CN106999516B - 皮下注射用剂以及含有皮下注射用剂的注射器的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种不易产生炎症的皮下注射用剂以及含有皮下注射用剂的注射器。一种皮下注射用剂的制造方法，其特征在于，前述皮下注射用剂是具有含有烧成羟基磷灰石粒子的水凝胶的皮下注射用剂，前述制造方法具有去除前述皮下注射用剂中所含的空气的脱泡工序。

Description

皮下注射用剂以及含有皮下注射用剂的注射器的制造方法
技术领域
本发明涉及皮下注射用剂。
背景技术
在美容医疗领域中，作为美容提高的手段，正在进行在皮下注射含有羟基磷灰石的填充剂(填料)。羟基磷灰石具备以生物亲和性为代表的各种效能，是在皮下注射方面也可期待优异的美容提高效果的材料。
例如，专利文献1公开了一种生物材料用组合物，其使用包含粒径80～200μm的钙羟基磷灰石的粒子。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第3559565号
发明内容
发明所要解决的课题
但是，在如前述专利文献1所记载的生物材料用组合物、一般的美容用填料中，在直接使用制造物时，有时在安全方面留有问题，例如可能产生炎症等。
因此，本发明的课题在于，提供一种不易产生炎症的皮下注射用剂以及含有皮下注射用剂的注射器。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而反复进行了深入研究。结果发现，通过设为包含特定工序的制造方法，从而能够抑制炎症，由此完成了本发明。即，本发明如下所述。
本发明(1)为一种皮下注射用剂的制造方法，其中，
前述皮下注射用剂是具有含有烧成羟基磷灰石粒子的水凝胶的皮下注射用剂，
前述制造方法具有去除前述皮下注射用剂中所含的空气的脱泡工序。
本发明(2)为一种含有皮下注射用剂的注射器的制造方法，其中，
前述皮下注射用剂是具有含有烧成羟基磷灰石粒子的水凝胶的皮下注射用剂，
前述制造方法具有下述工序：
去除前述皮下注射用剂中所含的空气的脱泡工序，以及
将前述脱泡工序后的前述皮下注射用剂填充于注射器的工序。
本发明(3)为前述发明(1)或(2)所述的制造方法，其中，
前述脱泡工序是在减压下将前述皮下注射用剂放入离心分离机而进行脱泡的工序。
本发明(4)为前述发明(1)～(3)中任一项所述的制造方法，其中，前述水凝胶为羧甲基纤维素凝胶。
本发明(5)为前述发明(1)～(4)中任一项所述的制造方法，其中，前述皮下注射用剂的粘度为50～15000mPa·s。
本发明(6)为前述发明(1)～(5)中任一项所述的制造方法，其中，前述烧成羟基磷灰石粒子的平均粒径为15μm以下。
本发明(7)为前述发明(1)～(6)所述的制造方法，其中，前述烧成羟基磷灰石粒子的90％以上为15μm以下的粒径。
本发明(8)为前述发明(1)～(7)中任一项所述的制造方法，其中，以前述皮下注射用剂的总质量为基准，前述烧成羟基磷灰石粒子的含有率为1～60质量％。
本发明(9)为前述发明(1)～(8)中任一项所述的制造方法，其中，前述皮下注射用剂从具有0.20mm以下的内径的中空针中通过。
发明效果
根据本发明，能提供一种不易产生炎症的皮下注射用剂以及含有皮下注射用剂的注射器。
附图说明
图1为示出本实施例所述的脱泡工序前后的填料的图(照片)。
具体实施方式
关于本发明的优选实施方式所述的皮下注射用剂，按照以下的顺序而进行说明。
(1)皮下注射用剂的组成
(2)皮下注射用剂的制造方法
(3)皮下注射用剂的作用
(4)皮下注射用剂的使用方法
