KR102496871B1

KR102496871B1 - 피하 주사용제

Info

Publication number: KR102496871B1
Application number: KR1020177015425A
Authority: KR
Inventors: 아츠시 가나우치
Original assignee: 주식회사 모테조
Priority date: 2014-12-12
Filing date: 2015-09-14
Publication date: 2023-02-07
Also published as: EP3231433A4; AU2015361574A1; EP3231433C0; CN107743396B; CN107743396A; CA2970592A1; AU2015361574B2; US10918766B2; BR112017012289B1; EP3231433B1; BR112017012289A2; US20170333600A1; WO2016092928A1; EP3231433A1; HK1245091A1; CA2970592C; KR20170093828A

Abstract

[과제] 유동 특성이 우수하고, 특히 내경 0.20mm 이하의 가는 주사 바늘에 있어서도 사용 가능하고, 주사시의 통증, 염증이 발생하기 어려운 피하 주사용제를 제공하는 것.
[해결 수단] 피하 주사용제에 있어서, 소성 히드록시아파타이트 입자를 함유하는 히드로겔을 갖고, 상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 함유율이, 상기 제제의 전체 질량을 기준으로 하여, 1 내지 60질량％이며, 상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 평균 입경이 15㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 제제.

Description

피하 주사용제{AGENT FOR HYPODERMIC INJECTION}

본 발명은 피하 주사용제에 관련된 것이다.

미용 의료의 분야에 있어서는, 미용 향상의 수단으로서, 히드록시아파타이트를 함유하는 충전제(필러)를 피하에 주사하는 것이 행해지고 있다. 히드록시아파타이트는, 생체 친화성을 비롯한 각종 효능을 구비하고 있고, 피하 주사에 있어서도 우수한 미용 향상 효과가 기대되는 재료이다.

예를 들어, 특허문헌 1에는, 입경 80 내지 200㎛의 칼슘 히드록시아파타이트를 포함하는 입자를 사용하는 생체 재료용 조성물이 개시되어 있다.

일본 특허 제3559565호

그러나, 상기 특허문헌 1에 기재된 제제에 있어서는, 유동 특성이 반드시 양호하지는 않았다. 그 결과, 주사 바늘로서 바늘 직경이 굵은 바늘(내경 0.21mm 이상)을 선택할 필요가 있어, 주사시에 통증을 수반하는 등의 문제가 있었다.

또한, 상기 특허문헌에 기재된 칼슘 히드록시아파타이트 입자의 입경에서는, 매크로파지가 이물로서 인식되기 때문에, 염증이 발생하는 등의 문제가 있었다.

따라서, 본 발명은, 유동 특성이 우수하고, 특히 내경 0.20mm 이하의 가는 주사 바늘에 있어서도 사용 가능하고, 주사시의 통증, 염증이 발생하기 어려운 피하 주사용제를 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과, 특정 히드록시아파타이트 입자를 특정량 포함하는 제제로 함으로써, 제제의 유동 특성을 현저하게 개선 가능한 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 이하와 같다.

본 발명 (1)은,

피하 주사용제에 있어서,

소성 히드록시아파타이트 입자를 함유하는 히드로겔을 갖고,

상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 함유율이, 상기 제제의 전체 질량을 기준으로 하여, 1 내지 60질량％이며,

상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 평균 입경이 15㎛ 이하인

것을 특징으로 하는 제제이다.

본 발명 (2)는,

상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 90％ 이상이, 15㎛ 이하의 입경인 것을 특징으로 하는, 상기 발명 (1)의 제제이다.

본 발명 (3)은,

상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 4％ 이상이, 5㎛ 이상 30㎛ 이하의 입경인 것을 특징으로 하는, 상기 발명 (1) 또는 (2)의 제제이다.

본 발명 (4)는,

상기 소성 히드록시아파타이트 입자가 콜라겐 생산 증진용인 것을 특징으로 하는, 상기 발명 (1) 내지 (3) 중 어느 제제이다.

본 발명 (5)는,

상기 히드로겔이 카르복시메틸셀룰로오스 겔인 것을 특징으로 하는, 상기 발명 (1) 내지 (4) 중 어느 제제이다.

본 발명 (6)은,

상기 히드로겔의 점도가 50 내지 15000mPaㆍs인 것을 특징으로 하는, 상기 발명 (1) 내지 (5) 중 어느 제제이다.

본 발명 (7)은,

상기 제제가, 0.20mm 이하의 내경을 갖는 중공 바늘을 통과하는 것을 특징으로 하는, 상기 발명 (1) 내지 (6) 중 어느 제제이다.

본 발명 (8)은,

피하 주사용제의 제조 방법에 있어서,

소성 히드록시아파타이트 입자와 히드로겔을 혼합하는 공정을 갖고,

상기 제제 중의 소성 히드록시아파타이트 입자의 평균 입경이 15㎛ 이하인

것을 특징으로 하는 제조 방법이다.

본 발명 (9)는,

상기 제제 중의 소성 히드록시아파타이트 입자의 90％ 이상이, 15㎛ 이하의 입경인 것을 특징으로 하는, 상기 발명 (8)의 제조 방법이다.

본 발명 (10)은,

상기 제제 중의 소성 히드록시아파타이트 입자의 4％ 이상이, 5㎛ 이상 30㎛ 이하의 입경인 것을 특징으로 하는, 상기 발명 (8) 또는 (9)에 기재된 제조 방법이다.

본 발명 (11)은,

상기 소성 히드록시아파타이트 입자가 콜라겐 생산 증진용인 것을 특징으로 하는, 상기 발명 (8) 내지 (10) 중 어느 제조 방법이다.

본 발명 (12)는,

상기 히드로겔이 카르복시메틸셀룰로오스 겔인 것을 특징으로 하는, 상기 발명 (8) 내지 (11) 중 어느 제조 방법이다.

본 발명 (13)은,

상기 히드로겔의 점도가 50 내지 15000mPaㆍs인 것을 특징으로 하는, 상기 발명 (8) 내지 (12) 중 어느 제조 방법이다.

본 발명 (14)는,

상기 제제가, 0.20mm 이하의 내경을 갖는 중공 바늘을 통과하는 것을 특징으로 하는, 상기 발명 (8) 내지 (13) 중 어느 제조 방법이다.

본 발명에 따르면, 유동 특성이 우수하고, 특히 내경 0.20mm 이하의 가는 주사 바늘에 있어서도 사용 가능하고, 주사시의 통증, 염증이 발생하기 어려운 피하 주사용제를 제공하는 것이 가능해진다.

도 1은, 본 실시예에 관한, 탈포 공정 전후의 필러를 도시한 도면(사진)이다.
도 2는, 본 실시예에 관한, 필러의 입도 분포를 측정한 결과를 도시한 도면이다.

