JP2022511551A - ヒアルロン酸架橋物、ヒアルロン酸水和ゲル、及びそれらの製造方法 - Google Patents
ヒアルロン酸架橋物、ヒアルロン酸水和ゲル、及びそれらの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022511551A JP2022511551A JP2021532294A JP2021532294A JP2022511551A JP 2022511551 A JP2022511551 A JP 2022511551A JP 2021532294 A JP2021532294 A JP 2021532294A JP 2021532294 A JP2021532294 A JP 2021532294A JP 2022511551 A JP2022511551 A JP 2022511551A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- crosslinked
- hydrated gel
- cross
- aqueous solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 469
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 468
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 467
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 220
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 115
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 115
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 95
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 43
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 42
- HPILSDOMLLYBQF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical group C1OC1COC(CCC)OCC1CO1 HPILSDOMLLYBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 20
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 12
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 9
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 171
- 239000000047 product Substances 0.000 description 144
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 50
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 41
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 41
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 39
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 26
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 9
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 9
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 7
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 6
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 6
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 6
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 6
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)propan-2-yloxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(C)COCC1CO1 HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical group Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl trimethyl methane Natural products CCC(C)(C)C HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- HSDVRWZKEDRBAG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)hexoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(CCCCC)OCC1CO1 HSDVRWZKEDRBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMKGZOHRBZSSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethenoxymethyl]oxirane Chemical group C1OC1COC=COCC1CO1 PGMKGZOHRBZSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(oxiran-2-ylmethoxy)hexoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCCCOCC1CO1 WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUAUJXBLDYVELT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,2-dimethyl-3-(oxiran-2-ylmethoxy)propoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCC(C)(C)COCC1CO1 KUAUJXBLDYVELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194048 Streptococcus equi Species 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical group C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical group CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N carbodiimide group Chemical group N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002367 glucuronosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- ORSBYYWOQGYWPJ-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)methanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 ORSBYYWOQGYWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/12—Powdering or granulating
- C08J3/14—Powdering or granulating by precipitation from solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
Description
ヒアルロン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む水溶液を製造する段階と、
前記水溶液に架橋剤を添加し、ヒアルロン酸を架橋反応させる段階と、
前記水溶液にエタノールを添加し、ヒアルロン酸を粒子に固体化させる段階と、を含む。
ヒアルロン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む水溶液を製造する段階と、
前記水溶液に架橋剤を添加し、ヒアルロン酸を架橋反応させる段階と、
前記水溶液にエタノールを添加し、ヒアルロン酸を粒子に固体化させる段階と、
前記ヒアルロン酸の粒子を含む水溶液の架橋反応を持続させ、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造する段階と、
前記製造された粉末状のヒアルロン酸架橋物を水和させる段階と、を含む。
ヒアルロン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む水溶液を製造する段階と、
前記水溶液に架橋剤を添加し、ヒアルロン酸を架橋反応させる段階と、
前記水溶液にエタノールを添加し、ヒアルロン酸を粒子に固体化させる段階と、を含む。
ヒアルロン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む水溶液を製造する段階と、
前記水溶液に架橋剤を添加し、ヒアルロン酸を架橋反応させる段階と、
前記水溶液にエタノールを添加し、ヒアルロン酸を粒子に固体化させる段階と、を含み、
前記エタノールは、前記水溶液に、一定時間にわたり、徐々に添加される方法によって製造された粉末状のヒアルロン酸架橋物を提供する。
ヒアルロン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む水溶液を製造する段階と、
前記水溶液に架橋剤を添加し、ヒアルロン酸を架橋反応させる段階と、
前記水溶液にエタノールを添加し、ヒアルロン酸を粒子に固体化させる段階と、
前記ヒアルロン酸の粒子を含む水溶液の架橋反応を持続させ、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造する段階と、
前記粉末状のヒアルロン酸架橋物を水和させる段階と、を含む。
ヒアルロン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む水溶液を製造する段階と、
前記水溶液に架橋剤を添加し、ヒアルロン酸を架橋反応させる段階と、
前記水溶液にエタノールを添加し、ヒアルロン酸を粒子に固体化させる段階と、
前記ヒアルロン酸の粒子を含む水溶液の架橋反応を持続させ、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造する段階と、
前記粉末状のヒアルロン酸架橋物を水和させる段階と、を含む方法によって製造された架橋されたヒアルロン酸水和ゲルを提供する。
実施例1-1
0.2~0.3M NaOH水溶液(pH>9)に、ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE:butanediol diglycidyl ether)を混合し、ヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA、分子量:1.0~4.0MDa)の濃度が2%(w/v)になるように反応物を製造した。このとき、BDDEとヒアルロン酸ナトリウムとの比率は、100μl(BDDE)/1g(HA)であった。
ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液に、エタノールを80mL/minの速度で添加したことを除いては、実施例1-1と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を得た。
ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液に、エタノールを200mL/minの速度で添加したことを除いては、実施例1-1と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を得た。
実施例2
ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液とエタノールとの体積比が1:3になるまで、ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液に、エタノールを添加した点を除いては、実施例1-1と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造した。
ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液とエタノールとの体積比が1:7になるまで、ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液に、エタノールを添加した点を除いては、実施例1-1と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造した。
架橋剤として、BDDEの代わりに、DVSを、100μl(DVS)/1g(HA)になるように添加し、ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液とエタノールとの体積比が1:3になるまで、ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液に、エタノールを添加した点を除いては、実施例1-1と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造した。
実施例1-1で製造された粉末状のヒアルロン酸架橋物を、PBS(phosphate buffered saline)に10~15mg/mLで添加して水和ゲルを得た。前記水和ゲルを均質器で、7,000rpm以下にて均質化した。前記均質化されたゲルに対し、121℃で、20分以下で滅菌を進め、架橋されたヒアルロン酸水和ゲルを得た。
実施例2で製造された粉末状のヒアルロン酸架橋物をPBS(phosphate buffered saline)に10~15mg/mLに溶解させて水和ゲルを得た。前記水和ゲルを均質器で、7,000rpm以下にて均質化した。前記均質化されたゲルに対して121℃で、20分以下で滅菌を進め、架橋されたヒアルロン酸水和ゲルを得た。
実施例7
実施例3で製造された粉末状の架橋ヒアルロン酸を、PBS(phosphate buffered saline)に10~15mg/mLに溶解させて水和ゲルを得た。前記ゲルを均質器で、7,000rpm以下にて均質化した。前記均質化された水和ゲルに対し、121℃で、20分以下で滅菌を進め、架橋されたヒアルロン酸水和ゲルを得た。
実施例4で製造された粉末状の架橋ヒアルロン酸を、PBS(phosphate buffered saline)に10~15mg/mLに溶解させて水和ゲルを得た。前記ゲルを均質器で、7,000rpm以下に均質化した。前記均質化された水和ゲルに対し、121℃で、20分以下で滅菌を進め、架橋されたヒアルロン酸水和ゲルを得た。
実施例2で製造された粉末状の架橋ヒアルロン酸を、PBS(phosphate buffered saline)に6~8mg/mLに溶解させて水和ゲルを得た。前記ゲルを均質器で、7,000rpm以下に均質化した。前記均質化された水和ゲルに対し、121℃で、20分以下で滅菌を進め、架橋されたヒアルロン酸ゲルを得た。
実施例2と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造した。
製造された粉末状のヒアルロン酸架橋物を、PBS(phosphate buffered saline)に10~15mg/mLに溶解させて水和ゲルを得た。前記ゲルを均質器で、7,000rpm以下にて均質化した。前記均質化された水和ゲルを、減圧濾過装置においてS.S濾過装置(solid suspension filtering with joint)を使用して濾過し、このとき、フィルタは、25μm以下のnylon filter paperを使用し、約80kPa圧力以下で濾過を進めた。濾過された水和ゲルに対し、20分以下で滅菌を進め、架橋されたヒアルロン酸水和ゲルを得た。
実施例2と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造した。
製造された粉末状のヒアルロン酸架橋物を、PBS(phosphate buffered saline)に10~15mg/mLに溶解させて水和ゲルを得た。前記均質化された水和ゲルを減圧濾過装置においてS.S濾過装置(solid suspension filtering with joint)を使用し、2回順に濾過し、このとき、フィルタは、25μm以下のnylon filter paperを使用し、約80kPa圧力以下で濾過を進めた。濾過された水和ゲルに対し、121℃で、20分以下で滅菌を進め、架橋されたヒアルロン酸水和ゲルを得た。
8~12%(w/w)の比率で、エタノールを含む0.8~1.2%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液に、ヒアルロン酸ナトリウムを加えて完全に溶解させた後、BDDEを、50~100μl/ヒアルロン酸ナトリウム1gの比率で加えて混合した。前記混合が完了すれば、反応温度約40~50℃、反応時間約6時間以下で、架橋反応を行った。反応が完了したヒドロゲル形態のヒアルロン酸架橋物を、PBS溶液(phosphate buffered saline)で透析した。透析後に得られたヒドロゲルを、BDDEを除去するために、蒸溜水で洗浄し、中性化されたヒドロゲルを、95%(w/w)エタノール水溶液で抽出し、粉末上のヒアルロン酸一次架橋物を得た。
前述の実施例で製造された架橋されたヒアルロン酸水和ゲルに対し、粘弾性を測定した。該粘弾性は、回転型レオメータであるKinexus Pro Rheometer(Malvern、Worchestershire、英国)を利用して測定した。
実施例10及び比較例1の方法によって架橋されたヒアルロン酸水和ゲルを、3回別途に製造した。前記それぞれの架橋されたヒアルロン酸水和ゲルに対し、実験例1のように粘弾性を測定し、その平均値及び標準偏差を下記表2に示した。
実施例1-1ないし実施例1-3で使用された原料物質である粉末状のヒアルロン酸ナトリウム(分子量:1.0~4.0MDa)、及び実施例1-1ないし実施例1-3による粉末状のヒアルロン酸架橋物の粒度を、粒度分析器(Mastersizer 3000、Malvern社、英国)を利用し、乾式法で分析し、その結果は、前述の図1及び表3の通りである。
実施例6、実施例10、実施例11の架橋されたヒアルロン酸水和ゲルに対し、粒度分析器(Microtrac、Montgomeryville、PA)を利用し、湿式法で粒度を測定し、その結果を図2及び表4に示した。
実施例2による粉末状態のヒアルロン酸架橋物と、実施例6及び10による架橋されたヒアルロン酸水和ゲルとの物理的な状態を、X線回折分析を介して確認した。測定されたXRDスペクトルから求めた面間距離(d)と、比例反射強度(I/Io)とを比較し、RIR(semi-quantitative)法により、結晶構造のピークを比較した。
<粉末X線回折スペクトル測定方法>
