BR112017012291B1

BR112017012291B1 - Agente para injeções hipodérmicas e método de produção para injetores que contêm o agente para injeções hipodérmicas

Info

Publication number: BR112017012291B1
Application number: BR112017012291-0A
Authority: BR
Inventors: Atsushi Kanauchi
Original assignee: Motejo. Ltd
Priority date: 2014-12-12
Filing date: 2015-09-14
Publication date: 2022-11-29
Also published as: JP5774190B1; EP3231432A1; US20170319618A1; KR20170093829A; EP3231432A4; BR112017012291A2; EP3231432B1; JP2016113391A; CA2970595C; CN106999516B; WO2016092929A1; AU2015361575B2; KR102504646B1; AU2015361575A1; CN106999516A; CA2970595A1

Abstract

AGENTE PARA INJEÇÕES HIPODÉRMICAS E MÉTODO DE PRODUÇÃO PARA INJETORES QUE CONTÊM O AGENTE PARA INJEÇÕES HIPODÉRMICAS. A presente invenção refere-se a um agente para injeção hipodérmica que seja improvável causador de inflamação e fornece uma seringa que contenha o agente para injeções hipodérmicas. A presente invenção também refere-se a um método para a produção de um agente para injeção hipodérmica, o dito agente possuindo um hidrogel que contém partículas de hidroxiapatita sinterizadas, e o dito método de produção sendo caracterizado por ter uma etapa de desaeração, na qual ar contido no agente é removido.

Description

Campo Técnico

[001] A presente invenção se refere a um agente para injeção hipodérmica.

Campo da Técnica

[002] No campo da cosmética médica, um material de preenchimento (carga) que contém hidroxiapatita é injetado sob a pele como um meio para aprimorar a beleza. A hidroxiapatita tem vários efeitos incluindo a biocompatibilidade e é um material que é esperado ter um efeito excelente no aperfeiçoamento da beleza até mesmo por injeção hipodérmica.

[003] A Literatura de Patente 1, por exemplo, descreve uma composição de biomaterial que usa partículas que contém hidroxiapati- ta de cálcio com um diâmetro de partícula de 80 a 200 μm.

Lista de Citação Literatura de Patente

[004] Literatura de Patente 1: JP 3559565 B2

[005] Entretanto, com relação às composições de biomaterial e cargas cosméticas em geral como descrito na Literatura de Patente 1 acima, quando um produto desse é usado diretamente, problemas no aspecto da segurança permaneceram em alguns casos, por exemplo, pode ocorrer inflamação.

[006] Portanto, um objetivo da presente invenção é fornecer um agente para injeção hipodérmica que não seja provável causar inflamação e um injetor que contenha o agente para a injeção hipodérmica. Solução para o problema

[007] Os inventores repetiram diligentemente as investigações para solucionar o problema acima. Como resultado, os inventores descobriram que a inflamação poderia ser suprimida por um método de produção que inclui uma etapa específica, completando dessa maneira a presente invenção. Ou seja, a presente invenção é como se segue.

[008] A presente invenção (1) é um método para a produção de um agente para injeção hipodérmica, em que - o agente compreende um hidrogel que contém partículas de hidroxi- apatita sinterizada, e - o método de produção compreende uma etapa de desaeração para remoção do ar contido no agente.

[009] A presente invenção (2) é - um método para a produção de um injetor que contém um agente para injeção hipodérmica, em que - o agente compreende um hidrogel que contém partículas de hidroxi- apatita sinterizada, e o método de produção compreende - uma etapa de desaeração para remoção do ar contido no agente, e - uma etapa para o preenchimento do agente depois da etapa de de- saeração em uma seringa.

[0010] A presente invenção (3) é - o método de produção de acordo com a invenção (1) ou (2), em que a etapa de desaeração é uma etapa na qual a desaeração é realizada pela aplicação do agente a uma centrífuga sob pressão reduzida.

[0011] A presente invenção (4) é - o método de produção de acordo com qualquer uma das invenções (1) a (3), em que o hidrogel é um gel de carboximetilcelulose.

[0012] A presente invenção (5) é - o método de produção de acordo com qualquer uma das invenções (1) a (4), em que a viscosidade do agente é de 50 a 15000 mPa^s.

[0013] A presente invenção (6) é - o método de produção de acordo com qualquer uma das invenções (1) a (5), em que o diâmetro médio da partícula das partículas de hi- droxiapatita sinterizada é de 15 μm ou menos.

[0014] A presente invenção (7) é - o método de produção de acordo com uma das invenções (1) a (6), em que 90% ou mais das partículas de hidroxiapatita sinterizada possuem um diâmetro de partícula de 15 μm ou menos.

[0015] A presente invenção (8) é - o método de produção de acordo com qualquer uma das invenções (1) a (7), em que o conteúdo de partículas de hidroxiapatita sinterizada é de 1 a 60% em massa com base na massa total do agente.

[0016] A presente invenção (9) é - o método de produção de acordo com qualquer uma das invenções (1) a (8), em que o agente passa através de uma agulha oca com um diâmetro interno de 0,20 mm ou menos.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[0017] De acordo com a presente invenção, é possível fornecer um agente para injeção hipodérmica que é improvável que cause inflamação e um injetor que contenha o agente para injeção hipodérmica.

Descrição Resumida das Figuras

[0018] As Figs. 1(a) e 1(b) são figuras (fotografias) que mostram a carga de acordo com o Exemplo antes e depois da etapa de desaera- ção.

