WO2016092929A1 - 皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法 - Google Patents

皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2016092929A1
WO2016092929A1 PCT/JP2015/076069 JP2015076069W WO2016092929A1 WO 2016092929 A1 WO2016092929 A1 WO 2016092929A1 JP 2015076069 W JP2015076069 W JP 2015076069W WO 2016092929 A1 WO2016092929 A1 WO 2016092929A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
agent
subcutaneous injection
hydroxyapatite particles
particles
production method
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/076069
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
厚 金内
Original Assignee
ジーンメディカル株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ジーンメディカル株式会社 filed Critical ジーンメディカル株式会社
Priority to KR1020177015426A priority Critical patent/KR102504646B1/ko
Priority to EP15866614.9A priority patent/EP3231432B1/en
Priority to CN201580066850.4A priority patent/CN106999516B/zh
Priority to BR112017012291-0A priority patent/BR112017012291B1/pt
Priority to US15/535,326 priority patent/US20170319618A1/en
Priority to AU2015361575A priority patent/AU2015361575B2/en
Priority to CA2970595A priority patent/CA2970595C/en
Publication of WO2016092929A1 publication Critical patent/WO2016092929A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2096—Combination of a vial and a syringe for transferring or mixing their contents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/36—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests with means for eliminating or preventing injection or infusion of air into body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Definitions

