CN117357691B - 羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料，通过将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸浸入到水凝胶的前驱体溶液中，再进行原位交联或聚合而成；所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸由羟基磷灰石超长纳米线相互交织而成，具有多孔网络结构，孔径尺度为0.1～10μm；所述的水凝胶的前驱体为亲水性有机高分子。本发明还公开了该羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料的制备方法。本发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料具有多孔网络结构，具有较强的力学性能，并能抵御微生物的入侵。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料及其制备方法与应用。
背景技术
伤口愈合是一个复杂而精密的病理生理过程，任何不利因素都会导致伤口延迟愈合或不愈合。目前对于伤口的处理仍采用传统敷料，如创口贴、无菌纱布和棉絮等，它们可以在伤口部位和外界环境之间建立屏障，可以便捷地快速处理伤口，但这种“干性愈合”的方式依赖于缓慢的被动愈合，而且易出现结痂和粘连撕扯，是伤口再次受到损伤，疗效并不令人满意。
与之相比，采用水凝胶敷料保持伤口湿润，可以提高细胞生长及移行速度，促进活性物质的释放，从而加速伤口愈合。因此，水凝胶也被认为是一种理想的湿性伤口愈合敷料。但目前的水凝胶敷料还存在一些问题，例如大多数水凝胶敷料的力学性能较差，而且内部高含量水和高孔隙结构不易阻挡细菌等微生物入侵，造成伤口部位感染。此外，水凝胶干燥过程中会发生结构收缩，即使经历再水化过程也无法恢复到原来的形状，可能会出现创面暴露等问题。
羟基磷灰石是一种重要的生物医用材料，它是脊椎动物硬组织(骨和牙齿等)的主要无机成分，具有优异的生物相容性和生物活性，而且降解过程中释放的钙离子和磷酸根离子不仅对人体无害，还有利于体内生物功能和促进血管生成。羟基磷灰石纳米线可以组装成稳定的多孔网络结构，有利于维持水凝胶敷料的结构稳定性。
特别地，具有超高长径比的羟基磷灰石超长纳米线具有“刚柔并济”的力学特性，以其作为原料组装而成的多孔支架、生物医用纸和功能材料，在诸多生物医学领域展现出良好的应用潜力。具体可参考Coatings,12,479(2022)；Chemical Engineering Journal,437,Part 1,135347(2022)；Journal of Materials Chemistry B,9,1277–1287(2021)；Chemical Engineering Journal,360,1633–1645(2019),ACS Biomaterials Science&Engineering,5(10),4951-4961(2019)。
发明人前期在《Nano Research(纳米研究)》2021年第14卷第3643页报道了一种有序排列的羟基磷灰石超长纳米线与聚丙烯酸复合的水凝胶材料。羟基磷灰石超长纳米线/聚丙烯酸复合水凝胶表现出“刚柔并济”的力学特性。与纯聚丙烯酸水凝胶相比，复合水凝胶的拉伸强度提升了约313倍，充分体现了羟基磷灰石超长纳米线在水凝胶材料中的力学增强效果。该复合水凝胶具有优异的防护性能，但其本身致密性高，孔隙度小，无法保证透气性和物质运输，限制了其在生物医学方面的应用。
发明人之前发明了一种海藻酸盐/羟基磷灰石超长纳米线复合水凝胶，具有良好的力学性能和生物相容性(参见CN106565974B)。然而，该复合水凝胶是将羟基磷灰石超长纳米线溶液和海藻酸盐简单混合而成的，羟基磷灰石超长纳米线无法形成连续的致密网络结构，不具备有效抵御微生物入侵的效果(其孔径尺度高达200～500μm)。
发明内容
本发明提供了一种羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料，具有较好的力学性能、防护和保湿效果、高生物活性以及合适的降解速率。
本发明的技术方案如下：
一种羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料，通过将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸浸入到水凝胶的前驱体溶液中，再进行原位交联或聚合而成；
所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸由羟基磷灰石超长纳米线相互交织而成，具有多孔网络结构，孔径尺寸为0.1～10μm；所述的水凝胶的前驱体为亲水性有机高分子。
水凝胶的前驱体溶液可以渗透到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸中，并原位交联或聚合形成连续的凝胶网络，与羟基磷灰石超长纳米线交织而成连续相互穿插的多孔网络结构。
本发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料具有一维羟基磷灰石超长纳米线的纳米特性、二维生物医用纸的多孔网络结构优势以及三维复合水凝胶的多孔网络结构。具体来说，(1)一维的羟基磷灰石超长纳米线的纳米力学特性，包括高柔韧性、高强度和高刚度；(2)以羟基磷灰石超长纳米线为原料抄造成型所得的二维生物医用纸，具有显著的表面效应、柔韧性和可裁剪性，适用于大面积和复杂创面的治疗和修复；而且内部孔道结构有利于兼顾透气性和防护效果；(3)将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸与水凝胶原位复合后，生物医用纸内部的孔道被高分子凝胶和水填充，高分子与羟基磷灰石超长纳米线紧密连接，使纳米线网络结构进一步增强，连续的水通道既可以保证伤口湿润，也有利于物质运输。本发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料可以有效抵御细菌等微生物侵入到伤口部位，并在降解过程中释放生物活性物质以促进伤口愈合；高分子水凝胶基体为伤口部位提供高含水环境，并具有保湿和/或粘附功能，保证敷料与伤口紧密贴合，可为细胞的生命活动和血管再生等提供有利条件。
