JP2019504922A - 生物医学的応用のためのポリマー材料 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その開示全体が参照により本明細書に援用される、2015年11月30日に出願した米国特許仮出願第62/260752号明細書に基づく利益を主張するものである。
を有する。ジオールは、他の官能基、例えば、アジドまたはアルキン基を含むことができ、ポリオールは、例えば、C2〜C20のα,ω−n−アルカンジオール、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)を含むことができる。
を有する。
を有する。
ジイソシアナート末端PEGを、Schouten et.al., Biomaterials 2005, 26, 4219−4228にいくつかの修正をして合成した。簡潔に言えば、100mL二口フラスコ中で、無水1,2−ジクロロエタン30mLに、PEG 2.4g(Mn=400、6×10−3mol)およびオクタン酸第一スズ0.06gを100℃で溶解した。次いで、系中の微量の水を、共沸蒸留により、フラスコに1,2−ジクロロエタン15mLが残るまで除去した。残留する溶液15mLを20mLの注射器に移した。この溶液を、HDI 2.0g(12×10−3mol)および1,2−ジクロロエタン20mLが予め投入された250mL三口フラスコに滴下添加した。窒素ガス下で50℃において5時間反応を実施した。残留するPEG−ジイソシアナートを、さらに使用するためにフラスコに維持した。
100mLの3口フラスコ中で、0.006molの量のPCL−ジオールを1,2−ジクロロエタン60mLに溶解した。水分を105℃における共沸蒸留によって除去した。約20mLの残留する溶液を25mLの注射器に移し、実施例1で調製したPEG−ジイソシアナートのフラスコ中に緩徐に滴下した。75℃で48時間の反応後、粘性の溶液生成物を室温まで冷却させ、石油エーテルおよびメタノール(20/1、体積/体積%)の混合物中で沈殿させた。生成物を回収し、真空下40℃で一定の重量まで乾燥した。平均収率は90%であった。全面的な合成手順を以下のスキームで例示する。
ポリウレタン神経誘導導管の製作
多孔質ポリウレタン神経誘導導管を、ディップコーティングおよび塩浸出方法を用いて調製した。典型的には、ブロックコポリマー(架橋前)1gをN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)10mLに、60℃で1時間溶解した。次いで、NaCl粒子(5〜10μm)2gを、多孔質導管製作用ポロゲンとして、該溶液に添加し、十分混合した。外径1.5mmのステンレススチ−ル線を金型として使用した。金型を上記塩懸濁液に15秒間浸漬し、次いで取り出して3分間溶媒蒸発させた。上記のディップコーティングおよび乾燥サイクルを、所望のコーティング厚さが得られるまで、必要に応じて5回以上繰り返した。最後のコーティング後、コーティングスラリーを有する金型を、清浄な白色の紙またはTeflonシート上で回転して、金型上のコーティングの充填物を固めた。次いで、得られたポリマー/塩のコーティングを2日間空気乾燥し、2日間真空乾燥し、続いて架橋して/架橋せずに、次いで脱イオン水中で塩浸出し、凍結乾燥し、脱型して、多孔質神経誘導導管を得た。
実施例2で調製したPUCL−alt−PEG 5グラムをDMF 20mLに溶解して、透明な溶液を作製した。様々な量の葉酸(0.1mg〜1000mg)をDMF 10mLに溶解して、別の溶液を作製した。2種の溶液を均一に混合し、自然乾燥した。葉酸を含有するPUCL−alt−PEGの膜を調製した。あるいは、上記のようにして、AltPUの足場を調製した。様々な量の葉酸(0.1mg/L〜1000mg/L)を脱イオン(DI)水またはPBSに溶解した。足場を上記のFA溶液に24時間浸漬し、続いて凍結乾燥することによって、FAltPU足場を得た。
触媒として無水トルエン−p−スルホン酸を用いて、精製されたPLGAおよび1,4−ブタンジオールの間のエステル交換反応によって、PLGA−ジオールを調製した。典型的には、PLGA(5g;MW 5×104)をクロロホルム100mLに溶解し、30分間還流し、続いて、トルエン−p−スルホン酸(1.5g)および1,4−ブタンジオール(5g)を添加した。75℃の還流下、18時間反応を実施し、室温まで冷却した。得られた溶液を蒸留水で4回洗浄して、未反応の1,4−ブタンジオールおよび触媒を除去し、次いで濃縮し、減圧下で乾燥した。生成物を真空下一定の重量まで乾燥した。平均収率は約80%であった。分子量2000を有するPLGA−ジオールを得た。