Descrição das Modalidades

[0019] Um agente para injeção hipodérmica de acordo com uma modalidade preferida da presente invenção será descrito na seguinte ordem: (1) a composição do agente para injeção hipodérmica, (2) um método para a produção do agente para injeção hipodérmica, (3) a ação do agente para injeção hipodérmica, (4) um método para usar o agente para injeção hipodérmica, e (5) as propriedades físicas do agente para injeção hipodérmica. Composição

[0020] Os componentes do agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade e as quantidades combinadas serão descritas agora em detalhes.

Componentes

[0021] O agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade inclui partículas de hidroxiapatita e um hidrogel e, além disso, inclui outros componentes. Deve ser observado que os agregados de partícula de hidroxiapatita são agregados de partículas de hidroxiapatita.

Partículas de Hidroxiapatita

[0022] Primeiro, as partículas de hidroxiapatita (hidróxido de fosfato de cálcio) de acordo com a presente modalidade serão descritas com relação a sua composição, suas funções e características, método de aquisição, sinterização e diâmetro da partícula. Deve ser observado que as propriedades físicas (particularmente, o diâmetro da partícula) das partículas de hidroxiapatita aqui descritas indicam as propriedades físicas das partículas de hidroxiapatita contidas no agente para injeção hipodérmica (as propriedades físicas das partículas de hidroxiapatita contidas no agente para injeção hipodérmica e as propriedades físicas das partículas de hidroxiapatita, um constituinte do agente para injeção hipodérmica, não são necessariamente idênticas, por exemplo, por que suas formas podem ser alteradas no estágio de produção).

Composição

[0023] A hidroxiapatita (HAp) é um fosfato de cálcio básico representado pela fórmula química Ca10(PO4)6(OH)2 e que existe como o componente principal dos dentes e ossos e também ocorre naturalmente como um minério.

Funções e Características

[0024] As partículas de hidroxiapatita mostram alta compatibilidade. Em partículas quando são usadas como um agente para injeção hipodérmica, as partículas de hidroxiapatita existem como nanopartí- culas em uma carga que estimula os fibroblastos para promover a produção de colágeno. Em adição, as partículas de hidroxiapatita que existem como micropartículas em uma carga, funcionam fisicamente como um espaçador.

Sinterização

[0025] Como as partículas de hidroxiapatita de acordo com a presente modalidade, as partículas de hidroxiapatita sinterizadas (daqui por diante, “partículas de hidroxiapatita” significam “partículas de hi- droxiapatita sinterizada”, a menos que especificado de outra maneira) são usadas. Através da sinterização das partículas de hidroxiapatita (por exemplo, a 800°C por uma hora), a cristalinidade das partículas aumenta e uma pluralidade de agregados de partículas primárias é fundida devido ao calor para obter partículas mais sólidas e estáveis. Em particular, a sinterização por um método de dispersão-sinterização é apropriada e as nanopartículas de apatita que não se agregam facilmente e possuem alta cristalinidade podem ser obtidas pela sinteri- zação usando um agente que evita a fusão. Como descrito acima, o conceito de “partículas de hidroxiapatita” descrito na presente invenção inclui não apenas as partículas de hidroxiapatita sinterizadas com um tamanho de partícula primário, mas também os agregados nos quais uma pluralidade de partículas primárias está fundida, a menos que especificado de outra maneira.

[0026] Usando tais partículas de apatita sinterizada, uma carga que possui um grande efeito sobre a estimulação dos fibroblastos para promover a produção de colágeno pode ser obtida. Ou seja, pela alteração das partículas de hidroxiapatita em hidroxiapatita sinterizada, a ação de promoção da produção de colágeno é significativamente aperfeiçoada comparada com aquela da hidroxiapatita não sinterizada. Além disso, a hidroxiapatita sinterizada tem alta cristalinidade e baixa solubilidade no corpo em comparação com aquelas da hidroxiapatita amorfa. Portanto, a bioatividade pode ser mantida no corpo por um período de tempo longo, e assim o efeito de promoção da produção de colágeno é facilmente mostrado por um longo período de tempo.

[0027] As partículas de hidroxiapatita sinterizadas são obtidas pela sinterização da hidroxiapatita amorfa. Mais particularmente, a hidroxi- apatita sinterizada pode ser obtida, por exemplo, pela sinterização da hidroxiapatita amorfa em um método de dispersão-sinterização. Adicionalmente, as partículas de hidroxiapatita com alta cristalinidade, partículas de hidroxiapatita altamente cristalinas, são apropriadamente usadas.

[0028] O limite inferior da temperatura de sinterização é mais preferivelmente de 500°C ou mais. Quando a temperatura de sinterização é menor do que 500°C, a sinterização é insuficiente em alguns casos. Por outro lado, o limite superior da temperatura de sinterização é mais preferivelmente de 1800°C ou menos, preferivelmente 1250°C ou menos e particularmente preferivelmente 1200°C ou menos. Quando a temperatura de sinterização é maior do que 1800°C, a hidroxiapatita pode ser decomposta. Portanto, a hidroxiapatita que não é facilmente dissolvida no corpo (alta cristalinidade) pode ser produzida pelo ajuste da temperatura de sinterização na faixa acima. Adicionalmente, o tempo de sinterização não é particularmente limitado e pode ser adequa-damente ajustado. Deve ser observado que as partículas podem ser fundidas pela sinterização e, nesse caso, as partículas depois da sinte- rização podem ser pulverizadas e usadas.

