的颗粒使用筛眼孔径为45μm的筛回收。将回收的交联颗粒通过筛眼孔径为500μm的目筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例5：聚合物微粒的制备
将透明质酸盐(重均分子量：500kDa，制造商：SK Bioland)和明胶(凝胶强度：300gBloom，制造商：Sigma-Aldrich，产品名称：G2500)分别以2重量％和2.5重量％溶解在蒸馏水中以产生各自5mL。然后，将这两种溶液的混合溶液与液体石蜡溶液混合以制备包含微乳状液的混合溶液。然后，向混合溶液中添加2.2g作为交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，并在室温下经受交联反应5天。将制备的颗粒以丙酮、二氯甲烷和蒸馏水的顺序洗涤，然后将交联的颗粒使用筛眼孔径为45μm的筛回收。将回收的交联颗粒通过筛眼孔径为500μm的筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例6：聚合物微粒的制备
将藻酸盐(制造商：Sigma-Aldrich，产品名称：180947)和纤维素(制造商：Sigma-Aldrich，产品名称：C5678)分别以2.5重量％溶解在蒸馏水中，并将10mL由此获得的各溶液混合以产生20mL。向80mL添加有4g CaCl2作为含钙离子(Ca2+)的化合物的乙醇溶液中，添加使用微胶囊造粒仪(BUCHI，B-390)形成的液滴，在室温下经受交联反应2小时，然后用乙醇洗涤以制备交联的颗粒。
将2.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)与含有20％0.1N的NaOH水溶液的80％乙醇溶液混合，然后添加交联的颗粒，并在室温下经受交联反应3天以制备聚合物微粒。将制备的颗粒以乙醇和蒸馏水的顺序洗涤，然后将交联的颗粒使用筛眼孔径为45μm的筛回收。将回收的交联颗粒通过筛眼孔径为500μm的筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例7：聚合物微粒的制备
将200mg透明质酸盐(重均分子量：500kDa，制造商：SK Bioland)以2重量％的浓度溶解在0.1N的NaOH水溶液中，并将250mg明胶(凝胶强度：300g Bloom，制造商：Sigma-Aldrich，产品名称：G2500)以2.5重量％的浓度溶解在蒸馏水中。将10mL由此获得的各溶液混合以产生20mL。向80mL添加有4g FeCl3作为含铁离子(Fe3+)的化合物的乙醇溶液中，添加使用微胶囊造粒仪(BUCHI，B-390)形成的液滴，并使混合物在4℃下经受交联反应2小时，然后用乙醇洗涤以制备交联的颗粒。
将交联的颗粒添加到80mL添加有4g CaCl2作为含钙离子(Ca2+)的化合物的乙醇溶液中，并在4℃下经受交联反应2小时以制备聚合物微粒。将制备的颗粒以乙醇和蒸馏水的顺序洗涤，然后将交联的颗粒使用筛眼孔径为45μm的筛回收。将回收的交联颗粒通过筛眼孔径为500μm的筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
实验例：聚合物微粒的物理特性的测量
对于以上实施例和比较例中制备的聚合物微粒，通过以下方法评估聚合物微粒的平均直径、球形度、强度、细胞培养适用性和稳定性。
1.平均直径
使用激光颗粒尺寸分析仪(Horiba，Partica LA-960)测量实施例和比较例的聚合物微粒在蒸馏水中的平均直径。
2.球形度
拍摄实施例和比较例的聚合物微粒的光学(Olympus，BX53)照片，并由此计算球形度。
根据本公开内容的球形度计算为光学照片中的30个任意颗粒的最短直径与最长直径的比率(长径比)的平均值。
此时，球形度值接近1是指接近球形形状。
3.强度
对于实施例和比较例的聚合物微粒，使用质构分析仪设备测量微粒的强度。将用蒸馏水溶胀24小时的30个微粒以单层放置在配备有5N载荷单元的设备的扁平圆柱形探头下方的区域上。将初始触发力设定为1mN，并将颗粒以1mm/秒的速率进行压缩。将当变形至平均粒径的25％的水平时的力定义为压缩力。
通过将压缩力除以30(为待测量的微粒数)来计算平均压缩强度。
4.细胞培养适用性
在6孔板中装入细胞培养基，添加聚合物微粒和细胞，并通过板岩法培养细胞。此时，将培养基的温度保持在37℃，并将细胞培养3天，确定用聚合物微粒培养的细胞数。
此时，基于以下标准来评估细胞培养适用性。