J.Yang et al. (Synthesis and evaluation of poly (diol citrate) biodegradable elastomers. Biomaterials. 2006; 27, 1889-98に従って、POC−ジオールプレポリマーを合成した。簡潔に言えば、注入口および排出口付きの三口反応フラスコ中で、クエン酸および1,8−オクタンジオールを1:1.1のモル比で、160〜165℃において塊状重合させた。混合物が溶融した後、温度を140℃まで低下させ、反応混合物をさらに60分撹拌して、POCプレポリマーを生じさせた。プレポリマーを、脱イオン水中に滴下で沈殿させることによって精製した。沈殿したプレポリマーを回収し、凍結乾燥して、精製されたPOC−ジオールプレポリマーを得た。POC−ジオールの平均分子量は、MALDI−MSによって850〜1200ダルトンと特性決定された。第一級末端ヒドロキシル基からウレタン結合を介した、POC−ジオールプレポリマーの連鎖延長によって、架橋ポリウレタンを調製した。さらなる熱架橋のために、POC−ジオールの側鎖の第三級ヒドロキシル基を使用して、POCベースの架橋ポリウレタンエラストマー(XPU−POC)を得た。
250ml 3口フラスコ中で、実施例6において調製したPOC−ジオール5.1g(0.006mol)を、1,2−ジクロロエタンまたは1,4−ジオキサン60mLに溶解した。105℃における共沸蒸留によって、水分を除去した。約20mLの残留する溶液を30mLの注射器に移し、実施例1において調製したPEG−ジイソシアナートのフラスコ中に緩徐に滴下した。75℃における48時間の反応後、粘性の溶液生成物を室温まで冷却し、石油エーテルおよびメタノール(20/1、体積/体積%)の混合物中で沈殿させた。生成物を回収し、真空下40℃において一定の重量まで乾燥した。平均収率は90%であった。
実施例7で合成した、ポリ(1,8−オクタンジオールクエン酸塩)(POC)およびPEGベースの交互ブロックポリウレタン(PUPOC−alt−PEG)溶液を、Teflonの型上に注型し、層状エアフローを備えたドラフト中ですべての溶媒が蒸発されるまで乾燥させた。得られたPUPOC−alt−PEG膜を80℃に維持されたオーブンに所定の時間移動して、架橋交互ブロックポリウレタンをドープしたPOCポリエステルエラストマー(XPUPOC−alt−PEG)を得た。
典型的には、250mLの3口フラスコにおいて、POC−ジオール0.01mol、PEG 0.01molおよびオクタン酸第一スズ0.15gを1,2−ジクロロエタンまたは1,4−ジオキサン100mLに溶解し、共沸蒸留によって水を除去し、50mLの溶液がフラスコに残留した。フラスコを75℃まで冷却したとき、1,2−ジクロロエタンまたは1,4−ジオキサン10mL中のHDI 0.02molを注入した。反応混合物を窒素雰囲気下、75℃で48時間撹拌した。粘性の溶液生成物を室温まで冷却し、石油エーテルおよびメタノール(20/1、体積/体積%)の混合物中で沈殿させた。生成物を回収し、真空下40℃において一定の重量まで乾燥した。平均収率は90%であった。得られたPUPOC−ran−PEG膜を80℃に維持されたオーブン中に所定の時間移動して、架橋された交互ブロックポリウレタンをドープしたPOCポリエステルエラストマー(XPUPOC−alt−PEG)を得た。
J.Yang et al. (Development of aliphatic biodegradable photoluminescent polymers. Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America. 2009; 106: 10086-91)に従って、BPLP−ジオールプレポリマーを合成した。簡潔に言えば、クエン酸および1,8−オクタンジオールを1:1.1のモノマーのモル比で組み合わせ、L−システイン(または他のアミン含有分子)を、L−システイン/クエン酸のモル比0.2で追加して撹拌した。160℃において20分間で溶融した後、温度を140℃まで低下させ、さらに75分連続的に撹拌して、BPLP−システイン(BPLP−Cys)ジオールプレポリマーを得た。BPLP−ジオールプレポリマーを、プレポリマー溶液を水中に沈殿させることによって精製し、続いて凍結乾燥した。BPLP−ジオールの平均分子量は、MALDI−MSによって800と特性決定された。第一級末端ヒドロキシル基からウレタン結合を介した、BPLP−ジオールプレポリマーの連鎖延長によって、BPLPベースのポリウレタン(PU−BPLP)を調製した。BPLP−ジオールの側鎖第三級ヒドロキシル基をさらなる熱架橋に使用して、BPLPベースの架橋ポリウレタンエラストマー(XPU−BPLP)を得た。
250ml 3口フラスコ中で、実施例10において調製したBPLP−ジオール5.0g(0.006mol)を、1,2−ジクロロエタン60mLに溶解した。105℃における共沸蒸留で水分を除去した。約20mLの残留する溶液を30mLの注射器に移し、実施例1において調製したPEG−ジイソシアナートのフラスコ中に緩徐に滴下した。75℃における48時間の反応後、粘性の溶液生成物を石油エーテルおよびメタノール(20/1、体積/体積%)の混合物中で沈殿させた。生成物を回収し、真空下40℃において一定の重量まで乾燥した。平均収率は90%であった。