[0029] Pode ser determinado se as partículas de hidroxiapatita são sinterizadas ou não pelo grau de cristalinidade de tais partículas. O grau de cristalinidade das partículas de hidroxiapatita pode ser medido por um método de difração de raios X (XRD). Pode ser dito que se a metade da largura do pico do plano cristalino é mais estreita, a cristali- nidade é maior. Mais particularmente, as partículas de hidroxiapatita sinterizadas na presente modalidade são partículas de hidroxiapatita altamente cristalinas nas quais a metade da largura do pico (300) do plano 2θ = 32° na difração por raios X (linha CuK α) é apropriadamen-te 0,8 ou menos (mais apropriadamente 0,5 ou menos).

[0030] Como descrito acima, as nanopartículas de apatita que não são facilmente agregadas e possuem alta cristalinidade podem ser obtidas pela sinterização usando um agente que evita a fusão. O agente que evita a fusão não é particularmente limitado desde que a fusão entre as partículas de hidroxiapatita possa ser evitada e o agente que evita a fusão é preferivelmente não volátil na temperatura de sinteriza- ção acima. Entretanto, é apenas necessário que o agente que evita a fusão seja não volátil, a medida em que 10% ou mais do agente que evita a fusão permanecem depois da finalização da etapa de sinteriza- ção. O agente que evita a fusão é preferivelmente uma substancia que está dissolvida em um solvente, particularmente um solvente baseado em água. Isso por que o agente que evita a fusão pode ser removido apenas pela suspensão das partículas de hidroxiapatita misturadas junto com o agente que evita a fusão em um solvente baseado em água.

[0031] Exemplos específicos de tais agentes que evitam a fusão incluem sais de cálcio (ou complexos), tais como cloreto de cálcio, óxido de cálcio, sulfato de cálcio, nitrato de cálcio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, acetato de cálcio e citrato de cálcio, sai de potássi- co tais como cloreto de potássio, óxido de potássio, sulfato de potássio e fosfato de potássio, sais de sódio tais como cloreto de sódio, óxido de sódio, sulfato de sódio, nitrato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e fosfato de sódio e semelhantes.

Método de Aquisição

[0032] Um método geral para a produção de partículas de hidroxi- apatita é, por exemplo, um método em solução (processo úmido). Esse é um método no qual um íon cálcio e um íon fosfato são deixados reagir em uma solução aquosa neutra ou alcalina para a síntese de partículas de hidroxiapatita e há um método pela neutralização e um método no qual um sal de cálcio e um sal de ácido fosfórico são deixados reagir. Como descrito acima, as partículas de apatita cristalinas com pouca agregação são obtidas pela sinterização na coexistência de um agente que evita a fusão. Diâmetro da Partícula

[0033] O diâmetro da partícula (diâmetro médio da partícula) das partículas de hidroxiapatita de acordo com a presente modalidade é de 15 μm ou menos, apropriadamente 5 μm ou menos, mais apropriadamente 1 μm ou menos e apropriadamente 100 nm ou menos. Pelo ajuste do diâmetro da partícula para tal faixa, os fibroblastos são estimulados para promover a produção de colágeno. Pelo ajuste do diâmetro da partícula para tal faixa, como o tamanho da partícula não é facilmente reconhecido como uma substancia estranha no corpo, os macrófagos são facilmente induzidos. O limite inferior do diâmetro da partícula (diâmetro médio da partícula) das partículas de hidroxiapatita não é particularmente limitado e, por exemplo, é de 10 nm ou mais. Deve ser observado que o diâmetro médio da partícula das partículas de hidroxiapatita (incluindo os agregados) em uma carga aqui descrita é determinado a partir do diâmetro médio obtido pela medida do diâmetro da partícula das partículas (por exemplo, 50 partículas) e, uma imagem vista ao microscópio. O diâmetro médio da partícula também pode ser determinado a partir do diâmetro médio obtido pelo intumes- cimento de uma carga com, por exemplo, água, dissolvendo um hidro- gel nela e medindo o diâmetro da partícula das partículas (por exemplo, 50 partículas) de hidroxiapatita retiradas disso.

[0034] Com relação ao diâmetro da partícula das partículas de hi- droxiapatita no agente de acordo com a presente modalidade, é necessário apenas que o diâmetro da partícula de quase todas as partículas esteja em uma faixa desejada como uma questão prática, e o diâmetro da partícula de algumas partículas pode estar fora da faixa desejada sem inibir o efeito da invenção. Mais particularmente, 90% ou mais das partículas estão, preferivelmente, na faixa desejada (15 μm ou menos, apropriadamente 10 μm ou menos, mais apropriadamente 5 μm ou menos e particularmente apropriadamente 1 μm ou menos), mais preferivelmente 95% ou mais das partículas estão na faixa desejada, mais preferivelmente 97% ou mais das partículas estão na faixa desejada, e particularmente preferivelmente 99% ou mais das partículas estão na faixa desejada. Um agente assim produzido pode ser estavelmente usado em agulhas finas, por exemplo, com um diâmetro interno de 0,20 mm ou menos. A faixa das partículas aqui descrita está baseada nos resultados das medidas do diâmetro da partícula das partículas (por exemplo, 100 partículas) em uma imagem feita por um microscópio.

[0035] Aqui, quando as partículas de hidroxiapatita possuem um diâmetro de partícula da ordem nanométrica, a viscosidade de um agente para injeção hipodérmica pode aumentar. Tal aumento na viscosidade é vantajoso com relação ao fato de que um agente para injeção hipodérmica permanece sob a pele; entretanto, quando a viscosidade aumenta muito, a injeção a partir de uma agulha para injeção pode ser difícil. A partir desse ponto de vista, o diâmetro da partícula das partículas de hidroxiapatita é de apropriadamente 15 nm ou mais, mais apropriadamente 20 nm ou mais e particularmente apropriadamente 100 nm ou mais.