- 製造社:PANalytical社(Almelo、オランダ)
- モデル:X’pert pro MPD
- X線波長:CuKγの1.5405Å
1% NaOH水溶液にエタノールを同量添加し、そこに、ヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA、分子量:1.0~4.0MDa)を添加し、混合物の濃度が3%(w/v)になるように混合した。そこに、BDDEを添加し、反応物を製造した。このとき、BDDEとヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA)との比率は、100μL(BDDE)/1g(HA)であった。
1%NaOH水溶液とエタノールとの混合液に、ヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA)を添加し、混合物の濃度が2%(w/v)になるように混合し、そこに、BDDEを、ヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA)に対し、比率125μl(BDDE)/1g(HA)で添加して反応物を製造したことを除いては、実施例12と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造した。
実施例12及び13で製造された架橋されたヒアルロン酸水和ゲルを、それぞれ25℃、30℃、40℃、60℃で、8ヵ月間保管し、1ヵ月ごとに、周期的に粘弾性を測定した。該粘弾性の測定は、回転型レオメータであるKinexus Pro Rheometer(Malvern、Worchestershire、英国)を利用し、実験例1と同一条件で測定した。また、市販されているヒアルロン酸架橋物注射剤であるSynvisc-one(登録商標)(サノフィ社)を比較製品として使用し、同一条件で粘弾性を測定した。表5及び表6において、実験が終わって測定されていない(空欄=測定されず)の場合、*で表示した。
実施例12及び13、または比較製品による水和ゲルの弾性及び粘性の測定結果は、表5ないし表7と、図6ないし図11とに示した。
実施例14-1
1% NaOH水溶液に、エタノールを6:4の比率で添加し、そこに、ヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA、分子量:1.0~4.0MDa)を添加し、混合物の濃度が2.5%(w/v)になるように混合した。そこに、BDDEを添加し、反応物を製造した。このとき、BDDEとヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA)との比率は、100μl(BDDE)/1g(HA)であった。
BDDEを、ヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA)に対し、比率120μl(BDDE)/1g(HA)で添加して反応物を製造したことを除いては、実施例14-1と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造した。
BDDEを、ヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA)に対し、比率140μl(BDDE)/1g(HA)で添加して反応物を製造したことを除いては、実施例14-1と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造した。
実施例15-1
1% NaOH水溶液に、エタノールを6:4比率で添加し、そこに、ヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA、分子量:1.0~4.0MDa)を添加し、混合物の濃度が2.5%(w/v)になるように混合した。そこに、BDDEを添加し、反応物を製造した。このとき、BDDEとヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA)との比率は、120μl(BDDE)/1g(HA)であった。
反応温度を30℃にし、反応物を架橋反応させたことを除いては、実施例15-1と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造した。
反応温度を35℃にし、反応物を架橋反応させたことを除いては、実施例15-1と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造した。
実施例16-1
1% NaOH水溶液に、エタノールを6:4比率で添加し、そこに、ヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA、分子量:1.0~4.0MDa)を添加し、混合物の濃度が2.5%(w/v)になるように混合した。そこに、BDDEを添加し、反応物を製造した。このとき、BDDEとヒアルロン酸ナトリウム(Na-HA)との比率は、120μl(BDDE)/1g(HA)であった。
反応物の撹拌速度を130rpmにしたことを除いては、実施例16-1と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造した。
反応物の撹拌速度を200rpmにしたことを除いては、実施例16-1と同一方法で、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造した。
ヒアルロン酸(HA)は、グルクロン酸とN-アセチル-D-グルコサミンとの反復結合された多糖類(polysaccharide)であり、ヒアルロン酸を、ストレプトマイセスヒアルロニダーゼ(Streptomyces hyaluronidase)で処理すれば、還元末端(non-reducing end)に、4,5-不飽和グルクロノシル残基(4,5-unsaturated glucuronosyl residue)を有するオリゴ糖(oligosaccharide)に分解されることが知られている。完全分解(complete digestion)された未変形HAは、テトラサッカライド(tetrasaccharide)(四量体(tetramer))とヘキササッカライド(hexasaccharide)(六量体(hexamer))との2つの生成物になり、オクタサッカライド(octasaccharide)(八量体(octamer))は、酵素分解の最小サイズ基質である。酵素分解が進められることにより、小単位のオリゴ糖にHAが分解されるが、BDDEなどの架橋剤によって変形されたHAは、酵素によって分解されても、架橋剤が結合されたオリゴ糖(HA-BDDE-HA、HA-BDDE)形態が生成されるので、HPLC分析時、未変形HAと、維持時間(retention time)に差が生じる。