(5)皮下注射用剂的物性
《组成》
以下，对本实施方式所述的皮下注射用剂的成分及其配合量进行详述。
<成分>
本实施方式所述的皮下注射用剂包含羟基磷灰石粒子与水凝胶，也可进一步包含其它的成分。需要说明的是，羟基磷灰石粒子凝聚体是羟基磷灰石粒子的凝聚体。
(羟基磷灰石粒子)
首先，对于本实施方式所述的羟基磷灰石(氢氧化磷灰石)粒子的组成、机能以及特性、获取方法、烧成、粒径进行说明。需要说明的是，此处所示的羟基磷灰石粒子的物性(特别是粒径)示出的是皮下注射用剂中所含的羟基磷灰石粒子的物性(皮下注射用剂中所含的羟基磷灰石粒子的物性与作为皮下注射用剂的构成原料的羟基磷灰石粒子的物性，也有时根据制造阶段而产生形态变化等，因而并非必须限于相同)。
·组成
羟基磷灰石(HAp：Hydroxyapatite)是由化学式Ca10(PO4)6(OH)2表示的碱性磷酸钙，天然地作为齿、骨的主要成分而存在，另外作为矿石而存在。
·机能以及特性
羟基磷灰石粒子显示高的生物亲和性。特别是在用作皮下注射用剂的情况下，以纳米粒子的方式存在于填料中的羟基磷灰石粒子通过刺激成纤维细胞而增进胶原蛋白产生。另外，以微粒的方式存在于填料中的羟基磷灰石粒子作为间隔物(spacer)物理性地发挥功能。
·烧成
作为本实施方式所述的羟基磷灰石粒子，使用烧成羟基磷灰石粒子(以下，只要没有特别说明，在记作“羟基磷灰石粒子”时表示“烧成羟基磷灰石粒子”。)。通过将羟基磷灰石粒子烧成(例如，800℃下1小时)，从而使得粒子的结晶性变高，且多个一次粒子的凝聚体在热的作用下熔接，从而制成更加牢固且稳定的粒子。特别是，优选利用分散烧成法进行烧成，通过使用熔接防止剂进行烧成，从而可得到不易凝聚且结晶性高的磷灰石纳米粒子。这样，只要没有特别说明，则本发明中所述的“羟基磷灰石粒子”的概念不但包括一次粒子尺寸的烧成羟基磷灰石粒子，而且也包括多个一次粒子熔接而得到的凝聚体。
通过使用这样的烧成磷灰石粒子，从而可得到刺激成纤维细胞、增进胶原蛋白产生的效果高的填料。即，通过将羟基磷灰石粒子制成烧成羟基磷灰石，从而与未烧成的羟基磷灰石相比，起到显著地提高胶原蛋白产生促进作用这样的效果。进而，烧成羟基磷灰石与非晶质的羟基磷灰石相比，结晶性高，在生物体中溶解性低。因此，可在生物体内长期维持生物活性，因而变得容易长期发挥胶原蛋白产生促进效果。
烧成羟基磷灰石粒子通过将非晶质的羟基磷灰石烧成而得到。具体而言，例如，可通过利用分散烧成法烧成而得到烧成羟基磷灰石。另外，优选使用羟基磷灰石粒子的结晶性高的高结晶性羟基磷灰石粒子。
烧成温度的下限值更优选为500℃以上。烧成温度低于500℃时，则存在烧成不充分的情况。另一方面，烧成温度的上限值更优选为1800℃以下，进一步优选为1250℃以下，特别优选为1200℃以下。烧成温度高于1800℃时，则存在羟基磷灰石分解的情况。因此，通过使烧成温度为上述范围内，从而可制造在生物体内不易溶解的(结晶性高的)羟基磷灰石。另外，烧成时间没有特别限定，适当设定即可。需要说明的是，也存在因烧成而使得粒子彼此发生熔接的情况，但是在这样的情况下，可将烧成后的粒子进行粉碎而使用。
关于羟基磷灰石粒子是否进行了烧成，可根据该粒子的结晶性的程度来判断。关于羟基磷灰石粒子的结晶性的程度，可通过X射线衍射法(XRD)来测定。可以说，表示各晶面的峰的半值宽度越窄，则结晶性越高。具体而言，本实施方式中的烧成羟基磷灰石粒子是X射线衍射(CuKα射线)中的2θ＝32°附近(300)面的峰的半值宽度优选为0.8以下(更优选为0.5以下)的高结晶性羟基磷灰石粒子。