因此，本发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料可以满足伤口防护、保湿、生物活性、透气性、便捷以及合适的降解速率等临床需求，在促进创面愈合、骨缺损修复等领域具有良好的应用前景。
较佳地，所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料的厚度为10～3000μm；进一步优选为50～500μm。
较佳地，所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料中，羟基磷灰石超长纳米线的含量为5～30wt.％，亲水性有机高分子的含量为0.01～10wt.％，水的含量为70～95wt.％。在该比例范围内，所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料能够表现出“刚柔并济”的力学特性和良好的生物学效应。
较佳地，所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸的密度为0.05～1.5g·cm-3，孔隙率为30～80％。
所述的羟基磷灰石超长纳米线基生物医用纸密度与孔隙率呈负相关。较高的孔隙率有利于水凝胶前驱体渗透到生物医用纸内部的网络结构中，并赋予羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料更高的含水量；但过高的孔隙率不利于结构的稳定性，容易降低羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶的力学性能。
进一步优选的，所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸的密度为0.1～0.5g·cm-3，孔隙率为55～65％。
较佳地，为兼顾所述的羟基磷灰石超长纳米线基生物医用纸基水凝胶敷料的伤口防护和促伤口愈合性能，其平均孔径尺寸应控制在0.5～2μm的范围。
本发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸由羟基磷灰石超长纳米线交织而成。羟基磷灰石超长纳米线可采用现有技术进行制备。
较佳地，所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸是以羟基磷灰石超长纳米线为主要成分抄造成型的纸。
较佳地，所述的羟基磷灰石超长纳米线的长度为10～2000μm，直径为5～200nm。
本发明所选用的水凝胶的组成是对生命体有益的亲水性有机高分子。优选的，所述的亲水性高分子包括藻酸盐、壳聚糖、聚丙烯酰胺、明胶、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙二醇和/或其衍生物中的至少一种。
若所选水凝胶的前驱体为以上任意组合，其比例为任意比例。
另一方面，本发明提供了一种羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料的制备方法，包括：
将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸浸入到水凝胶的前驱体溶液中，浸润完全后，在引发剂的作用下引发水凝胶的前驱体原位交联或聚合，之后除去多余的未交联水凝胶前驱体和/或引发剂，得到所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料。
较佳地，浸润时间为30min以上。
较佳地，所述水凝胶的前驱体溶液中，水凝胶的前驱体浓度为0.01～20wt.％；进一步优选为0.5～5wt.％。当水凝胶前驱体浓度过低时，无法通过交联剂形成连续凝胶网络，进而无法与羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸复合；当水凝胶前驱体浓度过高时，其粘度过大，无法良好地浸润到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸内部的孔道中，造成水凝胶与生物医用纸分离。
本发明的凝胶化方式不进行限定，本领域技术人员熟知即可。
较佳地，若以离子交联的方式引发前驱体原位交联，则采用喷洒的方式在完全浸润水凝胶前驱体溶液的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸上加入引发剂，使其进行预交联；预交联后，再浸入到引发剂溶液中5min～24h，进行完全原位交联，得到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶。
离子交联的引发剂根据所选水凝胶前驱体种类而定，包括但不限于可溶性钙盐，其浓度为0.01～10mol/L；优选为0.1～1mol/L。
较佳地，若以聚合的方式引发前驱体原位聚合，则将引发剂按比例先与水凝胶的前驱体溶液混合均匀，再将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸浸入到前驱体溶液中，浸润后进行原位聚合。