[0036] Como descrito acima, as partículas de hidroxiapatita no agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente invenção, por exemplo, como um componente que possui a ação de promoção da produção de colágeno e um componente que melhora a viscosidade e, além disso, pode ser um componente que induz macrófagos. O diâmetro da partícula das partículas de hidroxiapatita é apropriadamente 10 nm a 8 μm com relação ao fato de que todas essas funções são tornadas adequadas.

Hidrogel

[0037] O hidrogel não é particularmente limitado desde que ele possa ser usado como um agente para injeção hipodérmica, e seus exemplos incluem géis de carboximetilcelulose (CMC), géis de álcool polivinílico, géis de poliacrilato de sódio [por exemplo, Carbopol (marca registrada), etc.]. Um gel de carboximetilcelulose é preferido, por exemplo, por que a celulose como um material é seguro e barato.

Gel de carboximetilcelulose

[0038] Carboximetilcelulose (CMC) é um éter de celulose, no qual um grupo carboximetil é introduzido em um grupo hidroxila da celulose. Na presente invenção, CMC não é particularmente limitada e é preferivelmente a carboximetilcelulose de sódio (Na-CMC) que é um sal de sódio de CMC.

[0039] O grau de eterificação de CMC comercialmente disponível é de cerca de 0,5 a 1,0. Em adição, CMC com um grau de eterificação de 3, na qual todos os três grupos hidroxila por unidade de celulose são eterificados, pode ser produzida e CMC com um grau de eterifica- ção de 1,9 ou mais também está comercialmente disponível. O grau de eterifiação da CMC pode ser obtido pelo método com mineral alcalino publicado por CMC Kogyokai. Na presente modalidade, o grau de eterificação é preferivelmente 0,5 ou mais, mais preferivelmente 0,8 ou mais e ainda preferivelmente 1,0 ou mais. Deve ser observado que o grau de eterificação geralmente indica o número de grupos hidroxila substituídos com um grupo carboximetil ou seus sais entre os grupos hidroxila em um resíduo de glicose que forma a celulose.

[0040] O peso molecular da CMC é preferivelmente 50.000 a 500.000. Quando esse peso molecular é menor do que 50.000, a viscosidade se torna baixa e as propriedades tixotrópicas se deterioram. Por outro lado, quando o peso molecular está acima de 500.000, a viscosidade se torna muito alta e a quantidade de apatita injetável misturada se torna insuficiente. Deve ser observado que o peso molecular aqui descrito indica o peso molecular ponderado médio e pode ser medido pela cromatografia de permeação em gel.

[0041] O método para a produção de gel de carboximetilcelulose não é particularmente limitado e, por exemplo, um gel de carboximetil- celulose pode ser produzido pela mistura de carboximetilcelulose, glicerina e água. A proporção em peso dos componentes combinados não é particularmente limitada e é preferivelmente carboximetilcelulo- se:glicano:água = 1:50 para 20:30 para 60 e ainda preferivelmente 1:7 para 25:40 para 55 devido a uma faixa apropriada de viscosidade como descrito abaixo.

[0042] Um gel de carboximetilcelulose (CMC) é um gel físico que possui propriedades tixotrópicas e se comporta como um corpo elástico quando o estresse de cisalhamento é zero ou próximo de zero e mostra um comportamento como um fluido como a taxa de cisalha- mento aumenta. Isso indica que um agente para injeção hipodérmica pode ser facilmente injetado como um fluido com pouca força quando injetado através da agulha de uma seringa. Ou seja, pode ser dito que o tratamento é facilitado e a carga pelo tratamento sobre os pacientes é muito leve. Entretanto, depois de injetado sob a pele, o agente para injeção hipodérmica mantém a forma como um corpo elástico e assim permanece em um local específico sob a pele e tem o efeito de suavizar as rugas.

[0043] A viscosidade de um hidrogel é de preferivelmente 50 a 15.000 mPa^s, mais preferivelmente 55 a 10000 mPa^s, ainda mais preferivelmente 60 a 1000 mPa^s, mais preferivelmente 65 a 500 mPa^s, e particularmente preferivelmente 70 a 300 mPa^s. Quando a viscosidade de um hidrogel é baixa, um agente para injeção hipodérmica não pode manter a forma depois de injetado sob a pele e não permanece em um local específico sob a pele. Quando a viscosidade de um hidrogel é alta, é difícil dispersar uma quantidade suficiente das partículas de hidroxiapatita (partículas de hidroxiapatita com um diâmetro pequeno de acordo com a presente modalidade) e um agente para injeção hipodérmica pode não passar através de uma agulha oco com um diâmetro interno de 0,20 mm ou menos. A viscosidade pode ser medida usando, por exemplo, um viscosímetro do tipo de vibração de acordo com JIS Z 8803 e, mais particularmente, é um valor medido por um Viscomate MODEL VM-10A.

[0044] As partículas de hidroxiapatita na faixa de diâmetro de partícula de acordo com a presente modalidade possuem uma interação com um esqueleto de gel mais forte do que aquela de partículas além da faixa de diâmetro da partícula de acordo com a presente modalidade e assim possuem a ação de suprimir a dissolução de uma carga sob a pele.

Outros Componentes

[0045] Como outros componentes, aditivos conhecidos, tais como modificadores da viscosidade (por exemplo, glicerina) e agentes de dispersão (por exemplo, ácido poliacrílico) podem ser adequadamente adicionados sem inibir o efeito da presente modalidade.

