TWI617310B

TWI617310B - 皮下注射用劑

Info

Publication number: TWI617310B
Application number: TW105119917A
Authority: TW
Inventors: 金内厚
Original assignee: Motejo股份有限公司
Priority date: 2015-06-26
Filing date: 2016-06-24
Publication date: 2018-03-11
Also published as: TW201703776A; JP2017014118A; JP5797864B1

Abstract

本發明提供一種皮下注射用劑，係於熱滅菌時，羥磷灰石不易產生再凝聚，流動特性優異，尤其在如內徑0.20mm以下之細注射針亦可使用，在注射時不易產生疼痛及發炎。

本發明之皮下注射用劑，係具有：含燒成羥磷灰石粒子之水凝膠，以上述皮下注射用劑之全質量作為基準時，上述燒成羥磷灰石粒子之含有率為1至60質量%，上述燒成羥磷灰石粒子之平均粒徑在15μm以下，4%以上之上述燒成羥磷灰石粒子之粒徑在5μm以上30μm以下。

Description

皮下注射用劑

本發明係有關一種皮下注射用劑。

在美容醫療之領域方面，作為提昇美容之方法係進行於皮下注射含有羥磷灰石之填充劑(填料)。羥磷灰石係具備包括活體相容性之各種效能，於皮下注射亦可期待提昇優異之美容效果之材料。

例如，於專利文獻1揭示一種使用含有粒徑80至200μm之鈣羥磷灰石之粒子之生物材料用組成物。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]專利第3559565号

惟，上述專利文獻1中記載之劑的流動特性不一定良好。其結果係注射針必需選擇針徑粗的針(內徑0.21mm以上)，會有於注射時伴隨著疼痛等之問題。

又，上述專利文獻中記載之鈣羥磷灰石粒子之粒徑，由於被巨噬細胞視為異物，有會產生發炎等之問題。

因此，本發明之課題係提供一種皮下注射用劑，其流動特性優異，尤其在如內徑0.20mm以下之細注射針亦可使用，在注射時不易產生疼痛及發炎。

另外，熱滅菌時會有羥磷灰石粒子產生再凝聚之問題。若產生再凝聚，則皮下注射用劑之流動特性降低。因此，本發明之課題係提供一種皮下注射用劑，其於熱滅菌時不易產生再凝聚。

本發明人等為了解決上述課題反覆進行深入研究。其結果發現藉由作成含有特定量之特定的羥磷灰石粒子之劑，可顯著改善劑之流動特性及於熱滅菌時羥磷灰石不易產生再凝聚，因而完成本發明。亦即，本發明係如下所述。

本發明(1)係一種皮下注射用劑，係具有：含燒成羥磷灰石粒子之水凝膠，以上述皮下注射用劑之全質量作為基準時，上述燒成羥磷灰石粒子之含有率為1至60質量%，上述燒成羥磷灰石粒子之平均粒徑在15μm以下，4%以上之上述燒成羥磷灰石粒子之粒徑在5μm以上30μm以下。

本發明(2)係如上述發明(1)所述之劑，其中，上述燒成羥磷灰石粒子為用於增進膠原產生者。

本發明(3)係如上述發明(1)或(2)所述之劑，其中，上述水凝膠為羧甲基纖維素凝膠。

本發明(4)係如上述發明(1)至(3)中任一項所述之劑，其中，上述水凝膠之黏度為50至15000mPa．s。

本發明(5)係如上述發明(1)至(4)中任一項所述之劑，其中，上述皮下注射用劑係通過具有內徑0.20mm以下之中空針。

本發明(6)係一種皮下注射用劑之製造方法，係具有：將燒成羥磷灰石粒子與水凝膠混合之步驟，以上述皮下注射用劑之全質量作為基準時，上述燒成羥磷灰石粒子之含有率為1至60質量%，上述皮下注射用劑中之燒成羥磷灰石粒子之平均粒徑在15μm以下，4%以上之上述燒成羥磷灰石粒子之粒徑在5μm以上30μm以下。

