CN107216435A - 一种新型的侧链为磷脂化聚乙二醇的聚（氨酯‑脲）及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了一种侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯‑脲)的制备，包括以下步骤：端羟基均聚酯先与赖氨酸二异氰酸酯反应，再用端双氨基磷脂化聚乙二醇进行扩链，得一种新型的侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯‑脲)。磷酰胆碱基团位于柔性侧链聚乙二醇的末端，在生物体内应用中更易聚集在材料的表面，极大的提高了材料的生物相容性，对血液中的蛋白质和血小板得吸附量很低。该材料所制备的膜具有良好的机械强度和柔韧性，降解产物无毒可被生物体吸收代谢,可以作为长期植入性材料应用于生物体。
Description
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，特别涉及生物医用高分子材料生物相容性改性领域，具体涉及一种新型的侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)及其制备方法。
背景技术
随着生物技术的飞速发展，生物医用材料已经成为当前科研领域的一大热点。然而，现有的生物医用材料及装置在临床应用中，不同程度的存在感染、凝血和术后组织增生等问题，这些生物相容性问题已经成为制约生物医用材料在临床应用的关键因素。目前，对材料进行表面改性是提高其生物相容性非常有效的方式。一般而言，改善材料的生物相容性可以通过在基材表面涂覆亲水性物质，形成水化层，利用水化层与蛋白质分子等血成分之间的排斥作用来改善材料的抗生物污染能力。
生物相容性是衡量一种医用材料尤其是血液接触性材料否能用于临床医用材料的重要指标之一。改善生物材料表面的亲水性或疏水性对改善其血液相容性有重要影响。一般而言，提高材料表面亲水性可以形成水化层，利用水化层与蛋白质分子等血液成分之间的排斥作用来改善材料的抗凝血性。
聚氨酯类材料常用的表面改性方法主要分为两大类：表面物理涂敷和表面化学接枝。物理涂覆多用于短期导管。表面接枝法则是通过物理或化学方法活化聚氨酯表面，使其表面产生活性基团，然后在表面发生接枝聚合反应，引入所需的官能团，进而改变聚氨酯的表面性能，其在长期接触血液的制品上应用效果较佳。采用的接枝手段包括化学试剂法、等离子体技术、紫外照射及高能辐射等。聚脲主链结构是高分子取代脲，结构式为 (R—NH—CO—NH—R′—NH—CO—NH—R)n的聚合物，
聚乙二醇(PEG)分子链具有高度的亲水性及柔顺性，使得PEG一方面可以与水形成水合PEG链，形成稳定的空间位阻，阻碍血液成分在材料表面的吸附；另一方面，水合PEG 链在水中具有较低的表面能，形成的水微流可以阻碍蛋白质的停滞、粘附与变形。因此，利用亲水性的PEG分子对生物材料进行改性，可以提高材料的血液相容性。
磷酰胆碱是生物细胞外层膜的主要成分，即具有—PO- 4(CH2)2N+(CH3)3基团的化合物。磷酰胆碱作为一种两性分子，由亲水的头部和疏水的尾部组成，其生物功能主要是作为细胞膜的组成部分，在生物的生长代谢过程中起重要作用。在一定条件下包含磷酰胆碱基团的聚合物可以形成类似生物膜的双分子层，提高了材料的生物相容性，其表面不易吸附蛋白质、血小板等，从而显著地减少血栓的形成、炎症、细胞中毒等反应。
单独利用以聚乙二醇或磷酰胆碱为侧链的改性聚氨酯应用于生物医学领域特别是作为长期植入材料时，依然存在生物相容性不高等缺陷。
专利CN 101747523A公布了一种聚乙二醇改性聚氨酯生物材料的方法，该方法利用辐射或紫外光照射等对聚氨酯材料表面进行活化，再将活化后的聚氨酯材料直接与聚乙二醇反应溶液进行嫁接反应得到嫁接后的聚氨酯材料。虽然该方法解决了聚氨酯表面嫁接过程中有毒有害物质如异氰酸类物质、催化剂和甲苯的引入影响产品的生物毒性以及环境污染等问题，但也存在紫外照射难以实现材料内表面接枝，辐射可能影响材料本体性能等问题。
专利CN 106674484A和CN106674486A分别公开了一种侧链含磷酰胆碱聚醚和聚酯类聚氨酯材料及制备方法。该发明先用聚醚或聚酯二醇与过量二异氰酸酯反应，再以双氨基的磷酰胆碱化合物对其进行扩链，得到磷酰胆碱改性聚氨酯。该工艺简单易行，改性后材料的生物相容性得到了提高，但侧链相对短小没有柔性，磷酰胆碱基团在水环境中自组装相对困难，导致磷酰胆碱基团利用率较低，且侧链只含有磷酰胆碱，使其在作为生物材料尤其是作为长期植入性材料应用于生物体时仍然存在生物相容性不高的问题。