본 발명의 적합한 실시 형태에 따른 피하 주사용제에 대해서, 이하의 순서로 설명한다.

(1) 피하 주사용제의 조성

(2) 피하 주사용제의 제조 방법

(3) 피하 주사용제의 작용

(4) 피하 주사용제의 사용 방법

(5) 피하 주사용제의 물성

≪조성≫

이하, 본 실시 형태에 따른 피하 주사용제의 성분 및 그의 배합량에 대하여 상세하게 설명한다.

<성분>

본 실시 형태에 따른 피하 주사용제는, 히드록시아파타이트 입자와 히드로겔을 포함하고, 추가로 기타 성분을 포함하고 있어도 된다. 또한, 히드록시아파타이트 입자 응집체는, 히드록시아파타이트 입자의 응집체이다.

(히드록시아파타이트 입자)

우선, 본 실시 형태에 따른 히드록시아파타이트(수산화인회석) 입자에 관하여, 조성, 기능 및 특성, 입수 방법, 소성, 입경에 대하여 설명한다. 또한, 여기서 나타내는 히드록시아파타이트 입자의 물성(특히 입경)은, 피하 주사용제 중에 포함되는 히드록시아파타이트 입자의 물성을 나타내는 것이다(피하 주사용제 중에 포함되는 히드록시아파타이트 입자의 물성과, 피하 주사용제의 구성 원료인 히드록시아파타이트 입자의 물성은, 제조 단계에 의한 형태 변화 등이 발생하는 경우도 있기 때문에, 반드시 동일하다고는 할 수 없다).

ㆍ조성

히드록시아파타이트(HAp: Hydroxyapatite)는, 화학식 Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂로 표시되는 염기성 인산칼슘으로, 천연적으로는 치아나 뼈의 주성분으로서, 또한 광석으로서 존재한다.

ㆍ기능 및 특성

히드록시아파타이트 입자는, 높은 생체 친화성을 나타낸다. 특히 피하 주사용제로서 사용한 경우에는, 나노 입자로서 필러 중에 존재하는 히드록시아파타이트 입자가, 섬유아세포를 자극함으로써 콜라겐 생산을 증진시킨다. 또한, 마이크로 입자로서 필러 중에 존재하는 히드록시아파타이트 입자는, 스페이서로서 물리적으로 기능한다.

ㆍ소성

본 실시 형태에 따른 히드록시아파타이트 입자로서는, 소성 히드록시아파타이트 입자(이하, 특별히 언급하지 않는 한, 「히드록시아파타이트 입자」라고 하는 경우에는, 「소성 히드록시아파타이트 입자」를 의미함)를 사용한다. 히드록시아파타이트 입자를 소성(예를 들어, 800℃에서 1시간)시킴으로써, 입자의 결정성이 높아지며, 또한 복수의 1차 입자의 응집체가 열에 의해 융착되어, 보다 견고하며 안정된 입자가 된다. 특히, 분산 소성법에 의해 소성시키는 것이 적합하며, 융착 방지제를 사용하여 소성시킴으로써 응집되기 어려우며 또한 결정성이 높은 아파타이트 나노 입자를 얻을 수 있다. 이와 같이, 본 발명에서 말하는 「히드록시아파타이트 입자」란, 특별히 언급하지 않는 한, 1차 입자 사이즈의 소성 히드록시아파타이트 입자뿐만 아니라, 복수의 1차 입자가 융착된 응집체도 포함하는 개념이다.

이러한 소성 아파타이트 입자를 사용함으로써 섬유아세포를 자극하여, 콜라겐 생산을 증진시키는 효과가 높은 필러를 얻을 수 있다. 즉, 히드록시아파타이트 입자를 소성 히드록시아파타이트로 함으로써, 미소성의 것과 비교하여, 콜라겐 생산 촉진 작용이 현저하게 향상된다는 효과를 발휘한다. 또한, 소성 히드록시아파타이트는, 비정질의 히드록시아파타이트와 비교하여, 결정성이 높아서, 생체에 있어서 용해성이 낮다. 따라서, 생체 내에서 장기간, 생체 활성을 유지할 수 있기 때문에, 콜라겐 생산 촉진 효과가 장기간 발휘되기 쉬워진다.

소성 히드록시아파타이트 입자는, 비정질의 히드록시아파타이트를 소성시킴으로써 얻어진다. 구체적으로는, 예를 들어 분산 소성법으로 소성시킴으로써, 소성 히드록시아파타이트를 얻을 수 있다. 또한, 히드록시아파타이트 입자의 결정성이 높은, 고결정성 히드록시아파타이트 입자를 사용하는 것이 적합하다.

소성 온도의 하한값으로서는, 500℃ 이상이 보다 바람직하다. 소성 온도가 500℃보다도 낮으면, 소성이 충분하지 않은 경우가 있다. 한편, 소성 온도의 상한값으로서는, 1800℃ 이하가 보다 바람직하고, 1250℃ 이하가 더욱 바람직하며, 1200℃ 이하가 특히 바람직하다. 소성 온도가 1800℃보다도 높으면, 히드록시아파타이트가 분해되는 경우가 있다. 따라서, 소성 온도를 상기 범위 내로 함으로써, 생체 내에서 용해되기 어려운(결정성이 높은) 히드록시아파타이트를 제조할 수 있다. 또한, 소성 시간으로서는, 특별히 한정되는 것은 아니고, 적절히 설정하면 된다. 또한, 소성에 의해, 입자끼리가 융착되어 버리는 경우도 있지만, 이러한 경우에는, 소성 후의 입자를 분쇄하여 사용하는 것이 가능하다.

히드록시아파타이트 입자가 소성되어 있는지의 여부는, 당해 입자의 결정성의 정도에 의해 판단할 수 있다. 히드록시아파타이트 입자의 결정성의 정도는, X선 회절법(XRD)에 의해 측정할 수 있다. 각 결정면을 나타내는 피크의 반값폭이 좁으면 좁을수록 결정성이 높다고 할 수 있다. 구체적으로는, 본 형태에 있어서의 소성 히드록시아파타이트 입자는, X선 회절(CuKα선)에 있어서의 2θ=32° 부근 (300)면의 피크의 반값폭이, 적합하게는 0.8 이하(보다 적합하게는 0.5 이하)인 고결정성 히드록시아파타이트 입자이다.