Claims (28)
- ヒアルロン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む水溶液を製造する段階と、
前記水溶液に架橋剤を添加し、ヒアルロン酸を架橋反応させる段階と、
前記水溶液にエタノールを添加し、ヒアルロン酸を粒子に固体化させる段階と、を含む、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造する方法。 - 前記水溶液にエタノールを添加するとき、前記エタノールは、20mL/minないし1,000mL/minの速度で添加される、請求項1に記載の製造方法。
- 前記エタノールを添加する間、混合液全体体積に対するエタノールの体積変化速度は、0.5%(v/v)/minないし35%(v/v)/minである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記架橋剤を、ヒアルロン酸、その塩、またはそれらの混合物1gに対し、10μLないし500μLの量で含む、請求項1に記載の方法。
- 前記水溶液と、該水溶液に添加されるエタノールとの体積比は、1:1ないし10である、請求項1に記載の方法。
- ヒアルロン酸粒子を含む水溶液を架橋反応させる段階を追加して含む、請求項1に記載の方法。
- 製造されたヒアルロン酸架橋物をエタノール、またはエタノールを含む溶液で洗浄する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項1ないし7のうちいずれか1項に記載の方法によって製造された粉末状のヒアルロン酸架橋物。
- 前記ヒアルロン酸架橋物は、D90が80μm以下である粒度分布を示す、請求項8に記載の粉末状のヒアルロン酸架橋物。
- 前記ヒアルロン酸架橋物は、
D10が2.5μmないし6μm、D50が8μmないし20μm、及びD90が25μmないし80μmである粒度分布を示す、請求項8に記載の粉末状のヒアルロン酸架橋物。 - ヒアルロン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む水溶液を製造する段階と、
前記水溶液に架橋剤を添加し、ヒアルロン酸を架橋反応させる段階と、
前記水溶液にエタノールを添加し、ヒアルロン酸を粒子に固体化させる段階と、
前記ヒアルロン酸粒子を含む水溶液の架橋反応を持続させ、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造する段階と、
前記製造された粉末状のヒアルロン酸架橋物を水和させる段階と、を含む、架橋されたヒアルロン酸水和ゲルの製造方法。 - 前記水和させる段階は、
前記粉末状のヒアルロン酸架橋物を、水、または水を含む溶液に添加する、請求項11に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲルの製造方法。 - 前記粉末状のヒアルロン酸架橋物は、水、または水を含む溶液1mLに対し、5mgないし15mgに添加される、請求項11に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲルの製造方法。
- 前記架橋されたヒアルロン酸水和ゲルを、フィルタを使用して濾過する段階をさらに含む、請求項11に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲルの製造方法。
- 請求項11ないし14のうちいずれか1項に記載の方法によって製造された架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。
- 前記架橋されたヒアルロン酸水和ゲルは、D90が240μm以下である粒度分布を示す、請求項15に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。
- 前記架橋されたヒアルロン酸水和ゲルは、
D10が25μmないし40μm、D50が70μmないし110μm、D90が190μmないし240μmである粒度分布を示す、請求項15に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。 - 前記架橋されたヒアルロン酸水和ゲルは、弾性が30ないし200Paであり、粘性が10ないし100Paである、請求項15に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。
- ヒアルロン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む水溶液を製造する段階と、
前記水溶液に架橋剤を添加し、ヒアルロン酸を架橋反応させる段階と、
前記水溶液にエタノールを添加し、ヒアルロン酸を粒子に固体化させる段階と、
前記ヒアルロン酸粒子を含む水溶液の架橋反応を持続させ、粉末状のヒアルロン酸架橋物を製造する段階と、
前記粉末状のヒアルロン酸架橋物を水和させて架橋されたヒアルロン酸水和ゲルを得る段階と、
前記架橋されたヒアルロン酸水和ゲルを濾過する段階と、を含む方法によって製造された、架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。 - 濾過段階遂行後に得られた架橋されたヒアルロン酸水和ゲルは、D90が120μm以下である粒度分布を示す、請求項19に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。
- 濾過段階遂行後に得られた架橋されたヒアルロン酸水和ゲルは、D10が10μmないし30μm、D50が35μmないし65μm、D90が80μmないし120μmである粒度分布を示す、請求項19に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。
- 濾過段階遂行後に得られた架橋されたヒアルロン酸水和ゲルは、弾性が30ないし200Paであり、粘性が10ないし100Paである、請求項19に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。
- 前記架橋剤は、ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)、ジビニルスルホン(DVS)、またはそれらの混合物である、請求項19に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。
- 無定形の架橋されたヒアルロン酸水和ゲルであり、X線粉末回折パターン(XRD)が、図5のパターンを示す、架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。