本發明(7)係如上述發明(6)之製造方法，其中，上述燒成羥磷灰石粒子為用於增進膠原產生者。

本發明(8)係如上述發明(6)或(7)之製造方法，其中，上述水凝膠為羧甲基纖維素凝膠。

本發明(9)係如上述發明(6)至(8)中任一項所述之製造方法，其中，上述水凝膠之黏度為50至15000mPa．s。

本發明(10)係如上述發明(6)至(9)中任一項所述之製造方法，其中，上述皮下注射用劑係通過具有內徑0.20mm以下之中空針。

根據本發明即可提供一種皮下注射用劑，其中之羥磷灰石粒子不易產生再凝聚，流動特性優異，尤其在如內徑0.20mm以下之細注射針亦可使用，在注射時不易產生疼痛及發炎。

第1圖表示實施例中之填料粒度分佈的測定結果之圖。

對於本發明的較佳實施形態之皮下注射用劑，以下述之順序加以說明。

(1)皮下注射用劑之組成

(2)皮下注射用劑之製造方法

(3)皮下注射用劑之作用

(4)皮下注射用劑之使用方法

(5)皮下注射用劑之物性

≪組成≫

以下，將本實施形態之皮下注射用劑之成分及其調配量加以詳述。

<成分>

本實施形態之皮下注射用劑係含有羥磷灰石粒子及水凝膠，亦可另含有其它成分。又，羥磷灰石粒子凝聚物為羥磷灰石粒子之凝聚物。

(羥磷灰石粒子)

首先，對於本實施形態之羥磷灰石(氫氧化磷灰石)粒子之組成、機能及特性、取得方法、燒成、粒徑加以說明。又，此處所示之羥磷灰石粒子之物性(尤其是粒徑)為表示皮下注射用劑中含有之羥磷灰石粒子之物性者(皮下注射用劑中含有之羥磷灰石粒子之物性及作為皮下注射用劑的構成原料之羥磷灰石粒子之物性係藉由製造階段而有產生形態變化等之情況，故不限於一定要相同)。

‧組成

羥磷灰石(Hap：Hydroxyapatite)係以化學式Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂表示之鹼性磷酸鈣，在自然界中，以作為牙齒或骨頭之主成分或作為礦石存在。

‧機能及特性

羥磷灰石粒子顯示高的活體相容性。尤其作為皮下注射用劑使用時，作為奈米粒子存在於填料中之羥磷灰石粒子刺激纖維母細胞而增進膠原產生。又，作為微粒子存在於填料中之羥磷灰石粒子在物理性機能上係用作間隔物。

‧燒成(亦稱「燒製」、「煅燒」)

本實施形態之羥磷灰石粒子方面，係使用燒成羥磷灰石粒子(以下，若無特別說明，於「羥磷灰石粒子」之情況係指「燒成羥磷灰石粒子」)。藉由將羥磷灰石粒子燒成(例如，於800℃，1小時)，粒子之結晶性變高且複數之一次粒子之凝聚物經熱而熔融，成為更堅固、穩定之粒子。尤其是，藉由分散燒成法進行燒成者為宜，藉由使用熔融抑制劑進行燒成，可獲得不易凝聚且結晶性高之磷灰石奈米粒子。如此，本發明中之「羥磷灰石粒子」若無特別說明，其概念係不只為一次粒子尺寸之燒成羥磷灰石粒子，亦包含複數之一次粒子經熔融之凝聚物。

使用該等燒成磷灰石粒子時，可獲得刺激纖維母細胞而增進膠原產生的效果高之填料。亦即，藉由將羥磷灰石粒子作成燒成羥磷灰石，與未燒成者相比，發揮膠原產生促進作用顯著提昇之效果。另，相較於非晶質之羥磷灰石，燒成羥磷灰石之結晶性高，於活體之溶解性低。因此，由於可在活體內長期間維持活體活性，故容易長期間發揮膠原產生促進效果。

燒成羥磷灰石粒子可藉由將非晶質之羥磷灰石進行燒成而得。具體而言，例如藉由以分散燒成法進行燒成，可獲得燒成羥磷灰石。更且，羥磷灰石粒子之結晶性高，較好使用高結晶性羥磷灰石粒子。

燒成溫度之下限值方面，以500℃以上為佳。燒成溫度若低於500℃時，會有燒成不充分之情況。另一方面，燒成溫度之上限值方面，以1800℃以下為佳，以1250℃以下更佳，又以1200℃以下為特佳。燒成溫度高於1800 ℃時，羥磷灰石會有分解之情況。因此，藉由將燒成溫度作成在上述範圍內，可製造在活體內不易溶解(結晶性高)之羥磷灰石。又，燒成時間方面，並無特別限制，只要適當設定即可。另外，藉由燒成雖有粒子彼此熔融之情況，惟，於該等情況，亦可將燒成後之粒子粉碎而使用。