如前所述，可通过使用熔接防止剂进行烧成而得到不易凝聚且结晶性高的磷灰石纳米粒子。关于熔接防止剂，只要是可防止羟基磷灰石粒子间的熔接的熔接防止剂，就没有特别限定，优选在上述烧成温度为不挥发性。但是，只要是在烧成工序结束后残存10％以上的程度的不挥发性即可。另外，熔接防止剂也可以在烧成工序结束后在热的作用下发生化学分解。进而，熔接防止剂优选为溶解于溶剂、特别是水系溶剂的物质。这是由于，仅通过使混杂有熔接防止剂的羟基磷灰石粒子悬浮于水系溶剂，即可去除熔接防止剂。
作为这样的熔接防止剂的具体例子，可以列举：氯化钙、氧化钙、硫酸钙、硝酸钙、碳酸钙、氢氧化钙、乙酸钙、柠檬酸钙等钙盐(或络合物)，氯化钾、氧化钾、硫酸钾、硝酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾等钾盐，氯化钠、氧化钠、硫酸钠、硝酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钠等钠盐等。
·获取方法
作为一般的羟基磷灰石粒子的制造方法，可以列举例如：溶液法(湿式法)。其是通过在中性或者碱性的水溶液中使钙离子与磷酸根离子进行反应而合成的方法，有基于中和反应而得到的羟基磷灰石、通过使钙盐与磷酸盐进行反应而得到的羟基磷灰石。如前所述，通过在熔接防止剂共存下烧成而得到凝聚少的结晶性磷灰石粒子。
·粒径
本实施方式的羟基磷灰石粒子的粒径(平均粒径)为15μm以下，优选为5μm以下，更优选为1μm以下，进一步优选为100nm以下。通过将羟基磷灰石粒子的粒径设为这样的范围，从而显示出刺激成纤维细胞的胶原蛋白产生增进作用。另外，通过设为这样的范围，从而为在生物体内不易被识别为异物的尺寸，因此表现出不易成为巨噬细胞的诱因的作用。羟基磷灰石粒子的粒径(平均粒径)的下限值没有特别限制，例如为10nm以上。需要说明的是，关于此处所示的填料中的羟基磷灰石粒子(包含凝聚体)的平均粒径，通过测量由显微镜拍摄的图像中的各粒子(例如，50个粒子)的粒径，根据其平均直径来确定。另外，也可通过使填料在水等中溶胀而使水凝胶溶解，测定所取出的羟基磷灰石的各粒子(例如，50个粒子)的粒径，根据其平均直径来确定。
关于本实施方式所述的皮下注射用剂中的羟基磷灰石粒子的粒径，作为实用上的问题，大部分的粒子处于所需的范围内即可，在不妨碍发明的效果的范围内，一部分粒子可以偏离所需的范围。更具体而言，优选为粒子的90％以上处于所需的范围(15μm以下，优选为10μm以下，更优选为5μm以下，特别优选为1μm以下)，更优选为粒子的95％以上处于所需的范围内，进一步优选为粒子的97％以上处于所需的范围内，特别优选为粒子的99％以上处于所需的范围即可。通过制成这样的皮下注射用剂，从而在内径0.20mm以下的细注射针中也可稳定地使用。需要说明的是，此处所示的粒子的范围基于由显微镜拍摄的图像中的各粒子(例如，100个粒子)的粒径的长度测量结果。
此处，在羟基磷灰石粒子的粒径为纳米级的情况下，存在使皮下注射用剂的粘度升高的情况。关于这样的粘度升高，从使皮下注射用剂停留于皮下这样的观点考虑是有利的，但是粘度过度变高时，则存在变得难以从注射针推出的情况。从这样的观点考虑，羟基磷灰石粒子的粒径优选为15nm以上，更优选为20nm以上，特别优选为100nm以上。
这样，关于本实施方式的皮下注射用剂中的羟基磷灰石粒子，作为具有胶原蛋白产生增进作用的成分、粘度的提高成分等而发挥功能，进一步可成为巨噬细胞的诱因成分。从使这些功能全部适当的观点考虑，羟基磷灰石粒子的粒径优选为10nm～8μm。
(水凝胶)