适用：当培养的细胞数相对于注射的细胞数为100％或更大时。
不适用：当培养的细胞数相对于注射的细胞数小于100％时，或者当微粒在培养期间分解时。
5.稳定性
基于以下标准，评估在使用高温和高压灭菌器(高压釜)的灭菌过程期间置于磷酸盐缓冲盐溶液中的聚合物微粒的稳定性和长期培养之后的颗粒稳定性：
适用：当在使用高压釜之前和之后经干燥的聚合物微粒的重量减少率为20％或更小时，
不适用：当在使用高压釜之前和之后经干燥的聚合物微粒的重量减少率超过20％时。
[表1]
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如表1所示，可以确定在实施例的聚合物微粒中，不仅培养的细胞数与首先注入的细胞数相比为100％或更大，因此适合于细胞培养；而且经干燥的聚合物微粒在高压釜处理之前和之后的重量减少率显示为20％或更小，因此适合于灭菌处理和长期培养。此外，可以确定，在实施例的聚合物微粒中，平均压缩强度显示为0.37mN或更大，因此实现了优异的机械特性，同时显示出高交联密度的颗粒的比例高。
即，实施例的聚合物微粒适合于细胞培养、灭菌处理和长期培养，而且还可以实现优异的交联密度和机械特性。
另一方面，可以确定，在比较例1的聚合物微粒中，经干燥的聚合物微粒在高压斧处理之前和之后的重量减少率显示为大于20％，其不适合于灭菌和长期培养；而且平均压缩强度显示为0.23mN，表明机械特性较差，并且显示出低交联密度的颗粒的比例高。
此外，观察到在比较例2的聚合物微粒中，未交联的聚合物在蒸馏水洗涤步骤中溶解，使得颗粒收缩。此外，可以确定不仅微粒在细胞培养期间分解，并且与注射的细胞数相比培养的细胞数小于100％，其不适合于细胞培养，而且经干燥的聚合物微粒在高压斧处理之前和之后的重量减少率显示为大于20％，其不适合于灭菌处理和长期培养。此外，可以确定平均压缩强度显示为0.1mN，表明机械特性较差。
此外，可以确定，与比较例1不同，在比较例3至5的聚合物微粒中，将其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液的浓度调节至与实施例1中相同的水平，由此不能形成聚合物微粒，因此在实施例的情况下，即使以低的生物相容性聚合物浓度也可以形成聚合物微粒。
可以确定，由于因交联剂而引起的化学交联，比较例6的聚合物微粒显示出在蒸馏水状态下的0.29mN的平均压缩强度，但其不适合于细胞培养，因为使用不具有细胞粘附的藻酸盐和纤维素作为生物相容性聚合物。此外，通过使用钙离子(Ca2+)作为金属离子进行交联，其可以与细胞培养基中存在的钙离子发生可逆反应，因此在细胞培养期间可能降低颗粒强度。
可以确定，由于比较例7的聚合物微粒仅通过离子交联制备，一些微粒在灭菌和细胞培养期间降解，因此其不适合于细胞培养。

Claims (22)

1.一种制备聚合物微粒的方法，包括以下步骤：
使包含生物相容性聚合物和金属离子的混合物反应以形成交联的聚合物颗粒；以及
使所述交联的聚合物颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联，
其中所述生物相容性聚合物包含透明质酸和明胶的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中：
使包含生物相容性聚合物和金属离子的混合物反应以形成交联的聚合物颗粒的步骤在极性溶剂中进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中：
使包含生物相容性聚合物和金属离子的混合物反应以形成交联的聚合物颗粒的步骤包括
形成其中溶解有所述生物相容性聚合物的水溶液；
将包含所述金属离子的化合物添加到极性溶剂中以形成包含所述金属离子的溶液；以及
将其中溶解有所述生物相容性聚合物的水溶液液滴与包含所述金属离子的溶液混合以形成混合溶液。
4.根据权利要求3所述的方法，其中：
相对于其中溶解有所述生物相容性聚合物的所述水溶液的总重量，其中溶解有所述生物相容性聚合物的所述水溶液包含量为0.01重量％或更大且10重量％或更小的所述生物相容性聚合物。
5.根据权利要求3所述的方法，其中：
相对于100重量份的所述生物相容性聚合物，包含所述金属离子的所述化合物以200重量份或更大且1000重量份或更小的量包含在内。
6.根据权利要求1所述的方法，其中：
在使所述交联的聚合物颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联的步骤中，
