CN108472120B - 用于生物医学应用的聚合物材料 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了由通过氨基甲酸酯键连接在一起并经由柠檬酸酯交联的多种生物可降解聚合物或低聚物制备的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物。这样的共聚物可以包含叶酸，并且制成诸如神经生长导管之类的医疗设施，并且将叶酸局部递送至诸如PNS损伤部位之类的损伤部位。

Description

用于生物医学应用的聚合物材料
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年11月30日提交的美国临时申请No.62/260,752的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物以及它们在医疗设施中的应用。
背景技术
周围神经损伤是严重的临床问题，仅在美国每年就有大约360,000人受到影响。它损害周围神经系统(PNS)中的组织、器官和神经，导致致人虚弱的长期疼痛、瘫痪或肢体障碍。目前用于修复的黄金标准为自体移植物，但自体移植物的使用存在缺点，包括需要多次外科手术、供体部位的不健全或感觉丧失、可用移植物的供应有限以及神经瘤形成的可能性。因此，对于开发可以匹配或超过自体移植物性能的替代方法的需求很大。
神经引导导管(NGC)是解决周围神经修复的挑战的一种方法。在当前对于神经创伤治疗的现有技术中，一些用于临床用途的生物可降解的合成神经修复导管(NGC)为可商购的，即Neurolac@(Polyganics)、NeuraGen(Integra LifeSciences)、NeuraWrap(IntegraLife Sciences)、NeuroMend(Collagen Matrix)、GEMTM Neurotube (Synovis Micro)、Avance@Nerve Graft(AxoGen)、NeuroFlex(Collagen Matrix)和Salutunnel(Salumedica)。NGCs由诸如聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D，L-乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯醇(PVA)或胶原之类的生物可降解聚合物制成。虽然这些神经导管为自体移植提供了另一种手术选择，但在受损神经的功能恢复中，甚至在短的损伤间隙中，它们的性能仍然不如自体移植物。总体而言，在治疗相对较大的神经间隙(对于大鼠，长度>1cm或对于人类，长度>4cm)中，与自体移植物相比，目前可用的合成神经修复导管产品的再生能力不是最佳的并且功能恢复差。
由于其优异的机械和加工性能以及良好的生物相容性，已经开发了生物可降解聚氨酯(PU)或氨基甲酸酯掺杂的聚酯作为有用的生物材料。Yang等人描述了应用交联的氨基甲酸酯掺杂的生物可降解聚酯(CUPE)支架进行神经再生的系统研究。可参见Tran等，JBiomed Mater Res A.2014,102(8):2793-804；也可参见US 7923486 B2。
此外，Niu等，Biomaterials 2014:35:4266-77公开了用于周围神经再生的基于聚乳酸(PLA)和聚乙二醇(PEG)的嵌段聚氨酯的支架。Li等，J Biomed Mater Res Part A2014:102A:685-97公开了作为潜在的神经再生材料的基于聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)的交替嵌段聚氨酯。
而且，已知叶酸(水溶性维生素B9)在中枢神经系统(CNS)的发育、功能和修复中发挥作用。也将它作为治疗肿瘤的靶标而公开。例如，US7316811公开了作为药物递送载体的多臂多肽-聚(乙二醇)嵌段共聚物和作为治疗肿瘤的靶向剂的叶酸。然而，据信尚未公开向PNS损伤部位局部递送叶酸。
因此，需要继续提供生物可降解的医疗设施，如神经修复导管、组织支架跗骨和创伤敷料。
发明内容
本公开的优点包括交联的生物可降解(交替或无规)嵌段聚氨酯共聚物及其在医疗设施中的应用。这样的嵌段共聚物包括通过氨基甲酸酯键连接在一起的多种生物可降解聚合物或低聚物。有利的是，可以通过柠檬酸酯对该嵌段共聚物进行交联。
这些和其他优点至少部分地通过交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物来满足，该交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物包含：多个第一嵌段，其由第一可降解聚合物或低聚物形成；以及多个第二嵌段，其由不同于第一聚合物或低聚物的第二可降解聚合物或低聚物形成；其中所述第一嵌段和第二嵌段通过氨基甲酸酯键连接并经由柠檬酸酯交联。
嵌段共聚物的实施方案包括(单独地或组合地)，其中第一或第二聚合物或低聚物包含二元醇封端的或二异氰酸酯封端的聚酯，该聚酯由(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇和/或(iii)胺、酰胺、氨基酸或含有伯胺部分的分子、诸如二异氰酸酯之类的异氰酸酯、或者多元羧酸或其功能等价物、或者含有儿茶酚的物质的反应产物制成。在一些实施方案中，嵌段共聚物以物理或者共价的方式包含叶酸。
本公开的另一方面包括由嵌段共聚物形成的医疗设施。可以由本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物制造各种医疗设施，包括神经修复导管、组织支架跗骨和创伤敷料，还可以由该生物材料制造细胞向内生长、软骨重建、器官替换和修复、韧带和肌腱修复、骨重建和修复、皮肤重建和修复、血管移植物和冠状动脉支架、其他软组织和硬组织再生和植入式医疗设施。
有利的是，可以将本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物制成管腔结构，如神经生长导管。NGC可以为单通道的或多通道的、多孔的和无孔的、锥形的和非锥形的，并且根据导管的位置而具有可变的降解速率。
在某些实施方案中，由一种或多种本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物形成医疗设施，所述嵌段聚氨酯共聚物(例如)以物理或者共价的方式包含叶酸。这样的医疗设施可以将叶酸局部递送至诸如PNS损伤部位之类的损伤部位。因此，本公开的一个方面包括用于将叶酸递送至损伤部位，从而治疗或修复损伤(例如PNS损伤)或创伤、或者修复组织(如跗骨修复)的方法，该方法通过放置由包含叶酸的一种或多种本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物形成的医疗设施来实现。
根据下面的详细描述，本发明的其他优点对于本领域技术人员来说将变得显而易见，其中仅示出并描述了本发明的优选实施方案，简单地说明了为实施本发明而设计的最佳方式。可以理解的是，本发明能够有其他的和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，这些都不脱离本发明。因此，附图和说明本质上被认为是说明性的，而不是限制性的。
附图简要说明
参照附图，其中附图标记相同的部件始终代表相似的部件，并且其中：
图1A和1B为与叶酸(FA)偶联的柠檬酸酯聚合物的合成方案。图1A为聚(柠檬酸亚辛酯)-点击-FA(POC-FA)的方案；图1B为叶酸点击偶联的导电生物可降解光致发光聚合物(BPLP-苯胺四聚体)(BPLP-AT-FA)的方案。
图2示出了含有叠氮的二元醇和含有炔的二元醇的选择性实例。
图3示出了借助于点击化学的叶酸-炔的合成方案。
图4示出了神经修复显微手术的示意图。该图与实施例3的实施方案一致。
图5示出了根据本文所述的一个实施方案的神经生长导管的透视图。
图6示出了根据本文所述的一个实施方案的神经生长导管的透视图。
图7示出了NGC的制造和移植的示意图。该图与实施例24的实施方案一致。
图8示出了CCK试验对于用补充了叶酸的培养基培养的Schwann细胞和PC-12细胞的细胞毒性，表明高达1250mg/L的叶酸对两种细胞均无细胞毒性。以相对于对照组(原始培养基中含1.3mg/L叶酸)的相对细胞存活率对渐增的叶酸浓度作图。数据显示为平均值±SEM；n＝8；*p<0.05。该图与实施例25的实施方案一致。
图9为示出在存在或缺乏NGF的情况下，用含有三种浓度的叶酸的培养基将PC12细胞培养14天的结果，以及各组中MAP-2蛋白相对于β-肌动蛋白(上样对照)的百分比的图。
发明详述