关于水凝胶，只要是可用于皮下注射用剂的水凝胶，就没有特别限制，例如，可以列举：羧甲基纤维素凝胶(CMC)、聚乙烯醇凝胶、聚丙烯酸钠凝胶{例如，Carbopol(注册商标)等}。从成为原料的纤维素的安全性、廉价等方面出发，优选羧甲基纤维素凝胶。
·羧甲基纤维素凝胶
羧甲基纤维素(CMC)是通过将羧甲基引入到纤维素的羟基而得到的纤维素醚。在本实施方式中，只要是CMC，就没有特别限制，优选为作为CMC的钠盐的羧甲基纤维素钠(Na-CMC)。
市售的CMC的醚化度为约0.5～1.0的范围，但是也可制造将每个纤维素单元的3个羟基全部进行醚化而得到的醚化度3的CMC，醚化度1.0以上的CMC也有销售。CMC的醚化度利用CMC工业会发行的灰分碱法而得到。在本实施方式中，醚化度优选为0.5以上，更优选为0.8以上，进一步优选为1.O以上。需要说明的是，醚化度通常表示的是，构成纤维素的葡萄糖残基中的羟基之中，被羧甲基或其盐取代的羟基的平均个数。
CMC的分子量优选为50,000～500,000。该分子量小于50,000时，则变为低粘度，触变性劣化。另一方面，分子量超过500,000时，则过度高粘度化，可注射的磷灰石的配合量不足。需要说明的是，此处所示的分子量表示重均分子量，可通过凝胶渗透色谱法来测定。
羧甲基纤维素凝胶的制造方法没有特别限制，例如，可通过将羧甲基纤维素、甘油以及水进行配合而制造。配合的重量比没有特别限制，但是因为如后所述那样存在优选范围的粘度，所以优选为羧甲基纤维素∶甘油∶水＝1∶5～20∶30～60，进一步优选为1∶7～15∶40～55。
羧甲基纤维素(CMC)凝胶是显示出触变性的物理凝胶，剪切应力为零或者接近于零的情况下，表现出弹性体的行为，随着剪切速度的增加，表现出流体的行为。这可以说：在从注射器的针注射之时，在小的力下变为流体，容易注入，即，容易施术，并且基于施术而对患者施加的负荷非常小。但是，在注入于皮下后，作为弹性体而维持形状，从而停留于皮下的特定部位，具有拉伸褶皱的效果。
水凝胶的粘度优选为50～15000mPa·s，更优选为55～10000mPa·s，进一步优选为60～1000mPa·s，进一步优选为65～500mPa·s，特别优选为70～300mPa·s。水凝胶的粘度低时，则注入于皮下后无法维持形状，不停留于皮下的特定部位。在水凝胶的粘度高的情况下，难以将充分量的羟基磷灰石粒子(本实施方式的直径小的羟基磷灰石粒子)分散，另外，无法从具有0.20mm以下的内径的中空针中通过。关于粘度的测定，例如，可按照JIS Z8803使用振动式粘度计来测定，具体是利用Viscomate MODEL VM-10A测定而得到的值。
本实施方式的粒径范围的羟基磷灰石粒子与粒径超过本实施方式的范围的粒子相比，与水凝胶的骨架的相互作用更强，因而具有抑制填料在皮下溶解的作用。
(其它的成分)
关于其它的成分，也可在不妨碍本实施方式的效果的范围内，适宜包含粘度调整剂(例如，甘油等)、分散剂(例如，聚丙烯酸等)等公知的添加剂。
<配合量>
在本实施方式的皮下注射用剂方面，关于羟基磷灰石粒子的含有率，以皮下注射用剂的总质量为基准，为1质量％以上，优选为15质量％以上，更优选为20质量％以上，进一步优选为30质量％以上。通过使羟基磷灰石粒子的含有率为这样的范围，从而显示高的弹力，并且可防止由配合于填料的磷灰石粒子的沉降导致的分离。另外，羟基磷灰石粒子的含有率小于1质量％(特别是，小于15质量％)时，由长期保管导致的磷灰石粒子与凝胶的分离可变得显著。
羟基磷灰石粒子的含有率的上限值没有特别限制，但是以皮下注射用剂的总质量为基准，为60质量％以下，优选为50质量％以下，优选为45质量％以下，特别优选为40质量％以下。超过该上限值时，不易从内径0.20mm以下(进而，内径0.18以下)这样的微细的针进行注射，因而施术时对患者施加的负荷变高。