  • the present invention relates to an agent for subcutaneous injection.
  • a filler (filler) containing hydroxyapatite is injected subcutaneously.
  • Hydroxyapatite has various effects including biocompatibility, and is a material that is expected to have an excellent beauty improvement effect even in subcutaneous injection.
  • Patent Document 1 discloses a biomaterial composition using particles containing calcium hydroxyapatite having a particle size of 80 to 200 ⁇ m.
  • an object of the present invention is to provide a subcutaneous injection agent that is less prone to inflammation and a syringe containing the subcutaneous injection agent.
  • the present invention is as follows.
  • the present invention (1) is a method for producing a subcutaneous injection,
  • the agent is An agent having a hydrogel containing calcined hydroxyapatite particles,
  • the manufacturing method is It is a manufacturing method which has the defoaming process which removes the air contained in the said agent.
  • the present invention (2) In a method for producing a syringe containing a subcutaneous injection,
  • the agent is An agent having a hydrogel containing calcined hydroxyapatite particles,
  • the manufacturing method is A defoaming step for removing air contained in the agent; And a step of filling a syringe with the agent after the defoaming step.
  • the present invention (3) In the production method of the invention (1) or (2), the defoaming step is a step of performing defoaming by applying the agent to a centrifuge under reduced pressure.
  • the present invention (4) The method according to any one of the inventions (1) to (3), wherein the hydrogel is a carboxymethylcellulose gel.
  • the present invention (5) The method according to any one of the inventions (1) to (4), wherein the agent has a viscosity of 50 to 15000 mPa ⁇ s.
  • the present invention (6) The method according to any one of the inventions (1) to (5), wherein the average particle diameter of the calcined hydroxyapatite particles is 15 ⁇ m or less.
  • the present invention (7) In the production method of the inventions (1) to (6), 90% or more of the calcined hydroxyapatite particles have a particle size of 15 ⁇ m or less.
  • the present invention (8) In the production method according to any one of the inventions (1) to (7), the content of the calcined hydroxyapatite particles is 1 to 60% by mass based on the total mass of the agent.
  • the present invention (9) The method according to any one of the inventions (1) to (8), wherein the agent passes through a hollow needle having an inner diameter of 0.20 mm or less.
  • Drawing 1 is a figure (photograph) which shows a filler before and behind a defoaming process concerning this example.
  • the subcutaneous injection preparation according to a preferred embodiment of the present invention will be described in the following order.
  • Composition of subcutaneous injection (2) Manufacturing method of subcutaneous injection (3) Action of subcutaneous injection (4) Usage of subcutaneous injection (5) Physical properties of subcutaneous injection
  • the agent for subcutaneous injection according to the present embodiment contains hydroxyapatite particles and hydrogel, and may further contain other components.
  • the hydroxyapatite particle aggregate is an aggregate of hydroxyapatite particles.
  • hydroxyapatite particles Hydroaulic apatite particles
  • the physical properties (particularly the particle size) of the hydroxyapatite particles shown here indicate the physical properties of the hydroxyapatite particles contained in the subcutaneous injection agent (the physical properties of the hydroxyapatite particles contained in the subcutaneous injection agent)
  • the physical properties of the hydroxyapatite particles, which are constituent materials of the subcutaneous injection are not necessarily the same because there may be a change in form depending on the production stage.
  • HAp Hydroxyapatite
  • Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 a basic calcium phosphate represented by the chemical formula Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 and naturally exists as a main component of teeth and bones and as an ore.
  • Hydroxyapatite particles exhibit high biocompatibility.
  • hydroxyapatite particles present in the filler as nanoparticles enhance collagen production by stimulating fibroblasts.
  • the hydroxyapatite particles present in the filler as microparticles physically function as a spacer.
  • hydroxyapatite particles As the hydroxyapatite particles according to the present embodiment, calcined hydroxyapatite particles (hereinafter referred to as "calcined hydroxyapatite particles” when referred to as “hydroxyapatite particles” unless otherwise specified) are used.
  • calcined hydroxyapatite particles By firing the hydroxyapatite particles (for example, at 800 ° C. for 1 hour), the crystallinity of the particles is increased, and aggregates of a plurality of primary particles are fused by heat to become stronger and more stable particles. .
  • “hydroxyapatite particles” as used in the present invention is a concept including not only calcined hydroxyapatite particles having a primary particle size but also aggregates in which a plurality of primary particles are
  • calcined apatite particles By using such calcined apatite particles, it is possible to obtain a highly effective filler that stimulates fibroblasts and enhances collagen production. That is, by making the hydroxyapatite particles into calcined hydroxyapatite, the effect of promoting collagen production is significantly improved as compared with the uncalcined particles. Furthermore, calcined hydroxyapatite has higher crystallinity and lower solubility in the living body than amorphous hydroxyapatite. Therefore, since the biological activity can be maintained for a long time in the living body, the collagen production promoting effect is easily exhibited for a long time.
  • Calcinated hydroxyapatite particles can be obtained by firing amorphous hydroxyapatite. Specifically, for example, calcined hydroxyapatite can be obtained by calcining by a dispersion calcining method. Further, it is preferable to use highly crystalline hydroxyapatite particles having high crystallinity of the hydroxyapatite particles.
  • the lower limit of the firing temperature is more preferably 500 ° C. or higher. If the firing temperature is lower than 500 ° C., firing may not be sufficient.
  • the upper limit of the firing temperature is more preferably 1800 ° C. or less, further preferably 1250 ° C. or less, and particularly preferably 1200 ° C. or less. When the firing temperature is higher than 1800 ° C., hydroxyapatite may decompose. Therefore, by setting the firing temperature within the above range, it is possible to produce hydroxyapatite that is difficult to dissolve in vivo (high crystallinity). Moreover, it does not specifically limit as baking time, What is necessary is just to set suitably. In some cases, the particles are fused to each other by firing. In such a case, the fired particles can be used after being pulverized.
  • Whether or not the hydroxyapatite particles are fired can be determined by the degree of crystallinity of the particles.
  • the degree of crystallinity of the hydroxyapatite particles can be measured by an X-ray diffraction method (XRD). It can be said that the narrower the half width of the peak indicating each crystal plane is, the higher the crystallinity is.
  • apatite nanoparticles that are difficult to aggregate and have high crystallinity can be obtained by firing with an anti-fusing agent.
  • the anti-fusing agent is not particularly limited as long as it can prevent fusion between the hydroxyapatite particles, but is preferably non-volatile at the firing temperature. However, it may be non-volatile so long as it remains at 10% or more after the firing step.
  • the anti-fusing agent may be one that is chemically decomposed by heat after completion of the firing step.
  • the anti-fusing agent is preferably a substance that is soluble in a solvent, particularly an aqueous solvent. This is because the anti-fusing agent can be removed simply by suspending the hydroxyapatite particles mixed with the anti-fusing agent in an aqueous solvent.
  • anti-fusing agents examples include calcium chloride, calcium oxide, calcium sulfate, calcium nitrate, calcium carbonate, calcium hydroxide, calcium acetate, calcium citrate and other calcium salts (or complexes), potassium chloride, Potassium oxide, potassium sulfate, potassium nitrate, potassium carbonate, potassium hydroxide, potassium phosphate and other potassium salts, sodium chloride, sodium oxide, sodium sulfate, sodium nitrate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium phosphate and other sodium salts, etc. Is mentioned.
  • a solution method (wet method) is mentioned, for example. This is a method of synthesizing by reacting calcium ions and phosphate ions in a neutral or alkaline aqueous solution, and there are a method by neutralization reaction and a method by which calcium salt and phosphate are reacted. As described above, crystalline apatite particles with little aggregation are obtained by firing in the presence of an anti-fusing agent.
  • the particle size (average particle size) of the hydroxyapatite particles according to the present embodiment is 15 ⁇ m or less, preferably 5 ⁇ m or less, more preferably 1 ⁇ m or less, and even more preferably 100 nm or less. is there.
  • the particle size of the hydroxyapatite particles is 15 ⁇ m or less, preferably 5 ⁇ m or less, more preferably 1 ⁇ m or less, and even more preferably 100 nm or less. is there.
  • the lower limit of the particle size (average particle size) of the hydroxyapatite particles is not particularly limited, but is, for example, 10 nm or more.
  • the average particle diameter of the hydroxyapatite particles (including aggregates) in the filler shown here is measured by measuring the particle diameter of each particle (for example, 50 particles) in an image taken with a microscope, and the average diameter thereof. Determined by It is also possible to swell the filler in water or the like to dissolve the hydrogel, measure the particle diameter of each particle (for example, 50 particles) of the extracted hydroxyapatite, and determine the average diameter.
  • the particle size of the hydroxyapatite particles in the agent according to the present embodiment as a practical problem, most of the particles need only be in the desired range, and some of the particles are in the desired range within the range that does not impair the effects of the invention. You may be off. More specifically, preferably 90% or more of the particles are in the desired range (15 ⁇ m or less, preferably 10 ⁇ m or less, more preferably 5 ⁇ m or less, particularly preferably 1 ⁇ m or less), and more Preferably 95% or more of the particles are in the desired range, more preferably 97% or more of the particles are in the desired range, and particularly preferably 99% or more of the particles are in the desired range.
  • grains shown here is based on the length measurement result of the particle diameter of each particle
  • the particle size of the hydroxyapatite particles is nano-order, the viscosity of the subcutaneous injection may be increased. Such an increase in viscosity is advantageous in that the agent for subcutaneous injection remains under the skin, but if the viscosity becomes too high, injection from the injection needle may be difficult.
  • the particle size of the hydroxyapatite particles is preferably 15 nm or more, more preferably 20 nm or more, and particularly preferably 100 nm or more.
  • the hydroxyapatite particles in the subcutaneous injection according to the present embodiment function as a component having a collagen production promoting action, a viscosity improving component, and the like, and can further serve as an inducing component of macrophages.
  • the hydroxyapatite particles preferably have a particle size of 10 nm to 8 ⁇ m.
  • the hydrogel is not particularly limited as long as it can be used as an agent, and examples thereof include carboxymethylcellulose gel (CMC), polyvinyl alcohol gel, polyacrylic acid soda gel ⁇ for example, Carbopol (registered trademark), etc. ⁇ . .
  • Carboxymethyl cellulose gel is preferred because of the safety and low cost of cellulose as a raw material.
  • Carboxymethylcellulose is a cellulose ether in which a carboxymethyl group is introduced into a hydroxyl group of cellulose.
  • CMC Carboxymethylcellulose
  • Na-CMC sodium carboxymethyl cellulose
  • CMC has a degree of etherification in the range of about 0.5 to 1.0, but it is also possible to produce CMC having a degree of etherification of 3 by etherifying all three hydroxyl groups per cellulose unit. Yes, those having a degree of etherification of 1.0 or more are also commercially available.
  • the degree of etherification of CMC is obtained by the ash alkali method issued by CMC Industry Association.
  • the degree of etherification is preferably 0.5 or more, more preferably 0.8 or more, and further preferably 1.0 or more.
  • the degree of etherification generally indicates the average number of hydroxyl groups substituted with a carboxymethyl group or a salt thereof among the hydroxyl groups in glucose residues constituting cellulose.
  • the molecular weight of CMC is preferably 50,000 to 500,000. If the molecular weight is less than 50,000, the viscosity becomes low and the thixotropy deteriorates. On the other hand, if the molecular weight exceeds 500,000, the viscosity becomes too high and the amount of injectable apatite is insufficient.
  • the molecular weight shown here shows a weight average molecular weight, and can be measured by gel permeation chromatography.
  • carboxymethylcellulose gel is not specifically limited, For example, it can manufacture by mix
  • Carboxymethylcellulose (CMC) gel is a physical gel exhibiting thixotropic properties. When the shear stress is zero or close to zero, it behaves as an elastic body and exhibits a behavior as a fluid as the shear rate increases. This means that when ejected from the needle of the syringe, it is easily injected as a fluid with a small force, that is, the treatment is easy and the load on the patient due to the treatment is very small. However, after injecting subcutaneously, maintaining the shape as an elastic body has the effect of staying at a specific site under the skin and stretching the wrinkles.