本公开涉及交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物，其提供多线索的协同效应，包括用于诸如神经修复导管、组织支架跗骨和创伤敷料之类的生物可降解医疗设施的机械、拓扑、电和生物线索。还可以由该生物材料制造其他医疗设施，如用于细胞向内生长、软骨重建、器官替换和修复、韧带和肌腱修复、骨重建和修复、皮肤保护剂、皮肤重建和修复、血管移植物和冠状动脉支架的组织工程支架，其他软组织和硬组织再生、组织粘合剂和手术密封剂以及植入式医疗设施和诸如指甲油和第二皮肤之类的化妆品或者美容设施。可以使用诸如盐析、气体发泡、原位成型、冷冻干燥、静电纺丝、挤出、模塑、流延甚至三维(3D)印刷之类的常规方法或另外的制造方法来制造所提及的医疗设施和支架。
在本公开的一个方面中，交联的生物可降解材料包括嵌段聚氨酯共聚物，其包含由第一生物可降解聚合物或低聚物形成的多个第一嵌段；和由不同于第一聚合物或低聚物的第二生物可降解聚合物或低聚物形成的多个第二嵌段。第一嵌段和第二嵌段通过氨基甲酸酯键连接并经由柠檬酸酯交联。嵌段共聚物可以为含有交替的第一嵌段和第二嵌段的交替嵌段共聚物；或嵌段共聚物可以为无规嵌段共聚物。第一生物可降解聚合物或低聚物和第二生物可降解聚合物或低聚物各自的重均分子量可以为至少300、至少400或至少500。
在本公开的某些实施方案中，第一或第二聚合物或低聚物包含二元醇封端的聚酯或二异氰酸酯封端的聚酯，该聚酯由(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)二元醇或多元醇的反应产物制备，其中柠檬酸盐或柠檬酸酯)具有式(I)的结构：
Figure GDA0003373757970000051
其中R1、R2和R3独立地为-H、诸如-CH3、-CH2CH3之类的低级烷基或M+；R4为-H或M+；并且M+为金属阳离子。二元醇可以包含其他官能团，例如叠氮基或炔基，并且多元醇可以包含(例如)C2-C20α，ω-正链烷二元醇、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)。
还可以由另外的缩合单体制备柠檬酸盐(酯)聚酯。例如，由(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇以及(iii)胺、酰胺、氨基酸或含有伯胺基团的分子、诸如二异氰酸酯之类的异氰酸酯、或者多元羧酸或其功能等价物、或者含有儿茶酚的物质的反应产物制备的二元醇封端的或二异氰酸酯封端的聚酯。氨基酸可以包括α-氨基酸或烷基取代的α-氨基酸；多元羧酸或其功能等价物可以包括马来酸、马来酸酐、富马酸或富马酰氯；并且含有儿茶酚的物质可以包括(例如)多巴胺、L-3,4-二羟基苯丙氨酸、D-3,4-二羟基苯丙氨酸或3,4-二羟基氢化肉桂酸。
在一些实施方案中，柠檬酸盐(酯)聚酯还可以由一种或多种式(A)的单体与：(i)一种或多种式(B1)或(B2)的单体制备；
(ii)一种或多种式(B1)或(B2)的单体和一种或多种式(C)的单体制备；(iii)一种或多种式(B1)或(B2)的单体和一种或多种式(D1)或(D2)的单体制备；(iv)一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)的单体和一种或多种式(E)的单体制备；(v)一种或多种式(B1)或(B2)的单体和一种或多种式(F)的单体制备；(vi)一种或多种式(B4)、(B5)或(B6)的单体制备；或者(vii)一种或多种式(B4)、(B5)或(B6)的单体和一种或多种含有一个或多个炔基团或者一个或多个叠氮基团的单体制备，其中式A、B1-B6、C、D、E、F具有以下结构：
Figure GDA0003373757970000061
Figure GDA0003373757970000071
其中R1、R2和R3各自独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或M+；R4为-H或M+；M+为金属阳离子，例如一价金属阳离子，如Na+或K+；R5为-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；R6为-H或低级烷基，如-CH3或-CH2CH3；n和m各自独立地为1至20或1至100的整数；p为1至20的整数；R9为-H、-CH3或-CH2CH3；R12为氨基酸侧链；R14、R15、R16和R17独立地为-H、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR18)NH2或-CH2(CH2)xCOOH；R18为-COOH或-(CH2)yCOOH；x为0至20的整数；y为1至20的整数；R22为-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-NH2、NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-N(CH3)2或-CH2CH2N(CH2CH3)2；R23为-H、-CH3或-CH2CH3、-(CH3)2或-(CH2CH3)2；R24为-H或-CH3；R25为-(CH2)a-、-(CH2CH2O)b-或-(CH2OCH2)b-；R26为-H、-CH3或C2-C20烷基；R27为-H、-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3；R28和R29独立地为-OH或-NH2；X和Y独立地为-O-或-NH-；
Z为-H、-CH3、-(CH3)2、-(CH2CH3)2或
Figure GDA0003373757970000081
a为0至20的整数；b为0至2000的整数；对于上式，n1为1至2000之间的整数；m1和p独立地为1至20的整数；并且其中式(B4)的单体的至少一个末端含有-OH或-NH2。
可以由上述各种单体制成多种多样的柠檬酸盐(酯)聚酯。例如，参见图1A和1B，它们示意性地示出了生物可降解聚(柠檬酸亚辛酯)和具有偶联的苯胺四聚体(BPLP-AT)的生物可降解光致发光聚合物的合成。图1A-1B所示的基于柠檬酸酯的聚酯还可以通过点击炔-叠氮化学而包含叶酸。当不使用可点击的二元醇合成柠檬酸盐(酯)聚酯时，也可以通过其他适用的偶联方法将叶酸偶联至聚合物上，如使用水溶性碳二亚胺(WSC)用于偶联。柠檬酸盐(酯)聚酯还可以包含(例如)图2中示出的含有一个或多个炔基或者一个或多个叠氮基的其他有用的单体。
在一些实施方案中，第一或第二生物可降解聚合物或低聚物具有式(II)的结构：
Figure GDA0003373757970000082
其中R1为-OH、-NCO或-R4-NCO；R2为-H或-R5-NCO；R3为-H或-CH3；R4和R5独立地为具有1个至30个碳原子的亚烷基、亚烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷氧基、亚芳氧基或氨基甲酸酯残基；并且n为10至1000之间的整数，条件是R1和R2两者均为聚合物或低聚物提供羟基基团或者两者均为聚合物或低聚物提供异氰酸酯基团。
可以用于形成共聚物的第一或第二嵌段的其他有用的生物可降解聚合物和/或低聚物包括二元醇封端的或二异氰酸酯封端的聚醚或聚酯，如二元醇封端的或二异氰酸酯封端的聚(乙二醇)(PEG)、聚(丙二醇)(PPG)、生物可降解光致发光聚合物二元醇(BPLP)、聚(乙烯醇)(PVA)、它们的共聚物、聚(D，L-乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基链烷酸酯(PHA)、聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(PLAPEG)、聚(谷氨酸)-聚(乙二醇)共聚物(PGAPEG)、PLAGACLPEG共聚物、聚羟基丁酸酯(PHB)、PCLPEG、生物可降解光致发光聚合物(BPLP)、聚(乙二醇)马来酸柠檬酸酯(PEGMC)、可注射柠檬酸盐(酯)基仿贻贝(mussel-inspired)生物粘合剂(iCMBA)、聚(柠檬酸亚辛酯)(POC)、可点击的POC(POC-点击)或柠檬酸盐(酯)基聚合物或它们的组合。
可以通过脂肪族聚酯二元醇与二异氰酸酯封端的亲水性聚醚链段(如PEG、PPG)之间的偶联反应，或者通过脂肪族聚醚二元醇与二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇之间的偶联反应，或者通过脂肪族聚酯二元醇与二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯链段(如PLGA、PLA、PCL、PHA、POC、BPLP、iCMBA、POC-click、PEGMC、PLAPEG、PCLPEG、PGAPEG、PLAGACLPEG、PHB)之间的偶联反应，经由氨基甲酸酯键来连接第一嵌段和第二嵌段。
在第一和第二生物可降解聚合物或低聚物之中形成氨基甲酸酯连接可以在本体中或在有机溶剂中进行，并且通常在排除水分的惰性气氛下进行。通常将诸如2-乙基己酸亚锡(SnOct2)、二月桂酸二丁基锡之类的锡催化剂用于该反应。羟基基团和异氰酸酯基团通常应当为等摩尔比。反应条件通常为在30℃至100℃下反应8小时至72小时。