水凝胶聚合的方式不进行限定，热聚合或光聚合等方式均可。
聚合的引发剂包括但不限于过硫酸盐，其使用量与前驱体的质量比为1:200～5:100。
较佳地，羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸的制备方法包括：将羟基磷灰石超长纳米线分散在水中，经抽滤、分离、热压干燥得到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸。
进一步的，抽滤的压力为0.01～5MPa；热压干燥的压力为0～300MPa。
羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸可以根据需求加工(如裁剪等方式)成不同尺寸和形状。
羟基磷灰石超长纳米线可采用现有技术进行制备。
较佳的，羟基磷灰石超长纳米线的制备方法包括：
(1)将水溶性钙盐溶于水中，形成钙源溶液；在搅拌状态下把脂肪酸盐溶液缓慢加入到钙源溶液中，使其充分反应，形成脂肪酸钙前驱体悬浮液；将磷源的水溶液加入到该脂肪酸钙前驱体悬浮液中，搅拌均匀，得到悬浮液；
(2)将步骤(1)所得的悬浮液于160～200℃进行水热或溶剂热反应20～30h，冷却至室温，将得到的产物进行清洗，得到羟基磷灰石超长纳米线。
较佳地，所述的水溶性钙盐包括氯化钙、硝酸钙、醋酸钙、溴化钙和碘化钙中至少一种。应注意，若所选水溶性钙源为以上任意组合，其比例可为任意比例。
进一步的，钙源溶液中，水溶性钙盐的浓度为0.01～10mol/L，进一步优选为0.1～0.3mol/L。
较佳地，所述的脂肪酸盐溶液的获取方式可以为将碱溶液加入到脂肪酸溶液中，经过酸碱中和反应得到，也可以将脂肪酸盐通过加热搅拌等方式直接溶于水中获取，其中所述碱溶液包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾等碱性溶液中的一种，所述脂肪酸包括但不限于中链脂肪酸或长链脂肪酸，优选为硬脂酸、月硅酸、油酸、亚油酸、亚麻酸中的至少一种或二中以上组合；同理，所述脂肪酸盐种类为上述脂肪酸对应的盐。
较佳地，所述的磷源为磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸铵、磷酸氢二铵和磷酸二氢铵中的至少一种。应注意，若所选水溶性磷源为以上任意组合，其比例为任意比例。
进一步的，磷源的水溶液中，磷源浓度为0.01～10mol/L，进一步优选为0.1～3mol/L。
本发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料的拉伸强度为0.07～0.22MPa、杨氏模量为2.47～4.11MPa(与皮肤的杨氏模量相当)、含水量为87～91％、再水化率为65～82％、24小时保水率约60％，并且具备良好的柔韧性、可加工性能和促进血管生长能力，可以显著加速创面愈合，适用于大面积以及复杂形状的皮肤创面的保护和治疗、骨缺损修复等。
本发明还提供了所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料在制备皮肤创面修复材料或骨缺损修复材料中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸增强的水凝胶伤口敷料，在目前水凝胶诱导创面湿态愈合的基础上加入了羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸优异的力学性能、防护效果、柔韧性、生物相容性和生物活性等优势，可以显著改善目前水凝胶敷料的不足；
(2)本发明制备的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料的力学性能、保湿效果以及生物学效应等均可调控，具体可通过羟基磷灰石超长纳米线的固含量、水凝胶种类和含量等工艺参数进行调节；
(3)本发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料在创面尤其是大面积和复杂创面的防护和治疗方面具有良好的应用前景。
(4)本发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料的制备方法，具有工艺简单、效率高、环境友好和成本低廉等优点；
(5)在成型方式方面，传统水凝胶采用模具获得不同尺寸和形状，而本发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料可以通过程序对羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸进行精密加工，获得高精度的尺寸和形状，无需后续低效的模具成型，有利于满足许多复杂形状创面敷料的需求。
附图说明
图1为本发明实施例1采用海藻酸钠溶液与羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸浸润并原位凝胶化所制备的复合水凝胶的扫描电子显微镜照片。
图2中(a)为本发明羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料加工成不同形状的照片；图2中(b)和(c)分别为本发明羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料弯曲和卷曲的照片；图2中(d)为本发明羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料(约1.3g)能够承受一个质量为100g的砝码的照片。