羥磷灰石粒子是否已燒成，可藉由該粒子之結晶性程度加以判斷。羥磷灰石粒子之結晶性程度可藉由X射線繞射法(XRD)測定。表示各結晶面波峰之半值寬越窄，可說是結晶性越高。具體而言，本形態之燒成羥磷灰石粒子為於X射線繞射(CuKα線)之2θ=32°附近(300)面之波峰之半值寬較好在0.8以下(更好在0.5以下)之高結晶性之羥磷灰石粒子。

如前所述，藉由使用熔融抑制劑進行燒成，可獲得不易凝聚且結晶性高之磷灰石奈米粒子。熔融抑制劑方面，只要是可防止羥磷灰石粒子間之熔融者即可，並無特別限制，較好為於上述之燒成溫度為不揮發性者。惟，只要在燒成步驟完成後殘留約10%以上之不揮發性即可。又，熔融抑制劑亦可為於燒成步驟完成後藉由熱而進行化學性分解者。更且，熔融抑制劑係以溶解於溶劑，尤其是水系溶劑之物質者為佳。其係只要將混雜熔融抑制劑之羥磷灰石粒子懸浮於水系溶劑中，即可除去熔融抑制劑之故。

該等熔融抑制劑之具體例可列舉氯化鈣、氧化鈣、硫酸鈣、硝酸鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣、乙酸鈣、檸檬酸鈣等鈣鹽(或錯合物)；氯化鉀、氧化鉀、硫酸鉀、硝酸鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀、磷酸鉀等鉀鹽；氯化鈉、氧化鈉、硫酸鈉、硝酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉等鈉鹽等。

‧取得方法

一般的羥磷灰石粒子之製造方法方面，可列舉例如溶液法(濕式法)。該等係使鈣離子及磷酸離子於中性或鹼性水溶液中反應而合成之方法，係有藉由中和反應者或使鈣鹽與磷酸鹽反應者。如前所述，在熔融抑制劑共存下藉由燒成而獲得凝聚少之結晶性磷灰石粒子。

‧粒徑

本實施形態之羥磷灰石粒子之粒徑(平均粒徑)在15μm以下，以10μm以下為佳，以5μm以下更佳，以3μm以下又更佳，以1μm以下最佳。羥磷灰石粒子之粒徑在該等範圍時，刺激纖維母細胞而顯示増進膠原產生之作用。又，若在該等範圍，則由於為在活體內不易被視為是異物之尺寸，顯示不易引起巨噬細胞之誘因之作用。羥磷灰石粒子粒徑(平均粒徑)之下限值並無特別限制，例如為10nm以上。

又，此處所示填料中的羥磷灰石粒子(包含凝聚物)之平均粒徑可藉由使用雷射繞射粒度分佈測定裝置(島津製作所製造SALD-7500)之高濃度測定單位測定粒度分佈，藉由粒度分佈測定結果尋求50%體積粒徑(D50)來決定。具體而言，在載玻片(松浪(Matsunami)S7213)之間使儘可能地延伸而夾入填料，將折射率作成1.65測定。

又，測量藉由顯微鏡拍攝的畫像中各粒子(例如50個粒子)粒徑之長度，由其平均徑決定。亦可將填料使於水等中膨潤，並使水凝膠溶解，測量取出之羥磷灰石之各粒子(例如50個粒子)粒徑之長度，由其平均徑決定。

對於本實施形態之劑中的羥磷灰石粒子之粒徑，實用上之問題只要所有粒子在所期望的範圍內，在不阻礙發明效果之範圍內，即使有部分粒子超出所期望之範圍亦可。

此處，羥磷灰石粒子之粒徑為奈米級時，會有皮下注射用劑之黏度上昇之情況。如此之黏度上昇會有皮下注射用劑停留於皮下之優點，惟，黏度過高時，會有從注射針射出上變的困難之情況。如此之觀點而言，羥磷灰石粒子之粒徑係以15nm以上為佳，以20nm以上更佳，以100nm以上又更佳。