  • the viscosity of the hydrogel is preferably 50 to 15000 mPa ⁇ s, more preferably 55 to 10000 mPa ⁇ s, even more preferably 60 to 1000 mPa ⁇ s, and 65 to 500 mPa ⁇ s. Is more preferable, and 70 to 300 mPa ⁇ s is particularly preferable. If the viscosity of the hydrogel is low, the shape cannot be maintained after subcutaneous injection, and the hydrogel cannot remain at a specific site.
  • hydroxyapatite particles hydroxyapatite particles having a small diameter according to this embodiment
  • a hollow needle having an inner diameter of 0.20 mm or less is used. Can't pass.
  • the viscosity can be measured, for example, using a vibration viscometer according to JIS Z 8803, and specifically, is a value measured by Viscomate MODEL VM-10A.
  • Hydroxyapatite particles in the particle size range according to the present embodiment have stronger interaction with the skeleton of the hydrogel than particles exceeding the particle size range according to the present embodiment, so that the filler is prevented from dissolving subcutaneously. There is.
  • Other components may appropriately include known additives such as viscosity modifiers (for example, glycerin) and dispersants (for example, polyacrylic acid) as long as the effects of this embodiment are not impaired. Good.
  • viscosity modifiers for example, glycerin
  • dispersants for example, polyacrylic acid
  • the content of hydroxyapatite particles is 1% by mass or more, preferably 15% by mass or more, more preferably, based on the total mass of the subcutaneous injection agent. Is 20% by mass or more, and more preferably 30% by mass or more.
  • the content of the hydroxyapatite particles is less than 1% by mass (particularly less than 15% by mass), the separation of the apatite particles and the gel due to long-term storage can be remarkable.
  • the upper limit of the content of hydroxyapatite particles is not particularly limited, but is 60% by mass or less, preferably 50% by mass or less, and preferably 45% by mass or less, based on the total mass of the subcutaneous injection. 40% by mass or less is particularly suitable. If this upper limit is exceeded, injection from a fine needle having an inner diameter of 0.20 mm or less (and further, an inner diameter of 0.18 or less) becomes difficult, and the load on the patient during the procedure increases.
  • the viscosity of the subcutaneous injection may increase.
  • the lower limit is not particularly limited, for example, 20 nm
  • the blending amount is 40% by mass or less (more preferably 35% by mass or less)
  • it becomes easy to optimize the viscosity of the subcutaneous injection (as a result, even in a thinner injection needle). Available).
  • the content of hydrogel is not particularly limited, but is preferably 0.5% by mass to 2.0% by mass in terms of solids based on the total mass of the subcutaneous injection. %, More preferably from 0.6% to 1.5% by weight, and even more preferably from 0.7% to 1.0% by weight.
  • the content of other components is not particularly limited, but is preferably 5.0% by mass to 10% by mass, more preferably 6.0% by mass, based on the total mass of the subcutaneous injection. Is 9.0 mass%, and more preferably 6.5 mass% to 8.8 mass%.
  • the preparation for subcutaneous injection according to this embodiment can be adjusted by appropriately blending and mixing (stirring) the above raw materials, and the production method is not particularly limited.
  • the apatite acts passively. Because of the biocompatibility, the surface of the apatite particles is gradually covered with collagen under the skin, and the size is also recognized as a foreign substance, so that the apatite is phagocytosed by macrophages, and the collagen layer covering the surface remains, It is a mechanism that the wrinkle removal effect lasts.
  • the method of using the subcutaneous injection according to this embodiment is not limited in any way, but it can be used in subcutaneous injection after filling a syringe of a general syringe.
  • it can be set as the injection agent for syringes which has the hollow needle which has an internal diameter of 0.20 mm or less.
  • a suitable method for producing a syringe containing the agent for subcutaneous injection according to this embodiment and the application of the agent for subcutaneous injection according to this embodiment The method will be described. These are merely examples, and the method of using the subcutaneous injection according to the present embodiment is not limited to these.
  • the manufacturing method of the syringe containing the agent for subcutaneous injection which concerns on this embodiment is a method characterized by including a defoaming process. Each step will be described below.
  • the defoaming process First, in the subcutaneous injection agent according to this embodiment, air contained in the subcutaneous injection agent is removed by the defoaming step. From the characteristics of the subcutaneous injection agent according to this embodiment, a method using a centrifuge is preferable as the defoaming step of the subcutaneous injection agent, and a method using a centrifuge under reduced pressure is most preferable. More specifically, when using a filler having thixotropy, such as carboxymethylcellulose (CMC) gel as a main component, shearing force is applied to the filler by centrifugation, thereby reducing the viscosity of the filler and defoaming. The efficiency can be increased. Further, by performing centrifugation under reduced pressure, it is possible to further increase the defoaming efficiency in combination with the defoaming principle.
  • CMC carboxymethylcellulose
  • air contained in the subcutaneous injection having a hydrogel containing calcined hydroxyapatite particles can be removed, so that inflammation during subcutaneous injection can be suppressed.
  • the agent for subcutaneous injection according to the present embodiment may be sterilized and sterilized as necessary.
  • Examples of the sterilization / sterilization method include high-pressure steam sterilization.
  • the application method of the subcutaneous injection agent and the syringe containing the subcutaneous injection agent according to the present embodiment is the same as that of the conventional subcutaneous injection agent and the syringe containing the subcutaneous injection agent, and is not particularly limited.
  • the agent for subcutaneous injection can be used for a thin injection needle having a large inner diameter of 32G (inner diameter 0.18 mm) or less and a thin injection needle having a normal injection needle 30G (inner diameter 0.14 mm) or less. It can also be used with a thin injection needle of a normal injection needle 32G (inner diameter 0.12 mm) or less.
  • the agent for subcutaneous injection according to this embodiment preferably has a thixotropy index at 36-37 ° C. (body temperature) of 0.1 to 0.5 in order to further enhance the effects of the invention. It is more preferable that the value be .about.0.3.
  • the thixotropy index is a numerical value measured by the following injection characteristics.
  • ⁇ Injection characteristics> A method for evaluating the injection characteristics of the filler filled in the syringe from the needle will be described.
  • the fluidity quantitative evaluation apparatus according to the present embodiment is used for the injection characteristic evaluation method. With this fluidity quantitative evaluation apparatus, the injection characteristics can be easily evaluated.
  • a viscous liquid fluidity quantitative evaluation device for evaluating the injection characteristics when a viscous liquid filled in a syringe barrel is ejected from an injection needle coupled to the syringe barrel, and the viscous liquid is filled
  • a load applying unit that applies a constant load to the pusher of the syringe barrel, and a measuring unit that measures time dependence of the load when the viscous liquid is ejected from the injection needle by the load applying unit.
  • the fluidity quantitative evaluation apparatus for a viscous liquid wherein a flow curve when the viscous liquid is ejected from the injection needle is obtained from a measurement result by the measuring means. Details of this fluidity quantitative evaluation apparatus will be described below.
  • the syringe is fixed, and for example, a load of 3 kg is momentarily applied to the plunger portion.
  • the means for applying the load that is, the load applying means for applying a constant load to the pusher of the syringe barrel filled with the viscous liquid is not particularly limited.
  • a syringe pump is used.
  • measure the indicated value of the weigh scale in which the filler is discharged from the needle and the load applied to the plunger decreases with time as the filler is discharged.
  • This is a measuring means for measuring the time dependence of the load when the viscous liquid is ejected from the injection needle by the load applying means.
  • the shear rate is obtained from the indication value of the weigh scale, that is, the time derivative of the measurement result by the measuring means.
  • a flow curve that can be generally evaluated with a rheometer can be obtained by plotting the indicated value of the weighing scale, that is, the shear stress, with respect to the shear rate. That is, the flow curve when the viscous liquid is ejected from the injection needle can be acquired from the measurement result obtained by the measuring means. From the acquired flow curve, the fluidity of the viscous liquid can be evaluated.
  • the equilibrium constants of gel thixotropy and gel network formation are determined from the slope and intercept of the logarithmic plot of logarithm of shear stress and logarithm of shear rate.
  • the fluid is a Newtonian fluid (a normal liquid whose resistance increases according to the applied force), and when it is less than 1, the fluid is shaken as a solid when no force is applied. Shows fluid behavior when force is applied), and when it is greater than 1, it exhibits didarancy (fluid behavior when force is not applied, but increases hardness according to force) .
  • the filler according to this embodiment exhibits thixotropic properties and is solid in the syringe. However, when a force is applied to the plunger, it is easily discharged from the needle, and after being injected subcutaneously, it solidifies and stays at the injection site. Immediately demonstrates the effect of stretching.
  • the present invention may be the following forms (a) to (j).
  • this form (a) Having a hydrogel containing calcined hydroxyapatite particles,
  • the content of the calcined hydroxyapatite particles is 1 to 60% by mass based on the total mass of the agent,
  • the average particle diameter of the calcined hydroxyapatite particles is 15 ⁇ m or less.
  • This form (b) is an agent of the said form (a) whose 90% or more of the said baking hydroxyapatite particle
  • grains is a particle size of 15 micrometers or less.
  • This form (c) is an agent of the said form (a) or (b) whose said hydrogel is a carboxymethylcellulose gel.
  • the present form (d) is the agent according to any one of the above forms (a) to (c), wherein the hydrogel has a viscosity of 50 to 15000 mPa ⁇ s.
  • the present form (e) is the agent according to any one of the above forms (a) to (d), wherein the agent passes through a hollow needle having an inner diameter of 0.20 mm or less.
  • This form (f) is a method for producing a subcutaneous injection, Having a step of mixing calcined hydroxyapatite particles and hydrogel,
  • the content of the calcined hydroxyapatite particles is 1 to 60% by mass based on the total mass of the agent, In the method, the average particle size of the calcined hydroxyapatite particles in the agent is 15 ⁇ m or less.
  • This form (g) is a manufacturing method of the said form (f) whose 90% or more of the baking hydroxyapatite particle
  • This form (h) is a manufacturing method of the said form (f) or (g) whose said hydrogel is a carboxymethylcellulose gel.
  • the present form (i) is the production method of any one of the above forms (f) to (h), wherein the hydrogel has a viscosity of 50 to 15000 mPa ⁇ s.
  • the present form (j) is the production method according to any one of the above forms (f) to (i), wherein the agent passes through a hollow needle having an inner diameter of 0.20 mm or less.
  • the calcined hydroxyapatite aggregate to be used is selected from those having a particle size of 40 nm, 200 nm, 3 ⁇ m, 7 ⁇ m, and 25 ⁇ m, and the carboxymethyl cellulose gel has a viscosity of 67.3 mPa ⁇ s, 208 mPa ⁇ s, and 514 mPa ⁇ s.
  • Subcutaneous injection preparations were prepared in the same manner as described above except that the selection was made and the HAp content was changed.
  • the thixotropy index of the subcutaneous injection agent according to each Example was measured by the method described above, it was confirmed to be 0.1 to 0.3. That is, it can be seen that the agent for subcutaneous injection according to the example can pass through a fine needle and can remain subcutaneously for a sufficient time. In consideration of the property of staying subcutaneously, the gel viscosity was 208 mPa ⁇ s better than that of 67.3 mPa ⁇ s.
  • the particle size of 100 calcined hydroxyapatite particles (particles in an image photographed with a microscope) contained in the subcutaneous injection agent according to each example was measured, and all of them had a particle size of 15 ⁇ m or less. It was confirmed.
  • apatite with a small particle diameter has a strong tendency to become high thixotropic property, that is, a small thixotropy index with a small amount, especially for particles of less than 100 nm.
  • FIG. 1 shows photographs before and after the defoaming step when hydroxyapatite 1, CMC-Na1, and HAp content is 30% ⁇ (a) is before defoaming and (b) is after defoaming. ⁇ , And the range surrounded by a round line is the remaining air.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