图3为本发明实施例2羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料和对比例1羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸的X射线衍射图谱。
图4中(a)和(b)分别为本发明实施例2羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料和医用纱布用于创面闭合两周内不同时间点的照片和伤口愈合率的对比；图4中(c)为本发明实施例2羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料和医用纱布用于创面闭合在不同时间点的促血管生成因子western-blot分析结果。
图5为经本发明实施例2羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料和医用纱布处理的伤口的H&E染色组织病理学分析结果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述，需要指出的是，以下所述实施例旨在便于对本发明的理解，而对其不起任何限定作用。
本发明羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料具有良好的力学性能、防护和保湿效果、生物活性以及合适的降解速率，它是由羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸浸入到水凝胶前驱体溶液中，进而原位交联或聚合、复合而成的。其中，羟基磷灰石超长纳米线基生物医用纸的密度为0.05～1.5g·cm-3，孔隙率为30～80％，羟基磷灰石超长纳米线的长度为10～2000μm、直径为5～200nm；水凝胶的种类包括但不限于藻酸盐、壳聚糖、丙烯酰胺、明胶、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙二醇和或其衍生物中的至少一种。本发明的凝胶化方式不进行限定，所用方法只要能引发水凝胶前驱体在羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸中原位交联或聚合即可。
本发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸由羟基磷灰石超长纳米线交织而成。羟基磷灰石超长纳米线可以采用发明人前期发明的油酸钙前驱体水热法或溶剂热法制备，具体可参考文献和专利报道：朱英杰，路丙强，陈峰，高柔韧性耐高温不燃的羟基磷灰石纸及其制备方法，专利号ZL201310687363.2；Bing-Qiang Lu,Ying-Jie Zhu*,FengChen.Highly Flexible and Noninflammable Inorganic HydroxyapatitePaper.Chemistry-AEuropean Journal,20,1242-1246(2014)。应注意，也可采用其它合适的制备方法，所用方法只要能够制备出所述羟基磷灰石超长纳米线即可。
将羟基磷灰石超长纳米线分散在水中，经抽滤(例如滤水成型等)、分离、热压干燥得到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸。应注意，本发明中羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸的定义是以羟基磷灰石超长纳米线为主要成分抄造成型的纸，其应用领域为生物医学领域。在羟基磷灰石超长纳米线分散液中加入适量其它成分共同抄造成纸，并用于生物医学领域，也应理解为本发明中的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸。羟基磷灰石超长纳米线分散液的固含量和用量不做限制。抽滤的压力为0.01～5MPa，热压干燥的压力为0～300MPa。干燥温度不做限制，能将残余的水蒸发即可。
羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸可以根据需求加工(如裁剪等方式)成不同的尺寸和形状。
将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸浸入到水凝胶前驱体溶液中，浸润时间为30分钟以上。浸润完全后，利用引发剂引发水凝胶前驱体在羟基磷灰石超长纳米线生物纸中发生原位交联或聚合。待其交联或聚合完全后，除去多余的未交联或聚合的水凝胶前驱体和引发剂(或交联剂)，得到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料。水凝胶前驱体的种类包括但不限于藻酸盐、壳聚糖、丙烯酰胺、明胶、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙二醇和或其衍生物中的至少一种。水凝胶前驱体溶液的浓度为0.01～20％。
本发明制备一种具有潜力的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸增强的水凝胶伤口敷料，在目前水凝胶诱导创面湿态愈合的基础上加入了生物医用纸优异的力学性能、防护效果、柔韧性、生物相容性和生物活性等优势，可以显著改善目前水凝胶敷料的不足。羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料在创面尤其是大面积和复杂创面的防护和治疗方面具有良好的应用前景。
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1