通过加热含有柠檬酸盐(酯)的嵌段共聚物，可以使生物可降解的嵌段聚氨酯共聚物交联。有利的是，在交联之前，嵌段共聚物可以由溶液或悬浮液形成理想的形状，然后加热干燥以形成含有第一和第二组嵌段的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物。还可以借助以下的物质对生物可降解嵌段聚氨酯共聚物进行另外的交联：当将POMC、PEGMC或含有双键的柠檬酸盐(酯)聚合物嵌段用于PU合成时，借助诸如光引发剂或氧化还原引发剂之类的引发剂；或者当将iCMBA嵌段用于PU合成时，借助偏高碘酸钠或硝酸银；或者当将诸如POC-点击嵌段之类的可点击的柠檬酸盐(酯)聚合物用于PU合成时，借助用于点击化学的铜催化剂。
当在合成期间使用功能性可交联嵌段时，如利用POC-点击、POC、氨基甲酸酯掺杂的POC、iCMBA和生物可降解光致发光聚合物(BPLP)，可以使生物可降解嵌段聚氨酯共聚物进一步功能化，从而生成通用性类的交联聚合物。这种策略使得能够对材料性质和功能进行额外的控制，导致在生物医学领域以及其他非医疗用途中更多的产品应用。除了诸如机械性能和降解之类的可调节的物理性质之外，由于柠檬酸盐(酯)聚合物的使用而添加至PU的功能包括但不限于抗炎、抗氧化、抗血栓形成、生物粘附和荧光性质以及由于添加或偶联诸如叶酸之类的分子所致的其他功能。
例如，可以使叶酸结合到交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物中。据信，叶酸能诱导再生和神经保护作用。发现局部递送的叶酸对诱导神经元分化和增加神经干细胞(NSC)的增殖是有效的。叶酸的结合为本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物提供了可以促进神经干细胞分化和神经组织再生的神经营养因子。
此外，使叶酸以物理或共价的方式结合到本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物中使得设计能够特别地增强PNS再生。通过NGC本身添加功能性局部叶酸递送是一种新颖的组织工程策略，其通过对甲基化环境的改性来促进受损大脑、脊髓和其他组织的修复。
可以(例如)通过在交联之前或之后将叶酸与生物可降解嵌段聚氨酯共聚物混合，从而使叶酸以物理方式结合到本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物中。或者，可以通过点击化学的使用来形成叶酸侧基，从而使叶酸共价地结合到本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物中。图2示出了可用于制备柠檬酸酯并使叶酸共价地结合到本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物中的含有叠氮的二元醇和含有炔的二元醇的选择性实例。图3示出了用炔改性叶酸的典型合成方案。如(例如)图1所示，一旦经炔改性，叶酸就可以通过与嵌段共聚物上的叠氮化物反应(即典型的点击化学)以形成叶酸侧基，从而使叶酸结合到交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物上。
可以由本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物制造各种医疗设施，包括神经修复导管、组织支架跗骨和创伤敷料，还可以由该生物材料制造细胞向内生长、软骨重建、器官替换和修复、韧带和肌腱修复、骨重建和修复、皮肤重建和修复、血管移植物和冠状动脉支架、其他软组织和硬组织再生和植入式医疗设施。
此外，本公开的嵌段共聚物可以与其他无机或金属材料(如羟基磷灰石、磷酸钙、生物玻璃、氧化镁、氧化钙、碳纳米管、石墨烯等)复合，以形成用于整形外科应用和其他生物医学应用的复合材料。
有利的是，可以将本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物制成抗扭结性能高的管腔结构，其允许弯曲度高达140度的弯曲而不会发生管腔的内部塌陷。
在本公开的一个方面中，由一种或多种本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物形成神经生长导管。在本公开的一个实施方案中，神经生长导管具有内核-外壳或内腔-外部支架结构，该结构包含具有第一孔隙率的内核或内腔部件以及在内核或内腔部件周围的具有第二孔隙率的外壳或外部支架部件，第二孔隙率不同于第一孔隙率。内核部件表现出比外壳部件更高的孔隙率。
图4示出了神经修复显微手术的示意图。如图所示，神经导管(例如多孔神经导管)具有连接到近侧神经残段的近端、连接到远侧神经残段的远端以及在近端和远端之间的中部区域。NGC可以为单通道的，其通道直径为0.5毫米至5毫米，NGC也可以为多通道的，其通道直径为50微米至500微米。对于多通道NGC，通道数可以为1至30。对于中空多孔NGC，NGC壁的孔径可以从0nm到500微米(优选小于50微米)变化，壁厚度可以从100微米到2mm变化。在一些实施方案中，可以以这样的方式来制造神经导管，使得由外部(从0％开始)到内部区域(高达99％)产生梯度孔隙率。
孔径在整个支架中可以为均匀的，从500nm至50微米不等。或者，如图5的实施方案所示，孔径可以为梯度的，从0nm至500微米的外部孔径到0nm至500微米的内腔孔径。壁厚度可以从100微米至2mm不等。
此外或在替代选择中，神经导管可以具有如图6的实施方案所示的锥形管状结构或形态。如图所示，管状神经导管的内部和/或外部直径可以从神经导管的近端到远端各不相同，包括以大致连续的方式(与波动方式或“脊-和-谷”方式相反)，使得导管的一端相比于另一端具有更大的内部和/或外部直径。这种结构可能特别有利于随着向远端行进而逐渐变细的神经。
图7是NGC的制造和移植的示意图。如图7的实施方案所示，可以将NGC缝合到神经残段或粘合到神经末稍。对于多通道NGC，可以将NGCs的两端特别设计为无通道的，以便通过缝合和粘合来包住神经末稍。非通道部分应该至少大于或等于要桥接的神经的尺寸，并且只需要固定神经末稍即可。对于无缝合的NGC移植，则使NGC的末端部分(如果是多通道NGC则为无沟槽的)浸入生物胶水/生物粘合剂或以生物胶水/生物粘合剂填充，从而使胶水/粘合剂可以涂覆/吸附在NGC的末端部分。神经末稍也将涂覆生物胶水/生物粘合剂，如iCMBA、纤维蛋白胶、氰基丙烯酸酯、PEG、白蛋白或基于壳聚糖的生物胶水或密封剂或任何其他用于外科手术的生物胶/粘合剂/密封剂。
在本公开的一个实施方案中，可以将交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物制成神经导管，其降解速率根据位置而变化。也就是说，神经导管的降解速率根据神经导管内的位置而变化。
在某些实施方案中，由一种或多种本发明的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物形成医疗设施，所述嵌段聚氨酯共聚物(例如)以物理或者共价的方式包含叶酸。这样的医疗设施可以将叶酸局部递送至诸如PNS损伤部位之类的损伤部位。因此，本公开的一个方面包括用于将叶酸递送至损伤部位，从而治疗或修复损伤(例如PNS损伤)或创伤、或者修复组织(如跗骨修复)的方法，该方法通过放置由包含叶酸的一种或多种本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物形成的医疗设施来实现。
实施例
以下实施例旨在进一步说明本发明的某些优选实施方案，并且本质上不是限制性的。本领域技术人员只需使用常规的实验手段，将可以认识到或确定本文所述的具体物质和步骤的诸多等同物。
实施例1
PEG-二异氰酸酯预聚物的合成的实例
根据经过一些修改的Schouten等，Biomaterials 2005,26,4219-4228合成二异氰酸酯封端的PEG。简言之，在100℃下，在100mL两口烧瓶中将2.4g PEG(Mn＝400，6×10-3mol)和0.06g辛酸亚锡溶于30mL无水1,2-二氯乙烷中。然后，通过共沸蒸馏直至烧瓶中剩余大约15mL 1,2-二氯乙烷，来除去系统中微量的水。将剩余的15mL溶液转移到20mL注射器中。将该溶液逐滴添加至其中提前放置了2.0g HDI(12×10-3mol)和20mL 1,2-二氯乙烷的250mL三口烧瓶中。在50℃下氮气下，使反应进行5小时。将剩余的PEG-二异氰酸酯保存在烧瓶中供进一步使用。
实施例2
基于PCL和PEG的交替嵌段聚氨酯(PUCL-alt-PEG)的合成的实例
在100mL三口烧瓶中，将0.006mol量的PCL-二元醇溶于60mL1,2-二氯乙烷中。在105℃下通过共沸蒸馏除去水分。将约20mL的剩余溶液转移到25mL注射器中，并将其缓慢地滴加到实施例1中制备的PEG-二异氰酸酯的烧瓶中。在75℃下反应48小时后，将粘稠溶液产物冷却至室温并使其能够在石油醚和甲醇(20/1，v/v％)的混合物中沉淀。收集产物并在40℃下真空干燥至恒重。平均产率为90％。在以下方案中说明完整的合成步骤。
Figure GDA0003373757970000141