상술한 바와 같이, 융착 방지제를 사용하여 소성시킴으로써 응집되기 어려우며 또한 결정성이 높은 아파타이트 나노 입자를 얻을 수 있다. 융착 방지제로서는, 히드록시아파타이트 입자간의 융착을 방지할 수 있는 것이라면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 상기 소성 온도에 있어서, 불휘발성인 것이 바람직하다. 단, 소성 공정 종료 후에 10％ 이상 잔존하는 정도의 불휘발성이면 된다. 또한, 융착 방지제는, 소성 공정 종료 후에 열에 의해 화학적으로 분해되는 것이어도 된다. 또한, 융착 방지제가, 용매, 특히 수계 용매에 용해되는 물질인 것이 바람직하다. 융착 방지제가 혼재하는 히드록시아파타이트 입자를 수계 용매에 현탁시키는 것만으로, 융착 방지제를 제거할 수 있기 때문이다.

이러한 융착 방지제의 구체예로서는, 염화칼슘, 산화칼슘, 황산칼슘, 질산칼슘, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 아세트산칼슘, 시트르산칼슘 등의 칼슘염(또는 착체), 염화칼륨, 산화칼륨, 황산칼륨, 질산칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 인산칼륨 등의 칼륨염, 염화나트륨, 산화나트륨, 황산나트륨, 질산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 인산나트륨 등의 나트륨염 등을 들 수 있다.

ㆍ입수 방법

일반적인 히드록시아파타이트 입자의 제조 방법으로서는, 예를 들어 용액법(습식법)을 들 수 있다. 이것은, 중성 또는 알칼리성 수용액 내에서 칼슘 이온과 인산 이온을 반응시킴으로써 합성하는 방법이며, 중화 반응에 의한 것이나, 칼슘염과 인산염을 반응시키는 것이 있다. 상술한 바와 같이, 융착 방지제 공존 하에서 소성시킴으로써 응집이 적은 결정성 아파타이트 입자를 얻는다.

ㆍ입경

본 실시 형태에 따른 히드록시아파타이트 입자의 입경(평균 입경)은 15㎛ 이하이고, 적합하게는 5㎛ 이하이며, 보다 적합하게는 1㎛ 이하이고, 더 적합하게는 100nm 이하이다. 히드록시아파타이트 입자의 입경을 이러한 범위로 함으로써, 섬유아세포를 자극하여 콜라겐 생산 증진 작용을 나타낸다. 또한, 이러한 범위로 함으로써, 생체 내에서 이물로서 인식되기 어려운 사이즈이기 때문에, 매크로파지의 유인이 일어나기 어렵다는 작용을 나타낸다. 히드록시아파타이트 입자의 입경(평균 입경)의 하한값은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 10nm 이상이다. 또한, 여기서 나타내는 필러 중의 히드록시아파타이트 입자(응집체를 포함함)의 평균 입경은, 현미경에 의해 촬영한 화상에 있어서의 각 입자(예를 들어, 50개의 입자)의 입자 직경을 측장하여, 그의 평균 직경에 의해 결정한다. 또한, 필러를 물 등에 팽윤시켜 히드로겔을 용해시키고, 취출한 히드록시아파타이트의 각 입자(예를 들어, 50개의 입자)의 입자 직경을 측장하여, 그의 평균 직경에 의해 결정할 수도 있다. 또한, 여기서 나타내는 필러 중의 히드록시아파타이트 입자(응집체를 포함함)의 평균 입경은, 레이저 산란식 입도 분포 측정 장치(시마즈 세이사꾸쇼제 SALD-7500)의 고농도 측정 유닛을 사용하여 입도 분포를 측정하고, 입도 분포 측정 결과로부터 50％ 체적 입경(D50)을 구함으로써, 결정할 수도 있다. 구체적으로는, 슬라이드 글래스(마츠나미 S7213)의 사이에 가능한 한 연신시켜 필러를 끼워 넣고, 굴절률을 1.65로 하여 측정한다.

본 실시 형태에 따른 제제 중의 히드록시아파타이트 입자의 입경에 관해서, 실용상의 문제로서, 대부분의 입자가 원하는 범위 내에 있으면 되고, 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에서 일부의 입자가 원하는 범위로부터 벗어나도 된다. 보다 구체적으로는, 바람직하게는 입자의 90％ 이상이 원하는 범위(15㎛ 이하이고, 적합하게는 10㎛ 이하이며, 보다 적합하게는 5㎛ 이하이고, 특히 적합하게는 1㎛ 이하)에 있고, 보다 바람직하게는 입자의 95％ 이상이 원하는 범위 내에 있으며, 더욱 바람직하게는 입자의 97％ 이상이 원하는 범위 내에 있고, 특히 바람직하게는 입자의 99％ 이상이 원하는 범위에 있으면 된다. 이러한 제제로 함으로써, 내경 0.20mm 이하의 가는 주사 바늘에 있어서도 안정되게 사용하는 것이 가능해진다. 또한, 여기에 나타내는 입자의 범위는, 현미경에 의해 촬영한 화상에 있어서의 각 입자(예를 들어, 100개의 입자)의 입자 직경의 측장 결과에 기초하지만, 후술하는 레이저 산란식 입도 분포 측정 장치에 의해 얻어지는 입도 분포에 기초해도 된다. 또한, 후술하는 바와 같이, 피하 주사용제 중의 입자의 재응집성이라는 점을 고려하는 경우에 있어서는, 다른 관점에서 입자의 입경에 관계되는 바람직한 분포가 규정될 수 있다.

여기서, 히드록시아파타이트 입자의 입경이 나노 오더인 경우에, 피하 주사용제의 점도를 상승시키는 경우가 있다. 이러한 점도 상승은, 피하 주사용제를 피하에 머물게 한다는 점에서는 유리하지만, 점도가 너무 높아지면, 주사 바늘로부터의 사출이 곤란해지는 경우가 있다. 그러한 관점에서는, 히드록시아파타이트 입자의 입경은, 적합하게는 15nm 이상이고, 보다 적합하게는 20nm 이상이며, 특히 적합하게는 100nm 이상이다.

이와 같이, 본 실시 형태에 따른 피하 주사용제에 있어서의 히드록시아파타이트 입자는, 콜라겐 생산 증진 작용을 갖는 성분, 점도의 향상 성분 등으로서 기능하고, 또한 매크로파지의 유인 성분이 될 수 있다. 이들 기능을 모두 적당하게 한다는 점에서, 히드록시아파타이트 입자의 입경은 10nm 내지 8㎛인 것이 적합하다.

여기서, 소성 히드록시아파타이트 입자를 포함하는 피하 주사용제에 있어서는, 열 멸균시에, 히드록시아파타이트 입자의 재응집이 발생한다는 문제가 있었다. 재응집이 발생하면 피하 주사용제의 유동 특성이 저하되는 경우가 있다.