在机械搅拌下将135mL去离子水、105mL油酸和60mL甲醇混合均匀；然后缓慢加入150mL含10.50g氢氧化钠的水溶液；之后缓慢加入120mL含3.33g氯化钙的水溶液；最后缓慢加入180mL含9.36g二水合磷酸二氢钠的水溶液。搅拌均匀后将溶液倒入反应釜中，密封，加热至185℃，保温26小时。待反应结束后自然冷却到室温，将产物离心分离，并用乙醇和去离子水各洗涤3次，得到羟基磷灰石超长纳米线。
将清洗干净的羟基磷灰石超长纳米线分散于水中，形成固含量为5‰的羟基磷灰石超长纳米线悬浮液。将羟基磷灰石超长纳米线悬浮液倒入直径为1.5cm的砂型漏斗中，真空抽滤，95℃下热压后干燥10min，得到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸，其密度约为0.32g·cm-3，孔隙率为58％。
将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸完全浸没于浓度为3％的海藻酸钠水溶液中30分钟。
之后，采用离子交联的方式诱导海藻酸盐在羟基磷灰石超长纳米线生物纸中原位交联或聚合。具体为：在完全浸润浓度为3％海藻酸钠水溶液的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸上加入喷洒30mg·mL-1氯化钙水溶液，待交联完全后将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶浸泡于水中清洗多余的氯化钙和未交联的海藻酸钠，得到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶敷料。
实施例2
在机械搅拌下将135mL去离子水、105mL油酸和60mL甲醇混合均匀；然后缓慢加入150mL含10.50g氢氧化钠的水溶液；之后缓慢加入120mL含3.33g氯化钙的水溶液；最后缓慢加入180mL含9.36g二水合磷酸二氢钠的水溶液。搅拌均匀后将溶液倒入反应釜中，密封，加热至185℃，保温26小时。待反应结束后自然冷却到室温，将产物离心分离，并用乙醇和去离子水各洗涤3次，得到羟基磷灰石超长纳米线。
将清洗干净的羟基磷灰石超长纳米线分散于水中，形成固含量为5‰的羟基磷灰石超长纳米线悬浮液。将羟基磷灰石超长纳米线悬浮液倒入直径为4cm的砂型漏斗中，真空抽滤，95℃下热压后干燥10min，得到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸，其密度约为0.3g·cm-3，孔隙率为58％。
将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸完全浸没于浓度为1％的海藻酸钠水溶液中30分钟。
之后，采用离子交联的方式诱导海藻酸盐在羟基磷灰石超长纳米线生物纸中原位交联或聚合。具体为：在完全浸润浓度为1％海藻酸钠水溶液的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸上加入喷洒30mg·mL-1氯化钙水溶液，待交联完全后将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶浸泡于水中清洗多余的氯化钙和未交联的海藻酸钠，得到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶敷料。
实施例3
在机械搅拌下将135mL去离子水、105mL油酸和60mL甲醇混合均匀；然后缓慢加入150mL含10.50g氢氧化钠的水溶液；之后缓慢加入120mL含3.33g氯化钙的水溶液；最后缓慢加入180mL含9.36g二水合磷酸二氢钠的水溶液。搅拌均匀后将溶液倒入反应釜中，密封，加热至185℃，保温26小时。待反应结束后自然冷却到室温，将产物离心分离，并用乙醇和去离子水各洗涤3次，得到羟基磷灰石超长纳米线。
将清洗干净的羟基磷灰石超长纳米线分散于水中，形成固含量为5‰的羟基磷灰石超长纳米线悬浮液。将羟基磷灰石超长纳米线悬浮液倒入直径为1.5cm的砂型漏斗中，真空抽滤，95℃下热压后干燥10min，得到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸，其密度约为0.32g·cm-3，孔隙率为58％。
将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸完全浸没于20mL含1g丙烯酰胺、0.02g N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和0.2g过硫酸钾的水溶液中30分钟。
之后，采用热聚合的方式诱导丙烯酰胺在羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸中原位聚合。具体为：在完全浸润丙烯酰胺水溶液的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸在70℃保温2小时，待聚合完全后将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶浸泡于水中，清洗多余的引发剂和未交联的丙烯酰胺，得到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料。
对比例1
在机械搅拌下将135mL去离子水、105mL油酸和60mL甲醇混合均匀；然后缓慢加入150mL含10.50g氢氧化钠的水溶液；之后缓慢加入120mL含3.33g氯化钙的水溶液；最后缓慢加入180mL含9.36g二水合磷酸二氢钠的水溶液。搅拌均匀后将溶液倒入反应釜中，密封，加热至185℃，保温26小时。待反应结束后自然冷却到室温，将产物离心分离，并用乙醇和去离子水各洗涤3次，得到羟基磷灰石超长纳米线。