此处，如前所述，在本实施方式的皮下注射用剂中，在使用粒径小的羟基磷灰石粒子的情况下，存在皮下注射用剂的粘度变高的情况。但是，例如，即使在使用胶原蛋白产生增进作用以及不引起巨噬细胞的诱因这样的作用特别优异的100nm以下(下限值没有特别限制，例如20nm)的粒径的羟基磷灰石粒子的情况下，通过将羟基磷灰石粒子的配合量设为40质量％以下(更优选为35质量％以下)，从而也容易使皮下注射用剂的粘度达到最优(其结果，在更细的注射针中也可使用)。
另外，水凝胶(特别是羧甲基纤维素凝胶)的含有率没有特别限定，但是以皮下注射用剂的总质量为基准，按照固态物换算计，优选为0.5质量％～2.0质量％，更优选为0.6质量％～1.5质量％，进一步优选为0.7质量％～1.0质量％。
需要说明的是，其它的成分的含有率没有特别限定，但是以皮下注射用剂的总质量为基准，优选为5.0量％～10质量％，更优选为6.0质量％～9.0质量％，进一步优选为6.5质量％～8.8质量％。
《制造方法》
接着，说明本实施方式的皮下注射用剂的制造方法。
本实施方式的皮下注射用剂也可通过适当配合、混合(搅拌)前述的原料而制备，其制造方法没有特别限制。
《作用》
将本实施方式的皮下注射用剂进行皮下注入后，首先，水凝胶被吸收分解。本实施方式的烧成羟基磷灰石粒子的粒径小，因而烧成羟基磷灰石粒子被释放。而且，通过基于烧成羟基磷灰石粒子的成纤维细胞刺激而增进胶原蛋白产生。如前所述，由于是在生物体内不易被识别为异物的尺寸，因而显示出不易引起巨噬细胞的诱因这样的作用，由于结晶性高，因而可在生物体内长期维持生物活性。其结果，富含胶原蛋白的组织残存于皮下。
另一方面，在羟基磷灰石粒子的平均粒径大于本实施方式的情况下，磷灰石被动地起作用。机理如下：由于生物亲和性，在皮下，磷灰石粒子的表面缓慢地被胶原蛋白覆盖，并且由于是也被识别为异物的尺寸，因而磷灰石被巨噬细胞吞噬，而覆盖表面的胶原蛋白层则残留，由此使得祛皱效果持续。
《使用方法》
本实施方式的皮下注射用剂的使用方法不受任何限定，可在填充于一般的注射器的针筒之后，应用于皮下用的注射。特别是，可制成具备具有0.20mm以下的内径的中空针的注射器用的注射用剂。此处，作为本实施方式的皮下注射用剂的具体使用方法，对含有本实施方式的皮下注射用剂的注射器的适合的制造方法以及本实施方式的皮下注射用剂的适用方法进行说明。需要说明的是，它们只是一个例子，本实施方式的皮下注射用剂的使用方法不受它们的任何限定。
<注射器的制造方法>
含有本实施方式的皮下注射用剂的注射器的制造方法的特征在于，包含脱泡工序。以下对各个工序进行说明。
(脱泡工序)
首先，关于本实施方式的皮下注射用剂，利用脱泡工序，将皮下注射用剂中所含的空气去除。考虑到本实施方式的皮下注射用剂的特性，放入离心分离机的方法适合作为皮下注射用剂的脱泡工序，在减压下放入离心分离机的方法是最适合的。更具体而言，在使用以羧甲基纤维素(CMC)凝胶为主要成分的填料等、具有触变性的填料的情况下，通过离心分离从而可对填料施加剪切力，由此可使得填料进行低粘度化，提高脱泡效率。进一步通过在减压下进行离心分离，从而可与该脱泡原理一并地进一步提高脱泡效率。
脱泡条件没有特别限定，可以列举例如下述配方例。
·配方01 高粘度标准脱泡
1.3KPa 9/3 90sec(压力公转/自转比时间)
·配方02 金属系填料脱泡
1.3KPa 3/9 120sec
1.3KPa 7/5 90sec
1.3KPa 9/2 60sec
·配方03 陶瓷系填料脱泡
1.3KPa 2/5 60sec