【課題】　炎症の生じにくい皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器を提供すること。 【解決手段】　皮下注射用剤の製造方法において、前記剤が、焼成ハイドロキシアパタイト粒子を含有するハイドロゲルを有する剤であって、前記製造方法が、前記剤に含まれるエアを除去する脱泡工程を有することを特徴とする製造方法。

Description

皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法
　本発明は、皮下注射用剤に関する。
　美容医療の分野においては、美容向上の手段として、ハイドロキシアパタイトを含有する充填剤（フィラー）を皮下に注射することが行われている。ハイドロキシアパタイトは、生体親和性を始めとする各種効能を備えており、皮下注射においても優れた美容向上効果が期待される材料である。
　例えば、特許文献１には、粒径８０～２００μｍのカルシウムハイドロキシアパタイトを含む粒子を用いる生体材料用組成物が開示されている。
特許第３５５９５６５号
　しかしながら、前記特許文献１に記載されているような生体材料用の組成物や、一般的な美容用フィラーにおいては、製造物をそのまま使用した場合、炎症が発生し得る等、安全面に問題が残る場合があった。
　そこで、本発明は、炎症の生じにくい皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器を提供することを課題とする。
　本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた。その結果、特定の工程を含む製造方法とすることにより、炎症を抑制可能になることを見出し、本発明を完成させた。即ち、本発明は以下の通りである。
　本発明（１）は、皮下注射用剤の製造方法において、
　前記剤が、
　焼成ハイドロキシアパタイト粒子を含有するハイドロゲルを有する
剤であって、
　前記製造方法が、
　前記剤に含まれるエアを除去する脱泡工程
を有する製造方法である。
　本発明（２）は、
　皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法において、
　前記剤が、
　焼成ハイドロキシアパタイト粒子を含有するハイドロゲルを有する
剤であって、
　前記製造方法が、
　前記剤に含まれるエアを除去する脱泡工程と、
　前記脱泡工程後の前記剤をシリンジに充填する工程と
を有する製造方法である。
　本発明（３）は、
　前記脱泡工程が、減圧下で、前記剤を遠心分離機にかけることによって脱泡を行う工程である、前記発明（１）又は（２）の製造方法である。
　本発明（４）は、
　前記ハイドロゲルが、カルボキシメチルセルロースゲルである、前記発明（１）～（３）のいずれかの製造方法である。
　本発明（５）は、
　前記剤の粘度が、５０～１５０００ｍＰａ・ｓである、前記発明（１）～（４）のいずれかの製造方法である。
　本発明（６）は、
　前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子の平均粒径が１５μｍ以下である、前記発明（１）～（５）のいずれかの製造方法である。
　本発明（７）は、
　前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子の９０％以上が、１５μｍ以下の粒径である、前記発明（１）～（６）の製造方法である。
　本発明（８）は、
　前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子の含有率が、前記剤の全質量を基準として、１～６０質量％である、前記発明（１）～（７）のいずれかの製造方法である。
　本発明（９）は、
　前記剤が、０．２０ｍｍ以下の内径を有する中空針を通過する、前記発明（１）～（８）のいずれかの製造方法である。
　本発明によれば、炎症の生じにくい皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器を提供することが可能となる。
図１は、本実施例に係る、脱泡工程前後のフィラーを示す図（写真）である。
　本発明の好適な実施形態に係る皮下注射用剤に関して、以下の順番で説明する。
（１）皮下注射用剤の組成
（２）皮下注射用剤の製造方法
（３）皮下注射用剤の作用
（４）皮下注射用剤の使用方法
（５）皮下注射用剤の物性
≪組成≫
　以下、本実施形態に係る皮下注射用剤の成分及びその配合量に関して詳述する。
＜成分＞
　本実施形態に係る皮下注射用剤は、ハイドロキシアパタイト粒子とハイドロゲルとを含み、更にその他の成分を含んでいてもよい。尚、ハイドロキシアパタイト粒子凝集体は、ハイドロキシアパタイト粒子の凝集体である。
（ハイドロキシアパタイト粒子）
　先ず、本実施形態に係るハイドロキシアパタイト（水酸化燐灰石）粒子に関し、組成、機能及び特性、入手方法、焼成、粒径に関して説明する。尚、ここで示すハイドロキシアパタイト粒子の物性（特に粒径）は、皮下注射用剤中に含まれるハイドロキシアパタイト粒子の物性を示すものである（皮下注射用剤中に含まれるハイドロキシアパタイト粒子の物性と、皮下注射用剤の構成原料であるハイドロキシアパタイト粒子の物性とは、製造段階による形態変化等が生じる場合もあるため、必ずしも同一とは限らない）。
・組成
　ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ：Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ）は、化学式Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２で示される塩基性リン酸カルシウムで、天然には歯や骨の主成分として、また鉱石として存在する。
・機能及び特性
　ハイドロキシアパタイト粒子は、高い生体親和性を示す。特に皮下注射用剤として使用した場合には、ナノ粒子としてフィラー中に存在するハイドロキシアパタイト粒子が、繊維芽細胞を刺激することでコラーゲン産生を増進する。また、マイクロ粒子としてフィラー中に存在するハイドロキシアパタイト粒子は、スペーサーとして物理的に機能する。
・焼成
　本実施形態に係るハイドロキシアパタイト粒子としては、焼成ハイドロキシアパタイト粒子（以下、特に断らない限り、「ハイドロキシアパタイト粒子」とある場合には、「焼成ハイドロキシアパタイト粒子」を意味する。）を用いる。ハイドロキシアパタイト粒子を焼成（例えば、８００℃で１時間）することにより、粒子の結晶性が高くなり、且つ複数の一次粒子の凝集体が熱により融着して、より強固で安定な粒子となる。特に、分散焼成法により焼成することが好適であり、融着防止剤を用いて焼成することにより凝集しにくくかつ結晶性の高いアパタイトナノ粒子を得ることができる。このように、本発明でいう「ハイドロキシアパタイト粒子」とは、特に断らない限り、一次粒子サイズの焼成ハイドロキシアパタイト粒子のみならず、複数の一次粒子が融着した凝集体も含む概念である。
　このような焼成アパタイト粒子を用いることで、線維芽細胞を刺激して、コラーゲン産生を増進する効果の高いフィラーを得ることができる。すなわち、ハイドロキシアパタイト粒子を焼成ハイドロキシアパタイトとすることにより、未焼成のものと比較して、コラーゲン産生促進作用が顕著に向上するという効果を奏する。更に、焼成ハイドロキシアパタイトは、非晶質のハイドロキシアパタイトと比べて、結晶性が高く、生体において溶解性が低い。従って、生体内で長期間、生体活性を維持することができるため、コラーゲン産生促進効果が長期間発揮され易くなる。
　焼成ハイドロキシアパタイト粒子は、非晶質のハイドロキシアパタイトを焼成させることにより得られる。具体的には、例えば、分散焼成法で焼成させることにより、焼成ハイドロキシアパタイトを得ることができる。また、ハイドロキシアパタイト粒子の結晶性の高い、高結晶性ハイドロキシアパタイト粒子を用いることが好適である。
　焼成温度の下限値としては、５００℃以上がより好ましい。焼成温度が５００℃よりも低いと、焼成が十分でない場合がある。一方、焼成温度の上限値としては、１８００℃以下がより好ましく、１２５０℃以下がさらに好ましく、１２００℃以下が特に好ましい。焼成温度が１８００℃よりも高いと、ハイドロキシアパタイトが分解する場合がある。従って、焼成温度を上記範囲内とすることにより、生体内で溶解し難い（結晶性が高い）ハイドロキシアパタイトを製造することができる。また、焼成時間としては、特に限定されるものではなく、適宜設定すればよい。尚、焼成により、粒子同士が融着してしまう場合もあるが、このような場合には、焼成後の粒子を粉砕して使用することが可能である。
　ハイドロキシアパタイト粒子が焼成されているか否かは、当該粒子の結晶性の度合いにより判断することができる。ハイドロキシアパタイト粒子の結晶性の度合いは、Ｘ線回折法（ＸＲＤ）により測定することができる。各結晶面を示すピークの半値幅が狭ければ狭いほど結晶性が高いといえる。具体的には、本形態における焼成ハイドロキシアパタイト粒子は、Ｘ線回折（ＣｕＫα線）における２θ＝３２°付近（３００）面のピークの半値幅が、好適には０．８以下（より好適には、０．５以下）の高結晶性のハイドロキシアパタイト粒子である。
　前述のように、融着防止剤を用いて焼成することにより凝集しにくくかつ結晶性の高いアパタイトナノ粒子を得ることができる。融着防止剤としては、ハイドロキシアパタイト粒子間の融着を防止できるものであれば特に限定されるものではないが、上記の焼成温度において、不揮発性であることが好ましい。ただし、焼成工程終了後に１０％以上残存する程度の不揮発性であればよい。また、融着防止剤は、焼成工程終了後に熱により化学的に分解するものであってもよい。さらに、融着防止剤が、溶媒、特に水系溶媒に溶解する物質であることが好ましい。融着防止剤が混在するハイドロキシアパタイト粒子を水系溶媒に懸濁するだけで、融着防止剤を除去することができるからである。
　このような融着防止剤の具体例としては、塩化カルシウム、酸化カルシウム、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム等のカルシウム塩（又は錯体）、塩化カリウム、酸化カリウム、硫酸カリウム、硝酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等のカリウム塩、塩化ナトリウム、酸化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム等のナトリウム塩等が挙げられる。
・入手方法
　一般的なハイドロキシアパタイト粒子の製造方法としては、例えば溶液法（湿式法）が挙げられる。これは、中性若しくはアルカリ性の水溶液中でカルシウムイオンとリン酸イオンとを反応させることにより合成する方法であり、中和反応によるものや、カルシウム塩とリン酸塩を反応させるものがある。前述のように、融着防止剤共存下で焼成することにより凝集の少ない結晶性のアパタイト粒子を得る。
・粒径
　本実施形態に係るハイドロキシアパタイト粒子の粒径（平均粒径）は、１５μｍ以下であり、好適には５μｍ以下であり、より好適には１μｍ以下であり、更に好適には１００ｎｍ以下である。ハイドロキシアパタイト粒子の粒径をこのような範囲とすることで、繊維芽細胞を刺激してのコラーゲン産生増進作用を示す。また、このような範囲とすることで、生体内で異物として認識され難いサイズであることから、マクロファージの誘因が起き難いという作用を示す。ハイドロキシアパタイト粒子の粒径（平均粒径）の下限値は特に限定されないが、例えば１０ｎｍ以上である。尚、ここで示すフィラー中のハイドロキシアパタイト粒子（凝集体を含む）の平均粒径は、顕微鏡により撮影した画像における各粒子（例えば、５０個の粒子）の粒子経を測長し、その平均径により決定する。また、フィラーを水等に膨潤させてハイドロゲルを溶解させて、取り出したハイドロキシアパタイトの各粒子（例えば、５０個の粒子）の粒子径を測長し、その平均径により決定することもできる。