본 발명자들은, 상기 문제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 특정 히드록시아파타이트 입자를 특정량 포함하는 제제로 함으로써, 제제의 유동 특성을 현저하게 개선 가능한 것, 및 열 멸균시에 히드록시아파타이트의 재응집이 발생하기 어려운 것을 알아내었다. 이하, 히드록시아파타이트의 재응집을 방지 가능하게 하는, 피하 주사용제 중의 소성 히드록시아파타이트 입자의 구성에 대하여 상세하게 설명한다.

상술한 바와 같이, 융착 방지제 공존 하에서 소성시킴으로써 응집이 적은 결정성 아파타이트 입자를 얻을 수 있지만, 아파타이트 입자의 입도 분포에 있어서, 입경이 큰 아파타이트 입자가 일정 비율로 존재하지 않는 경우에는, 열 멸균시에 아파타이트 입자의 재응집이 발생하기 쉬워진다. 이것은, 열 멸균시에 필러의 점도가 저하되어 액화되기 때문에, 미세한 아파타이트 입자가 브라운 운동에 의해 재응집되는 것으로 생각된다.

아파타이트 입자의 재응집이 발생하면, 피하 주사용제의 유동 특성이 저하된다. 바꾸어 말하면, 겔과 아파타이트 입자의 분리가 발생하고, 아파타이트 입자가 응집됨으로써, 30G의 바늘을 통과하는 데 소요되는 힘이 증대될 우려가 있다.

이 때문에, 아파타이트 입자의 4％ 이상이 5㎛ 이상 30㎛ 이하의 입경인 것이 적합하고, 5％ 이상이 5㎛ 이상 30㎛ 이하의 입경인 것이 보다 적합하다. 또한, 아파타이트 입자의 3％ 이상이 6㎛ 이상 30㎛ 이하의 입경인 것이 적합하며, 4％ 이상이 6㎛ 이상 30㎛ 이하의 입경인 것이 보다 적합하다. 이러한 범위로 함으로써, 유동 특성이 우수하고, 특히 내경 0.20mm 이하의 가는 주사 바늘에 있어서도 사용 가능하며, 주사시의 통증, 염증이 발생하기 어렵고, 본 발명의 피하 주사용제에 있어서, 또한 히드록시아파타이트 입자의 재응집을 발생하기 어렵게 하는 것이 가능해진다.

또한, 이와 같이, 히드록시아파타이트 입자의 재응집성에도 착안할 경우에는, 히드록시아파타이트 입자의 입경(평균 입경)은 15㎛ 이하이고, 적합하게는 10㎛ 이하이며, 보다 적합하게는 5㎛ 이하이고, 한층 더 적합하게는 3㎛ 이하이며, 더욱 적합하게는 1㎛ 이하이다.

입경이 큰 아파타이트 입자의 비율의 상한은, 상술한 평균 입경과의 관계에서 결정할 수 있다.

입도 분포는, 상술한 바와 같이, 레이저 산란식 입도 분포 측정 장치(시마즈 세이사꾸쇼제 SALD-7500)의 고농도 측정 유닛을 사용하여 측정할 수 있다. 구체적으로는, 슬라이드 글래스(마츠나미 S7213)의 사이에 가능한 한 연신시켜 필러를 끼워 넣고, 굴절률을 1.65로 하여 측정한다.

(히드로겔)

히드로겔은, 제제에 사용할 수 있는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스 겔(CMC), 폴리비닐알코올 겔, 폴리아크릴산소다 겔{예를 들어, Carbopol(등록 상표) 등}을 들 수 있다. 원료가 되는 셀룰로오스의 안전성, 염가 등으로 인해, 카르복시메틸셀룰로오스 겔이 바람직하다.

ㆍ카르복시메틸셀룰로오스 겔

카르복시메틸셀룰로오스(CMC)는, 셀룰로오스의 수산기에 카르복시메틸기가 도입된 셀룰로오스에테르이다. 본 형태에 있어서, CMC라면 특별히 한정되지 않지만, CMC의 나트륨염인 나트륨카르복시메틸셀룰로오스(Na-CMC)가 바람직하다.

시판되고 있는 CMC의 에테르화도는 약 0.5 내지 1.0의 범위인데, 셀룰로오스 단위당 3개의 수산기 전부를 에테르화한 에테르화도 3의 CMC를 제조하는 것도 가능하고, 에테르화도 1.0 이상의 것도 시판되고 있다. CMC의 에테르화도는 CMC 공업회 발행의 회분 알칼리법에 의해 얻어진다. 본 형태에서는, 에테르화도가 0.5 이상인 것이 바람직하고, 0.8 이상인 것이 보다 바람직하며, 1.0 이상인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 에테르화도란, 일반적으로, 셀룰로오스를 구성하는 글루코오스 잔기 중의 수산기 중, 카르복시메틸기 또는 그의 염으로 치환된 수산기의 평균 개수를 나타낸다.

CMC의 분자량은 50,000 내지 500,000인 것이 바람직하다. 이 분자량이 50,000 미만이면 저점도가 되어 틱소트로피성이 열화된다. 한편, 분자량이 500,000을 초과하면, 너무 고점도화되어, 주사 가능한 아파타이트의 배합량이 부족하다. 또한, 여기서 나타내는 분자량은, 중량 평균 분자량을 나타내고, 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정할 수 있다.

카르복시메틸셀룰로오스 겔의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린 및 물을 배합함으로써 제조할 수 있다. 배합하는 중량비는 특별히 한정되지 않지만, 후술하는 바와 같이 적합한 범위의 점도가 있기 때문에, 카르복시메틸셀룰로오스:글리세린:물=1:5 내지 20:30 내지 60인 것이 바람직하고, 1:7 내지 15:40 내지 55인 것이 더욱 바람직하다.

카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 겔은 틱소트로피성을 나타내는 물리 겔이며, 전단 응력이 제로 또는 제로에 가까운 경우에는, 탄성체로서 행동, 전단 속도의 증가에 따라서, 유체로서의 거동을 나타낸다. 이것은, 시린지의 바늘로부터 사출될 때에는, 작은 힘으로 유체로서, 용이하게 주입되어, 즉, 시술이 용이하며, 또한 시술에 의한 환자에 대한 부하가 매우 작다고 할 수 있다. 그러나, 피하에 주입 후에는, 탄성체로서 형상을 유지함으로써, 피하의 특정 부위에 머물러, 주름을 펴는 효과를 갖는다.