相对于100重量份的所述生物相容性聚合物，所述含有至少一个反应性官能团的有机交联剂以150重量份或更大且1000重量份或更小的量包含在内。
7.根据权利要求1所述的方法，其中：
所述极性溶剂相的极性溶剂为选自以下中的一者：乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基己内酰胺、2-吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四甲基脲、吡啶、二甲基砜、六甲基亚砜、γ-丁内酯、3-甲氧基-N,N-二甲基丙酰胺、3-乙氧基-N,N-二甲基丙酰胺、3-丁氧基-N,N-二甲基丙酰胺、1,3-二甲基-咪唑啉酮、乙基戊基酮、甲基壬基酮、甲基乙基酮、甲基异戊基酮、甲基异丙基酮、环己酮、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、二甘醇二甲醚、4-羟基-4-甲基-2-戊酮、乙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚乙酸酯、乙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚乙酸酯、乙二醇单丙醚、乙二醇单丙醚乙酸酯、乙二醇单异丙醚、乙二醇单异丙醚乙酸酯、乙二醇单丁醚和乙二醇单丁醚乙酸酯。
8.根据权利要求1所述的方法，其中：
所述含有至少一个反应性官能团的有机交联剂包含至少一个甲酰基或环氧基。
9.根据权利要求1所述的方法，其中：
所述金属离子包括选自Fe3+铁离子、铝离子、铜离子、Fe2+铁离子、镁离子、钡离子、钙离子中的一者。
10.根据权利要求1所述的方法，其中：
相对于100重量份的透明质酸，透明质酸和明胶的所述混合物包含量为50重量份或更大且500重量份或更小的明胶。
11.一种具有核-壳结构的聚合物微粒，所述聚合物微粒包括：
核，所述核包含第一生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂；和
壳，所述壳包围所述核的全部或部分并且包含第二生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂，
其中所述核包含其中所述第一生物相容性聚合物通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体，以及所述壳包含其中所述第二生物相容性聚合物通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体，
其中所述第一生物相容性聚合物包含透明质酸，以及所述第二生物相容性聚合物包含明胶。
12.根据权利要求11所述的聚合物微粒，其中：
相对于包含在所述核中的所述聚合物基体的总体积，所述核包含量为大于50体积％的其中透明质酸通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。
13.根据权利要求11所述的聚合物微粒，其中：
相对于包含在所述壳中的所述聚合物基体的总体积，所述壳包含量为大于50体积％的其中明胶通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。
14.根据权利要求11所述的聚合物微粒，其中：
所述聚合物微粒在蒸馏水中的平均直径为1μm或更大。
15.根据权利要求11所述的聚合物微粒，其中：
基于所述聚合物微粒的具有最长直径的截面，所述壳的厚度为所述聚合物微粒的最长直径的95％或更小。
16.根据权利要求11所述的聚合物微粒，其中：
所述含有至少一个反应性官能团的有机交联剂包括具有1至30个碳原子且含有至少一个反应性官能团的交联剂。
17.根据权利要求11所述的聚合物微粒，其中：
当所述聚合物微粒变形至平均粒径的25％的水平时，所述聚合物微粒的平均压缩强度为0.1mN或更大。
18.根据权利要求11所述的聚合物微粒，其中：
为光学照片中的任意颗粒的最短直径与最长直径的比率的球形度为0.9或更大且1.0或更小。
19.一种医用组合物，包含根据权利要求11所述的聚合物微粒和包含在所述聚合物微粒中的药学有效物质。
20.一种美容组合物，包含根据权利要求11所述的聚合物微粒和包含在所述聚合物微粒中的美容有效物质。
21.一种医用制品，包含根据权利要求19所述的医用组合物。
22.一种美容制品，包含根据权利要求20所述的美容组合物。
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