　本実施形態に係る剤中のハイドロキシアパタイト粒子の粒径に関して、実用上の問題として、ほとんどの粒子が所望範囲内にあればよく、発明の効果を阻害しない範囲内で一部の粒子が所望範囲から外れてもよい。より具体的には、好ましくは粒子の９０％以上が所望範囲（１５μｍ以下であり、好適には１０μｍ以下であり、より好適には５μｍ以下であり、特に好適には１μｍ以下）にあり、より好ましくは粒子の９５％以上が所望範囲内にあり、更に好ましくは粒子の９７％以上が所望範囲内にあり、特に好ましくは粒子の９９％以上が所望範囲にあればよい。このような剤とすることにより、内径０．２０ｍｍ以下であるような細い注射針においても安定して使用することが可能となる。尚、ここに示す粒子の範囲は、顕微鏡により撮影した画像における各粒子（例えば、１００個の粒子）の粒子経の測長結果に基づく。
　ここで、ハイドロキシアパタイト粒子の粒径がナノオーダーである場合に、皮下注射用剤の粘度を上昇させる場合がある。このような粘度上昇は、皮下注射用剤を皮下に留める、という点では有利であるが、粘度が高くなり過ぎると、注射針からの射出が困難になる場合がある。そのような観点からは、ハイドロキシアパタイト粒子の粒径は、好適には１５ｎｍ以上であり、より好適には２０ｎｍ以上であり、特に好適には１００ｎｍ以上である。
　このように、本実施形態に係る皮下注射用剤におけるハイドロキシアパタイト粒子は、コラーゲン産生増進作用を有する成分、粘度の向上成分等として機能し、更にはマクロファージの誘因成分となり得る。これらの機能を全て適当なものとするという点で、ハイドロキシアパタイト粒子の粒径は、１０ｎｍ～８μｍであることが好適である。
（ハイドロゲル）
　ハイドロゲルは、剤に用いることができるものであれば、特に限定されないが、例えば、カルボキシメチルセルロースゲル（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコールゲル、ポリアクリル酸ソーダゲル｛例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）等｝が挙げられる。原料となるセルロースの安全性、安価であることなどから、カルボキシメチルセルロースゲルが好ましい。
・カルボキシメチルセルロースゲル
　カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）は、セルロースの水酸基にカルボキシメチル基が導入されたセルロースエーテルである。本形態において、ＣＭＣであれば特に限定されないが、ＣＭＣのナトリウム塩であるナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｎａ－ＣＭＣ）が好ましい。
　市販されているＣＭＣのエーテル化度は約０．５～１．０の範囲であるが、セルロース単位当りの３個の水酸基全部をエーテル化したエーテル化度３のＣＭＣを製造することも可能であり、エーテル化度１．０以上のものも市販されている。ＣＭＣのエーテル化度はＣＭＣ工業会発行の灰分アルカリ法により得られる。本形態では、エーテル化度が０．５以上であることが好ましく、０．８以上であることがより好ましく、１．０以上であることがさらに好ましい。尚、エーテル化度とは、一般的に、セルロースを構成するグルコース残基中の水酸基のうち、カルボキシメチル基又はその塩で置換された水酸基の平均個数を示す。
　ＣＭＣの分子量は５０,０００～５００,０００であることが好ましい。この分子量が５０,０００未満では低粘度となりチクソトロピー性が劣化する。一方、分子量が５００,０００を越えると、高粘度化しすぎて、注射可能なアパタイトの配合量が不足する。尚、ここで示す分子量は、重量平均分子量を示し、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより測定することができる。
　カルボキシメチルセルロースゲルの製造方法は特に限定されないが、例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン及び水を配合することによって製造することができる。配合する重量比は特に限定されないが、後述のように好適な範囲の粘度があることから、カルボキシメチルセルロース：グリセリン：水＝１：５～２０：３０～６０であることが好ましく、１：７～１５：４０～５５であることがさらに好ましい。
　カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ゲルはチクソトロピー性を示す物理ゲルであり、せん断応力がゼロまたは、ゼロに近い場合は、弾性体として振る舞い、せん断速度の増加に伴い、流体としての挙動を示す。このことは、シリンジの針から射出する際には、小さい力で流体として、容易に注入され、すなわち、施術が容易でかつ、施術による患者への負荷が非常に小さいといえる。しかしながら、皮下に注入後は、弾性体として形状を維持することで、皮下の特定部位に留まり、皺を伸ばす効果を有する。
　ハイドロゲルの粘度は、５０～１５０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、５５～１００００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、６０～１０００ｍＰａ・ｓであることがよりいっそう好ましく、６５～５００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、７０～３００ｍＰａ・ｓであることが特に好ましい。ハイドロゲルの粘度が低いと、皮下に注入後、形状を維持することができず、皮下の特定部位に留まらない。ハイドロゲルの粘度が高い場合には、十分量のハイドロキシアパタイト粒子（本形態に係る、径の小さいハイドロキシアパタイト粒子）を分散させることが困難となり、また、０．２０ｍｍ以下の内径を有する中空針を通過することができない。粘度の測定は、例えば、ＪＩＳ　Ｚ　８８０３に従い振動式粘度計を用いて測定することができ、具体的には、Ｖｉｓｃｏｍａｔｅ　ＭＯＤＥＬ　ＶＭ－１０Ａによって測定された値である。
　本形態に係る粒径の範囲のハイドロキシアパタイト粒子は、ハイドロゲルの骨格との相互作用が本形態に係る粒径の範囲を超える粒子よりも強いため、フィラーが皮下で溶解することを抑制する作用がある。
（その他の成分）
　その他の成分としては、本形態の効果を阻害しない範囲内で、粘度調整剤（例えば、グリセリン等）や、分散剤（例えば、ポリアクリル酸等）等の公知の添加剤を適宜含んでいてもよい。
＜配合量＞
　本実施形態に係る皮下注射用剤において、ハイドロキシアパタイト粒子の含有率は、皮下注射用剤の全質量を基準として、１質量％以上であり、好適には１５質量％以上であり、より好適には２０質量％以上であり、更に好適には３０質量％以上である。ハイドロキシアパタイト粒子の含有率をこのような範囲とすることにより、高い弾力を示すとともに、フィラーに配合されたアパタイト粒子の沈降による分離を防止できる。また、ハイドロキシアパタイト粒子の含有率が１質量％未満（特には、１５質量％未満）であると、長期保管によるアパタイト粒子とゲルの分離が顕著となり得る。
　ハイドロキシアパタイト粒子の含有率の上限値は特に限定されないが、皮下注射用剤の全質量を基準として、６０質量％以下であり、５０質量％以下が好適であり、４５質量％以下が好適であり、４０質量％以下が特に好適である。この上限値を超えると内径０．２０ｍｍ以下（更には、内径０．１８以下）という微細な針からの射出は困難となるため、施術時の患者への負荷が高くなる。
　ここで、前述のように、本実施形態に係る皮下注射用剤において、粒径が小さいハイドロキシアパタイト粒子を用いる場合、皮下注射用剤の粘度が高くなる場合がある。しかしながら、例えば、コラーゲン産生増進作用及びマクロファージの誘因が起きないという作用に特に優れる１００ｎｍ以下（下限値は特に限定されないが、例えば２０ｎｍ）の粒径であるハイドロキシアパタイト粒子を用いる場合でも、ハイドロキシアパタイト粒子の配合量を４０質量％以下（より好適には３５質量％以下）とすることで、皮下注射用剤の粘度を最適なものとすることが容易となる（その結果、より細い注射針においても使用可能となる）。
　また、ハイドロゲル（特にはカルボキシメチルセルロースゲル）の含有率は、特に限定されないが、皮下注射用剤の全質量を基準として、固形物換算で、好適には０．５質量％～２．０質量％であり、より好適には０．６質量％～１．５質量％であり、更に好適には０．７質量％～１．０質量％である。
　尚、その他の成分の含有率は、特に限定されないが、皮下注射用剤の全質量を基準として、好適には５．０量％～１０質量％であり、より好適には６．０質量％～９．０質量％であり、更に好適には６．５質量％～８．８質量％である。
≪製造方法≫
　次に、本実施形態に係る皮下注射用剤の製造方法を説明する。
　本実施形態に係る皮下注射用剤は、前記の原料を適宜配合・混合（撹拌）することによっても調整可能であり、その製造方法は特に限定されない。
≪作用≫
　本実施形態に係る皮下注射用剤を皮下注入後、まず、ハイドロゲルが吸収分解される。本形態に係る焼成ハイドロキシアパタイト粒子は粒径が小さいために、焼成ハイドロキシアパタイト粒子が放出される。そして、焼成ハイドロキシアパタイト粒子による繊維芽細胞刺激によってコラーゲン産生が増進される。前述のように、生体内にて異物として認識され難いサイズであることから、マクロファージの誘因が起き難いという作用を示し、結晶性が高いことから、生体内で長期間生体活性を維持することができる。その結果、コラーゲンリッチ組織が皮下に残存する。
　一方、ハイドロキシアパタイト粒子の平均粒径が本形態より大きい場合には、アパタイトは受動的に作用する。生体親和性のため、アパタイト粒子の表面が皮下で徐々にコラーゲンで覆われるとともに、異物としても認識されるサイズであるため、マクロファージによりアパタイトが貪食され、表面を覆うコラーゲン層が残存することで、しわ取り効果が持続するという機作である。
≪使用方法≫
　本実施形態に係る皮下注射用剤の使用方法は、何ら限定されるものではないが、一般的な注射器のシリンジに充填した後、皮下用の注射において使用することができる。特に、０．２０ｍｍ以下の内径を有する中空針を有する注射器用の注射用剤とすることができる。ここで、本実施形態に係る皮下注射用剤の具体的な使用方法として、本実施形態に係る皮下注射用剤を含有する注射器の好適な製造方法及び本実施形態に係る皮下注射用剤の適用方法に関して説明する。尚、これらはあくまで一例であり、本実施形態に係る皮下注射用剤の使用方法はこれらには何ら限定されない。
＜注射器の製造方法＞
　本実施形態に係る皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法は、脱泡工程を含むことを特徴とする方法である。以下各々の工程に関して説明する。
（脱泡工程）