Quantidade a Ser Combinada

[0046] No agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade, o conteúdo de partícula de hidroxiapatita é de 1% em massa ou mais, apropriadamente 15% em massa ou mais, mais apropriadamente 20% em massa ou mais e ainda mais apropriadamente 30 em massa ou mais com base na massa total do agente para injeção hipodérmica. Pelo ajuste do conteúdo de partículas de hidroxi- apatita para tal faixa, é mostrada alta elasticidade e além disso a separação devida à precipitação das partículas de apatita combinadas em uma carga pode ser evitada. Quando o conteúdo de partículas de hi- droxiapatita é menor do que 1% em massa (particularmente menor do que 15% em massa) a separação entre as partículas de apatita e um gel devido ao armazenamento por um longo período de tempo pode ser aparente.

[0047] O limite superior do conteúdo de partícula de hidroxiapatita não é particularmente limitado e é de 60% em massa ou menos, apropriadamente 50% em massa ou menos, apropriadamente 45% em massa ou menos e particularmente apropriadamente 40% em massa ou menos com base na massa total de agente para injeção hipodérmica. Quando o conteúdo de partícula de hidroxiapatita está acima do limite superior, a injeção a partir de uma agulha fina com um diâmetro interno de 0,20 mm ou menos (além disso, um diâmetro interno de 0,18 ou menos) é difícil, e assim a carga para os pacientes no momento do tratamento se torna maior.

[0048] Como descrito acima, quando as partículas de hidroxiapati- ta com um diâmetro de partícula pequeno são usadas no agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade, a viscosidade do agente para injeção hipodérmica pode ser maior. Entretanto, por exemplo, mesmo quando são usadas partículas de hidroxiapatita com um diâmetro de partícula de 100 nm ou menos (o limite inferior não é particularmente limitado e, por exemplo, é de 20 nm) que pos- suem uma ação particularmente excelente para a promoção da produção de colágeno e ação na qual os macrófagos não são induzidos, é fácil tornar ótima a viscosidade de um agente para injeção hipodérmica pelo ajuste da quantidade de partículas de hidroxiapatita combinadas para 40% em massa ou menos (mais apropriadamente 35% em massa ou menos) (consequentemente, o agente para injeção hipodérmica pode ser usado até em agulhas de injeção mais finas).

[0049] Em adição, o conteúdo de hidrogel (particularmente um gel de carboximetilcelulose) não é particularmente limitado e é apropriadamente de 0,5% em massa a 2,0% em massa, mais apropriadamente 0,6% em massa a 1,5% em massa e ainda mais apropriadamente 0,7% em massa a 1,0% em massa em termos de matéria sólida com base na massa total de agente para injeção hipodérmica.

[0050] Deve ser observado que o conteúdo de outros componentes não é particularmente limitado e é apropriadamente de 5,0% em massa a 10% em massa, mais apropriadamente 6,0% em massa a 9,0% em massa e ainda mais apropriadamente 6,5% em massa a 8,8% em massa com base na massa total de agente para injeção hipodérmica.

Método de Produção

[0051] Será descrito a seguir um método para a produção do agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade.

[0052] O agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente invenção também pode ser ajustado pela combinação e mistura (agitação) adequadas dos materiais acima e o método de produção não é particularmente limitado.

Ação

[0053] Depois da injeção subcutânea do agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade, primeiro, um hidrogel é absorvido e decomposto. As partículas de hidroxiapatita sinterizadas de acordo com a presente modalidade possuem um diâmetro de partícula pequeno e assim as partículas de hidroxiapatita sinterizadas são liberadas. Os fibroblastos são estimulados pelas partículas de hidroxi- apatita sinterizadas para promover a produção de colágeno. Como descrito acima, devido ao tamanho no qual não é facilmente reconhecido como uma substancia estranha no corpo, os macrófagos não são facilmente induzidos e devido à alta cristalinidade, a bioatividade pode ser mantida no corpo por um período de tempo longo. Como resultado, um tecido rico em colágeno permanece sob a pele.

[0054] Por outro lado, quando o diâmetro médio da partícula das partículas de hidroxiapatita é maior do que aquele da presente modalidade, a apatita atua passivamente. Como o mecanismo, devido ao fato de que a superfície das partículas de apatita são gradativamente cobertas com o colágeno sob a pele devido à biocompatibilidade e além disso as partículas de apatita possuem um tamanho que é reconhecido como substancia estranha, a apatita é fagocitada pelos macrófagos e a camada de colágeno que cobre a superfície permanece, e assim o efeito de suavizar as rugas é mantido.

Método de Uso

[0055] O método de uso para o agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade não é particularmente limitado, e o agente para injeção hipodérmica é preenchido em uma seringa com um injetor comum e depois pode ser usado para injeção subcutânea. Em particular, o agente para injeção hipodérmica pode ser usado como um injetável para um injetor que possui uma agulha oca com um diâmetro interno de 0,20 mm ou menos. Aqui, como métodos específicos para uso do agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade, um método apropriado para a produção de um injetor que contém o agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade e um método para a aplicação do agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade serão descritos. Deve ser observado que esses são apenas exemplos e o método para usar o agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade não está particularmente limitado a eles.

Método para a Produção do Injetor

[0056] O método para a produção do injetor que contém o agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade é um método que inclui uma etapa de desaeração. Cada etapa será descrita agora.

Etapa de Desaeração

[0057] Primeiro, para o agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade, o ar contido em um agente para injeção hipodérmica é removido por uma etapa de desaeração. Devido às características do agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade, um método por centrifugação é apropriado como a etapa de desaeração do agente para injeção hipodérmica e um método or centrifugação sob pressão reduzida é o mais apropriado. Mais particularmente, quando se usa uma carga que possui propriedades tixotrópicas, por exemplo, que possui um gel de carboximetilcelulose (CMC) como componente principal, a viscosidade da carga pode ser reduzida pela adição de uma força de cisalhamento à carga pela centrifugação e a eficiência da desaeração pode ser aumentada. Além disso, pela centrifugação sob pressão reduzida junto com o princípio de tal desaeração, a eficiência da desaeração pode ser adicionalmente elevada.