実施例10において合成したBPLP−ジオールおよびPEGベースの交互ブロックポリウレタン(PUBPLP−alt−PEG)溶液を、Teflonの型上にキャストし、層状エアフローを備えたドラフト中ですべての溶媒が蒸発するまで乾燥させておいた。得られたPUBPLP−alt−PEG膜をオーブンに移動し、後重合のために80℃に4日間維持して、架橋交互ブロックポリウレタンをドープしたBPLPポリエステルエラストマー(XPUPOC−alt−PEG)を得た。
典型的には、250mLの3口フラスコにおいて、POC−ジオール0.01mol、PEG 0.01molおよびオクタン酸第一スズ0.15gを1,2−ジクロロエタン100mLに溶解し、共沸蒸留によって水を除去し、50mLの溶液がフラスコに残留した。フラスコを75℃まで冷却したとき、1,2−ジクロロエタン10mL中のHDI 0.02molを注入した。反応混合物を窒素雰囲気下、75℃で48時間撹拌した。粘性の溶液生成物を室温まで冷却し、石油エーテルおよびメタノール(20/1、体積/体積%)の混合物中で沈殿させた。生成物を回収し、真空下40℃において一定の重量まで乾燥した。平均収率は90%であった。
CMBA−ジオールプレポリマーを、M.Mehdizadeh et al.(Injectable citrate-based mussel-inspired tissue bioadhesives with high wet strength for sutureless wound closure. Biomaterials. 2012; 33: 7972-83)にいくつかの修正をして合成した。簡潔に言えば、1:1.1のモノマーモル比のクエン酸および1,8−オクタンジオールを160℃において20分間溶融した。次に、窒素ガスフロー下、ドパミンの計算量を混合物に添加した。透明な溶液を形成するのに十分な時間静置した後、真空下温度を140℃まで低下させ、所望の分子量が得られるまでに必要な時間撹拌した。得られたiCMBA−ジオールプレポリマーを1,2−ジクロロエタンまたは1,4−ジオキサンに溶解した。iCMBA−プレポリマーを、1,2−ジクロロエタンまたは1,4−ジオキサン溶液から水中に沈殿させることによって精製し、続いて凍結乾燥させた。
CMBA−ジオールプレポリマーを、M. Mehdizadeh et.al., [43]にいくつかの修正をして合成した。簡潔に言えば、1:1.1のモノマーモル比のクエン酸および1,8−オクタンジオールを160℃において20分間溶融した。次に、窒素ガスフロー下、ドパミンの計算量を混合物に添加した。透明な溶液を形成するのに十分な時間静置した後、真空下温度を140℃まで低下させ、所望の分子量が得られるまでに必要な時間撹拌した。得られたiCMBA−プレポリマーを1,2−ジクロロエタンまたは1,4−ジオキサンに溶解した。iCMBA−プレポリマーを、1,2−ジクロロエタンまたは1,4−ジオキサン溶液から水中に沈殿させることによって精製し、続いて凍結乾燥させた。架橋XPU−CMBAを、実施例6と同様の手順で調製した。
CMBA−ジオールプレポリマーを、M. Mehdizadeh et.al., [43]にいくつかの修正をして合成した。簡潔に言えば、1:1.1のモノマーモル比のクエン酸および1,8−オクタンジオールを160℃において20分間溶融した。次に、窒素ガスフロー下、ドパミンの計算量を混合物に添加した。透明な溶液を形成するのに十分な時間静置した後、真空下温度を140℃まで低下させ、所望の分子量が得られるまでに必要な時間撹拌した。得られたiCMBA−プレポリマーを1,2−ジクロロエタンまたは1,4−ジオキサンに溶解した。iCMBA−プレポリマーを、1,2−ジクロロエタンまたは1,4−ジオキサン溶液から水中に沈殿させることによって精製し、続いて凍結乾燥させた。
PUCMBA−alt−PEG)合成に対しては、典型的には、250mLの3口フラスコにおいて、CMBA−ジオール0.01molおよびオクタン酸第一スズ0.15gを1,2−ジクロロエタン100mLに溶解し、共沸蒸留によって水を除去し、50mLの溶液がフラスコに残留した。フラスコを冷却したとき、該溶液を、実施例1で調製したPEG−ジイソシアナート0.01モル中に注入した。反応混合物を窒素雰囲気下、75℃で48時間撹拌した。粘性の溶液生成物を室温まで冷却し、石油エーテルおよびメタノール(20/1、体積/体積%)の混合物中で沈殿させた。生成物を回収し、真空下40℃において一定の重量まで乾燥した。平均収率は90%であった。XPUCMBA−alt−PEGを、実施例12と同様の手順で調製した。