发明内容
为了克服以上技术不足，本发明的第一个目的是提供一种新型的侧链含有磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)，其中，聚乙二醇位于侧链上，磷酰胆碱基团位于柔性聚乙二醇的末端，在材料的使用过程中位于柔性聚乙二醇链末端的磷酰胆碱基团易于富集于材料的表面，极大提高了材料的亲水性，阻碍了血小板和蛋白质的沉积，避免了血栓的生成，具有较高的生物相容性，解决了单独以聚乙二醇或磷酰胆碱为侧链的聚氨酯在生物医学领域特别是作为长期植入材料生物相容性不高及材料机械性能欠佳的问题。同时，该聚合物主链为聚(氨酯-脲)结构，并具有较高的分子量，降解产物可被生物体吸收，相应的膜材料具有较高的断裂强度和断裂伸长率，既有韧性又不易断裂，满足生物材料的需求。
本发明另一目的是提供一种新型的侧链含有磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)的制备方法，该制备方法采用传统的两步扩链法，工艺简单。通过此制备方法制备的聚(氨酯-脲)材料为全合成、无潜在动物源性，同时具有高的生物相容性和机械性能，并且具有生物降解性，降解产物无毒，可被生物体吸收，可作为长期植入性材料应用于生物体。
本发明第三个目的是提供一种新型的侧链含有磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)在人体长期植入材料等医学领域的应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种新型的侧链含有磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)，其硬段含有氨基甲酸酯基和脲基，软段是聚酯，聚乙二醇位于侧链上，磷酰胆碱基团位于柔性聚乙二醇的末端，聚(氨酯-脲) 分子量大于9.0×105。
一方面，本发明提供的侧链含有磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)的制备方法不会改变其主链结构，聚氨酯软段为聚酯，硬段含有氨基甲酸酯和脲基，硬段之间可以形成更多氢键，且均聚酯又有比较高的结晶性能，保证了作为生物材料所需的较高的拉伸能力和柔性，同时使材料具有良好的机械强度。另一方面，该聚合物主链为聚(氨酯-脲)结构，并具有较高的分子量，降解产物可被生物体吸收，相应的膜材料具有较高的断裂强度和断裂伸长率，既有韧性又不易断裂，满足生物材料的需求。第三方面，侧链为磷酰胆碱改性的聚乙二醇，并且磷酰胆碱位于柔性侧链聚乙二醇的末端，更容易自由的自组装，使磷酰胆碱的利用率更高，从而在材料表面形成磷酰胆碱的保护膜，阻碍了血小板和蛋白质的沉积，避免了血栓的生成，极大地提高了材料的生物相容性，解决了单独以聚乙二醇或磷酰胆碱为侧链的聚氨酯在生物医学领域特别是作为长期植入材料生物相容性不高及材料机械性能欠佳的问题。
本发明还提供了一种新型的侧链含有磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)的制备方法，主要为：端羟基聚酯与一定量的赖氨酸二异氰酸酯(LDI)反应，然后用扩链剂端双氨基磷脂化聚乙二醇进行扩链，得到侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)。
本发明采用传统的两步扩链法，工艺简单。通过此制备方法制备的聚(氨酯-脲)材料为全合成、无潜在动物源性，同时具有高的生物相容性和机械性能，并且具有生物降解性，降解产物无毒，可被生物体吸收，可作为长期植入性材料应用于生物体。
优选的，端羟基聚酯为聚乳酸、聚丙交酯、聚己内酯，其分子量为600～4000。
优选的，端羟基聚酯与LDI投料摩尔比为-OH:-NCO为1:1.6～1:2.0，在干燥氮气氛下常温混合，溶剂为二氧六环(10g/20mL)，升温至80℃，反应时间4小时。
优选的，所述的端双氨基磷脂化聚乙二醇的具体结构如式I所示：
优选的，式I中n＝5～20。
优选的，扩链剂端双氨基磷脂化聚乙二醇的加入方式为滴加含扩链剂的二氧六环溶液，浓度为10g/10mL。
优选的，扩链剂端双氨基磷脂化聚乙二醇的加入量为：-NH2(mol)＝-NCO(mol)－-OH(mol)。
优选的，扩链反应温度为5～20℃，反应至红外检测-NCO吸收峰完全消失即视为反应完成。