实施例3
神经修复试验
聚氨酯神经引导导管的制造
使用浸涂和盐析法制备多孔聚氨酯神经引导导管。通常，在60℃下，将1g嵌段共聚物(在交联之前)在10mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中溶解1小时。然后将2g NaCl颗粒(5μm至10μm)作为用于多孔导管制造的致孔剂添加至溶液中并充分混合。使用外部直径为1.5mm的不锈钢丝作为模具。将模具浸入上文的盐悬浮液中15秒，然后将其取出使溶剂蒸发3分钟。根据需要将上述浸涂和干燥循环重复5次或更多次以得到所期望的涂层厚度。在最后一次涂覆之后，将带有涂覆浆料的模具在干净的白纸上或在特氟隆片上滚动，从而使涂层包覆紧固在模具上。然后将所得的聚合物/盐涂层风干2天，真空干燥2天，随后进行/不进行交联，然后在去离子水中盐析，冷冻干燥并脱模，从而得到多孔神经引导导管。
实施例4
含叶酸的基于PCL和PEG的交替嵌段聚氨酯(FPUCL-alt-PEG或FAltPU)的制备的实例
将5克实施例2中制备的PUCL-alt-PEG溶于20mL DMF中以制备澄清溶液。将各种量的叶酸(0.1mg至1000mg)溶于10mL DMF中以制备另一种溶液。将两种溶液均匀混合并自然干燥。制备了含叶酸的PUCL-alt-PEG的膜。或者，如上所述制备AltPU支架。将各种量的叶酸(0.1mg/L至1000mg/L)溶于去离子(DI)水或PBS中。通过将支架浸入上述FA溶液24小时，然后冷冻干燥而得到FAltPU支架。
实施例5
聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)二元醇的合成的实例
使用无水对甲苯磺酸作为催化剂，通过纯化的PLGA和1,4-丁二醇之间的酯交换反应制备PLGA-二元醇。通常，将PLGA(5g；MW 5×104)溶于100mL氯仿中并回流30分钟，随后添加对甲苯磺酸(1.5g)和1,4-丁二醇(5g)。在75℃下，使反应在回流下进行18小时并冷却至室温。将所得的溶液用蒸馏水洗涤4次以便除去未反应的1,4-丁二醇和催化剂，然后浓缩并减压干燥。将产物真空干燥至恒重。平均产率为约80％。得到分子量为2000的PLGA-二元醇。
实施例6
聚(柠檬酸亚辛酯)(POC)预聚物和基于POC的交联的聚氨酯(XAltPU-POC)的合成的实例
根据J.Yang等人的方案(Synthesis and evaluation of poly(diol citrate)biodegradable elastomers.Biomaterials.2006；27:1889-98)合成POC-二元醇预聚物。简言之，在160℃至165℃下，在配有进口和出口接头的三口反应烧瓶中使摩尔比为1:1.1的柠檬酸和1,8-辛二醇进行本体聚合。一旦混合物熔化，则将温度降低至140℃，并将反应混合物再搅拌60分钟以生成POC预聚物。通过在去离子水中逐滴沉淀来纯化预聚物。收集沉淀的预聚物，并且冻干以得到纯化的POC-二元醇预聚物。通过MALDI-MS表征POC-二元醇的平均分子量为850道尔顿至1200道尔顿。通过从伯位端羟基经由氨基甲酸酯连接而对POC-二元醇预聚物进行扩链来制备交联的聚氨酯。利用POC-二元醇侧部的叔位羟基进一步进行热交联，从而得到基于POC的交联的聚氨酯弹性体(XPU-POC)。
实施例7
基于聚(柠檬酸亚辛酯)(POC)和PEG的交替嵌段聚氨酯(PUPOC-alt-PEG)的合成的实例。
在250mL三口烧瓶中，将实施例6中制备的POC-二元醇5.1g(0.006mol)溶于60mL1,2-二氯乙烷或1,4-二氧六环中。在105℃下，通过共沸蒸馏除去水分。将约20mL的剩余溶液转移到30mL注射器中，并将其缓慢地滴加到实施例1中制备的PEG-二异氰酸酯的烧瓶中。在75℃下反应48小时后，将粘稠溶液产物冷却至室温并使其能够在石油醚和甲醇(20/1，v/v％)的混合物中沉淀。收集产物并在40℃下真空干燥至恒重。平均产率为90％。
实施例8
基于POC和PEG的交联的交替嵌段聚氨酯(XPUPOC-alt-PEG)的合成的实例
将实施例7中合成的基于聚(1,8-辛二醇柠檬酸酯)(POC)和PEG的交替嵌段聚氨酯(PUPOC-alt-PEG)溶液涂覆到特氟龙模具上，并使其在配备有层流气流的化学通风橱中干燥，直至所有溶剂都被蒸发。将所得的PUPOC-alt-PEG膜移入维持在80℃的烘箱中达到预定的时间段，从而得到交联的交替嵌段聚氨酯掺杂的POC聚酯弹性体(XPUPOC-alt-PEG)。
实施例9
基于POC和PEG的无规嵌段聚氨酯(PUPOC-ran-PEG)和交联的无规嵌段聚氨酯(XPUPOC-ran-PEG)的合成的实例
通常，在250mL三口烧瓶中，将0.01mol POC-二元醇、0.01mol PEG和0.15g辛酸亚锡溶于100mL 1,2-二氯乙烷或1,4-二氧六环中，并通过共沸蒸馏至烧瓶中剩余50mL溶液而除去水。当将烧瓶冷却到75℃时，将0.02mol HDI在10mL 1,2-二氯乙烷或1,4-二氧六环中的溶液注入。在75℃下，在氮气气氛下将反应混合物搅拌48小时。将粘稠溶液产物冷却至室温并使其能够在石油醚和甲醇(20/1，v/v％)的混合物中沉淀。收集产物并在40℃下真空干燥至恒重。平均产率为90％。将所得的PUPOC-ran-PEG膜移入维持在80℃的烘箱中达到预定的时间段，从而得到交联的交替嵌段聚氨酯掺杂的POC聚酯弹性体(XPUPOC-ran-PEG)。
实施例10
脂肪族生物可降解光致发光聚合物二元醇(BPLP-二元醇)预聚物的合成的实例
根据J.Yang等人的方案(Development of aliphatic biodegradablephotoluminescent polymers.Proceedings of the National Academy of Sciences ofthe United States of America.2009；106:10086-91)合成BPLP-二元醇预聚物。简言之，将单体摩尔比为1:1.1的柠檬酸和1,8-辛二醇与L-半胱氨酸/柠檬酸的摩尔比为0.2的添加的L-半胱氨酸(或其他含胺分子)混合并搅拌。在160℃下熔化20分钟后，将温度降低至140℃继续搅拌75分钟以得到BPLP-半胱氨酸(BPLP-Cys)二元醇预聚物。通过将预聚物溶液在水中沉淀然后冷冻干燥来纯化BPLP-二元醇预聚物。通过MALDI-MS表征BPLP-二元醇的平均分子量为800。通过从伯位端羟基经由氨基甲酸酯连接而对BPLP-二元醇预聚物的扩链来制备BPLP-基聚氨酯(PU-BPLP)。利用BPLP-二元醇侧部的叔位羟基进一步进行热交联，从而得到BPLP-基交联的聚氨酯弹性体(XPU-BPLP)。
实施例11
基于脂肪族生物可降解光致发光聚合物二元醇(BPLP-二元醇)和PEG的交替嵌段聚氨酯(PUBPLP-alt-PEG)的实例
在250ml三口烧瓶中，将实施例10中制备的BPLP-二元醇5.0g(0.006mol)溶于60ml1,2-二氯乙烷中。在105℃下，通过共沸蒸馏除去水分。将约20mL的剩余溶液转移到30mL注射器中，并将其缓慢地滴加到实施例1中制备的PEG-二异氰酸酯的烧瓶中。在75℃下反应48小时后，将粘稠溶液产物冷却至室温并使其能够在石油醚和甲醇(20/1，v/v％)的混合物中沉淀。收集产物并在40℃下真空干燥至恒重。平均产率为90％。
实施例12
BPLP和PEG-基交联的交替嵌段聚氨酯掺杂的BPLP聚酯弹性体(XPUBPLP-alt-PEG)的合成的实例
将实施例10中合成的基于BPLP-二元醇和PEG的交替嵌段聚氨酯(PUBPLP-alt-PEG)溶液涂覆到特氟龙模具中，并使其在配备有层流气流的化学通风橱中干燥，直至所有溶剂都被蒸发。将所得的PUBPLP-alt-PEG膜移入为后聚合反应(post polymerization)而保持在80℃下的烘箱中4天，从而得到交联的交替嵌段聚氨酯掺杂的BPLP聚酯弹性体(XPUBPLP-alt-PEG)。
实施例13
基于脂肪族BPLP和PEG的无规嵌段聚氨酯(PUBPLP-ran-PEG)的合成的实例
通常，在250mL三口烧瓶中，将0.01mol POC-二元醇、0.01mol PEG和0.15g辛酸亚锡溶于100mL 1,2-二氯乙烷中，并通过共沸蒸馏至烧瓶中剩余50mL溶液而除去水。当烧瓶冷却到75℃时，将0.02mol HDI在10mL 1,2-二氯乙烷中的溶液注入。在75℃下，在氮气气氛下将反应混合物搅拌48小时。将粘稠溶液产物冷却至室温并使其能够在石油醚和甲醇(20/1，v/v％)的混合物中沉淀。收集产物并在40℃下真空干燥至恒重。平均产率为90％。
实施例14
柠檬酸酯-基仿贻贝生物粘合剂(CMBA)-二元醇的合成的实例