如此，於本實施形態之皮下注射用劑中之羥磷灰石粒子以作為具有增進膠原產生作用之成分、提昇黏度之成分等機能，亦可成為巨噬細胞之誘因成分。從所有該等機能適當之點而言，羥磷灰石粒子之粒徑係以10nm至20μm為宜。

然而，如前所述，在熔融抑制劑共存下雖可藉由燒成而獲得凝聚少之結晶性磷灰石粒子，惟，於磷灰石粒子之粒度分佈中，粒徑大之磷灰石粒子不以一定比率存在時，於熱滅菌時磷灰石粒子容易產生再凝聚，此認為是由於在熱滅菌時填料之黏度降低而液化，導至微細之磷灰石粒子藉由布朗運動(Brownian motion)再凝聚。

磷灰石粒子若產生再凝聚，則皮下注射用劑之流動特性降低。換言之，凝膠與磷灰石粒子產生分離，磷灰石粒子的凝聚，唯恐要通過30G之針時要增加所需之力。

因此，4%以上之磷灰石粒子之粒徑在5μm以上30μm以下為佳，5%以上之粒徑在5μm以上30μm以下更佳。又，3%以上之磷灰石粒子之粒徑在6μm以上30μm以下為佳，4%以上之粒徑在6μm以上30μm以下更佳。

粒徑大之磷灰石粒子比率之上限可由與上述平均粒徑之關係決定。

粒度分佈係如前所述，可使用雷射繞射粒度分佈測定裝置(島津製作所製造SALD-7500)之高濃度測定單位測定。具體而言，在載玻片(松浪(Matsunami)S7213)之間使儘可能地延伸而夾入填料，將折射率作成1.65測定。

(水凝膠)

水凝膠只要可於劑中使用者即可，並無特別限制，可列舉例如羧甲基纖維素凝膠(CMC)、聚乙烯醇凝膠、聚丙烯酸鈉凝膠{例如卡伯波(Carbopol)(註冊商標)等}。從作為原料之纖維素之安全性、便宜等而言，以羧甲基纖維素凝膠為佳。

‧羧甲基纖維素凝膠

羧甲基纖維素(CMC)係於纖維素之羥基中導入羧甲基而成之纖維素醚。於本形態，只要是CMC即可，並無特別限制，以CMC之鈉鹽之羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)為佳。

市售之CMC醚化度在約0.5至1.0之範圍，亦可製造將每個纖維素單位之3個羥基全部醚化之醚化度3之CMC，亦市售有醚化度1.0以上者。CMC之醚化度可藉由CMC工業會發行之灰鹼法(ash alkali method)而得。於本形態，醚化度以0.5以上為佳，以0.8以上更佳，以1.0以上又更佳。醚化度通常表示構成纖維素之葡萄糖殘基中之羥基經羧甲基或其鹽取代之羥基之平均個數。

CMC之分子量係以50,000至500,000為佳。該分子量若未達50,000，則變成低黏度，觸變性會惡化。另一方面，分子量超過500,000時，則黏度化太高，可注射之磷灰石之調配量變不足。又，此處表示之分子量表示重量平均分子量，可藉由凝膠滲透層析儀測定。

羧甲基纖維素凝膠之製造方法並無特別限制，例如可藉由將羧甲基纖維素、甘油及水調配製造。調配之重量比並無特別限制，由於要在如後述之較佳範圍的黏度，故以羧甲基纖維素：甘油：水=1：5至20：30至60為佳，以1：7至15：40至55更佳。

羧甲基纖維素(CMC)凝膠為顯示觸變性之物理凝膠，剪切應力為0或接近0時作為彈性體動作著，隨著剪切速度増加，顯示作為流體之舉動。此係從注射筒之針射出時，作為流體，以極小之力即可容易注入，亦即施術容易且藉由施術，可謂對病患的負荷非常小。惟，皮下注入後維持作為彈性體之形狀，停留於皮下之特定部位，具有拉平皺紋之效果。

水凝膠之黏度係以50至15000mPa．s為佳，以55至10000mPa．s較佳，以60至1000mPa．s更佳，以65至500mPa．s又更佳，又以70至300mPa．s最佳。水凝膠之黏度低時，則於皮下注入後不能維持形狀，不會停留在皮下之特定部位。水凝膠之黏度高時，要將充分量之羥磷灰石粒子(本形態之徑小之羥磷灰石粒子)分散變的困難，又，不能通過具有內徑0.20mm以下之中空針。黏度之測定可根據例如JIS Z 8803，使用振動式黏度計測定，具體而言，為藉由Viscomate Model VM-10A測定之值。