优选的，聚(氨酯-脲)采用二氧六环稀释至10g/50mL，8倍体积冰乙醚沉降、真空干燥的纯化方式。
上述制备方法所得到的侧链含有磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)材料也是本发明的保护范围。
优选的，将聚(氨酯-脲)溶于良性有机溶剂中，配成浓度为3～7％(g/mL)的溶液，于聚四氟乙烯模具中经溶剂挥发法制备成聚(氨酯-脲)膜材料。
优选的，所得聚(氨酯-脲)膜材料的厚度为0.18～0.22mm。
优选的，上述膜材料断裂强度大于27Mpa、断裂伸长率大于900％、蛋白质的吸附量小于0.9μg/cm2。
优选的，上述良性溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮或二氧六环，溶剂挥发温度为15-30℃，常压挥发48～96h，常温真空干燥至恒重。
优选的，该聚(氨酯-脲)可以做成生物体所需要的各种剂型，特别是膜、海绵、软骨剂型。
聚(氨酯-脲)作为生物材料在人体长期植入材料等医学领域的应用也是本发明的保护范围。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
1.本发明制备的聚(氨酯-脲)的侧链为磷酰胆碱改性的聚乙二醇，并且磷酰胆碱位于柔性侧链聚乙二醇的末端，更容易自由的自组装，使磷酰胆碱的利用率更高，从而在材料表面形成磷酰胆碱的保护膜，极大地提高了材料的生物相容性。
2.本专利提供的侧链含有磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)的制备方法不会改变其主链结构，聚氨酯软段为聚酯，硬段含有氨基甲酸酯和脲基，硬段之间可以形成更多氢键，且均聚酯又有比较高的结晶性能，保证了作为生物材料所需的较高的拉伸能力和柔性，同时使材料具有良好的机械强度。
3.本发明制备的聚(氨酯-脲)的降解产物无毒，降解产物可被生物吸收代谢，因此可以作为长期植入性材料应用于生物体。
附图说明
图1为样品的血小板粘度SEM照片。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明作进一步说明。
实施例1
干燥氮气保护下，将20g(0.01mol)聚己内酯(PCL，Mn＝2000)与3.62g(0.016mol)赖氨酸二异氰酸酯混合，加入二氧六环溶解(10g/20mL)，升温至80℃，反应4小时后，将反应体系冷却到15℃，滴加入5.22g(0.006mol)端双氨基磷脂化聚乙二醇(Mn＝870)的二氧六环溶液(10g/10mL)进行扩链，反应至红外检测-NCO峰消失，然后加入二氧六环稀释至10g/50mL，8倍体积冰乙醚沉降，真空干燥得到改性聚(氨酯-脲)P1。
实施例2
干燥氮气保护下，将20g(0.01mol)聚己内酯(PCL，Mn＝2000)与4.82g(0.018mol)赖氨酸二异氰酸酯混合，加入二氧六环溶解(10g/20mL)，升温至80℃，反应4小时后，将反应体系冷却到15℃，滴加入10.40g(0.008mol)端双氨基磷脂化聚乙二醇(Mn＝1300)的二氧六环溶液(10g/10mL)进行扩链，反应至红外检测-NCO峰消失，然后加入二氧六环稀释至10g/50mL，8倍体积冰乙醚沉降，真空干燥得到改性聚(氨酯-脲)P2。
实施例3
干燥氮气保护下，将20g(0.01mol)聚己内酯(PCL，Mn＝2000)与6.03g(0.02mol)赖氨酸二异氰酸酯混合，加入二氧六环溶解(10g/20mL)，升温至80℃，反应4小时后，将反应体系冷却到15℃，滴加入13.00g(0.01mol)端双氨基磷脂化聚乙二醇(Mn＝1300)的二氧六环溶液(10g/10mL)进行扩链，反应至红外检测-NCO峰消失，然后加入二氧六环稀释至10g/50mL，8倍体积冰乙醚沉降，真空干燥得到改性聚(氨酯-脲)P3。
实施例4
干燥氮气保护下，将40g(0.01mol)聚己内酯(PCL，Mn＝4000)与3.62g(0.016mol)赖氨酸二异氰酸酯混合，加入二氧六环溶解(10g/20mL)，升温至80℃，反应4小时后，将反应体系冷却到15℃，滴加入5.22g(0.006mol)端双氨基磷脂化聚乙二醇(Mn＝870)的二氧六环溶液(10g/10mL)进行扩链，反应至红外检测-NCO峰消失，然后加入二氧六环稀释至10g/50mL，8倍体积冰乙醚沉降，真空干燥得到改性聚(氨酯-脲)P4
实施例5