1.3KPa 5/5 60sec
通过包含这样的脱泡工序，从而可去除具有包含烧成羟基磷灰石粒子的水凝胶的皮下注射用剂中所含的空气，由此可抑制皮下注射时的炎症。
(填充工序)
接着，将脱泡工序后的皮下注射用剂填充于注射器，制成本实施方式的注射器。
(灭菌工序)
进而，本实施方式的皮下注射用剂也可根据需要而进行杀菌、灭菌。作为杀菌、灭菌方法，例如列举高压蒸气灭菌。
<适用方法>
关于本实施方式的皮下注射用剂以及含有皮下注射用剂的注射器的适用方法，与以往的皮下注射用剂以及含有皮下注射用剂的注射器等同样，没有特别限定。
《物性》
根据本实施方式的皮下注射用剂，通过将羧甲基纤维素凝胶设为主要成分，使用平均粒径为15μm以下的烧成羟基磷灰石粒子，从而以前述皮下注射用剂的总质量为基准，即使配合1～60质量％以上的烧成羟基磷灰石粒子，也可在内径0.20mm以下的细注射针中使用。内径0.20mm相当于内径大的注射针30G。关于本实施方式的皮下注射用剂，也可在内径大的注射针32G(内径0.18mm)以下的细的注射针、通常的注射针30G(内径0.14mm)以下的细的注射针中使用，也可在通常的注射针32G(内径0.12mm)以下的细的注射针中使用。
<触变性>
关于本实施方式的皮下注射用剂，为了进一步提高发明的效果，36-37℃(体温)时的触变指数优选为0.1～0.5，更优选为0.1～0.3。关于触变指数，为利用下述注射特性来测定出的数值。
<注射特性>
描述对填充于注射器的填料从针中注射的注射特性进行评价方法。注射特性的评价方法中，使用本实施方式的流动性定量评价装置。利用该流动性定量评价装置，可简易地评价注射特性。
具体而言，是一种粘性液体的流动性定量评价装置，其特征在于，其是对填充于注射筒的粘性液体从与该注射筒结合了的注射针注射之时的注射特性进行评价的粘性液体的流动性定量评价装置，其具有下述单元：对填充了前述粘性液体的注射筒的推子(押子)施加一定的负荷的负荷赋予单元，在利用前述负荷赋予单元而从前述注射针注射前述粘性液体之时，计量前述负荷的时间依存性的计量单元，以及由基于前述计量单元而得到的计量结果，取得前述粘性液体从前述注射针注射之时的流动曲线的单元。以下描述该流动性定量评价装置的详细情况。
首先，在注射器上装载例如内径0.159mm的30G长度0.5英寸的针，然后固定注射器，对柱塞(plunger)部例如瞬间地施加3kg的载荷。作为施加该载荷的单元、即、对填充了粘性液体的注射筒的推子施加一定的负荷的负荷赋予单元，没有特别限定，例如使用注射泵。
此时，填料从针排出，施加于柱塞的载荷随着填料的排出而经时地减少，对这样的重量计的指示值进行计量。这是计量利用负荷赋予单元从注射针注射粘性液体之时负荷的时间依存性的计量单元。
然后，根据重量计的指示值、即、基于计量单元而得到的计量结果的时间微分，求出剪切速度。将重量计的指示值、即、剪切应力相对于该剪切速度进行绘图时，可求出通常可利用流变仪进行评价的流动曲线。也就是说，由基于计量单元而得到的计量结果，可取得粘性液体从注射针注射之时的流动曲线。根据所取得的流动曲线，可评价粘性液体的流动性。
作为流动性的评价，根据剪切应力的对数与剪切速度的对数的双对数图的斜率与截距而求出凝胶的触变性与凝胶网络的形成的平衡常数。前述双对数图的斜率接近于1时，该流体是牛顿流体(阻抗根据施加的力而增加的通常的液体)，在小于1的情况下显示触变性(在不施加力时显示固体行为，但是施加力时则显示流体性行为的性质)，在大于1时显示剪胀性(不施加力时显示流体性的行为，但是根据力而固体性增强的性质)。