根据经过一些修改的M.Mehdizadeh等人的方案(Injectable citrate-basedmussel-inspired tissue bioadhesives with high wet strength for suturelesswound closure.Biomaterials.2012；33:7972-83)合成CMBA-二元醇预聚物。简言之，在160℃下，使单体摩尔比为1:1.1的柠檬酸和1,8-辛二醇熔化20分钟。接着，在氮气气流下，将计算量的多巴胺添加到混合物中。在预留足够时间以形成澄清溶液后，在真空下将温度降低至140℃并进行所需时长的搅拌，直至获得所期望的分子量。将所得的iCMBA-二元醇预聚物溶于1,2-二氯乙烷或1,4-二氧六环中。通过由1,2-二氯乙烷或1,4-二氧六环溶液在水中沉淀随后冷冻干燥来纯化iCMBA-预聚物。
基于柠檬酸酯-基仿贻贝生物粘合剂(CMBA)的聚氨酯(PU-CMBA)和交联的PU-CMBA的合成的实例。
根据经过一些修改的M.Mehdizadeh等人的方案[43]合成CMBA-二元醇预聚物。简言之，在160℃下，使单体摩尔比为1:1.1的柠檬酸和1,8-辛二醇熔化20分钟。接着，在氮气气流下，将计算量的多巴胺添加到混合物中。在预留足够时间以形成澄清溶液后，在真空下将温度降低至140℃并进行所需时长的搅拌，直至获得所期望的分子量。将所得的iCMBA-预聚物溶于1,2-二氯乙烷或1,4-二氧六环中。通过由1,2-二氯乙烷或1,4-二氧六环溶液在水中沉淀随后冷冻干燥来纯化iCMBA-预聚物。用类似于实施例6的方法制备交联的XPU-CMBA。
基于柠檬酸酯-基仿贻贝生物粘合剂(CMBA)和PEG的交替聚氨酯(PUCMBA-alt-PEG)和交联的PUCMBA-alt-PEG(XPUCMBA-alt-PEG)
根据经过一些修改的M.Mehdizadeh等人的方案[43]合成CMBA-二元醇预聚物。简言之，简言之，在160℃下，使单体摩尔比为1:1.1的柠檬酸和1,8-辛二醇熔化20分钟。接着，在氮气气流下，将计算量的多巴胺添加到混合物中。在预留足够时间以形成澄清溶液后，在真空下将温度降低至140℃并进行所需时长的搅拌，直至获得所期望的分子量。将所得的iCMBA-预聚物溶于1,2-二氯乙烷或1,4-二氧六环中。通过由1,2-二氯乙烷或1,4-二氧六环溶液在水中沉淀随后冷冻干燥来纯化iCMBA-预聚物。
对于(PUCMBA-alt-PEG)合成，通常，在250mL三口烧瓶中，将0.01mol CMBA-二元醇和0.15g辛酸亚锡溶于100mL 1,2-二氯乙烷中，并通过非共沸蒸馏至烧瓶中剩余50mL溶液而除去水。当烧瓶已冷却时，将实施例1中制备的0.01摩尔PEG-二异氰酸酯注入烧瓶中。在75℃下，在氮气气氛下将反应混合物搅拌48小时。将粘稠溶液产物冷却至室温并使其能够在石油醚和甲醇(20/1，v/v％)的混合物中沉淀。收集产物并在40℃下真空干燥至恒重。平均产率为90％。用类似于实施例12的方法制备XPUCMBA-alt-PEG。
实施例15
带有叠氮基团的基于PCL的可点击无规嵌段聚氨酯(RanPU-N3)的合成的实例
在100mL三口烧瓶中，将0.003mol量的PCL-二元醇溶于50mL1,2-二氯乙烷中。在105℃下通过共沸蒸馏除去水分。将约20mL的剩余溶液转移到25mL注射器中，并将其连同0.003摩尔的2,2-二(叠氮基甲基)丙-1,3-二醇(根据Jian Yang等，Advanced Materials2014,26,1906–1911制备)在5mL 1,2-二氯乙烷中的溶液一起缓慢地滴加到实施例1中制备的PEG-二异氰酸酯(0.006mol)的烧瓶中。在75℃下，使反应再进行48小时，将粘稠溶液产物冷却至室温并使其能够进一步进行点击反应。
实施例16
带有炔基的可点击无规嵌段聚氨酯(RanPU-Al)的合成的实例
在100mL三口烧瓶中，将0.003mol量的PCL-二元醇溶于50mL1,2-二氯乙烷中。在105℃下通过共沸蒸馏除去水分。将约20mL的剩余溶液转移到25mL注射器中，并将其连同0.003摩尔的如J Yang等人[45]所述而制备的2,2-二(羟甲基)丙酸炔丙酯(炔-二元醇)在5mL 1,2-二氯乙烷中的溶液一起缓慢地滴加到实施例1中制备的PEG-二异氰酸酯(0.006mol)的烧瓶中。在75℃下，使反应再进行48小时。
实施例17
通过点击化学合成交联的无规嵌段聚氨酯(XRanPU-Click)的实例
据认为，有利的是合成生物材料而不使用任何潜在有毒的金属离子。因此，虽然可以使用铜催化的叠氮和炔的点击反应，但这并不是该制备的选择。在此，通过在100℃下将RanPU-N3和RanPU-Al的混合物加热3天来产生热同步二元(TSB)交联点击化学。因此，将等量的RanPU-N3(实施例15)和RanPU-Al(实施例16)溶于1,2-二氯乙烷中以制备膜。在100℃下，在真空下将该膜加热3天，从而得到交联的交替嵌段聚氨酯(XRanPU-click)。
实施例18
带有叠氮基团的基于PCL和PEG的可点击交替嵌段聚氨酯(AltPU-N3)的合成的实例
在100mL三口烧瓶中，将0.003mol量的PCL-二元醇溶于50mL1,2-二氯乙烷中。在105℃下通过共沸蒸馏除去水分。将约20mL的剩余溶液转移到25mL注射器中，并将其缓慢地滴加到实施例1中制备的PEG-二异氰酸酯(0.006mol)的烧瓶中，并在75℃下反应24小时，从而得到PCL-PEG二异氰酸酯。接着，将0.003摩尔的根据Jian Yang等人的方案(Clickchemistry plays a dual role in biodegradable polymer design.Adv Mater.2014；26:1906-11)而制备的2,2-二(叠氮基甲基)丙-1,3-二醇在5mL 1,2-二氯乙烷中的溶液添加到上述PCL-PEG二异氰酸酯溶液中。在75℃下，使反应再进行48小时，然后将所得粘稠溶液产物冷却至室温并使其能够在石油醚和甲醇(20/1，v/v％)的混合物中沉淀。收集产物并在40℃下真空干燥至恒重。
实施例19
带有炔基的基于PCL和PEG的可点击交替嵌段聚氨酯(AltPU-Al)的合成的实例。
在100mL三口烧瓶中，将0.003mol量的PCL-二元醇溶于50mL1,2-二氯乙烷中。在105℃下通过共沸蒸馏除去水分。将约20mL的剩余溶液转移到25mL注射器中，并将其缓慢地滴加到实施例1中制备的PEG-二异氰酸酯(0.006mol)的烧瓶中，并在75℃下反应24小时，从而得到PCL-PEG二异氰酸酯。接着，将0.003摩尔根据Jian Yang等人的方案(Clickchemistry plays a dual role in biodegradable polymer design.Adv Mater.2014；26:1906-11)制备的2,2-二(羟甲基)丙酸炔丙酯(炔-二元醇)在5mL 1,2-二氯乙烷中的溶液添加到上述PCL-PEG二异氰酸酯溶液中。在75℃下，使反应再进行48小时，然后将所得的粘稠溶液产物冷却至室温并使其能够在石油醚和甲醇(20/1，v/v％)的混合物中沉淀。收集产物并在40℃下真空干燥至恒重。
实施例20
通过点击化学合成交联的交替嵌段聚氨酯(XAltPU-Click)的实例
据认为，有利的是合成生物材料而不使用任何潜在有毒的金属离子。因此，虽然可以使用铜催化的叠氮和炔的点击反应，但这并不是该制备的选择。在此，通过在100℃下将AltPU-N3和AltPU-Al的混合物加热3天来产生热同步二元(TSB)交联点击化学。因此，将等量的AltPU-N3和AltPU-Al溶于1,2-二氯乙烷中以制备膜。在100℃下，在真空下将该膜加热3天，从而得到交联的交替嵌段聚氨酯(XRanPU-click)。
或者，将0.005mol PCL-二元醇、0.001摩尔的炔-二元醇和0.006摩尔的PEG-二异氰酸酯全部一起添加到烧瓶中，以在75℃下反应48小时。将所得的粘稠溶液产物冷却至室温并使其能够进一步进行点击反应。
实施例21
含叠氮二元醇和含炔二元醇的选择如图2所示。
H1：2,2-二(叠氮基甲基)丙-1,3-二醇；
H2：2-(叠氮基甲基)-2-甲基丙-1,3-二醇；2-(叠氮基甲基)-2-乙基丙-1,3-二醇。
I1：2,2-二(羟甲基)丙酸炔丙酯；
I2：2-甲基-2-(丙-2-炔基)丙-1,3-二醇；
I3：2,2-二(丙-2-炔基)丙-1,3-二醇；
I4：R＝CH3，R1＝O，1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基丙炔酸酯；R＝CH2CH3，R1＝O，1-羟基-2-(羟甲基)丁-2-基丙炔酸酯；R＝CH3，R1＝NH，N-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)丙酰胺；R＝CH2CH3，R1＝NH，N-(1-羟基-2-(羟甲基)丁烷-2-基)丙酰胺
I5：R＝CH3，1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基丙炔酸酯；R＝CH2CH3，1-羟基-2-(羟甲基)丁-2-基丙炔酸酯；
I6：1,3-二羟基-2,4-基丙炔酸酯。
实施例22
炔改性的叶酸(FA-Al)的合成的实例。