100mLの3口フラスコ中で、0.003molの量のPCL−ジオールを1,2−ジクロロエタン50mLに溶解した。水分を105℃における共沸蒸留によって除去した。約20mLの残留する溶液を25mLの注射器に移し、1,2−ジクロロエタン5mL中の2,2−ビス(アジドメチル)プロパン−1,3−ジオール(Jian Yang et.al, Advanced Materials 2014, 26, 1906−1911に従って調製した)0.003molを加えた、実施例1で調製したPEG−ジイソシアナート(0.006mol)のフラスコ中に緩徐に滴下した。75℃においてさらに48時間反応させ、粘性の溶液生成物を室温まで冷却し、さらにクリック反応をさせた。
100mLの3口フラスコ中で、0.003molの量のPCL−ジオールを1,2−ジクロロエタン50mLに溶解した。水分を105℃における共沸蒸留によって除去した。約20mLの残留する溶液を25mLの注射器に移し、1,2−ジクロロエタン5mL中のプロパルギル2,2−ビス(ヒドロキシルメチル)プロピオナート(アルキン−ジオール)(J Yang et al.[45]に記載された通りに調製した)0.003モルを加えた、実施例1で調製したPEG−ジイソシアナート(0.006mol)のフラスコ中に緩徐に滴下した。75℃においてさらに48時間反応させた。
いずれの潜在的に有毒な金属イオンをも用いることなく、生体材料を合成することが有利であると考えられる。したがって、アジドおよびアルキンの銅触媒クリック反応は、使用することはできるが、この調製の選択肢ではない。本明細書では、熱的同時二元(TSB)架橋クリックケミストリーが、RanPU−N3およびRanPU−Alの混合物を100℃において3日間加熱することによって形成された。したがって、膜を製造するために、等量のRanPU−N3(実施例15)およびRanPU−Al(実施例16)を1,2−ジクロロエタンに溶解した。該膜を真空下100℃で3日間加熱して、架橋された交互ブロックポリウレタン(XRanPU−クリック)を得た。
100mLの3口フラスコ中で、0.003molの量のPCL−ジオールを1,2−ジクロロエタン50mLに溶解した。水分を105℃における共沸蒸留によって除去した。約20mLの残留する溶液を25mLの注射器に移し、実施例1で調製したPEG−ジイソシアナート(0.006mol)のフラスコ中に緩徐に滴下し、75℃において24時間反応させて、PCL−PEGジイソシアナートを得た。次に、1,2−ジクロロエタン5mL中の2,2−ビス(アジドメチル)プロパン−1,3−ジオール(Jian Yang et.al. ( Click chemistry plays a dual role in biodegradable polymer design. Adv Mater. 2014, 26, 1906−11に従って調製した)0.003モルを上記PCL−PEGジイソシアナート溶液に添加した。75℃においてさらに48時間反応させ、次いで得られた粘性の溶液生成物を室温まで冷却し、石油エーテルおよびメタノール(20/1、体積/体積%)の混合物中で沈澱させた。生成物を回収し、真空下40℃で一定の重量まで乾燥した。
100mLの3口フラスコ中で、0.003molの量のPCL−ジオールを1,2−ジクロロエタン50mLに溶解した。水分を105℃における共沸蒸留によって除去した。約20mLの残留する溶液を25mLの注射器に移し、実施例1で調製したPEG−ジイソシアナート(0.006mol)のフラスコ中に緩徐に滴下し、75℃において24時間反応させて、PCL−PEGジイソシアナートを得た。次に、1,2−ジクロロエタン5mL中のプロパルギル2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオナート(アルキン−ジオール)(Jian Yang et al. ( Click chemistry plays a dual role in biodegradable polymer design. Adv Mater. 2014, 26, 1906−11に従って調製した)0.003モルを上記PCL−PEGジイソシアナート溶液に添加した。75℃においてさらに48時間反応させ、次いで得られた粘性の溶液生成物を室温まで冷却し、石油エーテルおよびメタノール(20/1、体積/体積%)の混合物中で沈澱させた。生成物を回収し、真空下40℃で一定の重量まで乾燥した。
いずれの潜在的に有毒な金属イオンをも用いることなく、生体材料を合成することが有利であると考えられる。したがって、アジドおよびアルキンの銅触媒クリック反応は、使用することはできるが、この調製の選択肢ではない。本明細書では、熱的同時二元(TSB)架橋クリックケミストリーが、AltPU−N3およびAltPU−Alの混合物を100℃において3日間加熱することによって形成された。したがって、膜を製造するために、等量のAltPU−N3およびAltPU−Alを1,2−ジクロロエタンに溶解した。該膜を真空下100℃で3日間加熱して、架橋交互ブロックポリウレタン(XRanPU−クリック)を得た。