히드로겔의 점도는, 50 내지 15000mPaㆍs인 것이 바람직하고, 55 내지 10000mPaㆍs인 것이 보다 바람직하며, 60 내지 1000mPaㆍs인 것이 한층 더 바람직하고, 65 내지 500mPaㆍs인 것이 더욱 바람직하며, 70 내지 300mPaㆍs인 것이 특히 바람직하다. 히드로겔의 점도가 낮으면, 피하에 주입 후, 형상을 유지할 수 없으며, 피하의 특정 부위에 머물지 않는다. 히드로겔의 점도가 높을 경우에는, 충분량의 히드록시아파타이트 입자(본 형태에 관한, 직경이 작은 히드록시아파타이트 입자)를 분산시키는 것이 곤란해지고, 또한 0.20mm 이하의 내경을 갖는 중공 바늘을 통과할 수 없다. 점도의 측정은, 예를 들어 JIS Z 8803에 따라서 진동식 점도계를 사용하여 측정할 수 있고, 구체적으로는, Viscomate MODEL VM-10A에 의해 측정된 값이다.

본 형태에 관한 입경 범위의 히드록시아파타이트 입자는, 히드로겔의 골격과의 상호 작용이 본 형태에 관한 입경 범위를 초과하는 입자보다도 강하기 때문에, 필러가 피하에서 용해되는 것을 억제하는 작용이 있다.

(기타 성분)

기타 성분으로서는, 본 형태의 효과를 저해하지 않는 범위 내에서, 점도 조정제(예를 들어, 글리세린 등)나, 분산제(예를 들어, 폴리아크릴산 등) 등의 공지된 첨가제를 적절히 포함하고 있어도 된다.

<배합량>

본 실시 형태에 따른 피하 주사용제에 있어서, 히드록시아파타이트 입자의 함유율은, 피하 주사용제의 전체 질량을 기준으로 하여, 1질량％ 이상이며, 적합하게는 15질량％ 이상이며, 보다 적합하게는 20질량％ 이상이고, 더욱 적합하게는 30질량％ 이상이다. 히드록시아파타이트 입자의 함유율을 이러한 범위로 함으로써, 높은 탄력을 나타냄과 함께, 필러에 배합된 아파타이트 입자의 침강에 의한 분리를 방지할 수 있다. 또한, 히드록시아파타이트 입자의 함유율이 1질량％ 미만(특히는, 15질량％ 미만)이면, 장기 보관에 의한 아파타이트 입자와 겔의 분리가 현저해질 수 있다.

히드록시아파타이트 입자의 함유율의 상한값은 특별히 한정되지 않지만, 피하 주사용제의 전체 질량을 기준으로 하여, 60질량％ 이하이고, 50질량％ 이하가 적합하며, 45질량％ 이하가 적합하며, 40질량％ 이하가 특히 적합하다. 이 상한값을 초과하면 내경 0.20mm 이하(나아가, 내경 0.18 이하)라는 미세한 바늘로부터의 사출은 곤란해지기 때문에, 수술시의 환자에 대한 부하가 높아진다.

여기서, 상술한 바와 같이, 본 실시 형태에 따른 피하 주사용제에 있어서, 입경이 작은 히드록시아파타이트 입자를 사용하는 경우, 피하 주사용제의 점도가 높아지는 경우가 있다. 그러나, 예를 들어 콜라겐 생산 증진 작용 및 매크로파지의 유인이 일어나지 않는다는 작용이 특별히 우수한 100nm 이하(하한값은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 20nm)의 입경인 히드록시아파타이트 입자를 사용하는 경우에도, 히드록시아파타이트 입자의 배합량을 40질량％ 이하(보다 적합하게는 35질량％ 이하)로 함으로써, 피하 주사용제의 점도를 최적인 것으로 하는 것이 용이해진다(그 결과, 더 가는 주사 바늘에 있어서도 사용 가능해진다).

또한, 히드로겔(특히 카르복시메틸셀룰로오스 겔)의 함유율은, 특별히 한정되지 않지만, 피하 주사용제의 전체 질량을 기준으로 하여, 고형물 환산으로, 적합하게는 0.5질량％ 내지 2.0질량％이고, 보다 적합하게는 0.6질량％ 내지 1.5질량％이며, 더욱 적합하게는 0.7질량％ 내지 1.0질량％이다.

또한, 기타 성분의 함유율은, 특별히 한정되지 않지만, 피하 주사용제의 전체 질량을 기준으로 하여, 적합하게는 5.0질량％ 내지 10질량％이고, 보다 적합하게는 6.0질량％ 내지 9.0질량％이며, 더욱 적합하게는 6.5질량％ 내지 8.8질량％이다.

≪제조 방법≫

이어서, 본 실시 형태에 따른 피하 주사용제의 제조 방법을 설명한다.

본 실시 형태에 따른 피하 주사용제는, 상기 원료를 적절히 배합ㆍ혼합(교반)함으로써도 조정 가능하고, 그의 제조 방법은 특별히 한정되지 않는다.

≪작용≫

본 실시 형태에 따른 피하 주사용제를 피하 주입 후, 먼저, 히드로겔이 흡수 분해된다. 본 형태에 관한 소성 히드록시아파타이트 입자는, 입경이 작기 때문에, 소성 히드록시아파타이트 입자가 방출된다. 그리고, 소성 히드록시아파타이트 입자에 의한 섬유아세포 자극에 의해 콜라겐 생산이 증진된다. 상술한 바와 같이, 생체 내에서 이물로서 인식되기 어려운 사이즈이기 때문에, 매크로파지의 유인이 일어나기 어렵다라는 작용을 나타내고, 결정성이 높은 점에서, 생체 내에서 장기간 생체 활성을 유지할 수 있다. 그 결과, 콜라겐 풍부 조직이 피하에 잔존한다.

한편, 히드록시아파타이트 입자의 평균 입경이 본 형태보다 큰 경우에는, 아파타이트는 수동적으로 작용한다. 생체 친화성으로 인해, 아파타이트 입자의 표면이 피하에서 서서히 콜라겐으로 덮임과 함께, 이물로서도 인식되는 사이즈이기 때문에, 매크로파지에 의해 아파타이트가 탐식되고, 표면을 덮는 콜라겐층이 잔존함으로써, 주름을 없애는 효과가 지속된다는 기작이다.

≪사용 방법≫

본 실시 형태에 따른 피하 주사용제의 사용 방법은, 전혀 한정되지 않지만, 일반적인 주사기의 시린지에 충전시킨 후, 피하용 주사에 있어서 사용할 수 있다. 특히, 0.20mm 이하의 내경을 갖는 중공 바늘을 갖는 주사기용의 주사용제로 할 수 있다. 여기서, 본 실시 형태에 따른 피하 주사용제의 구체적인 사용 방법으로서, 본 실시 형태에 따른 피하 주사용제를 함유하는 주사기의 적합한 제조 방법 및 본 실시 형태에 따른 피하 주사용제의 적용 방법에 대하여 설명한다. 또한, 이들은 어디까지나 일례이며, 본 실시 형태에 따른 피하 주사용제의 사용 방법은 이들에 의해 전혀 한정되지 않는다.