本实施方式的填料显示触变性，在注射器内是固体的，但是对柱塞施加力时则容易从针排出，注入于皮下之后，固体化而停留于注入部位，从而立即发挥弄平褶皱的效果。
此处，本发明也可以是以下的实施方式(a)～(j)。
本实施方式(a)为一种皮下注射用剂，其具有含有烧成羟基磷灰石粒子的水凝胶，
以前述皮下注射用剂的总质量为基准，前述烧成羟基磷灰石粒子的含有率为1～60质量％，
前述烧成羟基磷灰石粒子的平均粒径为15μm以下。
本实施方式(b)为前述实施方式(a)所述的皮下注射用剂，其中，前述烧成羟基磷灰石粒子的90％以上为15μm以下的粒径。
本实施方式(c)为前述实施方式(a)或(b)所述的皮下注射用剂，其中，前述水凝胶是羧甲基纤维素凝胶。
本实施方式(d)为前述实施方式(a)～(c)中任一项所述的皮下注射用剂，其中，前述水凝胶的粘度为50～15000mPa·s。
本实施方式(e)为前述实施方式(a)～(d)中任一项所述的皮下注射用剂，其中，前述皮下注射用剂从具有0.20mm以下的内径的中空针中通过。
本实施方式(f)为一种皮下注射用剂的制造方法，其具有将烧成羟基磷灰石粒子与水凝胶进行混合的工序，
以前述皮下注射用剂的总质量为基准，前述烧成羟基磷灰石粒子的含有率为1～60质量％，
前述皮下注射用剂中的烧成羟基磷灰石粒子的平均粒径为15μm以下。
本实施方式(g)为前述实施方式(f)所述的制造方法，其中，前述皮下注射用剂中的烧成羟基磷灰石粒子的90％以上为15μm以下的粒径。
本实施方式(h)为前述实施方式(f)或(g)所述的制造方法，其中，前述水凝胶是羧甲基纤维素凝胶。
本实施方式(i)为前述实施方式(f)～(h)中任一项所述的制造方法，其中，前述水凝胶的粘度为50～15000mPa·s。
本实施方式(j)为前述实施方式(f)～(i)中任一项所述的制造方法，其中，前述皮下注射用剂从具有0.20mm以下的内径的中空针中通过。
一般的注射用剂的流动特性未必良好。其结果，作为注射针，需要选择针径粗的针(内径0.21mm以上)，存在在注射时伴随有疼痛等问题。另外，在惯常使用的钙羟基磷灰石粒子的粒径方面，由于巨噬细胞识别为异物，因而存在产生炎症等问题。但是，根据上述实施方式(a)～(j)，可提供下述的皮下注射用剂，其流动特性优异，特别是也可在内径0.20mm以下的细注射针中使用，并且不易产生注射时的疼痛、炎症。
实施例
《皮下注射用剂的制造》
<原料>
·CMC-Na
·甘油
·烧成羟基磷灰石凝聚体
·灭菌水
<工序>
对所使用的器具进行了灭菌。
接着，利用带有螺旋桨轴(propeller shaft)的电动机以300rpm搅拌甘油50g。一边搅拌超过2分钟，一边在甘油中配合CMC-Na 5g，搅拌15分钟而得到溶液。
将得到的溶液搅拌超过10分钟，将得到的CMC-Na糊剂切割为1.5cm见方，配合于204ml的灭菌水中。将该灭菌水搅拌120分钟，得到CMC-Na水凝胶(粘度208mPa·s)。
将烧成羟基磷灰石凝聚体12.0g分3次配合于所得到的CMC-Na水凝胶28.0g中，搅拌10分钟，得到原料填料。
将得到的原料填料30.0g进行螺旋桨搅拌，得到皮下注射用剂(HAp配合率30质量％)。
进而，从粒径为40nm、200nm、3μm、7μm、25μm的烧成羟基磷灰石凝聚体中选择所使用的烧成羟基磷灰石凝聚体，从粘度为67.3mPa·s、208mPa·s、514mPa·s的羧甲基纤维素凝胶中选择羧甲基纤维素凝胶，改变了HAp配合率，除此以外，与上述同样地操作，制备出皮下注射用剂。
《评价》