干燥氮气保护下，将20g(0.01mol)聚丙交酯(PLA，Mn＝2000)与3.62g(0.016mol)赖氨酸二异氰酸酯混合，加入二氧六环溶解(10g/20mL)，升温至80℃，反应4小时后，将反应体系冷却到15℃，滴加入7.80g(0.006mol)端双氨基磷脂化聚乙二醇(Mn＝1300)的二氧六环溶液(10g/10mL)进行扩链，反应至红外检测-NCO峰消失，然后加入二氧六环稀释至10g/50mL，8倍体积冰乙醚沉降，真空干燥得到改性聚(氨酯-脲)P5。
实施例6
干燥氮气保护下，将40g(0.01mol)聚丙交酯(PLA，Mn＝4000)与3.62g(0.016mol)赖氨酸二异氰酸酯混合，加入二氧六环溶解(10g/20mL)，升温至80℃，反应4小时后，将反应体系冷却到15℃，滴加入7.80g(0.006mol)端双氨基磷脂化聚乙二醇(Mn＝1300)的二氧六环溶液(10g/10mL)进行扩链，反应至红外检测-NCO峰消失，然后加入二氧六环稀释至10g/50mL，8倍体积冰乙醚沉降，真空干燥得到改性聚(氨酯-脲)P6。
膜材料的制备：将P1～P6分别溶解于有机溶剂二氧六环中，配成浓度为6.5％(g/mL) 的溶液，于聚四氟乙烯模具中经溶剂挥发法制备成膜。
分析方法
以下分析方法用于所有的实施例，除非另外说明。
分子量：使用美国Water公司的Alpha型凝胶色谱仪(GPC)测定聚氨酯的分子量和分子量分布，溶剂为四氢呋喃，标样为单分散聚苯乙烯。
机械性能：使用广东东莞恒宇仪器有限公司的HY939C型电脑式单柱拉力试验机测定膜的拉伸强度和断裂伸长率。试验开始前,先将样品在生理盐水中浸泡3min，然后制成哑铃型模型，按照国标GB13022-91规定的方法进行测定。
水接触角测定：水接触角测试在薄膜与空气接触面进行，蒸馏水(液滴体积:2μL)，温度： 25℃,测定水滴接触表面在大约1min时的接触角数值,取5个点作平均值。具体方式为：将 1cm×1cm大小的膜片直接测定其水接触角，记为ρ0，然后再将膜片浸入水中30min，取出擦干，再测定其水接触角，记为ρ1，比较前后接触角的变化。
蛋白质吸附量：将1cm×1cm的聚合物膜浸泡于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中充分溶胀平衡,取出后将其置于浓度为0.6g/L的牛血清蛋白溶液(BSA)中,在37℃的恒温水浴中浸泡2h。结束后取出聚合物膜,用PBS缓冲溶液充分淋洗3次。然后用1％(w/w)的SDS溶液(PBS溶液)超声清洗20min,精确移取相同体积清洗液于具塞试管中,再加入Micro-BcATM蛋白质检测试剂盒工作液(PierceInc.,Rockford,23235),充分混合,密封,60℃水浴恒温lh。最后自然冷却到室温, 使用紫外-可见光分光光度计于562nm波长处测定吸光度,根据标准曲线计算得吸附量,取3个样的平均值。
血小板黏附实验：从健康兔子心脏抽取新鲜血液，加入质量分数为3.8％的柠檬酸钠溶液作为抗凝剂，全血与抗凝剂的比例为9:1，将加入抗凝血剂的全血放入离心机中，初次离心设置转速为1400r/min，离心10min；然后吸取上层清液再次离心，设置转速仍为1400r/min，离心15min，上层清液为贫血小板血浆(PRP)，吸取大约3/4上清液弃掉，剩余即为PRP；将膜 (1.0×1.0cm2)放置于24孔板中，先浸没在pH＝7.4的PBS缓冲溶液中4h，然后在37℃恒温下，在PRP溶液中孵育1h。将膜取出，用PBS缓冲溶液反复冲洗3次以除去未吸附的血小板，然后再将膜浸泡在2.5％的戊二醛PBS溶液中30min固定表面的血小板。紧接着将膜依次放入不同浓度梯度的乙醇水溶液中(50、60、70、80、90、100％)进行逐级脱水，在每种浓度的溶液中浸泡30min，最后于室温下干燥，喷金，采用S-4800型SEM(日本日立公司)观察膜表面的血小板黏附情况。
实施例P1-P6中膜材料的性能如表1所示。
实施例P1-P6中膜材料的生物学评价测试如表2所示。
实施例P1中膜材料的血小板粘附的扫描电镜照片如图1所示。
表1磷酰胆碱改性聚氨酯膜的机械系能、亲水性和蛋白质吸附量
由表1可知，本专利所提供的方法制备的聚氨酯脲具有较高的分子量，其相应的膜材料具有较高的断裂强度和断裂伸长率，既有韧性又不易断裂，满足生物材料的需求。随着硬段含量的增加，断裂强度增加；随着软段含量的增加，断裂伸长率增加。接触角的大小反应亲水性的大小，接触角越大，亲水性越差，反之。从实验可以看出，P1-P6的ρ0普遍较大，将样品在水中浸泡30min后，相比于ρ0，测得的ρ1有了很大的降低，显示了材料极好的亲水性，这是因为在水环境里，样品中的亲水基团如磷酰胆碱和聚乙二醇逐渐聚集到材料表面，使其亲水性得到改善。表中所示的接触角显示该种材料具有很好的亲水性，亲水性越好，对蛋白质的吸附越少。本专利实施例中的样品的蛋白质的吸附量小于0.9μg/cm2，表明该材料展现出极佳的生物相容性，可长期使用于生物体。