由於本形態的粒徑範圍之羥磷灰石粒子與水凝膠骨架之相互作用比超過本形態的粒徑範圍之粒子強，會有抑制填料在皮下溶解之作用。

(其它成分)

作為其它成分，可在不阻礙本形態效果之範圍內而適當地含有黏度調整劑(例如甘油等)、分散劑(例如聚丙烯酸等)等公知之添加劑。

<調配量>

本實施形態之皮下注射用劑中，羥磷灰石粒子之含有率將皮下注射用劑之全質量作為基準，在1質量%以上，以15質量%以上為佳，以20質量%以上更佳，以30質量%以上最佳。藉由將羥磷灰石粒子之含有率設定在該等範圍，除了顯示高彈力，同時亦可防止調配於填料之磷灰石粒子因沈降之分離。又，羥磷灰石粒子之含有率未達1質量%(尤其是未達15質量%)時，因長期保管而使磷灰石粒子與凝膠之分離變的明顯。

羥磷灰石粒子含有率之上限值並無特別限制，將皮下注射用劑之全質量作為基準，在60質量%以下，以50質量%以下為佳，以45質量%以下更佳，以40質量%以下為特佳。超過該上限值時，難以從內徑0.20mm以下(尤其是內徑0.18以下)之微細針射出，在施術時於病患之負荷變高。

如前所述，本實施形態之皮下注射用劑中，在使用粒徑小之羥磷灰石粒子時，會有皮下注射用劑之黏度變高之情況。惟，即使使用例如增進膠原產生作用及不會引起巨噬細胞誘因作用的特佳粒徑在100nm以下(下限值並無特別限制，例如20nm)之羥磷灰石粒子時，羥磷灰石粒子之調配量在40質量%以下(更好在35質量%以下)，可容易作成最適當之皮下注射用劑之黏度(其結果，於更細之注射針亦可使用)。

又，水凝膠(尤其是羧甲基纖維素凝膠)之含有率並無特別限制，將皮下注射用劑之全質量作為基準，以固形物換算，係以0.5質量%至2.0質量為佳，以0.6質量%至1.5質量%更佳，以0.7質量%至1.0質量%又更佳。

其它成分之含有率並無特別限制，將皮下注射用劑之全質量作為基準，以5.0質量%至10質量%為佳，以6.0質量%至9.0質量%更佳，以6.5質量%至8.8質量%又更佳。

≪製造方法≫

接著，對於本實施形態之皮下注射用劑之製造方法加以說明。

本實施形態之皮下注射用劑可藉由將上述原料適當地調配‧混合(攪拌)而調整，其製造方法並無特別限制。

≪作用≫

將本實施形態之皮下注射用劑皮下注入後，首先，水凝膠被吸收分解。本形態之燒成羥磷灰石粒子由於粒徑小而使燒成羥磷灰石粒子釋出。因此，經由燒成羥磷灰石粒子因刺激纖維母細胞而增進膠原產生。如前所述，由於係活體內不易被視為異物的尺寸，因此顯示不易發生巨噬細胞之誘因之作用，由於結晶性高，在活體內可維持長時間活體活性。其結果，富含膠原的組織殘留於皮下。

另一方面，羥磷灰石粒子之平均粒徑比本形態大時，磷灰石被動性作用著。由於活體相容性，磷灰石粒子之表面在皮下慢慢地被膠原包覆，同時亦成為視為異物的尺寸，故磷灰石被巨噬細胞吞噬，殘留包覆表面之膠原層，持續除皺效果之機制。

≪使用方法≫

本實施形態之皮下注射用劑之使用方法並無特別限制，可在填充於一般注射器之注射筒後於皮下注射使用。尤其是可作為具有內徑0.20mm以下之中空針之注射器用之注射用劑。此處，本實施形態之皮下注射用劑的具體之使用方法，對於含有本實施形態之皮下注射用劑之注射器的較佳製造方法及本實施形態之皮下注射用劑之應用方法加以說明。又，該等只是一例，本實施形態之皮下注射用劑之使用方法不只限於此等。