<주사기의 제조 방법>

본 실시 형태에 따른 피하 주사용제를 함유하는 주사기의 제조 방법은, 탈포 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이다. 이하 각각의 공정에 대하여 설명한다.

(탈포 공정)

먼저, 본 실시 형태에 따른 피하 주사용제는, 탈포 공정에 의해, 피하 주사용제에 포함되는 에어가 제거된다. 본 형태에 관한 피하 주사용제의 특성으로부터, 원심 분리기에 거는 방법이 피하 주사용제의 탈포 공정으로서 적합하며, 감압 하에서 원심 분리기에 거는 방법이 가장 적합하다. 보다 구체적으로는, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 겔을 주성분으로 하는 등, 틱소트로피성을 갖는 필러를 사용하는 경우, 원심 분리에 의해 필러에 전단력이 가해짐으로써, 필러를 저점도화시키고, 탈포 효율을 상승시키는 것이 가능해진다. 또한 감압 하에서 원심 분리를 행함으로써, 당해 탈포 원리와 함께, 탈포 효율을 더욱 상승시키는 것이 가능해진다.

탈포 조건으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 하기 레시피를 예로 들 수 있다.

ㆍ 레시피 01 고점도 표준 탈포

1.3KPa 9/3 90sec(압력 공전/자전비 시간)

ㆍ 레시피 02 금속계 필러 탈포

1.3KPa 3/9 120sec

1.3KPa 7/59 0sec

1.3KPa 9/2 60sec

ㆍ 레시피 03 세라믹계 필러 탈포

1.3KPa 2/5 60sec

1.3KPa 5/56 0sec

이러한 탈포 공정을 포함함으로써, 소성 히드록시아파타이트 입자를 포함하는 히드로겔을 갖는 피하 주사용제에 포함되는 에어를 제거할 수 있기 때문에, 피하 주사시의 염증을 억제할 수 있다.

(충전 공정)

이어서, 탈포 공정 후의 피하 주사용제를 시린지에 충전하여, 본 실시 형태에 따른 주사기로 한다.

(살균 공정)

또한, 본 실시 형태에 따른 피하 주사용제는, 필요에 따라서, 살균ㆍ멸균을 행해도 된다. 살균ㆍ멸균 방법으로서는, 예를 들어 고압 증기 멸균을 들 수 있다.

<적용 방법>

본 실시 형태에 따른 피하 주사용제 및 피하 주사용제를 함유하는 주사기의 적용 방법으로서는, 종래의 피하 주사용제 및 피하 주사용제를 함유하는 주사기 등과 동일하며, 특별히 한정되지 않는다.

≪물성≫

본 실시 형태에 따른 피하 주사용제에 의하면, 카르복시메틸셀룰로오스 겔을 주성분으로 하여, 평균 입경이 15㎛ 이하인 소성 히드록시아파타이트 입자를 사용함으로써, 상기 제제의 전체 질량을 기준으로 하여, 1 내지 60질량％ 이상의 소성 히드록시아파타이트 입자를 배합해도, 내경 0.20mm 이하의 가는 주사 바늘에 있어서도 사용 가능해진다. 내경 0.20mm는, 내경이 큰 주사 바늘 30G에 상당한다. 본 실시 형태에 따른 피하 주사용제는, 내경이 큰 주사 바늘 32G(내경 0.18mm) 이하의 가는 주사 바늘이나, 통상의 주사 바늘 30G(내경 0.14mm) 이하의 가는 주사 바늘에 있어서도 사용 가능하며, 통상의 주사 바늘 32G(내경 0.12mm) 이하의 가는 주사 바늘에 있어서도 사용 가능하다.

<틱소트로피성>

본 실시 형태에 따른 피하 주사용제는, 발명의 효과를 보다 높이기 위해서, 36 내지 37℃(체온)에 있어서의 틱소트로피 지수가, 0.1 내지 0.5인 것이 적합하며, 0.1 내지 0.3인 것이 보다 적합하다. 틱소트로피 지수는, 하기 사출 특성에 의해 측정된 수치이다.

<사출 특성>

시린지에 충전된 필러의 바늘로부터의 사출 특성을 평가하는 방법을 설명한다. 사출 특성의 평가 방법에는, 본 형태에 관한 유동성 정량 평가 장치를 사용한다. 이 유동성 정량 평가 장치에 의해, 간이하게 사출 특성을 평가할 수 있다.

구체적으로는, 주사통에 충전된 점성 액체가 해당 주사통과 결합된 주사 바늘로부터 사출될 때의 사출 특성을 평가하는 점성 액체의 유동성 정량 평가 장치이며, 상기 점성 액체가 충전된 주사통의 압자에 일정한 부하를 부여하는 부하 부여 수단과, 상기 부하 부여 수단에 의해, 상기 주사 바늘로부터 상기 점성 액체가 사출될 때에, 상기 부하의 시간적 의존성을 계측하는 계측 수단과, 상기 계측 수단에 의한 계측 결과로부터, 상기 점성 액체가 상기 주사 바늘로부터 사출될 때의 유동 곡선을 취득하는 것을 특징으로 하는 점성 액체의 유동성 정량 평가 장치이다. 이 유동성 정량 평가 장치를 상세하게 이하에 설명한다.

먼저, 시린지에, 예를 들어 내경 0.159mm의 30G 길이 0.5인치의 바늘을 장착한 후, 시린지를 고정시키고, 플런저부에, 예를 들어 순간적으로 3kg의 하중을 가한다. 이 하중을 가하는 수단, 즉, 점성 액체가 충전된 주사통의 압자에 일정한 부하를 부여하는 부하 부여 수단으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 시린지 펌프를 사용한다.

이 때, 바늘로부터 필러가 토출되어 플런저에 가해진 하중이, 필러의 토출에 따라서 경시적으로 감소되는 중량계의 지시값을 계측한다. 이것이, 부하 부여 수단에 의해, 주사 바늘로부터 점성 액체가 사출될 때에, 부하의 시간적 의존성을 계측하는 계측 수단이다.

그리고, 중량계의 지시값, 즉, 계측 수단에 의한 계측 결과의 시간 미분으로부터, 전단 속도가 구해진다. 이 전단 속도에 대하여, 중량계의 지시값, 즉, 전단 응력을 플롯하면, 일반적으로 레오미터로 평가할 수 있는 유동 곡선을 구할 수 있다. 즉, 계측 수단에 의한 계측 결과로부터, 점성 액체가 주사 바늘로부터 사출될 때의 유동 곡선을 취득할 수 있다. 취득한 유동 곡선으로부터, 점성 액체의 유동성을 평가할 수 있다.