将叶酸(4.41g，0.01mol)和过量的炔丙醇(0.866mL，1.5eq.)溶于DMSO(20mL)中，将二环己基-碳二亚胺(DCC，2.27g，0.011mol)和4-(二甲氨基)-吡啶(DMAP，0.013g，相对于DCC为0.01eq.)溶于20mL DMSO中并将其缓慢地滴加到叶酸的DMSO溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌24小时，然后通过过滤来除去沉淀。然后将过滤后的溶液在乙醚中沉淀出来、离心并在乙醚中洗涤，随后真空干燥之后，得到改性的叶酸。
实施例23
通过点击化学合成含叶酸的聚氨酯的实例。
通过点击化学，实施例15中的RanPU-N3和实施例18中的AltPU-N3可以与FA-Al反应，从而生成RanPU-FA和AltPU-FA。AltPU-N3和FA-Al之间的摩尔比可以为1/0.1到1/1不等。
通过点击化学，FA-Al(实施例22)可以与上述任意含叠氮的PU反应。
实施例24
用于神经引导导管(NGC)制造和移植的策略
按照实施例3制造多孔NGCs。可以按照我们先前的出版物中所述制造多通道NGC(Fabrication and characterization of biomimetic multichanneled crosslinked-urethane-doped polyester tissue engineered nerve guides.J Biomed Mater ResA.2013)。如图7所示，对于中空多孔NGC，NGC壁的孔径可以从0nm到500微米(理想地，小于50微米)变化，壁厚度可以从100微米到2mm变化。可以将NGC缝合到神经残段或粘合到神经末稍。对于多通道NGC，可以将NGC的两端特别设计为无通道的，以便通过缝合和粘合来包住神经末梢。非通道部分应该至少大于或等于需要桥接的神经的尺寸，并且只需要固定神经末稍即可。对于无缝合的NGC移植，则使NGC的末端部分(如果是多通道NGC则为无沟槽的)浸入生物胶水/生物粘合剂，或者将生物胶水/生物粘合剂注射到NGC的末端部分，所述生物胶水/生物粘合剂如纤维蛋白胶、iCMBA以及任意其他使胶水/粘合剂能够涂覆/吸附在多孔支架的末端部分的胶合物。神经末稍也将涂覆生物胶水/生物粘合剂。然后，将NGC对准、包住并粘接神经末端。
实施例25
在补充了叶酸的培养基中培养Schwann细胞和PC-12细胞的实例。CCK试验对于补充了叶酸的培养基培养的Schwann细胞和PC-12细胞的细胞毒性表明，表明高达1250mg/L的叶酸对两种细胞均无细胞毒性(图8)。补充了叶酸的培养基可以以剂量依赖的方式促进PC-12神经突向外生长速率。在研究的浓度范围内，50mg/L至100mg/L叶酸补充剂对于促进PC-12分化和神经突生长是最佳的。结果显示出将PC-12细胞在含有5ng/ml神经生长因子的补充了叶酸的神经分化培养基中培养3天时的剂量依赖的神经突向外生长活性。叶酸为50mg/L时观察到最高的神经突生长。
实施例26
本实施例研究了补充在细胞培养基中的叶酸对于以下两种相关细胞系的神经营养作用：Schwann细胞(PNS的神经胶质细胞)和PC12细胞(衍生自大鼠肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤的细胞系)。叶酸浓度高达1000mg/L的细胞培养基维持了两种细胞系的存活率(细胞存活率>80％)。其他已进行的研究包括1)Schwann细胞迁移研究，2)PC12细胞神经突向外生长试验，3)PC12细胞中微管相关蛋白-2(MAP-2)的蛋白质印迹分析，4)对Schwann和PC12两种细胞的全DNA甲基化的定量，使用不同浓度的叶酸强化培养基，以及5)叶酸对神经再生的影响的体内检测。Schwann细胞迁移对受损神经的髓鞘再生非常重要，因此我们使用transwell模型(孔径8m)和基于微通道的迁移试验研究了叶酸促进Schwann细胞迁移的趋化能力。对于transwell模型，使细胞能够粘附在滤器上1小时，然后迁移至滤器的底部一侧4小时。向含有50mg/L叶酸的细胞培养基迁移的Schwann细胞数量最多(相比于含有4mg/L、100mg/L和200mg/L叶酸的培养基)。同样地，在连接两个填充有含有不同浓度叶酸的培养基的小室的微通道(宽度：200μm)中，使用活细胞成像监视Schwann细胞迁移。每隔15分钟拍摄细胞的连续相差图像，同时使细胞能够在填充有低叶酸培养基的细胞室的左侧小室与填充有高叶酸培养基(50mg/L)的右侧小室之间的通道中迁移。连续图像清楚地显示Schwann细胞从低叶酸培养基迁移到高叶酸培养基。为了确定可以产生最大轴突再生的叶酸浓度的范围，我们使用免疫细胞化学分析和Image J软件研究了不同浓度的叶酸对于提高PC12细胞的神经突延伸的影响。通过测量这样的神经突来确定平均神经突长度，这种神经突长于从各组随机选择的至少100个神经元胞体直径的两倍。基于我们的发现，与含有1.3mg/L叶酸(在第7天，<100μm)以及其他叶酸浓度的对照培养基相比，50mg/L至100mg/L叶酸连同50ng/mL NGF能最大限度地促进神经突向外生长(在第7天，>150μm)。为了更好地理解叶酸对PC12分化的作用，使用蛋白质印迹法对以不同浓度的叶酸培养2周的PC12细胞的裂解物中的微管相关蛋白-2(MAP-2)进行定量。MAP-2作为神经元的敏感性和特异性标记物，是与早期发育阶段的神经突和树突的形成有关的蛋白。在存在或缺乏NGF(50ng/mL)的情况下，将PC12细胞与含有三种浓度的叶酸(1.3mg/L、50mg/L和100mg/L)的细胞培养基一起培养14天。在存在NGF的情况下，50mg/L的叶酸培养基产生了比对照培养基(1.3mg/L叶酸)高2.56倍的MAP-2蛋白表达。即使在缺乏NGF的情况下，与含有1.3mg/L叶酸的对照样品相比，补充了叶酸的培养基(含有50mg/L和100mg/L叶酸)产生了高2.22-2.30倍的MAP-2表达。图9。由于据认为叶酸通过催化DNA甲基化来促进神经元分化，所以经过在不同的叶酸培养基中培养之后，对Schwann细胞和PC12细胞两者中的全DNA甲基化进行定量。在培养Schwann细胞和PC12细胞两者的第二天，50mg/L叶酸的全DNA甲基化水平最高。将对这一现象进行进一步检测，从而确定全DNA甲基化或基因特异性DNA甲基化是否以及如何与神经胶质细胞和神经元细胞的分化相关。在手术(在大鼠(180g至220g，N＝26)中造成2cm坐骨神经间隙)和移植之后4周，与对照CUPE和PCL NGC相比，初步体内研究显示出叶酸强化的抗扭结CUPE NGC在它们的以下方面的令人兴奋的结果：较低的自体吞噬、改进的电生理学结果(表示为神经传导速度或NCV)和更好的坐骨神经功能指数(SFI)。通过将NGCs浸入含有100mg/L叶酸的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中并冷冻干燥的方法制备叶酸-CUPE(fCUPE)和叶酸-PCL(fPCL)NGCs。按照Bain等人所述计算SFI值。还值得注意的是，与自体移植物相比，叶酸-CUPE NGCs显示出更好的SFI结果和可比的NCV结果。这些引人注目的体外和体内数据清楚地表明，可以在NGC设计中将叶酸用作神经营养因子，用于促进周围神经再生。
实施例27
图5示出了本文所述的神经导管的一个实施方案。参照图5，神经导管为可以由本文所述的聚合物材料形成的多孔神经导管。此外，多孔神经导管的降解速率或生物降解速率根据神经导管的位置或空间区域的变化而改变。具体而言，在图5的实施方案中，在神经导管的近端和远端处，神经导管降解得更快，而在神经导管的中部区域则降解得更慢。因此，神经导管表现出降解速率梯度。这种梯度可以通过由多种材料形成神经导管来实现，所述材料具有不同的降解速率，包括在体内时。多种材料可以包括上文所述的多种不同的聚合物材料，包括交替或无规嵌段聚氨酯材料。多种材料还可以包括其他材料，如PLLA、PLGA、PCL、PVA或胶原蛋白植入材料。通常，可以使用与本公开的目的不矛盾的任意材料来形成具有本实施例中所述结构的神经导管。此外，具有这种结构的神经导管(在一些情况下)可以允许降解曲线(在时间和空间两者)匹配或对应于组织生长模式，如神经组织生长模式。还应该理解，神经导管可以为中空管或多通道管状结构。
实施例28
图7示出了本文所述的神经导管的一个实施方案。参照图7，神经导管具有锥形的管状结构或形态。因此，管状神经导管的内部和/或外部直径可以从神经导管的近端到远端各不相同。更特别地，神经导管的内部和/或外部直径可以从近端到远端增大或减小，包括以大致连续的方式(与波动方式或“脊-和-谷”方式相反)，使得导管的一端相比于另一端具有更大的内部和/或外部直径。这种结构可能特别有利于随着向远端行进而逐渐变细的神经。通常，个体患者身高越高，个体的四肢越长，而远端神经则可能变得越细。因此，本文所述的神经导管的形状或形态因子可以基本上模仿渐细的神经组织，因而有助于导管放置和组织再生。