<注射器之製造方法>

含有本實施形態之皮下注射用劑之注射器之製造方法為以包含脫泡步驟為特徵之方法。以下，將各個步驟加以說明。

(脫泡步驟)

首先，本實施形態之皮下注射用劑係藉由脫泡步驟除去皮下注射用劑中含有之空氣。從本形態之皮下注射用劑之特性，較佳者係以使用離心機之方法作為皮下注射用劑之脫泡步驟，更佳者係在減壓下使用離心機之方法。更具體而言，於使用將羧甲基纖維素(CMC)凝膠作為主成分等具有觸變性之填料時，藉由離心於填料加入剪切力使填料低黏度化，即可提昇脫泡效率。另，藉由在減壓下進行離心，合併該脫泡原理，可更提昇脫泡效率。

脫泡條件並無特別限制，可列舉例如下述處方例。

‧處方01 高黏度標準脫泡

1.3KPa 9/3 90sec(壓力公轉/自轉比時間)

‧處方02 金屬系填料脫泡

1.3KPa 3/9 120sec

1.3KPa 7/5 90sec

1.3KPa 9/2 60sec

‧處方03 陶瓷系填料脫泡

1.3KPa 2/5 60sec

1.3KPa 5/5 60sec

藉由包含該等脫泡步驟，可除去在具有含燒成羥磷灰石粒子之水凝膠的皮下注射用劑中含有之空氣，可抑制皮下注射時之發炎。

(填充步驟)

接著，將脫泡步驟後之皮下注射用劑填充於注射筒，作成本實施形態之注射器。

(殺菌步驟)

另，本實施形態之皮下注射用劑在必要時可進行殺菌˙滅菌。殺菌˙滅菌方法可列舉例如高壓蒸氣滅菌。

<應用方法>

本實施形態之皮下注射用劑及含有皮下注射用劑之注射器之應用方法與以往之皮下注射用劑及含有皮下注射用劑之注射器等相同，並無特別限制。

≪物性≫

根據本實施形態之皮下注射用劑，將羧甲基纖維素凝膠作為主成分，使用平均粒徑在15μm以下之燒成羥磷灰石粒子，將上述劑之全質量作為基準，即使調配1至60質量%以上之燒成羥磷灰石粒子，於如內徑0.20mm以下之細注射針亦可使用。內徑0.20mm相當於內徑大之注射針30G。本實施形態之皮下注射用劑即使於內徑大之注射針32G(內徑0.18mm)以下之細注射針或一般的注射針30G(內徑0.14mm)以下之細注射針亦可使用，於一般之注射針32G(內徑0.12mm)以下之細注射針亦可使用。

<觸變性>

本實施形態之皮下注射用劑為了更提高發明之效果，於36-37℃(體溫)之觸變指數係以0.1至0.5為佳，以 0.1至0.3更佳。觸變指數為藉由下述射出特性所測定之數值。

<射出特性>

敍述填充於注射筒之填料從針射出之特性的評定方法。射出特性之評定方法中係使用本形態之流動性定量評定裝置。藉由該流動性定量評定裝置，可簡單地評定射出特性。

具體而言，流動性定量評定裝置係一種評定填充於注射筒之黏性液體從與該注射筒結合之注射針射出時之射出特性者，，其特徵係包含：填充有上述黏性液體的注射筒之推動器給予恆定負載之負載施加手段、及藉由上述負載施加手段在上述黏性液體從上述注射針射出時，測量上述負載之時間依賴性之測量手段、從上述測量手段之測量結果取得上述黏性液體從上述注射針射出時之流動曲線。以下詳細敍述該流動性定量評定裝置。

首先，於注射筒安裝例如內徑0.159mm之30G長0.5英寸之針後將注射筒固定，於柱塞部瞬間加入例如3Kg之荷重。加入該荷重之手段，亦即，填充有黏性液體之注射筒之柱塞給予恆定負載之負載施加手段並無特別限制，可使用例如注射筒泵。

此時，於從針吐出填料之柱塞加入之荷重為依照填料之吐出，測量經時減少之重力儀之指示值。此係，依負載施加手段而從注射針射出黏性液體時，測量負載之時間依賴性之測量手段。

重力儀之指示值，亦即藉由依測量手段的測量結果之時間微分尋求剪切速度。對於該剪切速度，重力儀之指示值，亦即若將剪切應力繪圖，可尋求可以一般之流變儀評定之流動曲線。亦即，從測量手段之測量結果可取得黏性液體從注射針射出時之流動曲線。從取得之流動曲線可評定黏性液體之流動性。