　まず、本実施形態に係る皮下注射用剤は、脱泡工程によって、皮下注射用剤に含まれるエアが除去される。本形態に係る皮下注射用剤の特性から、遠心分離機にかける方法が皮下注射用剤の脱泡工程として好適であり、減圧下で遠心分離機にかける方法が最も好適である。より具体的には、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ゲルを主成分とする等、チクソトロピー性を有するフィラーを用いる場合、遠心分離によってフィラーにせん断力が加えられることで、フィラーを低粘度化させ、脱泡効率を上昇させることが可能となる。更に減圧下で遠心分離を行うことにより、当該脱泡原理と合わせ、脱泡効率を更に上昇させることが可能となる。
　脱泡条件としては、特に限定されないが、例えば、下記レシピ例が挙げられる。
・レシピ０１　高粘度標準脱泡
　1.3KPa　9/3　90sec　（圧力　公転/自転比　時間）
・レシピ０２　金属系フィラー脱泡
　1.3KPa　3/9　120sec
　1.3KPa　7/5　90sec
　1.3KPa　9/2　60sec
・レシピ０３　セラミック系フィラー脱泡
　1.3KPa　2/5　60sec
　1.3KPa　5/5　60sec
　このような脱泡工程を含むことにより、焼成ハイドロキシアパタイト粒子を含むハイドロゲルを有する皮下注射用剤に含まれるエアを除去できることから、皮下注射時の炎症を抑制することができる。
（充填工程）
　次に、脱泡工程後の皮下注射用剤をシリンジに充填し、本実施形態に係る注射器とする。
（殺菌工程）
　更に、本実施形態に係る皮下注射用剤は、必要に応じて、殺菌・滅菌を行ってもよい。殺菌・滅菌方法としては、例えば、高圧蒸気滅菌が挙げられる。
＜適用方法＞
　本実施形態に係る皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の適用方法としては、従来の皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器等と同様であり、特に限定されない。
≪物性≫
　本実施形態に係る皮下注射用剤によれば、カルボキシメチルセルロースゲルを主成分として、平均粒径が１５μｍ以下の焼成ハイドロキシアパタイト粒子を用いることで、前記剤の全質量を基準として、１～６０質量％以上の焼成ハイドロキシアパタイト粒子を配合しても、内径０．２０ｍｍ以下であるような細い注射針においても使用可能となる。内径０．２０ｍｍとは、内径が大きい注射針３０Ｇに相当する。本実施形態に係る皮下注射用剤は、内径が大きい注射針３２Ｇ（内径０．１８ｍｍ）以下の細い注射針や、通常の注射針３０Ｇ（内径０．１４ｍｍ）以下の細い注射針においても使用可能であり、通常の注射針３２Ｇ（内径０．１２ｍｍ）以下の細い注射針においても使用可能である。
＜チクソトロピー性＞
　本実施形態に係る皮下注射用剤は、発明の効果をより高めるために、３６－３７℃（体温）におけるチクソトロピー指数が、０．１～０．５であることが好適であり、０．１～０．３であることがより好適である。チクソトロピー指数は、下記射出特性によって測定された数値である。
＜射出特性＞
　シリンジに充填したフィラーの針からの射出特性を評価する方法を述べる。射出特性の評価方法には、本形態に係る流動性定量評価装置を用いる。この流動性定量評価装置によって、簡易に射出特性を評価することができる。
　具体的には、注射筒に充填された粘性液体が該注射筒と結合した注射針から射出される際の射出特性を評価する粘性液体の流動性定量評価装置であって、前記粘性液体が充填された注射筒の押子に一定の負荷を与える負荷付与手段と、前記負荷付与手段により、前記注射針から前記粘性液体が射出する際に、前記負荷の時間的依存性を計測する計測手段と、前記計測手段による計測結果から、前記粘性液体が前記注射針から射出する際の流動曲線を取得する、ことを特徴とする粘性液体の流動性定量評価装置である。この流動性定量評価装置の詳細を以下に述べる。
　まず、シリンジにたとえば内径０．１５９ｍｍの３０Ｇ長さ０．５インチの針を装着した後、シリンジを固定し、プランジャー部にたとえば瞬間的に３ｋｇの荷重を加える。この荷重を加える手段、すなわち、粘性液体が充填された注射筒の押子に一定の負荷を与える負荷付与手段としては、特に限定されないが、例えば、シリンジポンプを用いる。
　この時、針からフィラーが吐出されプランジャーに加えた荷重が、フィラーの吐出にしたがって経時的に減少する重量計の指示値を計測する。これが、負荷付与手段により、注射針から粘性液体が射出する際に、負荷の時間的依存性を計測する計測手段である。
　そして、重量計の指示値、すなわち、計測手段による計測結果の時間微分より、せん断速度が求められる。このせん断速度に対して、重量計の指示値、すなわち、せん断応力をプロットすると一般にレオメーターで評価できる流動曲線を求めることができる。つまり、計測手段による計測結果から、粘性液体が注射針から射出する際の流動曲線を取得することができる。取得した流動曲線から、粘性液体の流動性を評価することができる。
　流動性の評価として、せん断応力の対数とせん断速度の対数の両対数プロットの傾きと切片からゲルのチクソトロピー性とゲルネットワークの形成の平衡定数が求められる。前記両対数プロットの傾きが１に近いとき、その流体はニュートン流体（加える力に応じて抵抗が増える通常の液体）であり、１より小さい場合はチクソトロピー性（力を加えないときには固体として振るまうが、力を加えると流体的な挙動をする性質）を示し、１より大きいときはダイダランシー性（力を加えないと流体的な挙動を示すが、力に応じて固さを増す性質）を示す。
　本形態に係るフィラーはチクソトロピー性を示し、シリンジ内では固体的であるが、プランジャーに力を加えると容易に針から吐出し、皮下に注入された後は、固体化して注入箇所のとどまり皺伸ばし効果を即座に発揮する。
　ここで、本発明は、以下の形態（ａ）～（ｊ）であってもよい。
　本形態（ａ）は、皮下注射用剤において、
　焼成ハイドロキシアパタイト粒子を含有するハイドロゲルを有し、
　前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子の含有率が、前記剤の全質量を基準として、１～６０質量％であり、
　前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子の平均粒径が１５μｍ以下である
剤である。
　本形態（ｂ）は、前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子の９０％以上が、１５μｍ以下の粒径である、前記形態（ａ）の剤である。
　本形態（ｃ）は、前記ハイドロゲルが、カルボキシメチルセルロースゲルである、前記形態（ａ）又は（ｂ）の剤である。
　本形態（ｄ）は、前記ハイドロゲルの粘度が、５０～１５０００ｍＰａ・ｓである、前記形態（ａ）～（ｃ）のいずれかの剤である。
　本形態（ｅ）は、前記剤が、０．２０ｍｍ以下の内径を有する中空針を通過する、前記形態（ａ）～（ｄ）のいずれかの剤である。
　本形態（ｆ）は、皮下注射用剤の製造方法において、
　焼成ハイドロキシアパタイト粒子とハイドロゲルとを混合する工程を有し、
　前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子の含有率が、前記剤の全質量を基準として、１～６０質量％であり、
　前記剤中の焼成ハイドロキシアパタイト粒子の平均粒径が１５μｍ以下である
製造方法である。
　本形態（ｇ）は、前記剤中の焼成ハイドロキシアパタイト粒子の９０％以上が、１５μｍ以下の粒径である、前記形態（ｆ）の製造方法である。
　本形態（ｈ）は、前記ハイドロゲルが、カルボキシメチルセルロースゲルである、前記形態（ｆ）又は（ｇ）の製造方法である。
　本形態（ｉ）は、前記ハイドロゲルの粘度が、５０～１５０００ｍＰａ・ｓである、前記形態（ｆ）～（ｈ）のいずれかの製造方法である。
　本形態（ｊ）は、前記剤が、０．２０ｍｍ以下の内径を有する中空針を通過する、前記形態（ｆ）～（ｉ）のいずれかの製造方法である。
　一般的な注射用剤は、流動特性が必ずしも良好ではなかった。その結果、注射針として針径が太い針（内径０．２１ｍｍ以上）を選択する必要があり、注射時に痛みを伴う等の問題があった。また、通例用いられるカルシウムハイドロキシアパタイト粒子の粒径では、マクロファージが異物として認識するために、炎症が生じる等の問題があった。しかしながら、上記形態（ａ）～（ｊ）によれば、流動特性に優れ、特に内径０．２０ｍｍ以下であるような細い注射針においても使用可能であり、注射時の痛み、炎症の生じにくい皮下注射用剤を提供することが可能となる。
≪皮下注射用剤の製造≫
＜原料＞
・ＣＭＣ－Ｎａ
・グリセリン
・焼成ハイドロキシアパタイト凝集体
・滅菌水
＜工程＞
　使用する器具の滅菌を行った。
　次に、グリセリン５０ｇをプロペラシャフト付モーターにて３００ｒｐｍで撹拌した。２分超撹拌しながら、グリセリン中にＣＭＣ－Ｎａ５ｇを配合し、１５分撹拌し溶液を得た。
　得られた溶液を１０分超撹拌し、得られたＣＭＣ－Ｎａペーストを、１．５ｃｍ角にカットし２０４ｍｌの滅菌水中に配合した。この滅菌水を１２０分撹拌し、ＣＭＣ－Ｎａハイドロゲル（粘度２０８ｍＰａ・ｓ）を得た。
　得られたＣＭＣ－Ｎａハイドロゲル２８．０ｇに、焼成ハイドロキシアパタイト凝集体１２．０ｇを３回に別けて配合し、１０分撹拌し、原料フィラーを得た。
　得られた原料フィラー３０．０ｇをプロペラ撹拌し、皮下注射用剤（ＨＡｐ配合率３０質量％）を得た。
　更に、使用する焼成ハイドロキシアパタイト凝集体を、粒径が４０ｎｍ、２００ｎｍ、３μｍ、７μｍ、２５μｍのものから選択し、カルボキシメチルセルロースゲルを、粘度が６７．３ｍＰａ・ｓ、２０８ｍＰａ・ｓ、５１４ｍＰａ・ｓのものから選択し、ＨＡｐ配合率を変更した以外は、上記と同様にして、皮下注射用剤を調製した。
≪評価≫
　次に、上記皮下注射用剤に関して、３０Ｇの針を通過可能かの評価を行った。具体的には、皮下注射用剤を脱泡した後、注射器に充填した。次に、得られた注射器の押し出しを行い、注射器中の皮下注射用剤が３０Ｇ針通過性を確認した。スムーズに通過する場合を◎、押し出しに少し抵抗がある場合を○、押し出しに強い力が必要な場合を△、押し出しが出来ない場合、又はフィラー自体を作成できない場合を×とした。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記表にて※を記したサンプルに関して更に評価を行ったところ、評価が◎であるものに関しては、内径０．１２ｍｍである注射針を通過可能であることを確認した。
　また、各実施例に係る皮下注射用剤のチクソトロピー指数を、前述の方法により計測したところ、０．１～０．３となることを確認した。即ち、実施例に係る皮下注射用剤は、細い針を通過可能であると共に、十分な時間、皮下に留まり得ることがわかる。尚、皮下に留まる性質を考慮する際には、ゲルの粘度が６７．３ｍＰａ・ｓの場合よりも２０８ｍＰａ・ｓの場合の方が良好なものであった。
　更に、各実施例に係る皮下注射用剤に含まれる焼成ハイドロキシアパタイト粒子（顕微鏡により撮影した画像における粒子である。）１００個の粒径を測定し、そのいずれもが１５μｍ以下の粒径であることを確認した。
　合わせて、特に１００ｎｍ未満の粒子においては、小さい粒子径のアパタイトほど、少量で高いチクソトロピー性すなわち小さいチクソトロピー指数となる傾向が強いことを確認した。
　ここで、上記皮下注射用剤を、（圧力、公転/自転比、時間）＝（１．３ＫＰａ、９／３、９０ｓｅｃ）にて、遠心分離脱泡を行った所、剤中からの脱泡を確認した。尚、３０Ｇ針通過性の評価において、◎、○、△、×に準じる形で、脱泡性が高いものとなった。尚、図１は、ハイドロキシアパタイト１、ＣＭＣ－Ｎａ１、ＨＡｐ配合率３０％の場合の脱泡工程前後の写真｛（ａ）が脱泡前であり、（ｂ）が脱泡後である。｝であり、丸線で囲む範囲が残存したエアである。