可以使用颗粒沥滤法或气体发泡法为实施例27和28的神经导管提供多孔结构。可以通过静电纺丝、熔融挤出或3D打印来形成纤维状和多孔导管。而且，对于实例27和28两者而言，神经导管的纤维可以周向排列对齐或随机对齐。此外，纤维直径可以为10nm至2mm。
在本公开中仅示出和描述了本发明的优选实施方案及其多样性的实例。应该理解的是，本发明能够用于各种其他组合和环境，并且能够在本文所表达的本发明原理的范围内进行改变或修改。因此(例如)本领域技术人员将认识到，或仅使用常规实验就能够确定本文所述的具体物质、步骤和布置的诸多等同物。认为这样的等同物在本发明的范围内，并且包括在以下权利要求中。

Claims (47)

1.一种医疗设施，其由一种交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物形成，所述交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物包含：
多个第一嵌段，该第一嵌段由第一生物可降解聚合物或低聚物形成；
多个第二嵌段，该第二嵌段由不同于所述第一生物可降解聚合物或低聚物的第二生物可降解聚合物或低聚物形成；和
叶酸；
其中所述第一嵌段和第二嵌段通过氨基甲酸酯键连接并经由柠檬酸酯交联，且
其中所述交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物被配置为将叶酸递送至周围神经系统损伤部位，
其中所述第一或第二生物可降解聚合物或低聚物包含二元醇封端的聚酯或二异氰酸酯封端的聚酯，该聚酯由(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇的反应产物制备，其中所述柠檬酸盐或柠檬酸酯具有式(I)的结构：
Figure FDA0003373757960000011
其中R1、R2和R3独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或M+；R4为-H或M+；并且M+为金属阳离子。
2.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述第一生物可降解聚合物或低聚物包含二元醇封端的脂肪族聚酯，并且所述第二生物可降解聚合物或低聚物包含二异氰酸酯封端的亲水性聚合物或低聚物。
3.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述第一生物可降解聚合物或低聚物包含二元醇封端的聚酯，并且所述第二生物可降解聚合物或低聚物包含二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯。
4.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述第一或第二生物可降解聚合物或低聚物具有式(II)的结构：
Figure FDA0003373757960000021
其中R1为-OH、-NCO或-R4-NCO；
R2为-H或-R5-NCO；
R3为-H或-CH3；
R4和R5独立地为具有1个至30个碳原子的亚烷基、亚烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷氧基、亚芳氧基或氨基甲酸酯残基；并且
n为10至1000之间的整数，
条件是R1和R2两者均为所述聚合物或低聚物提供羟基基团或者两者均为所述聚合物或低聚物提供异氰酸酯基团。
5.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述第一生物可降解聚合物或低聚物包含二元醇封端的聚(D,L-乳酸-共聚-乙醇酸)、聚(乳酸)、聚己内酯、聚羟基链烷酸酯、聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物、聚(谷氨酸)-聚(乙二醇)共聚物、聚羟基丁酸酯或它们的组合。
6.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述第二生物可降解聚合物或低聚物包含二异氰酸酯封端的聚(D,L-乳酸-共聚-乙醇酸)、聚(乳酸)、聚己内酯、聚羟基链烷酸酯、聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物、聚(谷氨酸)-聚(乙二醇)共聚物、聚羟基丁酸酯或它们的组合。
7.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述多元醇包含C2-C20α,ω-正链烷二元醇。
8.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述多元醇包含聚(乙二醇)。
9.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述多元醇包含聚(丙二醇)。
10.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述聚酯包含(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇以及(iii)胺、酰胺或异氰酸酯的反应产物。
11.根据权利要求10所述的医疗设施，其中所述聚酯包含(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇以及(iii)二异氰酸酯的反应产物。
12.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述聚酯包含(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇或(iii)多元羧酸的反应产物。
13.根据权利要求12所述的医疗设施，其中所述多元羧酸或其功能等价物包含马来酸、马来酸酐、富马酸或富马酰氯。
14.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述聚酯包含(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇以及(iii)氨基酸或含有伯胺基团的分子的反应产物。
15.根据权利要求14所述的医疗设施，其中所述氨基酸包含α-氨基酸或烷基取代的α-氨基酸。
16.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述聚酯包含(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇以及(iii)含儿茶酚的物质的反应产物。
17.根据权利要求16所述的医疗设施，其中所述含儿茶酚的物质包含多巴胺、L-3,4-二羟基苯丙氨酸、D-3,4-二羟基苯丙氨酸或3,4-二羟基氢化肉桂酸。
18.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述聚酯由一种或多种式(A)的单体以及一种或多种式(B1)或(B2)的单体形成：
Figure FDA0003373757960000041
Figure FDA0003373757960000042
和
Figure FDA0003373757960000043
其中R1、R2和R3独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或M+；
R4为-H；
R5为-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R6为-H、-CH3或-CH2CH3；
M+为Na+或K+；并且
n和m独立地为1至20的整数。
19.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述聚酯由一种或多种式(A)的单体、一种或多种式(B1)或(B2)的单体以及一种或多种式(C)的单体形成：
Figure FDA0003373757960000044
Figure FDA0003373757960000051
Figure FDA0003373757960000052
和
Figure FDA0003373757960000053
其中R1、R2和R3独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或M+；
R4为-H；
R5为-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R6为-H、-CH3或-CH2CH3；
M+为Na+或K+；
n和m独立地为1至20的整数；并且
p为1至10的整数。
20.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述聚酯由一种或多种式(A)的单体、一种或多种式(B1)或(B2)的单体以及一种或多种式(D1)或(D2)的单体形成：
Figure FDA0003373757960000054
Figure FDA0003373757960000055
Figure FDA0003373757960000056
和