H1:2,2−ビス(アジドメチル)プロパン−1,3−ジオール;
H2:2−(アジドメチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール;2−(アジドメチル)−2−エチルプロパン−1,3−ジオール。
I1:プロパルギル2,2−ビス(ヒドロキシル−メチル)プロピオナート;
I2:2−メチル−2−(プロパ−2−イニル)プロパン−1,3−ジオール;
I3:2,2−ジ(プロパ−2−イニル)プロパン−1,3−ジオール;
I4:R=CH3、R1=O、1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルプロピオラート;R=CH2CH3、R1=O、1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブタン−2−イルプロピオラート;R=CH3、R1=NH、N−(1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)プロピオルアミド;R=CH2CH3、R1=NH、N−(1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブタン−2−イル)プロピオルアミド
I5:R=CH3、1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルプロピオラート;R=CH2CH3、1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブタン−2−イルプロピオラート;
I6:1,3−ジヒドロキシ−2,4−イルプロピオラート。
葉酸(4.41g、0.01mol)および過剰なプロパルギルアルコール(0.866mL、1.5当量)をDMSO(20mL)に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、2.27g、0.011mol)および4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(DMAP、0.013g、DCCに対して0.01当量)をDMSO 20mLに溶解し、DMSO中の葉酸溶液に緩徐に添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで沈殿物をろ過によって除去した。次いで、ろ過した溶液をジエチルエーテル中に沈殿させ、遠心分離し、ジエチルエーテル中で洗浄し、続いて真空乾燥させた後、修飾された葉酸塩が得られた。
実施例15におけるRanPU−N3および実施例18におけるAltPU−N3をFA−Alと反応させて、クリックケミストリーを介してRanPU−FAおよびAltPU−FAを形成することができる。AltPU−N3およびFA−Alの間のモル比は、1/0.1〜1/1に変化させることができる。
実施例3のように、多孔質NGCsを作製した。多チャンネルのNGCは、本発明者らの刊行物(Fabrication and characterization of biomimetic multichanneled crosslinked-urethane-doped polymer tissue engineered nerve guides, J Biomed Mater Res A. 2013)に記載されているように作製することができる。図7に示すように、中空の多孔質NGCに関して、NGC壁の孔径を0nm〜500ミクロン(理想的には50ミクロン未満)に変化させることができ、壁厚を100ミクロン〜2mmに変化させることができる。NGCを神経断端に縫合するまたは神経末端に接着することができる。多チャンネルのNGCに関して、NGCの両端は、神経末端を縫合または接着を介して包み込むのを容易にするために、チャンネルなしとして特定の設計がされる。チャンネルのない部分は、橋がかけられる神経のサイズ以上であるべきであり、神経末端を固定するのに必要なだけ長くしてもよい。無縫合NGC移植に関しては、NGCの末端部(多チャンネルのNGCの場合、チャンネルのない部分)を、フィブリングルー、iCMBAおよび任意の他のグルー等の生体グルー/生体接着物質中に浸漬するまたはそれを注入して、グルー/接着物質を多孔質足場の末端部分に被膜/吸収させる。神経末端も生体グルー/生体接着物質で被覆される。次いで、NGCを、一直線上にし、包み込み、神経末端と接着する。
Claims (52)
- 第1の生分解性ポリマーまたはオリゴマーから形成された複数の第1のブロック、および
前記第1のポリマーまたはオリゴマーとは異なる第2の生分解性ポリマーまたはオリゴマーから形成された複数の第2のブロック
を含み、
前記第1のブロックおよび第2のブロックは、ウレタン結合を介して結合され、クエン酸エステルを介して架橋されている、架橋された生分解性ブロックポリウレタンコポリマー。 - 前記第1または第2のポリマーまたはオリゴマーが、(i)クエン酸、クエン酸塩またはクエン酸エステルと(ii)ポリオールとの反応生成物から調製された、ジオール末端またはジイソシアナート末端ポリエステルを含み、前記クエン酸塩が式(I)の構造:
を有する、請求項1に記載のブロックコポリマー。 - 葉酸を含む、請求項1または請求項2に記載のブロックコポリマー。
- 前記第1のポリマーまたはオリゴマーが、ジオール末端脂肪族ポリエステルを含み、前記第2のポリマーまたはオリゴマーが、ジイソシアナート末端親水性ポリマーまたはオリゴマーを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のブロックコポリマー。
- 前記第1のポリマーまたはオリゴマーが、ジオール末端ポリエーテルを含み、前記第2のポリマーまたはオリゴマーが、ジイソシアナート末端脂肪族ポリエステルを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のブロックコポリマー。
- 前記第1または第2のポリマーまたはオリゴマーが、式(I)の構造:
R2は、−Hまたは−R5−NCOであり;
R3は、−Hまたは−CH3であり;
R4およびR5は、独立に、1〜30個の炭素原子を有する、アルキレン、アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルコキシレン、アリーロキシレン、またはカルバミン酸塩残基であり;
nは10から1000の間の整数であり、
ただし、R1およびR2の両者は、ポリマーまたはオリゴマーに、ヒドロキシル部分を提供し、または両者はイソシアナート部分を提供する]
を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載のブロックコポリマー。 - 前記第1のポリマーまたはオリゴマーが、ジオール末端の、ポリ(D,L−乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレングリコール)コポリマー(PLAPEG)、ポリ(グルタミン酸)−ポリ(エチレングリコール)コポリマー(PGAPEG)、PLAGACLPEGコポリマー、ポリヒドロキシブチレート((PHB)、またはこれらの組合せを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のブロックコポリマー。
- 前記第2のポリマーまたはオリゴマーが、ジイソシアナート末端の、ポリ(D,L−乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)、ポリ(乳酸)−ポリ(エチレングリコール)コポリマー(PLAPEG)、ポリ(グルタミン酸)−ポリ(エチレングリコール)コポリマー(PGAPEG)、PLAGACLPEGコポリマー、ポリヒドロキシブチレート(PHB)、またはこれらの組合せを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のブロックコポリマー。
- 前記ポリオールが、C2〜C20のα,ω−n−アルカンジオールを含む、請求項2に記載のブロックコポリマー。
- 前記ポリオールが、ポリ(エチレングリコール)を含む、請求項2に記載のブロックコポリマー。
- 前記ポリオールが、ポリ(プロピレングリコール)を含む、請求項2に記載のブロックコポリマー。
- 前記ポリエステルが、(i)クエン酸、クエン酸塩またはクエン酸エステルと、(ii)ポリオールおよび(iii)アミン、アミドまたはイソシアナートとの反応生成物を含む、請求項2に記載のブロックコポリマー。
- 前記ポリエステルが、(i)クエン酸、クエン酸塩またはクエン酸エステルと、(ii)ポリオールおよび(iii)ジイソシアナートとの反応生成物を含む、請求項12に記載のブロックコポリマー。
- 前記ポリエステルが、(i)クエン酸、クエン酸塩またはクエン酸エステルと、(ii)ポリオールおよび(iii)ポリカルボン酸またはその官能性等価物との反応生成物を含む、請求項2に記載のブロックコポリマー。
- 前記ポリカルボン酸またはその官能性等価物が、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸または塩化フマリルを含む、請求項14に記載のブロックコポリマー。
- 前記ポリエステルが、(i)クエン酸、クエン酸塩またはクエン酸エステルと、(ii)ポリオールおよび(iii)アミノ酸または第一級アミン部分を含む分子との反応生成物を含む、請求項2に記載のブロックコポリマー。
- 前記アミノ酸が、α−アミノ酸またはアルキル置換α−アミノ酸を含む、請求項16に記載のブロックコポリマー。
- 前記ポリエステルが、(i)クエン酸、クエン酸塩またはクエン酸エステルと、(ii)ポリオールおよび(iii)カテコール含有種との反応生成物を含む、請求項2に記載のブロックコポリマー。