接着，对于上述皮下注射用剂是否可通过30G的针进行了评价。具体而言，将皮下注射用剂进行了脱泡，然后填充于注射器。接着，将所得到的注射器进行挤出，确认出注射器中的皮下注射用剂的30G针通过性。将平滑地通过的情况设为◎，将挤出中存在少许阻力的情况设为○，将需要大力气才能挤出的情况设为△，将无法挤出的情况或无法制成填料自身的情况设为×。将结果示于表1。
[表1]
Figure BDA0001316467060000151
在上述表中对标记了※的样品进一步进行了评价，结果确认出：评价为◎的皮下注射用剂可从内径0.12mm的注射针中通过。
另外，通过前述的方法而测量了各实施例所述的皮下注射用剂的触变指数，结果确认为0.1～0.3。即，可知：实施例所述的皮下注射用剂可通过细的针，并且能够以充分的时间停留于皮下。需要说明的是，在考虑停留于皮下的性质之时，与凝胶的粘度为67.3mPa·s的情况相比，为208mPa·s的情况是良好的。
进而，测定各实施例所述的皮下注射用剂中所含的100个烧成羟基磷灰石粒子(由显微镜拍摄的图像中的粒子。)的粒径，确认出任一者的粒径均为15μm以下。
同时，确认出：特别是在小于100nm的粒子中，越是粒径小的磷灰石，则以少量而达到高的触变性、即、小的触变指数的倾向越强。
此处，将上述皮下注射用剂以(压力、公转/自转比、时间)＝(1.3KPa、9/3、90sec)进行了离心分离脱泡，结果确认到从皮下注射用剂中脱泡。需要说明的是，在30G针通过性的评价中，按照◎、○、△、×的顺序，脱泡性从高到低。需要说明的是，图1为羟基磷灰石1、CMC-Nal、HAp配合率为30％的情况下的脱泡工序前后的照片{(a)是脱泡前，(b)是脱泡后。}，圆线包围的范围是残存的空气。

Claims (7)

1.一种皮下注射用剂的制造方法，其特征在于，
所述皮下注射用剂具有含有烧成羟基磷灰石粒子的水凝胶，
所述制造方法具有去除所述皮下注射用剂中所含的空气的脱泡工序，
所述烧成羟基磷灰石粒子的平均粒径为15μm以下，
所述脱泡工序是在减压下将所述皮下注射用剂放入离心分离机而进行脱泡的工序，
所述水凝胶的粘度为60mPa·s～1000mPa·s。
2.一种含有皮下注射用剂的注射器的制造方法，其特征在于，
所述皮下注射用剂具有含有烧成羟基磷灰石粒子的水凝胶，
所述制造方法具有：
去除所述皮下注射用剂中所含的空气的脱泡工序，以及
将所述脱泡工序后的所述皮下注射用剂填充于注射器的工序，
所述烧成羟基磷灰石粒子的平均粒径为15μm以下，
所述脱泡工序是在减压下将所述皮下注射用剂放入离心分离机而进行脱泡的工序，
所述水凝胶的粘度为60mPa·s～1000mPa·s。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，
所述水凝胶为羧甲基纤维素凝胶。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，
所述烧成羟基磷灰石粒子的90％以上为15μm以下的粒径。
5.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，
以所述皮下注射用剂的总质量为基准，所述烧成羟基磷灰石粒子的含有率为1质量％～60质量％。
6.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，
所述烧成羟基磷灰石粒子用于增进胶原蛋白产生。
7.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，
所述皮下注射用剂从具有0.20mm以下的内径的中空针中通过。
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