[0058] As condições de desaeração não são particularmente limitadas e incluem, por exemplo, os seguintes exemplos de receita.

[0059] - Receita 01: Desaeração padronizada com alta viscosida de 1,3 KPa 9/3 90 segs. (Pressão de revolução/Tempo de rotação)

[0060] - Receita 02: Desaeração com carga de metal 1,3 KPa 3/9 120 segs. 1,3 KPa 7/5 90 segs. 1,3 KPa 9/2 60 segs.

[0061] - Receita 03: Desaeração com carga de cerâmica 1,3 KPa 2/5 60 segs. 1,3 KPa 5/5 60 segs.

[0062] Pela inclusão de tal etapa de desaeração, o ar contido em um agente para injeção hipodérmica que possui um hidrogel contendo partículas de hidroxiapatita sinterizadas pode ser removido, e assim a inflamação durante a injeção subcutânea pode ser suprimida.

Etapa de preenchimento

[0063] A seguir, o agente para injeção hipodérmica depois da etapa de desaeração é colocado em uma seringa para obter um injetor de acordo com a presente modalidade.

Etapa de Desinfecção

[0064] Além disso, o agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade pode ser desinfetado e esterilizado conforme necessário. Um método para desinfecção e esterilização é, por exemplo, a esterilização com vapor em alta pressão.

Método de Aplicação

[0065] Os métodos para aplicação do agente para injeção hipodérmica e o injetor que contém um agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade são iguais, por exemplo, aos convencionais para um agente para injeção hipodérmica e injetores que contêm um agente para injeção hipodérmica e não são particularmente limitados.

Propriedades Físicas

[0066] O agente para injeção hipodérmica de acordo com a pre- sente modalidade pode ser usado até com agulhas finas, por exemplo, com um diâmetro interno de 0,20 mm ou menos, pelo uso de um gel de carboximetilcelulose como componente principal e partículas de hidroxiapatita sinterizadas com um diâmetro médio de partícula de 15 μm ou menos, mesmo quando a mistura é de 1 para 60% em massa ou mais das partículas de hidroxiapatita sinterizadas com base na massa total do agente para injeção hipodérmica. Agulhas com um diâmetro interno de 0,20 mm correspondem a uma agulha para injeção 30 G com um diâmetro interno maior. O agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade pode ser usado com agulhas para injeção iguais ou mais finas do que uma agulha para injeção 32 G com um diâmetro interno maior (diâmetro interno de 0,18 mm) e em agulhas para injeção iguais ou mais finas do que uma agulha 30 G para injeção normal (diâmetro interno de 0,14 mm) e também pode ser usado com agulhas para injeção iguais ou mais finas do que uma agulha para injeção normal 32 G (diâmetro interno de 0,12 mm).

Propriedades Tixotrópicas

[0067] A fim de intensificar mais o efeito da invenção, o agente para injeção hipodérmica de acordo com a presente modalidade tem, apropriadamente, um índice tixotrópico em 36°C a 37°C (temperatura corporal) de 0,1 a 0,5 e mais apropriadamente 0,1 a 0,3. O índice tixo- trópico é um valor medido nas características da injeção descritas abaixo.

Características da Injeção

[0068] Será descrito um método para avaliar as características de uma carga a ser carregada em uma seringa com uma agulha. Um teste de fluxo de acordo com a presente modalidade é usado para o método de avaliação das características da injeção. As características da injeção podem ser facilmente avaliadas por esse teste de fluxo.

[0069] Mais particularmente, o teste de fluxo é um teste de fluxo para líquidos viscosos para avaliar as características da injeção quando um líquido viscoso carregado em um cilindro de injeção é injetado por uma agulha de injeção conectada ao cilindro da injeção, o teste de fluxo para líquido viscoso incluindo um meio de aplicação de uma carga para aplicar uma carga fixa ao embolo do cilindro da injeção, no qual o líquido viscoso está carregado, um meio de medição para medir o tempo de dependência da carga quando o líquido viscoso é injetado pela agulha de injeção pelo meio de aplicação da carga e obtenção de uma curva de fluxo, quando o líquido viscoso é injetado pela agulha de injeção, a partir dos resultados da medição pelos meios de medição. Os detalhes desse teste de fluxo serão descritos agora.

[0070] Primeiro, uma agulha 30 G com um diâmetro interno de 0,159 mm e um comprimento de 0,5 polegadas, por exemplo, é acoplada a uma seringa e a seringa é então fixada e uma carga de 3 kg, por exemplo, é instantaneamente aplicada à parte do embolo. Esse meio de aplicação de carga, isto é, um meio de aplicação de carga para aplicação de uma carga fixa ao embolo de um cilindro de injeção, no qual um líquido viscoso é carregado, não é particularmente limitado e, por exemplo, pode ser usada uma bomba para seringa.

[0071] Nesse momento a carga é descarregada pela agulha, e a carga aplicada ao embolo diminui ao longo do tempo com a descarga da carga e as leituras da escala de peso são medidas. Esse é um meio de medição para medir a dependência do tempo da carga quando o líquido viscoso é injetado a partir da agulha para injeção pelo meio de aplicação da carga.