Claims (10)

  1. 　皮下注射用剤の製造方法において、
    　前記剤が、
    　焼成ハイドロキシアパタイト粒子を含有するハイドロゲルを有する
    剤であって、
    　前記製造方法が、
    　前記剤に含まれるエアを除去する脱泡工程
    を有することを特徴とする製造方法。
  2. 　皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法において、
    　前記剤が、
    　焼成ハイドロキシアパタイト粒子を含有するハイドロゲルを有する
    剤であって、
    　前記製造方法が、
    　前記剤に含まれるエアを除去する脱泡工程と、
    　前記脱泡工程後の前記剤をシリンジに充填する工程と
    を有することを特徴とする製造方法。
  3. 　前記脱泡工程が、減圧下で、前記剤を遠心分離機にかけることによって脱泡を行う工程である、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　前記ハイドロゲルが、カルボキシメチルセルロースゲルであることを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　前記剤の粘度が、５０～１５０００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子の平均粒径が１５μｍ以下であることを特徴とする、請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子の９０％以上が、１５μｍ以下の粒径であることを特徴とする、請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 　前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子の含有率が、前記剤の全質量を基準として、１～６０質量％であることを特徴とする、請求項１～７のいずれかに記載の製造方法。
  9. 　前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子が、コラーゲン産生増進用であることを特徴とする、請求項１～８のいずれかに記載の製造方法。
  10. 　前記剤が、０．２０ｍｍ以下の内径を有する中空針を通過することを特徴とする、請求項１～９のいずれかに記載の製造方法。
PCT/JP2015/076069 2014-12-12 2015-09-14 皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法 WO2016092929A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020177015426A KR102504646B1 (ko) 2014-12-12 2015-09-14 피하 주사용제 및 피하 주사용제를 함유하는 주사기의 제조 방법
EP15866614.9A EP3231432B1 (en) 2014-12-12 2015-09-14 Agent for hypodermic injections and production method for syringes containing agent for hypodermic injections
CN201580066850.4A CN106999516B (zh) 2014-12-12 2015-09-14 皮下注射用剂以及含有皮下注射用剂的注射器的制造方法
BR112017012291-0A BR112017012291B1 (pt) 2014-12-12 2015-09-14 Agente para injeções hipodérmicas e método de produção para injetores que contêm o agente para injeções hipodérmicas
US15/535,326 US20170319618A1 (en) 2014-12-12 2015-09-14 Agent for hypodermic injections and production method for syringes containing agent for hypodermic injections
AU2015361575A AU2015361575B2 (en) 2014-12-12 2015-09-14 Agent for hypodermic injections and production method for syringes containing agent for hypodermic injections
CA2970595A CA2970595C (en) 2014-12-12 2015-09-14 Agent for hypodermic injections and production method for injectors containing agent for hypodermic injections