- 前記架橋されたヒアルロン酸水和ゲルは、D90が120μm以下である粒度分布を示す、請求項24に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。
- 前記架橋されたヒアルロン酸水和ゲルは、D10が10μmないし30μm、D50が35μmないし65μm、D90が80μmないし120μmである粒度分布を示す、請求項24に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。
- 前記架橋されたヒアルロン酸水和ゲルは、弾性が30ないし200Paであり、粘性が10ないし100Paである、請求項24に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。
- 前記架橋されたヒアルロン酸水和ゲルは、弾性が100ないし150Paであり、粘性が10ないし60Paである、請求項24に記載の架橋されたヒアルロン酸水和ゲル。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2018-0156801 | 2018-12-07 | ||
KR20180156801 | 2018-12-07 | ||
KR1020190161388A KR102400586B1 (ko) | 2018-12-07 | 2019-12-06 | 히알루론산 가교물, 히알루론산 수화 겔 및 이들의 제조방법 |
PCT/KR2019/017210 WO2020116999A1 (ko) | 2018-12-07 | 2019-12-06 | 히알루론산 가교물, 히알루론산 수화 겔 및 이들의 제조방법 |
KR10-2019-0161388 | 2019-12-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022511551A true JP2022511551A (ja) | 2022-01-31 |
JP7555924B2 JP7555924B2 (ja) | 2024-09-25 |
Family
ID=70974683
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021532294A Active JP7555924B2 (ja) | 2018-12-07 | 2019-12-06 | ヒアルロン酸架橋物、ヒアルロン酸水和ゲル、及びそれらの製造方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US12090248B2 (ja) |
JP (1) | JP7555924B2 (ja) |
WO (1) | WO2020116999A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7455990B2 (ja) | 2021-11-30 | 2024-03-26 | キユーピー株式会社 | ヒアルロン酸粉末 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114099771A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种含混合聚合物微球的梯度注射剂 |
CN115656350A (zh) * | 2022-09-05 | 2023-01-31 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种确定交联透明质酸的修饰位点和交联方式的方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20070004159A (ko) * | 2005-07-04 | 2007-01-09 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산 가교물의 제조방법 |
KR20080073419A (ko) * | 2007-02-06 | 2008-08-11 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 의료용 히알루론산 유도체 마이크로비드 및 이의 제조 방법 |
KR20150008556A (ko) * | 2013-07-15 | 2015-01-23 | (주)아크로스 | 조직수복용 생체재료 제조방법 |
JP2016523303A (ja) * | 2013-06-28 | 2016-08-08 | ガルデルマ エス.エー. | 架橋ヒアルロン酸生成物を調製するための方法 |
WO2017131298A1 (en) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Combination of cross-linked hyaluronic acids and method of preparing the same |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4713448A (en) | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
WO2000059490A2 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Genzyme Corporation | Immunomodulating composition for use especially in the treatment of inflammations, infections and surgical adhesions |
IT1395392B1 (it) | 2009-08-27 | 2012-09-14 | Fidia Farmaceutici | Geli viscoelastici come nuovi filler |
JP5824455B2 (ja) | 2010-08-23 | 2015-11-25 | デンカ株式会社 | 架橋ヒアルロン酸組成物及び自己架橋ヒアルロン酸粒子 |
KR20170090965A (ko) | 2016-01-29 | 2017-08-08 | 한미약품 주식회사 | 복합 히알루론산 가교물 및 그 제조방법 |
CN105670011B (zh) | 2016-02-02 | 2019-01-08 | 华熙福瑞达生物医药有限公司 | 一种交联透明质酸干粉及其制备方法及应用 |
-
2019
- 2019-12-06 US US17/311,070 patent/US12090248B2/en active Active
- 2019-12-06 WO PCT/KR2019/017210 patent/WO2020116999A1/ko active Application Filing