从图1中可以看到，膜表面黏附的血小板数量很少，而且大部分血小板没有发生聚集，仍然保持原来的形貌。表明该材料具有优异的低血小板黏附性能。
表2膜材料(样品P1-P6)的生物学测试
由表2可知，本发明实施例P1-P6所制备的膜材料的生物学性能检测结果表明各个实施例均能获得无毒、无刺激、生物相容性好且满足临床使用要求的材料。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种新型的侧链含有磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)，其特征在于：其硬段含有氨基甲酸酯基和脲基，软段是聚酯，聚乙二醇位于侧链上，磷酰胆碱基团位于柔性聚乙二醇的末端，聚(氨酯-脲)的分子量大于9.0×105。
2.一种新型的侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)的制备方法，其特征在于：端羟基聚酯先与一定量的赖氨酸二异氰酸酯(LDI)反应，再用扩链剂端双氨基磷脂化聚乙二醇进行扩链，得一种新型的侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)。
3.根据权利要求2所述的新型的侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)制备方法，其特征在于：端羟基聚酯为聚乳酸、聚丙交酯、聚己内酯，其分子量为600～4000。
4.根据权利要求2所述的新型的侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)制备方法，其特征在于：端羟基聚酯与赖氨酸二异氰酸酯的投料比为-OH与-NCO的摩尔比为1:1.6～1:2.0，反应方式为干燥氮气氛下常温混合，二氧六环溶解(10g/20mL)，升温至80℃，反应4小时。
5.根据权利要求2所述的新型的侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)制备方法，其特征在于：扩链剂端双氨基磷脂化聚乙二醇的结构式如式I所示，n＝5～20。
。
6.根据权利要求2所述的新型的侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)制备方法，其特征在于：扩链剂端双氨基磷脂化聚乙二醇的加入方式为滴加含扩链剂的二氧六环溶液，浓度为10g/10mL，加入量为：-NH2(mol)＝-NCO(mol)－-OH(mol)，扩链反应温度为5～20℃，反应至红外检测-NCO吸收峰完全消失即视为反应完成。
7.根据权利要求2所述的新型的侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)制备方法，其特征在于：聚(氨酯-脲)采用二氧六环稀释至10g/50mL，8倍体积冰乙醚沉降、真空干燥的纯化方式。
8.根据权利要求2-7任一所述的制备方法所得聚(氨酯-脲)材料，其特征在于：可以做成生物体所需要的各种剂型，特别是膜或海绵剂型。
9.根据权利要求2-7任一所述的新型的侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)制备方法，其特征在于：将聚(氨酯-脲)溶于良性有机溶剂中，配成浓度为3～7％(g/mL)的溶液，于聚四氟乙烯模具中经溶剂挥发法制备成聚(氨酯-脲)膜材料，所述的良性溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮或二氧六环，溶剂挥发温度为15-30℃，常压挥发48～96h，常温真空干燥至恒重，所得聚(氨酯-脲)膜材料的厚度为0.18～0.22mm，膜材料断裂强度大于27Mpa、断裂伸长率大于900％、蛋白质的吸附量小于0.9μg/cm2。
10.根据权利要求1或8所述的侧链为磷脂化聚乙二醇的聚(氨酯-脲)应用于生物医学领域，特别是作为长期植入性材料在生物体内的应用。
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