- 前記カテコール含有種が、ドパミン、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン、D−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン、または3,4−ジヒドロキシヒドロ桂皮酸を含む、請求項18に記載のブロックコポリマー。
- 前記ポリエステルが、1種または複数種の式(A)のモノマーおよび1種または複数種の式(B1)または(B2)のモノマー:
R4は−Hであり;
R5は、−H、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3または−CH2CH3であり;
R6は、−H、−CH3または−CH2CH3であり;
M+は、Na+またはK+であり;
nおよびmは、独立に、1〜20の範囲の整数である]
から形成される、請求項2に記載のブロックコポリマー。 - 前記ポリエステルが、1種または複数種の式(A)のモノマー、1種または複数種の式(B1)または(B2)のモノマー、および1種または複数種の式(C)のモノマー:
R4は−Hであり;
R5は、−H、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3または−CH2CH3であり;
R6は、−H、−CH3または−CH2CH3であり;
M+は、Na+またはK+であり;
nおよびmは、独立に、1〜20の範囲の整数であり;
pは、1〜10の範囲の整数である]
から形成される、請求項2に記載のブロックコポリマー。 - 前記ポリエステルが、1種または複数種の式(A)のモノマー、1種または複数種の式(B1)または(B2)のモノマー、および1種または複数種の式(D1)または(D2)のモノマー:
R4は−Hであり;
R5は、−H、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3または−CH2CH3であり;
R6は、−H、−CH3または−CH2CH3であり;
R9は、−H、−CH3または−CH2CH3であり;
M+は、Na+またはK+であり;
nおよびmは、独立に、1〜20または1〜100の範囲の整数である]
から形成される、請求項2に記載のブロックコポリマー。 - 前記ポリエステルが、1種または複数種の式(A)のモノマー、1種または複数種の式(B1)、(B2)または(B3)のモノマー、および1種または複数種の式(E)のモノマー:
R4は−Hであり;
R5は、−H、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3または−CH2CH3であり;
R6は、−H、−CH3または−CH2CH3であり;
R12は、アミノ酸側鎖であり;
M+は、Na+またはK+であり;
nおよびmは、独立に、1〜20の範囲の整数である]
から形成される、請求項2に記載のブロックコポリマー。 - 前記ポリエステルが、1種または複数種の式(A)のモノマー、1種または複数種の式(B1)または(B2)のモノマー、および1種または複数種の式(F)のモノマー:
R4は−Hであり;
R5は、−H、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または−CH2CH3であり;
R6は、−H、−CH3または−CH2CH3であり;
R14、R15、R16およびR17は、独立に、−H、−CH2(CH2)xNH2、−CH2(CHR18)NH2または−CH2(CH2)xCOOHであり;
R18は、−COOHまたは−(CH2)yCOOHであり;
M+は、Na+またはK+であり;
nおよびmは、独立に、1〜20の範囲の整数であり;
xは、0〜20の範囲の整数であり;
yは、1〜20の範囲の整数である]
から形成される、請求項2に記載のブロックコポリマー。 - 前記ポリエステルが、1種または複数種の式(A)のモノマーおよび1種または複数種の式(B4)、(B5)または(B6)のモノマー:
R1、R2およびR3は、独立に、−H、−CH3、−CH2CH3またはM+であり;
R4は−Hであり;
R22は、−H、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CH2CH3、−NH2、NHCH3、−CH2CH2NHCH3,−N(CH3)2、または−CH2CH2N(CH2CH3)2であり;
R23は、−H、−CH3、または−CH2CH3、-(CH3)2、または−(CH2CH3)2であり;
R24は、−Hまたは−CH3であり;
R25は、−(CH2)a−、−(CH2CH2O)b−または−(CH2OCH2)b−であり;
R26は、−H、−CH3またはC2〜C20アルキルであり;
R27は、−H、−C(O)CH3または−C(O)CH2CH3であり;
R28およびR29は、独立に、−OHまたは−NH2であり;
M+は、一価の金属カチオンであり;
XおよびYは、独立に、−O−または−NH−であり;
Zは、−H、−CH3、−(CH3)2、−(CH2CH3)2、または