将清洗干净的羟基磷灰石超长纳米线分散于水中，形成固含量为5‰的羟基磷灰石超长纳米线悬浮液。将羟基磷灰石超长纳米线悬浮液倒入直径为4cm的砂型漏斗中，真空抽滤，95℃下热压后干燥10min，得到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸，其密度约为0.3g·cm-3，孔隙率为58％。
图1为实施例1采用海藻酸钠溶液浸润羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸，并原位凝胶化得到的复合水凝胶的扫描电子显微镜照片。从图1可以看出，海藻酸钙水凝胶原位填充到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸内部的孔隙中。海藻酸钙能与生物医用纸中的羟基磷灰石超长纳米线紧密贴合，使结构稳定性进一步提高。此外，图1清晰可见高度交织的羟基磷灰石超长纳米线多孔网络结构，所呈现出的孔隙尺寸(0.5～2μm)小于细菌等微生物的尺寸，能够有效抵御这些微生物的入侵，有效保护创面不受干扰。
图2中(a)为实施例2所获得的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料加工成不同形状的照片。通过对羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸进行裁剪，进而与水凝胶原位复合并凝胶化，可以获得形状和尺寸各异的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶，有利于治疗形状复杂和大面积的创面。
图2中(b)和(c)分别为实施例2所获得的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料弯曲和卷曲的照片。图2中(b)和(c)表明羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶具有良好的柔韧性，便于实际操作。
图2中(d)为实施例2所获得的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料(约1.3g)，该样品能够承受一个质量为100g的砝码的照片。从图2中(d)可以看出羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料具有较好的力学性能。
图3为本发明实施例2羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料和对比例1羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸的X射线衍射图谱。从图3中可知羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸与水凝胶复合前后，羟基磷灰石超长纳米线的特征衍射峰并未发生明显变化，均与标准卡片中的羟基磷灰石特征峰的位置相对应。
图4中(a)和(b)分别为本发明实施例2羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料和医用纱布用于创面闭合两周内不同时间点的照片和伤口愈合率的对比。从图4中(a)和(b)可以看出，羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料相比于普通医用纱布，能够更加有效地促进创面愈合，加速皮肤组织再生。
图4中(c)为本发明实施例2羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料和医用纱布用于创面闭合在不同时间点的促血管生成因子western-blot分析结果。从图4中(c)可以看出，相比于医用纱布，羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料更能促进成血管因子的表达，提升伤口愈合的效果。
图5为经本发明实施例2羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料和医用纱布处理的伤口的H&E染色组织病理学分析结果。从图5可以看出，第3天时伤口的再生面积有限，而在第7天，羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料处理后，创面形成的肉芽组织更致密、更广泛，再生上皮组织也正在形成；第14天，羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料处理后，创面出现了更厚的上皮以及更多的新生血管数量、皮脂腺和新毛囊。这些实验结果证实羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料比无菌医用纱布能够更显著地促进皮肤伤口的修复。
本发明提供了一种具有潜力的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸增强的水凝胶伤口敷料，在目前水凝胶诱导创面湿态愈合的基础上加入了生物医用纸优异的力学性能、防护效果、柔韧性、生物相容性和生物活性等优势，可以显著改善目前水凝胶敷料的不足。本发明具有工艺简单、效率高、环境友好和成本低廉等优点，而且所发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸水凝胶伤口敷料的形状、尺寸、力学性能、保湿效果以及生物学效应等均可调控。
本发明的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料的拉伸强度为0.07～0.22MPa、杨氏模量为2.47～4.11MPa(与皮肤的杨氏模量相当)、含水量为87～91％、再水化率为65～82％、24小时保水率约60％，并且具备良好的柔韧性、可加工性能和促进血管生长能力，可以显著加速创面愈合，适用于大面积以及复杂形状创面的保护和治疗。