流動性之評定為剪切應力之對數與剪切速度之對數的兩對數圖之斜率、從切片尋求凝膠之觸變性與形成凝膠網絡之平衡定數。上述兩對數圖之斜率接近1時，該流體為牛頓流體(對應所施加之力而増加阻力之一般液體)，小於1時顯示觸變性(未施加力時則以固體振動，若施加力時，則為流體舉動之性質)，大於1時顯示黏滯性(若未施加力則顯示流體之舉動，對應力而增加硬度之性質)。

本形態之填料顯示觸變性，雖然於注射筒內為固體，若在柱塞施加力，則可容易從針吐出，於皮下注入後固體化，停留於注入之地方，立即發揮皺紋的拉伸效果。

此處，本發明可為以下之形態(A)至(I)。

本形態(A)為於皮下注射用劑之製造方法，上述劑為具有含有燒成羥磷灰石粒子之水凝膠之劑，上述製造方法為具有除去含在上述劑中的空氣之脫泡步驟之製造方法。

本形態(B)為於含有皮下注射用劑之注射器之製造方法，上述劑為具有含有燒成羥磷灰石粒子之水凝膠之劑，上述製造方法為具有除去上述劑中含有之空氣之脫泡步驟及將上述脫泡步驟後之上述劑填充於注射筒之步驟之製造方法。

本形態(C)為如上述形態(A)或(B)之製造方法，其中，上述脫泡步驟為在減壓下將上述劑使用離心機進行脫泡之步驟。

本形態(D)為如上述形態(A)至(C)中任一項之製造方法，其中，上述水凝膠為羧甲基纖維素凝膠。

本形態(E)為如上述形態(A)至(D)中任一項之製造方法，其中，上述劑之黏度為50至15000mPa．s。

本形態(F)為上述形態(A)至(E)中任一項之製造方法，其中，上述燒成羥磷灰石粒子之平均粒徑在15μm以下。

本形態(G)為上述形態(A)至(H)之製造方法，其中，90%以上之上述燒成羥磷灰石粒子之粒徑在15μm以下。

本形態(H)為上述形態(A)至(G)中任一項之製造方法，其中，上述燒成羥磷灰石粒子之含有率將上述劑之全質量作為基準，為1至60質量%。

本形態(I)為上述形態(A)至(H)中任一項之製造方法，其中，上述劑通過具有0.20mm以下內徑之中空針。

於一般之美容用填料等，以製造物原狀使用時會有產生發炎等安全上的問題存在。惟，根據上述形態(A)至(I)，即可提供不易產生發炎之皮下注射用劑及含有皮下注射用劑之注射器。

[實施例] ≪皮下注射用劑之製造≫ <原料>

‧CMC-Na

‧甘油

‧燒成羥磷灰石凝聚物

‧滅菌水

<步驟>

將使用之器具進行滅菌。

接著，將甘油50g於附有螺旋漿軸之馬達，以300rpm攪拌。邊超攪拌2分鐘邊將CMC-Na 5g調配於甘油中，攪拌15分鐘，獲得溶液。

將獲得之溶液超攪拌10分鐘，將獲得之CMC-Na糊切成1.5cm平方並調配於204mL之滅菌水中。將該滅菌水攪拌120分鐘，獲得CMC-Na水凝膠(黏度208mPa．s)。

在獲得之CMC-Na水凝膠28.0g中將燒成羥磷灰石凝聚物12.0g分3次調配，攪拌10分鐘，獲得原料填料。

將獲得之原料填料30.0g以螺旋槳攪拌，獲得皮下注射用劑(HAp調配率30質量%)。

此處，對於使用之燒成羥磷灰石凝聚物，將粒徑40nm、200nm、3μm、7μm、25μm者粉碎.混合，準備實施例1、實施例2、比較例1及比較例2各個皮下注射用劑中之燒成羥磷灰石凝聚物。

≪評定≫ <粒度分佈>

將藉由上述步驟調整之皮下注射用劑使用奈米粒徑分佈測定裝置SALD-7500nano(島津製作所製造)，測定皮下注射用劑中磷灰石粒子之粒度分佈。在載玻片之間使儘可能地延伸而夾入皮下注射用劑，將折射率作成1.65測定。結果表示於第1圖。