유동성의 평가로서, 전단 응력의 대수와 전단 속도의 대수의 양 대수 플롯의 기울기와 절편으로부터 겔의 틱소트로피성과 겔 네트워크 형성의 평형 상수가 구해진다. 상기 양 대수 플롯의 기울기가 1에 가까울 때, 그 유체는 뉴턴 유체(가하는 힘에 따라서 저항이 증가하는 통상의 액체)이며, 1보다 작은 경우에는 틱소트로피성(힘을 가하지 않을 때에는 고체로서 행동하지만, 힘을 가하면 유체적인 거동을 하는 성질)을 나타내고, 1보다 클 때는 다일레이턴시성(dilatancy; 힘을 가하지 않으면 유체적인 거동을 나타내지만, 힘에 따라서 단단함을 증가시키는 성질)을 나타낸다.

본 형태에 관한 필러는 틱소트로피성을 나타내어, 시린지 내에서는 고체적이지만, 플런저에 힘을 가하면 용이하게 바늘로부터 토출되어, 피하에 주입된 후에는, 고체화되어 주입 개소에 머물러 주름을 펴는 효과를 즉시 발휘한다.

여기서, 본 발명은 이하의 형태 (A) 내지 (I)이어도 된다.

본 형태 (A)는, 피하 주사용제의 제조 방법에 있어서,

상기 제제가,

소성 히드록시아파타이트 입자를 함유하는 히드로겔을 갖는

제제이며,

상기 제조 방법이,

상기 제제에 포함되는 에어를 제거하는 탈포 공정

을 갖는 제조 방법이다.

본 형태 (B)는,

피하 주사용제를 함유하는 주사기의 제조 방법에 있어서,

상기 제제가,

제제이며,

상기 제조 방법이,

상기 제제에 포함되는 에어를 제거하는 탈포 공정과,

상기 탈포 공정 후의 상기 제를 시린지에 충전하는 공정

을 갖는 제조 방법이다.

본 형태 (C)는,

상기 탈포 공정이, 감압 하에서, 상기 제제를 원심 분리기에 걺으로써 탈포를 행하는 공정인, 상기 형태 (A) 또는 (B)의 제조 방법이다.

본 형태 (D)는,

상기 히드로겔이 카르복시메틸셀룰로오스 겔인, 상기 형태 (A) 내지 (C) 중 어느 제조 방법이다.

본 형태 (E)는,

상기 제제의 점도가 50 내지 15000mPaㆍs인, 상기 형태 (A) 내지 (D) 중 어느 제조 방법이다.

본 형태 (F)는,

상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 평균 입경이 15㎛ 이하인, 상기 형태 (A) 내지 (E) 중 어느 제조 방법이다.

본 형태 (G)는,

상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 90％ 이상이, 15㎛ 이하의 입경인, 상기 형태 (A) 내지 (H)의 제조 방법이다.

본 형태 (H)는,

상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 함유율이, 상기 제제의 전체 질량을 기준으로 하여, 1 내지 60질량％인, 상기 형태 (A) 내지 (G) 중 어느 제조 방법이다.

본 형태 (I)는,

상기 제제가, 0.20mm 이하의 내경을 갖는 중공 바늘을 통과하는, 상기 형태 (A) 내지 (H) 중 어느 제조 방법이다.

일반적인 미용용 필러 등에 있어서는, 제조물을 그대로 사용한 경우, 염증이 발생할 수 있는 등, 안전면에 문제가 남는 경우가 있다. 그러나, 상기 형태 (A) 내지 (I)에 의하면, 염증이 발생하기 어려운 피하 주사용제 및 피하 주사용제를 함유하는 주사기를 제공하는 것이 가능해진다.

실시예

[실시예 A]

≪피하 주사용제의 제조≫

<원료>

ㆍCMC-Na

ㆍ글리세린

ㆍ소성 히드록시아파타이트 응집체

ㆍ멸균수

<공정>

사용하는 기구의 멸균을 행하였다.

이어서, 글리세린(50g)을 프로펠러 샤프트 부착 모터로써 300rpm으로 교반하였다. 2분 초과 교반하면서, 글리세린 중에 CMC-Na 5g을 배합하고, 15분 교반하여 용액을 얻었다.

얻어진 용액을 10분 초과 교반하고, 얻어진 CMC-Na 페이스트를, 한변이 1.5cm인 정사각형으로 커팅하여 204ml의 멸균수 중에 배합하였다. 이 멸균수를 120분 교반하여, CMC-Na 히드로겔(점도 208mPaㆍs)을 얻었다.

얻어진 CMC-Na 히드로겔 28.0g에, 소성 히드록시아파타이트 응집체 12.0g을 3회로 나누어 배합하고, 10분 교반하여, 원료 필러를 얻었다.

얻어진 원료 필러 30.0g을 프로펠러 교반하여, 피하 주사용제(HAp 배합율 30질량％)를 얻었다.

또한, 사용되는 소성 히드록시아파타이트 응집체를, 입경이 40nm, 200nm, 3㎛, 7㎛, 25㎛인 것으로부터 선택하고, 카르복시메틸셀룰로오스 겔을, 점도가 67.3mPaㆍs, 208mPaㆍs, 514mPaㆍs인 것으로부터 선택하여, HAp 배합율을 변경한 것 이외에는, 상기와 동일하게 하여, 피하 주사용제를 제조하였다.

≪평가≫

이어서, 상기 피하 주사용제에 대해서, 30G의 바늘을 통과 가능한지의 평가를 행하였다. 구체적으로는, 피하 주사용제를 탈포시킨 후, 주사기에 충전하였다. 이어서, 얻어진 주사기의 압출을 행하여, 주사기 중의 피하 주사용제의 30G 바늘 통과성을 확인하였다. 원활하게 통과하는 경우를 ◎, 압출에 조금 저항이 있는 경우를 ○, 압출에 강한 힘이 필요한 경우를 △, 압출할 수 없는 경우, 또는 필러 자체를 제작할 수 없는 경우를 ×로 하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

상기 표에서 ※를 기재한 샘플에 대하여 추가로 평가를 행한 결과, 평가가 ◎인 것에 대해서는, 내경 0.12mm의 주사 바늘을 통과 가능한 것을 확인하였다.