[0072] A taxa de cisalhamento é obtida a partir das leituras da escala de peso, isto é, as derivadas de tempo dos resultados da medição pelos médios de medição. Uma curva de fluxo, que pode ser avaliada de modo geral por um reômetro, pode ser obtida pela representação em gráfico das leituras da escala de peso, isto é, do estresse de cisa- lhamento nessa taxa de cisalhamento. Ou seja, uma curva de fluxo, quando um líquido viscoso é injetado através de uma agulha de injeção, pode ser obtida a partir dos resultados das medidas pelo meio de medição. A partir da curva de fluxo obtida, a fluidez do líquido viscoso pode ser avaliada.

[0073] Como a avaliação da fluidez, as propriedades tixotrópicas de um gel e a constante de equilíbrio para a formação de uma rede de gel são obtidas a partir da inclinação e da intercessão de um gráfico logarítmico duplo, o logaritmo do estresse de cisalhamento e o logaritmo da taxa de cisalhamento. Quando a inclinação do gráfico logarítmico duplo está próxima de 1, o fluido é um fluido Newtoniano (um líquido normal no qual a resistência aumenta dependendo da força aplicada) e quando a inclinação é menor do que 1, as propriedades tixo- trópicas (propriedades de comportamento como um sólido quando não se aplica força, mas comportamento como um fluido quando a força é aplicada) são mostradas e quando a inclinação é maior do que 1, as propriedades de dilatação (propriedades de comportamento como um fluido quando não se aplica força, mas com rigidez crescente dependendo da força) são mostradas.

[0074] Uma carga de acordo com a presente modalidade mostra propriedades tixotrópicas e é quase sólida em uma seringa, mas é facilmente descarregada através de uma agulha quando a força é aplicada a um embolo. Depois de injetada por via subcutânea, a carga é solidificada e permanece no local no qual a carga é injetada e mostra, rapidamente, o efeito de suavizar as rugas.

[0075] Nesse, a presente invenção pode ter as seguintes modalidades (a) a (j).

[0076] A presente modalidade (a) é um agente para injeção hipodérmica que inclui - um hidrogel que contém partículas de hidroxiapatita sinterizadas, em que o conteúdo de partículas de hidroxiapatita sinterizada é de 1 a 60% em massa com base na massa total do agente e o diâmetro médio da partícula das partículas de hidroxiapatita sinteri- zada é de 15 μm ou menos.

[0077] A presente modalidade (b) é um agente de acordo com a modalidade (a), em que 90% ou mais das partículas de hidroxiapatita sinterizada possuem um diâmetro de partícula de 15 μm ou menos.

[0078] A presente modalidade (c) é um agente de acordo com qualquer uma das modalidades (a) ou (b), em que o hidrogel é um gel de carboximetilcelulose.

[0079] A presente modalidade (d) é um agente de acordo com qualquer uma das modalidades (a) a (c), em que a viscosidade do hi- drogel é de 50 a 15.000 mPa^s.

[0080] A presente modalidade (e) é um agente de acordo com qualquer uma das modalidades (a) a (d), em que o agente passa através de uma agulha oca com um diâmetro interno de 0,20 mm ou menos.

[0081] A presente modalidade (f) é um método para a produção de um agente para injeção hipodérmica em que o método inclui a etapa de misturar as partículas de hidroxiapatita sin- terizada e um hidrogel, o conteúdo de partículas de hidroxiapatita sinterizada é de 1 a 60% em massa com base na massa total do agente e o diâmetro médio da partícula das partículas de hidroxiapatita sinteri- zada é de 15 μm ou menos.

[0082] A presente modalidade (g) é um método de produção de acordo com a modalidade (f), em que 90% ou mais das partículas de hidroxiapatita sinterizada possuem um diâmetro de partícula de 15 μm ou menos.

[0083] A presente modalidade (h) é um método de produção de acordo com a modalidade (f) ou (g), em que o hidrogel é um gel de carboximetilcelulose.

[0084] A presente modalidade (i) é um método de produção de acordo com qualquer uma das modalidades (f) a (h), em que a viscosidade do hidrogel é de 50 a 15.000 mPa^s.

[0085] A presente modalidade (j) é um método de produção de acordo com qualquer uma das modalidades (f) a (i), em que o agente passa através de uma agulha oca com um diâmetro interno de 0,20 mm ou menos.

[0086] Agentes comuns para injeção hipodérmica não possuem necessariamente boas características de fluxo. Como resultado, é necessário selecionar uma agulha com um diâmetro maior (diâmetro interno de 0,21 mm ou mais) como uma agulha para injeção, o que causa problemas, por exemplo, a dor que pode ocorrer durante a injeção. Em adição, no caso do diâmetro da partícula das partículas de hidroxi- apatita de cálcio que são comumente usadas, pode haver problemas, por exemplo, tais como as partículas serem reconhecidas como uma substancia estranha pelos macrófagos para causar inflamação. Entretanto, de acordo com as modalidades (a) a (j), é possível fornecer um agente para injeção hipodérmica que tenha excelentes características de fluxo, possa ser usado particularmente mesmo em agulhas para injeção finas, por exemplo, com um diâmetro interno de 0,20 mm ou menos e provavelmente não causa dor e inflamação durante a injeção. Exemplos Produção de um Agente para Injeção Hipodérmica

[0087] Materiais . CMC-Na . Glicerina . Agregados de hidroxiapatita sinterizada . Água esterilizada

[0088] Etapas

[0089] Os instrumentos usados foram esterilizados.

[0090] Depois, 50 g de glicerina foram agitadas em 300 rpm por um eixo de transmissão motorizado. Com agitação por mais de 2 minutos, 5 g de CMC-Na foram misturadas e glicerina e a mistura obtida foi agitada por 15 minutos para obter uma solução.