Figure FDA0003373757960000057
其中R1、R2和R3各自独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或M+；
R4为-H；
R5为-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R6为-H、-CH3或-CH2CH3；
R9为-H、-CH3或-CH2CH3；
M+为Na+或K+；并且
n和m各自独立地为1至100的整数。
21.根据权利要求20所述的医疗设施，其中n和m各自独立地为1至20的整数。
22.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述聚酯由一种或多种式(A)的单体、一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)的单体以及一种或多种式(E)的单体形成：
Figure FDA0003373757960000061
Figure FDA0003373757960000062
和
Figure FDA0003373757960000063
其中R1、R2和R3独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或M+；
R4为-H；
R5为-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R6为-H、-CH3或-CH2CH3；
R12为氨基酸侧链；
M+为Na+或K+；并且
n和m独立地为1至20的整数。
23.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述聚酯由一种或多种式(A)的单体、一种或多种式(B1)或(B2)的单体以及一种或多种式(F)的单体形成：
Figure FDA0003373757960000071
Figure FDA0003373757960000072
和
Figure FDA0003373757960000073
其中R1、R2和R3独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或M+；
R4为-H；
R5为-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R6为-H、-CH3或-CH2CH3；
R14、R15、R16和R17独立地为-H、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR18)NH2或-CH2(CH2)xCOOH；
R18为-COOH或-(CH2)yCOOH；
M+为Na+或K+；
n和m独立地为1至20的整数；
x为0至20的整数；并且
y为1至20的整数。
24.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述聚酯由一种或多种式(A)的单体和一种或多种式(B4)、(B5)或(B6)的单体形成：
Figure FDA0003373757960000081
Figure FDA0003373757960000082
和
Figure FDA0003373757960000083
其中
R1、R2和R3独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或M+；
R4为-H；
R22为-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-NH2、NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-N(CH3)2或-CH2CH2N(CH2CH3)2；
R23为-H、-CH3或-CH2CH3；
R24为-H或-CH3；
R25为-(CH2)a-、-(CH2CH2O)b-或-(CH2OCH2)b-；
R26为-H、-CH3或C2-C20烷基；
R27为-H、-C(O)CH3或-C(O)CH2CH3；
R28和R29独立地为-OH或-NH2；
M+为一价金属阳离子；
X和Y独立地为-O-或-NH-；
Z为-H、-CH3、-(CH3)2、-(CH2CH3)2或
Figure FDA0003373757960000091
a为0至20的整数；
b为0至2000的整数；
n和m各自独立地为1至100的整数；
n1为1至2000之间的整数；并且
m1和p独立地为1至20的整数；并且
其中式(B4)的单体的至少一个末端含有-OH或-NH2。
25.根据权利要求24所述的医疗设施，其中n和m各自独立地为1至20的整数。
26.根据权利要求24所述的医疗设施，其中所述聚酯由一种或多种式(A)的单体、一种或多种式(B4)、(B5)或(B6)的单体以及一种或多种含有一个或多个炔基团或者一个或多个叠氮基团的单体形成。
27.根据权利要求26所述的医疗设施，其中所述一种或多种含有一个或多个叠氮基团的单体包含式(H1)或(H2)的单体：
Figure FDA0003373757960000092
其中R30为-CH3或-CH2CH3。
28.根据权利要求26所述的医疗设施，其中所述一种或多种含有一个或多个炔基团的单体包含式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)或(I6)的单体：
Figure FDA0003373757960000101
其中R30为-CH3或-CH2CH3；并且
X为-NH-或-O-。
29.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述第一生物可降解聚合物或低聚物和所述第二生物可降解聚合物或低聚物各自的重均分子量为至少300。
30.根据权利要求29所述的医疗设施，其中所述第一生物可降解聚合物或低聚物和所述第二生物可降解聚合物或低聚物各自的重均分子量为至少400。
31.根据权利要求29所述的医疗设施，其中所述第一生物可降解聚合物或低聚物和所述第二生物可降解聚合物或低聚物各自的重均分子量为至少500。
32.根据权利要求1所述的医疗设施，其中将所述叶酸非共价地包埋于所述交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物中。
33.根据权利要求1所述的医疗设施，其中将所述叶酸共价地键合至所述交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物上。
34.根据权利要求33所述的医疗设施，其中将所述叶酸作为侧基共价地键合至所述交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物上。
35.根据权利要求33所述的医疗设施，其中所述叶酸通过点击化学部分的反应产物共价地键合至所述交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物上。
36.根据权利要求33所述的医疗设施，其中所述叶酸通过炔和叠氮化物的反应产物共价地键合至所述交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物上。
37.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述医疗设施为神经生长导管。
38.根据权利要求37所述的医疗设施，其中所述神经生长导管具有内核-外壳或内腔-外部支架结构，该结构包含具有第一孔隙率的内核或内腔部件以及在所述内核或内腔部件周围的具有第二孔隙率的外壳或外部支架部件，所述第二孔隙率不同于所述第一孔隙率。
39.根据权利要求38所述的医疗设施，其中所述内核部件显示出比所述外壳部件更高的孔隙率。
40.根据权利要求37所述的医疗设施，其中：
所述神经生长导管具有近端、远端、在所述近端和所述远端之间的中部区域；并且
所述神经生长导管的降解速率随着神经生长导管内位置的变化而改变。
41.根据权利要求40所述的医疗设施，其中所述神经生长导管在所述神经生长导管的所述近端和所述远端降解得更快，而在所述神经生长导管的所述中部区域降解得更慢。
42.根据权利要求41所述的医疗设施，其中所述神经生长导管由多种在体内降解速率不同的材料形成。
43.根据权利要求37所述的医疗设施，其中：
所述神经生长导管为管状神经导管，其具有近端、远端和直径；并且
所述管状神经导管的所述直径从所述神经生长导管的所述近端到所述远端各不相同。
44.根据权利要求43所述的医疗设施，其中所述神经生长导管的所述直径从所述近端到所述远端减小。
45.根据权利要求43所述的医疗设施，其中所述神经生长导管的所述直径以大致连续的方式减小。
46.根据权利要求38所述的医疗设施，其中所述医疗设施为创伤敷料。
47.根据权利要求1所述的医疗设施，其中所述医疗设施为用于跗骨修复的膜。
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