또한, 각 실시예에 관한 피하 주사용제의 틱소트로피 지수를, 상술한 방법에 의해 계측한 바, 0.1 내지 0.3이 되는 것을 확인하였다. 즉, 실시예에 관한 피하 주사용제는, 가는 바늘을 통과 가능함과 함께, 충분한 시간, 피하에 머물 수 있음을 알았다. 또한, 피하에 머무는 성질을 고려할 때에는, 겔의 점도가 67.3mPaㆍs인 경우보다도 208mPaㆍs인 경우의 쪽이 양호한 것이었다.

또한, 각 실시예에 관한 피하 주사용제에 포함되는 소성 히드록시아파타이트 입자(현미경에 의해 촬영한 화상에 있어서의 입자임) 100개의 입경을 측정하고, 그 모두가 15㎛ 이하의 입경임을 확인하였다.

아울러, 특히 100nm 미만의 입자에 있어서는, 작은 입자 직경의 아파타이트일수록, 소량으로 높은 틱소트로피성, 즉 작은 틱소트로피 지수가 되는 경향이 강한 것을 확인하였다.

여기서, 상기 피하 주사용제를, (압력, 공전/자전비, 시간)=(1.3KPa, 9/3, 90sec)로써, 원심 분리 탈포를 행한 결과, 제제 중으로부터의 탈포를 확인하였다. 또한, 30G 바늘 통과성의 평가에 있어서, ◎, ○, △, ×에 준하는 형태로, 탈포성이 높은 것이 되었다. 또한, 도 1은, 히드록시아파타이트 1, CMC-Na 1, HAp 배합율 30％인 경우의 탈포 공정 전후의 사진{(a)가 탈포 전이며, (b)가 탈포 후임}이고, 둥근 선으로 둘러싸인 범위가 잔존한 에어이다.

[실시예 B]

≪피하 주사용제의 제조≫

<원료>

ㆍCMC-Na

ㆍ글리세린

ㆍ소성 히드록시아파타이트 응집체

ㆍ멸균수

<공정>

사용하는 기구의 멸균을 행하였다.

여기서, 사용되는 소성 히드록시아파타이트 응집체를, 입경이 40nm, 200nm, 3㎛, 7㎛, 25㎛인 것을 해쇄ㆍ혼합하여, 실시예 B1, 실시예 B2, 참고예 B1 및 참고예 B2의 각각에 관한 피하 주사용제에 있어서의 소성 히드록시아파타이트 응집체를 준비하였다.

≪평가≫

<입도 분포>

상기 공정에 의해 조정한 피하 주사용제를, 나노 입자 직경 분포 측정 장치 SALD-7500nano(시마즈 세이사꾸쇼)를 사용하여, 피하 주사용제에 있어서의 아파타이트 입자의 입도 분포를 측정하였다. 슬라이드 글래스의 사이에 가능한 한 연신시켜 피하 주사용제를 끼워 넣고, 굴절률을 1.65로 하여 측정하였다. 결과를 도 1에 나타낸다.

<열 멸균시 재응집성>

이어서, 피하 주사용제를 120℃에서 열 멸균시키고, 재응집성을 관찰하였다. 재응집이 관찰되는 경우를 △, 재응집이 관찰되지 않는 경우를 ○로 하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

<30G 바늘 통과성>

또한, 재응집이 발생하지 않았던 상기 피하 주사용제(즉, 열 멸균시 재응집성에서 평가가 ○인 피하 주사용제)에 대해서, 30G의 바늘을 통과 가능한지의 평가를 행하였다. 구체적으로는, 피하 주사용제를 탈포시킨 후, 주사기에 충전하였다. 이어서, 얻어진 주사기의 압출을 행하여, 주사기 중의 피하 주사용제의 30G 바늘 통과성을 확인하였다. 원활하게 통과하는 경우를 ◎, 압출에 조금 저항이 있는 경우를 ○, 압출에 강한 힘이 필요한 경우를 △, 압출할 수 없는 경우를 ×라고 하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

도 2 및 표 2에 있어서 나타내는 바와 같이, 실시예 B에 관한 피하 주사용제(소성 히드록시아파타이트 입자의 4％ 이상이 5㎛ 이상 30㎛ 이하의 입경)인 경우에는, 재응집이 발생하지 않는다.

또한, 재응집이 발생하지 않은 실시예 B1 및 실시예 B2에 관한 피하 주사용제는, 내경 0.12mm의 주사 바늘을 통과 가능한 것을 확인하였다.

또한, 각 실시예에 관한 피하 주사용제의 틱소트로피 지수를, 상술한 방법에 의해 계측한 결과, 0.1 내지 0.3이 되는 것을 확인하였다. 즉, 실시예에 관한 피하 주사용제는, 가는 바늘을 통과 가능함과 함께, 충분한 시간, 피하에 머무를 수 있음을 알았다.

Claims

피하 주사용제에 있어서,
소성 히드록시아파타이트 입자를 함유하는 히드로겔을 갖고,
상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 함유율이, 상기 피하 주사용제의 전체 질량을 기준으로 하여, 1 내지 60질량％이며,
상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 평균 입경이 1㎛ 이하이고,
상기 히드로겔의 점도가 60 내지 1000mPaㆍs이며,
상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 4％ 이상이, 5㎛ 이상 30㎛ 이하의 입경인
것을 특징으로 하는 제제.
제1항에 있어서, 상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 90％ 이상이, 1㎛ 이하의 입경인 것을 특징으로 하는 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 소성 히드록시아파타이트 입자가 콜라겐 생산 증진용인 것을 특징으로 하는 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 히드로겔이 카르복시메틸셀룰로오스 겔인 것을 특징으로 하는 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 피하 주사용제가, 0.20mm 이하의 내경을 갖는 중공 바늘을 통과하는 것을 특징으로 하는 제제.
피하 주사용제의 제조 방법에 있어서,
소성 히드록시아파타이트 입자와 히드로겔을 혼합하는 공정을 갖고,
상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 함유율이, 상기 피하 주사용제의 전체 질량을 기준으로 하여, 1 내지 60질량％이며,
상기 피하 주사용제 중의 소성 히드록시아파타이트 입자의 평균 입경이 1㎛ 이하이고,
상기 히드로겔의 점도가 60 내지 1000mPaㆍs이며,
상기 소성 히드록시아파타이트 입자의 4％ 이상이, 5㎛ 이상 30㎛ 이하의 입경인
것을 특징으로 하는 제조 방법.
제6항에 있어서, 상기 피하 주사용제 중의 소성 히드록시아파타이트 입자의 90％ 이상이, 1㎛ 이하의 입경인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 소성 히드록시아파타이트 입자가 콜라겐 생산 증진용인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 히드로겔이 카르복시메틸셀룰로오스 겔인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 피하 주사용제가, 0.20mm 이하의 내경을 갖는 중공 바늘을 통과하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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