<熱滅菌時再凝聚性>

接著，將皮下注射用劑於120℃進行熱滅菌，觀察再凝聚性。觀察到再凝聚時以△表示，未觀察到再凝聚時以 ○表示。結果表示於表1。

<30G針通過性>

另，關於未產生再凝聚之上述皮下注射用劑(亦即，熱滅菌時再凝聚性評定為○之皮下注射用劑)，評定是否可通過30G之針。具體而言，將皮下注射用劑進行脫泡後填充於注射器。接著，將獲得之注射器進行擠壓，確認注射器中之皮下注射用劑之30G針通過性。順利通過時以◎表示，擠壓時有少許阻力則以○表示，需要強力擠壓時以△表示，無法擠壓時以×表示。結果表示於表1。

如第1圖及表1所示，實施例之皮下注射用劑(4%以上之燒成羥磷灰石粒子之粒徑在5μm以上30μm以下)時不會產生再凝聚。

另，未產生再凝聚之皮下注射用劑確認可通過內徑0.12mm之注射針。

又，藉由上述方法測量各實施例之皮下注射用劑之觸變指數時，確認為0.1至0.3。亦即明瞭實施例之皮下注射用劑在可通過細針之同時亦可以充分之時間停留於皮下。

[參考例]

≪皮下注射用劑之製造≫

<原料>

‧CMC-Na

‧甘油

‧燒成羥磷灰石凝聚物

‧滅菌水

<步驟>

將使用之器具進行滅菌。

將獲得之溶液超攪拌10分鐘，將獲得之CMC-Na糊切成1.5cm平方，調配於204mL之滅菌水中。將該滅菌水攪拌120分鐘，獲得CMC-Na水凝膠(黏度208mPa．s)。

另，除了選擇粒徑為40nm、200nm、3μm、7μm、25μm之燒成羥磷灰石凝聚物、選擇黏度為67.3mPa．s、208mPa．s、514mPa．s之羧甲基纖維素凝膠、變更HAp調配率以外，進行與上述相同之操作，調製皮下注射用劑。

≪評定≫

接著，評定上述皮下注射用劑是否可通過30G之針。具體而言，將皮下注射用劑進行脫泡後填充於注射器。接著，將獲得之注射器進行擠壓，確認注射器中之皮下注射用劑之30G針通過性。順利通過以◎表示，擠壓時有少許阻力以○表示，需要強力擠壓時以△表示，無法擠壓時以×表示。結果表示於表2。

Claims

一種皮下注射用劑，係具有：含燒成羥磷灰石粒子之水凝膠，以上述皮下注射用劑之全質量作為基準時，上述燒成羥磷灰石粒子之含有率為1至60質量%，上述燒成羥磷灰石粒子之平均粒徑在15μm以下，4%以上之上述燒成羥磷灰石粒子之粒徑在5μm以上30μm以下。
如申請專利範圍第1項所述之皮下注射用劑，其中，上述燒成羥磷灰石粒子為用於增進膠原產生者。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之皮下注射用劑，其中，上述水凝膠為羧甲基纖維素凝膠。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之皮下注射用劑，其中，上述水凝膠之黏度為50至15000mPa．s。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之皮下注射用劑，其中，上述皮下注射用劑係通過具有內徑0.20mm以下之中空針。
一種皮下注射用劑之製造方法，係具有：將燒成羥磷灰石粒子與水凝膠混合之步驟，以上述皮下注射用劑之全質量作為基準時，上述燒成羥磷灰石粒子之含有率為1至60質量%，上述皮下注射用劑中之燒成羥磷灰石粒子之平均粒徑在15μm以下，4%以上之上述燒成羥磷灰石粒子之粒徑在5μm以上30μm以下。
如申請專利範圍第6項所述之製造方法，其中，上述燒成羥磷灰石粒子為用於增進膠原產生者。
如申請專利範圍第6項或第7項所述之製造方法，其中，上述水凝膠為羧甲基纖維素凝膠。
如申請專利範圍第6項或第7項所述之製造方法，其中，上述水凝膠之黏度為50至15000mPa．s。
如申請專利範圍第6項或第7項所述之製造方法，其中，上述皮下注射用劑係通過具有內徑0.20mm以下之中空針。