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料，其特征在于，通过将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸浸入到水凝胶的前驱体溶液中，再进行原位交联或聚合而成；
所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸的制备方法包括：将羟基磷灰石超长纳米线分散在水中，经抽滤、分离、热压干燥，即得；
所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸具有多孔网络结构，孔径尺寸为0.1～10 µm；
所述的水凝胶的前驱体为亲水性有机高分子。
2.根据权利要求1所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料，其特征在于，所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料的厚度为10～3000 μm。
3.根据权利要求1所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料，其特征在于，所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料中，羟基磷灰石超长纳米线的含量为5～30 wt.%，亲水性有机高分子的含量为0.01～10 wt.%，水的含量为70～95 wt.%。
4.根据权利要求1或3所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料，其特征在于，所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸的密度为0.05～1.5 g·cm-3，孔隙率为30～80%。
5.根据权利要求1或3所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料，其特征在于，所述的羟基磷灰石超长纳米线的长度为10～2000 μm，直径为5～200 nm。
6.根据权利要求1或3所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料，其特征在于，所述的亲水性有机高分子包括藻酸盐、壳聚糖、聚丙烯酰胺、明胶、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙二醇和/或其衍生物中的至少一种。
7.一种如权利要求1~6任一项所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，包括：
将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸浸入到水凝胶的前驱体溶液中，浸润完全后，在引发剂的作用下引发水凝胶的前驱体原位交联或聚合，之后除去多余的未交联水凝胶前驱体和/或引发剂，得到所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述水凝胶的前驱体溶液中，水凝胶的前驱体浓度为0.01～20 wt.%。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，若以离子交联的方式引发前驱体原位交联，则采用喷洒的方式在完全浸润水凝胶前驱体溶液的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸上加入引发剂，使其进行预交联；预交联后，再浸入到引发剂溶液中5min～24 h，进行完全原位交联，得到羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶；
若以聚合的方式引发前驱体原位聚合，则将引发剂按比例先与水凝胶的前驱体溶液混合均匀，再将羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸浸入到前驱体溶液中，浸润后进行原位聚合。
10.一种如权利要求1~6任一项所述的羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料在制备皮肤创面修复材料或骨缺损修复材料中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311590685.5A CN117357691B (zh) | 2023-11-27 | 羟基磷灰石超长纳米线生物医用纸基水凝胶伤口敷料及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
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| CN117357691A CN117357691A (zh) | 2024-01-09 |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113679877A (zh) * | 2021-08-13 | 2021-11-23 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 羟基磷灰石超长纳米线止血气凝胶及其制备方法与应用 |
Patent Citations (1)
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