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014252328A JP5774190B1 (ja) 2014-12-12 2014-12-12 皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法
JP2014-252328 2014-12-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016092929A1 true WO2016092929A1 (ja) 2016-06-16

Family

ID=54192524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/076069 WO2016092929A1 (ja) 2014-12-12 2015-09-14 皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20170319618A1 (ja)
EP (1) EP3231432B1 (ja)
JP (1) JP5774190B1 (ja)
KR (1) KR102504646B1 (ja)
CN (1) CN106999516B (ja)
AU (1) AU2015361575B2 (ja)
BR (1) BR112017012291B1 (ja)
CA (1) CA2970595C (ja)
WO (1) WO2016092929A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107029295A (zh) * 2017-04-07 2017-08-11 上海静妤生物科技有限公司 可注射填充剂及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5774190B1 (ja) * 2014-12-12 2015-09-09 ジーンメディカル株式会社 皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法
CN110193094A (zh) * 2018-02-24 2019-09-03 上海优先生物医学工程有限公司 一种软组织填充修复材料及其制备方法和用途
KR102500398B1 (ko) * 2020-12-10 2023-02-16 (주)인벤티지랩 조직 수복용 주사제 조성물 및 이의 제조 방법

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02213A (ja) * 1987-10-19 1990-01-05 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 生理活性ペプチド持続製剤
JPH05186364A (ja) * 1991-08-01 1993-07-27 Takeda Chem Ind Ltd 水溶性組成物
JP2003507351A (ja) * 1999-08-13 2003-02-25 バイオフォーム・インコーポレイテッド 組織増強物質および方法
WO2005082405A1 (ja) * 2004-02-26 2005-09-09 Japan Science And Technology Agency たんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤およびその製造法
JP2007001865A (ja) * 2003-09-16 2007-01-11 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 脂溶性薬物封入微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤
JP2007537249A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 ウニベルジテート ユートレヒト ホールディング ベーフェー 荷電ポリマーを含むゲル組成物
WO2010137122A1 (ja) * 2009-05-26 2010-12-02 株式会社ソフセラ コラーゲン産生促進剤
JP2011195463A (ja) * 2010-03-17 2011-10-06 Denki Kagaku Kogyo Kk 高純度ヒアルロン酸及び／又はその塩の含有液の製造法
JP2012508744A (ja) * 2008-11-16 2012-04-12 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 高濃度の低粘度懸濁液
JP2013526545A (ja) * 2010-05-13 2013-06-24 パシラ ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 疾患修飾性抗リウマチ薬（ｄｍａｒｄ）および抗癌剤としてのメトトレキサートの持続性放出製剤
JP2014520112A (ja) * 2011-06-09 2014-08-21 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ゲル組成物
JP5774190B1 (ja) * 2014-12-12 2015-09-09 ジーンメディカル株式会社 皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51133916A (en) 1975-05-15 1976-11-20 Mitsui Keikinzoku Kako Connection tool of shape material
US7060287B1 (en) 1992-02-11 2006-06-13 Bioform Inc. Tissue augmentation material and method
US20020114795A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-22 Thorne Kevin J. Composition and process for bone growth and repair
DE102006042142A1 (de) * 2006-09-06 2008-03-27 Curasan Ag Phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare Zubereitung mit intrinsischer Porenbildung, bspw. zum Auffüllen von Knochendefekten bzw. zur Verwendung als Knochenersatzmaterial, und Verfahren zu deren Herstellung
CA2766251A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. Gelling agent for an electrolyte solution for an alkaline battery
CA2845838A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Pioneer Surgical Technology Injectable fillers for aesthetic medical enhancement and for therapeutic applications

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02213A (ja) * 1987-10-19 1990-01-05 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 生理活性ペプチド持続製剤
JPH05186364A (ja) * 1991-08-01 1993-07-27 Takeda Chem Ind Ltd 水溶性組成物
JP2003507351A (ja) * 1999-08-13 2003-02-25 バイオフォーム・インコーポレイテッド 組織増強物質および方法
JP2007001865A (ja) * 2003-09-16 2007-01-11 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 脂溶性薬物封入微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤
WO2005082405A1 (ja) * 2004-02-26 2005-09-09 Japan Science And Technology Agency たんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤およびその製造法
JP2007537249A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 ウニベルジテート ユートレヒト ホールディング ベーフェー 荷電ポリマーを含むゲル組成物
JP2012508744A (ja) * 2008-11-16 2012-04-12 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 高濃度の低粘度懸濁液
WO2010137122A1 (ja) * 2009-05-26 2010-12-02 株式会社ソフセラ コラーゲン産生促進剤
JP2011195463A (ja) * 2010-03-17 2011-10-06 Denki Kagaku Kogyo Kk 高純度ヒアルロン酸及び／又はその塩の含有液の製造法
JP2013526545A (ja) * 2010-05-13 2013-06-24 パシラ ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 疾患修飾性抗リウマチ薬（ｄｍａｒｄ）および抗癌剤としてのメトトレキサートの持続性放出製剤
JP2014520112A (ja) * 2011-06-09 2014-08-21 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ゲル組成物
JP5774190B1 (ja) * 2014-12-12 2015-09-09 ジーンメディカル株式会社 皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JI, D. Y. ET AL.: "A novel injectable chitosan/polyglutamate polyelectrolyte complex hydrogel with hydroxyapatite for soft-tissue augmentation", CARBOHYDRATE POLYMERS, vol. 89, no. 4, 2012, pages 1123 - 1130, XP028512034, DOI: doi:10.1016/j.carbpol.2012.03.083 *
See also references of EP3231432A4 *
THIOLY-BENSOUSSAN, D.: "Non-hyaluronic acid fillers", CLINICS IN DERMATOLOGY, vol. 26, no. 2, 2008, pages 160 - 176, XP022647616, DOI: doi:10.1016/j.clindermatol.2007.09.017 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107029295A (zh) * 2017-04-07 2017-08-11 上海静妤生物科技有限公司 可注射填充剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2970595A1 (en) 2016-06-16
EP3231432B1 (en) 2021-02-17
KR20170093829A (ko) 2017-08-16
US20170319618A1 (en) 2017-11-09
BR112017012291B1 (pt) 2022-11-29
BR112017012291A2 (pt) 2018-04-24
CA2970595C (en) 2023-01-24
JP2016113391A (ja) 2016-06-23
EP3231432A4 (en) 2018-08-08
CN106999516A (zh) 2017-08-01
AU2015361575B2 (en) 2020-11-26
KR102504646B1 (ko) 2023-03-02
EP3231432A1 (en) 2017-10-18
AU2015361575A1 (en) 2017-07-13
CN106999516B (zh) 2021-06-04
JP5774190B1 (ja) 2015-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5797864B1 (ja) 皮下注射用剤
WO2016092929A1 (ja) 皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法
WO2016092928A1 (ja) 皮下注射用剤
JP5774189B1 (ja) 皮下注射用剤
JP6113025B2 (ja) アルジネート硬化性組成物の調製方法
JP5781681B1 (ja) 焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物の製造方法
JP2742814B2 (ja) 根管充填材
JP2754245B2 (ja) 根管充填材
Tadier et al. Cogrinding significance for calcium carbonate–calcium phosphate mixed cement. II. Effect on cement properties
JP4116791B2 (ja) 水和硬化型リン酸カルシウムペーストの硬化時間制御方法
JP2733580B2 (ja) 歯科用アルミン酸セメント硬化液
JP2002291866A (ja) リン酸カルシウムセメント粉体及びリン酸カルシウムセメント
JPH0728909B2 (ja) 生体硬組織修復材料
WO1990008530A1 (en) Root canal filling material comprising hardenable paste
JP2000256115A (ja) リン酸カルシウムセメント粉体及びリン酸カルシウムセメント組成物
JP2003165764A (ja) 水和硬化型リン酸カルシウムペースト
JP2003171218A (ja) 水和硬化型リン酸カルシウムペースト

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15866614

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20177015426

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2970595

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15535326

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112017012291

Country of ref document: BR

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015866614

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015361575

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20150914

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112017012291

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20170609