aは、0〜20の整数であり;
bは、0〜2000の整数であり;
n1は、1から2000の間の整数であり;
m1およびpは、独立に、1〜20の範囲の整数であり;
ここで、前記式(B4)のモノマーは、−OHまたは−NH2を含む末端を少なくとも1つ有する]
から形成される、請求項2に記載のブロックコポリマー。 - 前記ポリエステルが、1種または複数種の式(A)のモノマー、1種または複数種の式(B4)、(B5)または(B6)のモノマー、および1種もしくは複数種のアルキン部分または1種もしくは複数種のアジド部分を含む1種または複数種のモノマーから形成される、請求項25に記載のブロックコポリマー。
- 1種または複数種のアジド部分を含む前記1種または複数種のモノマーが、式(H1)または(H2)のモノマー:
を含む、請求項26に記載のブロックコポリマー。 - 1種または複数種のアルキン部分を含む前記1種または複数種のモノマーが、式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)、または(I6)のモノマー:
Xは、−NH−または−O−である]
を含む、請求項22に記載のブロックコポリマー。 - 前記第1のポリマーまたはオリゴマーおよび前記第2のポリマーまたはオリゴマーそれぞれが、少なくとも300、少なくとも400、または少なくとも500の重量平均分子量を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載のブロックコポリマー。
- 前記葉酸が、前記ブロックコポリマー中に非共有結合的に取り込まれている、請求項3に記載のブロックコポリマー。
- 前記葉酸が、前記ブロックコポリマーに共有結合で結合している、請求項3に記載のブロックコポリマー。
- 前記葉酸が、ペンダント基として前記ブロックコポリマーに共有結合で結合している、請求項31に記載のブロックコポリマー。
- 前記葉酸が、クリックケミストリー部分の反応生成物を経由して前記ブロックコポリマーと共有結合で結合している、請求項31に記載のブロックコポリマー。
- 前記葉酸が、アルキンとアジドの反応生成物を経由して前記ブロックコポリマーと共有結合で結合している、請求項31に記載のブロックコポリマー。
- 請求項1から34のいずれか一項に記載の前記ブロックコポリマーから形成された医療デバイス。
- 神経成長導管である、請求項35に記載の医療デバイス。
- 前記神経成長導管が、第1の多孔率を有するコアまたは内腔成分、および前記コアまたは内腔成分を取り囲み、前記第1の多孔率と異なる第2の多孔率を有するシェルまたは外部足場成分を含む、コア−シェルまたは内腔−外部足場構造を有する、請求項36に記載の医療デバイス。
- 前記コア成分が、前記シェル成分より高い多孔率を示す、請求項37に記載の医療デバイス。
- 多孔質神経導管が、近位の末端、遠位の末端、および前記近位の末端と前記遠位の末端との間の中央の領域を有し、
前記神経導管が、前記神経導管内の位置に応じて変化する分解速度を有する、請求項36に記載の医療デバイス。 - 前記神経導管が、前記神経導管の前記近位の末端および前記遠位の末端においてより速く分解し、前記神経導管の前記中央の領域においてより緩徐に分解する、請求項39に記載の医療デバイス。
- 前記神経導管が、in vivoで異なる分解速度を有する複数の材料から形成されている、請求項40に記載の医療デバイス。
- 神経導管が、近位の末端、遠位の末端、および直径を有する管状神経導管であり、
前記管状神経導管の前記直径が、前記神経導管の前記近位の末端から前記遠位の末端まで変化する、請求項36に記載の医療デバイス。 - 前記神経導管の前記直径が、前記近位の末端から前記遠位の末端まで減少する、請求項42に記載の医療デバイス。
- 前記神経導管の前記直径が、全体的に連続的な方法で減少する、請求項42に記載の医療デバイス。
- 創傷被覆材である、請求項37に記載の医療デバイス。
- 足根骨修復用の膜である、請求項35に記載の医療デバイス。
- 葉酸をPNS損傷部位に送達する方法であって、請求項3および30から34のいずれか一項に記載のブロックコポリマーから形成された医療デバイスを前記PNS損傷部位に配置するステップを含む、方法。
- 前記医療デバイスが神経成長導管である、請求項47に記載の方法。
- 足根骨を修復する方法であって、請求項1からの34のいずれか一項に記載のブロックコポリマーから形成された医療デバイスを前記足根骨上に配置するステップを含む、方法。
- 前記医療デバイスが膜である、請求項49に記載の方法。
- 創傷を治療する方法であって、請求項1からの34のいずれか一項に記載のブロックコポリマーから形成された医療デバイスを前記創傷上に配置するステップを含む、方法。
- 前記医療デバイスが創傷被覆材である、請求項51に記載の方法。
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