[0091] A solução obtida foi agitada por mais de 10 minutos, e a pasta de CMC-Na obtida foi cortada em quadrados de 1,5 cm, que foram misturados em 204 ml de água estéril. Essa água estéril foi agitada por 120 minutos para obter o hidrogel de CMC-Na (viscosidade de 208 mPa^s).

[0092] A 28,0 g do hidrogel de CMC-Na obtido, 12,0 g de agregados de hidroxiapatita forma misturados em 3 lotes e a mistura obtida foi agitada por 10 minutos para obter uma carga bruta.

[0093] Usando um rotor, 30,0 g da carga bruta obtida foram agitadas para obter um agente para injeção hipodérmica (taxa de mistura de HAp 30% em massa).

[0094] Além disso, os agentes para injeção hipodérmica foram preparados da mesma maneira acima, exceto que os agregados de hidroxiapatita sinterizada usados foram selecionados entre aqueles com um diâmetro de partícula de 40 nm, 200 nm, 3 μm, 7 μm e 25 μm e um gel de carboximetilcelulose foi selecionado entre aqueles com uma viscosidade de 67,3 mPa^s, 208 mPa^s e 514 mPa^s, e a taxa de misturação de HAP foi alterada.

Avaliação

[0095] A seguir, foi avaliado se os agentes acima para injeção hipodérmica eram capazes de passar através de uma agulha 30 G. Mais particularmente, um agente para injeção hipodérmica foi desaerado e depois colocado em um injetor. Depois, o injetor foi empurrado e a se- ringabilidade para a agulha 30 G do agente para injeção hipodérmica no injetor foi confirmada. As avaliações foram realizadas usando ◎ quando o agente para injeção hipodérmica passava suavemente, O quando havia pouca resistência a impulsão, △ quando uma força acentuada é necessária para impelir e x quando é impossível empurrar ou é impossível produzir a própria carga. Os resultados são mostrados na Tabela 1.

[0096] As amostras indicadas por * na Tabela acima foram avalia- das adicionalmente e foi verificado que as amostras avaliadas como ◎ passavam através de uma agulha de injeção com um diâmetro interno de 0,12 mm.

[0097] O índice tixotrópico de um agente para injeção hipodérmica de acordo com cada Exemplo foi medido pelo método descrito acima e foi verificado ser de 0,1 a 0,3. Ou seja, foi descoberto que o agente para injeções hipodérmicas de acordo com os Exemplos pode passar através de agulhas finas e são retidos sob a pele por tempo suficiente. Deve ser notado que, quando são consideradas as propriedades do remanescente sob a pele, um caso que possui uma viscosidade do gel de 208 mPa^s teve melhor desempenho do que um caso que teve uma viscosidade do gel de 67,3 mPa^s.

[0098] Adicionalmente, os diâmetros da partícula de 100 partículas de hidroxiapatita sinterizadas (partículas em uma imagem feita por um microscópio) contidas em um agente para injeção hipodérmica de acordo com cada Exemplo foram medidos e foi verificado que todas as partículas tinham um diâmetro da partícula de 15 μm ou menos.

[0099] Além disso, foi verificado que, particularmente, nas partículas com diâmetro menor do que 100 nm, a apatita com um diâmetro de partícula menor tem uma forte tendência a ter propriedades tixotrópi- cas maiores, isto é, um índice tixotrópico menor, mesmo em pequena quantidade.

[00100] Nesse caso, quando o agente para injeção hipodérmica foi submetido à desaeração centrífuga em (pressão, taxa de revolu- ção/rotação, tempo) = (1,3 KPa, 9 /3, 90 segs.), a desaeração no agente para injeção hipodérmica foi confirmada. Na avaliação da se- ringabilidade para uma agulha 30 G, as propriedades de desaeração foram maiores na ordem de ◎, o, △ e x. As Figs. 1 (a) e (b) são fotografias antes e depois da etapa de desaeração no caso da hidroxiapa- tita 1, CMC-Na 1 e a taxa de combinação de HAp de 30% (a) antes da aeração e (b) depois da aeração), e as faixas circundadas pelos círculos indicam o ar remanescente.

Claims

1. Método para a produção de um agente para injeção hipodérmica, caracterizado pelo fato de que o agente compreende um hidrogel contendo partículas de hidroxiapatita sinterizada, o método de produção compreende uma etapa de desaeração para remover o ar contido no agente, a etapa de desaeração é realizada aplicando o agente a uma centrífuga sob pressão reduzida, e o hidrogel é um gel de carboximetilcelulose.

2. Método para produzir um injetor contendo um agente para injeção hipodérmica, caracterizado por o agente compreende um hidrogel contendo partículas de hidroxiapatita sinterizada, o hidrogel sendo um gel de carboximetilcelulose, e em que o método de produção compreende uma etapa de desaeração para remover o ar contido no agente, a etapa de desaeração sendo realizada aplicando o agente a uma centrífuga sob pressão reduzida, e uma etapa para preencher o agente após a etapa de desaeração em uma seringa.

3. Método de produção, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a viscosidade do agente é de 50 a 15000 mPa s.

4. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que um diâmetro médio de partícula das partículas de hidroxiapatita sinterizada é de 15 μm ou menos.

5. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que 90% ou mais das partículas de hidroxiapatita sinterizada têm um diâmetro de partícula de 15 μm ou menos.

6. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o teor de partículas de hidroxiapatita sinterizada é de 1 a 60% em massa com base na massa total do agente.

7. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que as partículas de hidroxiapatita sinterizada se destinam a promover a produção de colágeno.

8. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o agente passa por uma agulha oca com um diâmetro interno de 0,20 mm ou menos.