- 2019-12-06 JP JP2021532294A patent/JP7555924B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20070004159A (ko) * | 2005-07-04 | 2007-01-09 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산 가교물의 제조방법 |
KR20080073419A (ko) * | 2007-02-06 | 2008-08-11 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 의료용 히알루론산 유도체 마이크로비드 및 이의 제조 방법 |
JP2016523303A (ja) * | 2013-06-28 | 2016-08-08 | ガルデルマ エス.エー. | 架橋ヒアルロン酸生成物を調製するための方法 |
KR20150008556A (ko) * | 2013-07-15 | 2015-01-23 | (주)아크로스 | 조직수복용 생체재료 제조방법 |
WO2017131298A1 (en) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Combination of cross-linked hyaluronic acids and method of preparing the same |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7455990B2 (ja) | 2021-11-30 | 2024-03-26 | キユーピー株式会社 | ヒアルロン酸粉末 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020116999A1 (ko) | 2020-06-11 |
US20220040374A1 (en) | 2022-02-10 |
US12090248B2 (en) | 2024-09-17 |
JP7555924B2 (ja) | 2024-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102400586B1 (ko) | 히알루론산 가교물, 히알루론산 수화 겔 및 이들의 제조방법 | |
JP2022511551A (ja) | ヒアルロン酸架橋物、ヒアルロン酸水和ゲル、及びそれらの製造方法 | |
US6921819B2 (en) | Polysaccharide crosslinking, hydrogel preparation, resulting polysaccharide(s) and hydrogel(s), uses thereof | |
CA2567532C (en) | Methods for making injectable polymer hydrogels | |
EP1753787B1 (en) | Method of covalently linking hyaluronan and chitosan | |
EP2199308B1 (en) | Swellable crosslinked hyaluronic acid powder and method for producing the same | |
US20070036745A1 (en) | Polymeric materials, their preparation and use | |
CN101502677B (zh) | 一种注射用交联透明质酸钠凝胶及其制备方法 | |
JP2016523303A (ja) | 架橋ヒアルロン酸生成物を調製するための方法 | |
KR102705487B1 (ko) | 주사가능한 젤 생성물 | |
WO2013109959A1 (en) | Hyaluronic acid particles and their use in biomedical applications | |
JP2009516765A (ja) | 新規ヒアルロン酸誘導体、その製造方法及びその使用 | |
CN104231285A (zh) | 透明质酸衍生物凝胶及其制备方法 | |
KR102425496B1 (ko) | 고탄성, 고점도 및 고유효 가교율을 갖는 히알루론산 가교체, 및 이의 제조방법 | |
EP2844310B1 (en) | Shape-memory cross-linked polysaccharides | |
US20200140626A1 (en) | Method of preparing a hydrogel product | |
US20210316274A1 (en) | All-cellulose super absorbent hydrogels and method of producing same | |
CN110981984A (zh) | 一种高粘度羧甲基淀粉钠的制备方法 | |
RU2783125C2 (ru) | Инъекционный гелевый продукт | |
Ioelovich et al. | Cellulose-Based NanoBioMaterials | |
EP4415771A1 (en) | Crosslinked hyaluronic acid precipitates | |
EP3013866B1 (en) | A process for preparing a cross-linked hyaluronic acid product |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210608 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220921 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230807 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231107 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240514 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240819 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240911 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7555924 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |