JP2013529629A - 多孔性ポリマービーズとナノエマルジョンによって安定化されたレチノールを含有する化粧料組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】不安定な脂溶性物質であるレチノールを安定化して化粧料に利用する方法を提供すること。
【解決手段】本発明によれば、レチノール(ビタミンA)が多孔性高分子粒子に捕集されて形成されたレチノールナノ高分子カプセルを緑豆MCT(medium chain triglyceride)抽出物とレシチンでナノエマルジョン化することにより、安定化されたレチノールを含有する、抗炎及び皮膚皺改善用化粧料組成物を提供する。
【選択図】なし
Description
前記レシチンは、水素化レシチン、水素化ホスファチジルコリン、リン脂質、水素化リゾホスファチジルコリン、水素化リゾレシチン、水酸化レシチン及び不飽和レシチンよりなる群から選ばれた少なくとも1種のレシチンであり、好ましくは水素化リゾレシチンである。前記ナノエマルジョンは50〜200nmのサイズを有し、好ましくは70〜100nmのサイズを有する。
前記安定化されたレシチンは化粧料組成物の全体重量に対して0.0001重量%〜50重量%含有される。前記化粧料組成物は、その剤形が柔軟化粧水、栄養化粧水、マッサージクリーム、栄養クリーム、パック、ジェル、皮膚粘着タイプの化粧料、リップスティック、メークアップベース、ファンデーション、シャンプー、リンス、ボディークレンジャー、石鹸、歯磨き粉、口腔清浄剤、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、パッチ剤又は噴霧剤として適用できる。
前記他の目的を達成するために、本発明によれば、(A)(a1)エタノールに50nm〜500nmのメソ多孔性ポリマービーズを添加して攪拌した後、抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシトルエン(butylated hydroxytoluene)を混合して溶解させる段階と、(a2)レチノール(ビタミンA)を添加して完全に溶解させた後、蒸留水を混合して攪拌する段階と、(a3)減圧濾過後に乾燥させ、レチノールが吸着したナノ高分子カプセルを製造する段階と、(B)(b1)グリセリンを加温した後、トコフェリルアセテート(tocopheryl acetate)、ブチル化ヒドロキシアニソール(butylated hydroxyl anisole)及び緑豆MCT抽出物を混合しながら溶解させる段階と、(b2)コレステロールを添加して溶解させた後、前記レチノールが吸着したナノ高分子カプセルを添加する段階と、(b3)水素化リゾレシチン(hydrogenated lysolecithin)を混合して溶解させ、精製水を入れて攪拌することによりナノエマルジョン組成物を製造する段階と、(C)高圧ホモジナイザー(Microfluidizer)を用いてサイズ50〜200mmのナノエマルジョンを形成して安定化する段階とを含んでなる、レチノールの安定化方法が提供される。
前記製造方法において、前記ナノエマルジョン組成物は、グリセリン1〜60重量%、トコフェリルアセテート0.5〜1重量%、ブチル化ヒドロキシアニソール0.03〜0.05重量%、緑豆MCT(medium chain triglyceride)抽出物1〜12重量%、コレステロール1〜2重量%、レチノールナノ高分子カプセル1〜10重量%、水素化リゾレシチン1〜3重量%、及び精製水を含んでなることが好ましい。
この場合、レチノールを捕集する前記メソ多孔性高分子粒子は、50nm〜500nm、好ましくは200nm〜300nm、さらに好ましくは200nmのサイズを有する多孔性ポリマービーズを使用することができる。レチノールを捕集した前記メソ多孔性高分子粒子は、以後のナノ柔化過程で粒子サイズが調整される。これは、レチノールの捕集段階であまり小さい粒子の多孔性ポリマービーズを使用する場合にはレチノールの捕集が難しいためである。活性成分としてのレチノールは、制限的ではないが、前記レチノールナノ 高分子カプセルの0.5〜10重量%で含有される。
このように一次的に安定化されたレチノールナノ高分子カプセルをグリセリン、トコフェリルアセテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、緑豆MCT(medium chain triglyceride)抽出物、コレステロール、レシチン及び精製水を含む組成物に添加して二次安定化のためのナノエマルジョン組成物を製造する。その後、高圧ホモジナイザーを用いて、50〜200nmのサイズ、好ましくは70〜100nmのサイズを有するナノエマルジョンを形成することにより、安定化されたレチノールを製造する。
前記レシチンとしては、水素化レシチン、水素化ホスファチジルコリン、リン脂質、水素化リゾホスファチジルコリン、水素化リゾレシチン、水酸化レシチン及び不飽和レシチンよりなる群から選ばれた少なくとも1種のレシチンが使用でき、好ましくは水素化リゾレシチンである。
本発明の一実施例によれば、前記緑豆MCT抽出物は、緑豆をトリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル(caprylic/capric triglyceride)に混合した後、80℃程度で3〜5時間抽出して製造される。前記緑豆抽出物自体の抗炎及び皺改善効能はレチノール含有エマルジョン内でその効果の上昇が行われ、前記緑豆MCT抽出物は前記ナノエマルジョンの安定化にも寄与するので、緑豆MCT抽出物の添加はレチノールの安定性が向上した抗炎及び皺機能改善用化粧料の製造において重要である。本発明では、レチノールをナノ高分子カプセルに吸着させて直接皮膚に適用するのではなく、これをさらにエマルジョン形成カプセル化して皮膚に適用する特徴を持つ。これは、不安定な活性成分であるレチノールをさらに安定化することにより長期間力価を維持させるうえ、ナノエマルジョン化することにより皮膚透過率を向上させるという効果をもたらす。
本発明の具体的な一具現例によれば、前記レチノールが吸着したナノ高分子カプセルを担持するエマルジョンは、前記レチノールが担持されたナノ高分子カプセル10重量%をグリセリン60重量%、トコフェリル1重量%、ブチル化ヒドロキシアニソール0.05重量%、緑豆MCT抽出物12重量%、コレステロール2重量%、水素化リゾレシチン3重量%及び精製水と混合して作られる組成物によって製造できる。
前記安定化されたレチノールは化粧料組成物の全体重量に対して0.0001重量%〜50重量%含有される。前記化粧料組成物は柔軟化粧水、栄養化粧水、マッサージクリーム、栄養クリーム、パック、ジェル、皮膚粘着タイプの化粧料、リップスティック、メークアップベース、ファンデーション、シャンプー、リンス、ボディークレンジャー、石鹸、歯磨き粉、口腔清浄剤、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、パッチ剤又は噴霧剤の剤形として適用できる。
本発明の一実施例によれば、本発明の安定化されたレチノールは下記の方法によって製造できる。
(A)(a1)エタノールに50nm〜500nmのメソ多孔性ポリマービーズを添加して攪拌した後、ブチル化ヒドロキシトルエン(butylated polymer bead)を混合して溶解させる段階と、(a2)レチノール(ビタミンA)を添加して完全に溶解させた後、蒸留水を混合して攪拌する段階と、(a3)減圧濾過後に乾燥させ、レチノールが吸着したナノ高分子カプセルを製造する段階と、
(B)(b1)グリセリンを80℃程度に加温した後、トコフェリルアセテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、及び緑豆MCT抽出物を混合しながら溶解させる段階と、(b2)コレステロールを添加して溶解させた後、前記レチノールが吸着したナノ高分子カプセルを添加する段階と、(b3)水素化リゾレシチンを混合して70℃程度で溶解させ、精製水を入れて攪拌してナノエマルジョン組成物を製造する段階と、
(C)高圧ホモジナイザー(Microfluidizer)を用いてサイズ50〜200mmのナノエマルジョンを形成させる段階とを含む方法によって、安定化されたレチノールを製造する。
前記(A)段階で50nm〜500nmのメソ多孔性ポリマービーズを用いて、レチノールが吸着したナノ高分子カプセルを製造するが、これは前記(C)段階のナノ柔化過程で粒子サイズが調整できる。これにより、本発明の一実施例によれば、ナノエマルジョンの内部に存在するナノ高分子カプセルのサイズは40〜180nmに調整できる。
前記ナノ高分子カプセルの粒子サイズが40nmより小さいと、あまり皮膚深く浸透して外部への排出が難しいという問題があり、粒子サイズが180nmを超過すると、ナノエマルジョンの粒子サイズが増加するので、経皮吸収率が低下するという問題がある。前記ナノ高分子カプセルは、皮膚中間層に留まりながら有効成分を徐々に放出し、皮膚のターンオーバー周期と共に徐々に皮膚外層に押し出されることになり、皮膚から剥離される角質層と共に除去される。
前記製造方法において、前記ナノエマルジョン組成物は、グリセリン1〜60重量%、トコフェリルアセテート0.5〜1重量%、ブチル化ヒドロキシアニソール0.03〜0.05重量%、緑豆MCT抽出物1〜12重量%、コレステロール1〜2重量%、レチノールナノ高分子カプセル1〜10重量%、水素化リゾレシチン1〜3重量%、及び精製水を含んでなることが好ましい。
HPLCを用いて安定化レチノールに対する力価維持能を確認した結果、本発明によって安定化されたレチノールは28日間常温(25℃)で100%以上含量を維持し、高温(45℃)でも90%以上維持されて安定性に優れることを確認することができた。刺激緩和効果を調べるためにTNF−α及びIL−1α発現抑制効果を評価した結果、HaCaT細胞株に本発明に係る安定化レチノールを処理した場合には、これらのサイトカインの発現が全て顕著に減少した。プロコラーゲン(Procollagen)mRNA発現に及ぼす影響を確認した結果、本発明によって製造された安定化レチノールを処理するときにCOL1A1の発現量が大きく増加することを確認することができた。これは、本発明に係る安定化レチノールは皮膚刺激が少ないながら皺改善効果に優れた物質であることを示す。
製造例1:レチノールナノ高分子カプセルの製造
5Lのビーカーに入ったエタノールに、サイズ100nmのエチレングリコールジメタクリレートで架橋結合されたポリメチルメタクリレートメソ多孔性ポリマービーズ50gを添加してアジミキサーで40分以上攪拌した後、ブチル化ヒドロキシトルエン(butylated hydroxytoluene)2gを混合して溶解させた。レチノール(ビタミンA)40gを入れて完全に溶解させた後、精製水を混合して5分以上攪拌した。減圧濾過した後、レチノールが吸着した多孔性ポリマービーズを45℃で真空乾燥させた(収率:96.78%)。
実施例1:レチノールナノ高分子カプセル担持ナノエマルジョンの製造
グリセリン600gを2Lのビーカーに入れ、70℃に加温した後、トコフェリルアセテート10g、ブチル化ヒドロキシアニソール0.05g、緑豆MCT(トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル)抽出物150gを混合し、温度を維持しながら溶解させた。コレステロール(Solvay Germany)20gを添加して溶解させた後、前記製造例1で製造されたレチノールナノ高分子カプセル80gと水素化リゾレシチン(PC70%)30gを混合して65℃で完全に溶解させた。精製水200gを入れて50分攪拌した後、高圧ホモジナイザー(Microfluidizer M−110F、Microfluidizer、Germany)を用いて1,500barで2回通過させてサイズ75nmのレチノールナノ高分子カプセル担持ナノエマルジョンを製造した。
製造例2:レチノール担持ナノエマルジョンの製造
前記製造例1のレチノールナノ高分子カプセルを添加する代わりにレチノール(98%溶液)30gを添加する以外は、前記実施例1と同様にしてレチノール担持ナノエマルジョンを製造した。
製造例3:レチノール担持エマルジョンの製造
緑豆MCT抽出物を添加していない以外は、前記実施例1と同様にしてレチノール担持ナノエマルジョンを製造した。
試験例1:レチノールに対する力価維持能の確認
前記実施例1によって安定化されたレチノールの力価を常温(25℃)、高温(45℃)で確認した。また、前記製造例1、3で製造された安定化レチノールを比較例1、2にして、製造直後のレチノール力価と45℃に5週間放置させた後のレチノール力価を、HPLC(325nmで)で吸光度を測定して確認した。
1)検液の製造
レチノール2500IUをメタノール100mLに溶解させて100mLとした液を10mL正確に採取して10倍希釈し、必要であれば濾過して検液として用いる。
2)標準液の製造
レチノール100mLを含む液10mLを正確に採取し、これにメタノールを入れて100mLとした液を、標準液とする。
3)分析方法
カラムはC18で充填されたものを使用し、検出器は波長325nmの紫外部吸光光度計を使用した。移動相は90%エタノールを使用し、流量条件は1.0mL/minとした。
その結果を図1及び図2に示した。
図1から確認されるように、35日間常温(25℃)及び高温(45℃)でレチノールの含量を測定した結果、前記実施例1によって安定化されたレチノールは低温で100%以上の含量を維持し、高温でも90%以上の含量を維持して含量変化がないほどと優れた安定性を有する。図2から確認されるように、二次エマルジョン化していない比較例1、及び緑豆MCT抽出物を添加していない比較例2の場合は実施例1と比較してレチノール力価維持能が低下する。これは二次エマルジョン化による二重安定化及び緑豆MCT抽出物の添加によってレシチンの力価維持能が大幅向上することを示す。
安定化されたレチノールの生理活性を確認するために、下記のような方法で効能試験を行った。
細胞培養
実験に使用された細胞は、HaCaT(Human Keratinocytes cell line)であり、37℃、5%のCO2、10%のウシ胎仔血清(FBS、Lonza)、50μg/mLのストレプトマイシン(Sigma)を添加したDMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium、Invitrogen)培地で培養した。
サイトカイン(Cytokine)の発現測定
RNA分離
RNA分析のために細胞内の総RNAを細胞培養からトリゾール試薬(Invitrogen、USA)を用いて抽出した。RNAの純度と無欠性はA260nm/A-280nmの比率測定によって確認し、RNA収率は260nmでの吸光度によって測定した。
cDNA合成は、3μgの総RNAをOligo dT15(500ng/μL)プライマー、dNTP(10mM)、RTase inhibitor(40U/μL)、PowerscriptII RTase(Clontech、USA)を添加して25℃で10分間プライマーアニーリング(Primer annealing)、42℃で60分間cDNAを合成し、95℃で5分間RTase変性(denaturation)させた。PCRはcDNAからTNF−α、IL−1α、COL1A1およびGAPDHを増幅するためにcDNA3μL、10X taqポリメラーゼ5μL、2.5mM dNTP2μL、10pmolプライマーそれぞれ2μL、およびtaqポリメラーゼ0.5μLを混合し、蒸留水を加えて50μLに調整した後、増幅させた。プライマー配列は下記表1に示した。PCRによって生成された産物は1%アガロースゲル(agarose gel)で電気泳動してイメージ分析器(UGEN、U:Genius)で確認し、各バンドのデンシティ(density)はdensitometric program(Gene Tools from Syngene)を用いて測定した。前記製造例2の安定化レチノール(0.2%)を比較例とした。
タンパク質はcell lysis buffer[50mM Tris−HCl(pH8.0)、150mM NaCl、5mM EDTA、1% Triton X−100、1mM PMSF]で分離し、Bradford assayを行ってタンパク質の量を確認した後で使用した。2%Gelatin(Fluka)が含まれたSDS−PAGE GELを準備する。タンパク質をTris−Glycine SDSバッファと混ぜ、常温で10分間反応させる。この際、加熱は行わない。タンパク質を1X Tris−Glycine SDS Runningバッファと共にゲルにロード(loading)する。Running後、1X Zymogram Renaturing bufferにゲルを浸した後、30分間常温で穏やかに振る(gently shaking)。その後、1X Zymogram Developing bufferに入れて常温で30分間反応させ、綺麗な1X Zymogram Developing bufferで取り替えた後、37℃で一晩おく。翌日Coomassie blue R−250(BIO−RAD)で30分間染色(staining)した後、脱色(destaining)を行う。
試験例2:サイトカイン発現抑制試験
前記実施例1の安定化レチノールの抗炎効果を評価するために、前記試験方法によってサイトカイン発現抑制能を評価した。サイトカインの発現を増加させる紫外線を角質形成細胞に照射した後、前記製造例2の安定化レチノール(0.2%)を比較例3として、サイトカイン発現抑制効果を確認した。その結果を図3に示した。
図3より、サイトカインの発現を増加させる紫外線を角質形成細胞に照射した後、比較例3と実施例1のサイトカイン発現抑制効果を確認した結果、比較例3の場合はTNF−α及びIL−1αの親発現が増加したが、実施例1の安定化レチノールを処理した場合はこれらサイトカインの発現が全て顕著に減少した。
試験例3:コラーゲン生合成促進試験
本発明の安定化レチノールがCOL1A1(Type1プロコラーゲン(procollagen))の発現に影響を及ぼすかを確認するために、RT−PCRを行ってCOL1Alの発現量を確認した。その結果は図3aに示した。実施例1の安定化レチノール処理の際にCOL1A1の発現量が比較例3に比べて増加することを確認した。
プロコラーゲンタンパク質の発現に及ぼす影響
本発明の安定化レチノールのプロコラーゲンmRNA発現増加効果を確認してゼラチン分解タンパク質の発現にも関与するかを確認するために、ザイモグラフィー(zymography)を行った。その結果は図5に示した。ゼラチンを分解するMMP−2のタンパク質発現水準が比較例に比べて減少することを確認することができた。
これらの試験例から確認されるように、本発明に係る安定化されたレチノールは力価維持能に優れて抗炎及び皺改善効果に優れることが分かった。
実施例2:クリームの製造
前記実施例で製造された安定化レチノールを添加して下記表2の組成で化粧料組成物を製造した。
試験例4:剤形安定性試験
前記実施例2、比較例4及び比較例5に対して、前記試験例1と同様の方法で剤形安定性を確認した。その結果を図6に示した。
前記実施例2、比較例4及び比較例5によって製造された化粧料組成物に対する剤形変色実験を次のとおり行った。
前記表3及び図7より、本発明の安定化されたレチノールを含有する実施例2が比較例4及び比較例5に比べてさらに優れた安定性を確認することができる。
実施例2、比較例4及び比較例5によって製造された化粧料組成物に対する皮膚皺改善効果を次のとおり測定した。
30代の女性40名を3グループ(実験区、対照区1、対照区2)に分けて、実験区では実施例2の化粧料組成物、対照区1及び対照区2では比較例4及び比較例5の化粧料組成物を目尻に毎晩1回0.2gの量で12週間塗布した後、目尻の皺部位をARAMO TS(アラムヒュビス、韓国)を用いて測定し、皺改善効果を評価した。結果は下記表4及び表5に示した。
実験結果、実施例2の場合は、12週間使用後の皮膚皺の数値が5.1減少し(14.49%)、比較例4の0.24減少(0.57%)より約25.4倍以上皺がさらに改善された。また、比較例5の3.2減少より(9.09%)約1.6倍の皺改善効果を得た。
Claims (9)
- レチノールがメソ多孔性ポリマービーズ(mesoporous polymer bead)に吸着して形成されたレチノールナノ高分子カプセルを緑豆MCT(medium chain triglyceride)抽出物とレシチンを用いて50〜200nmのサイズにナノエマルジョン化することにより、安定化されたレチノールを含有する、抗炎及び皮膚皺改善用化粧料組成物。
- 前記メソ多孔性ポリマービーズはエチレングリコールジメタクリレート(ethylene glycol dimethacrylate)で架橋結合されたポリメチルメタクリレート(polymethylmethacrlyate)からなることを特徴とする、請求項1に記載の抗炎及び皮膚皺改善用化粧料組成物。
- 活性成分としてのレチノールは前記レチノールナノ高分子カプセルの0.5〜10重量%で含有されることを特徴とする、請求項1に記載の抗炎及び皮膚皺改善用化粧料組成物。
- 前記レシチンは水素化レシチン、水素化ホスファチジルコリン、リン脂質、水素化リゾホスファチジルコリン、水素化リゾレシチン、水酸化レシチン及び不飽和レシチンよりなる群から選ばれた少なくとも1種のものであることを特徴とする、請求項1に記載の抗炎及び皮膚皺改善用化粧料組成物。
- 前記安定化されたレシチンは化粧料組成物の全体重量に対して0.0001重量%〜50重量%含有されることを特徴とする、請求項1に記載の抗炎及び皮膚皺改善用化粧料組成物。
- 前記化粧料組成物はその剤形が柔軟化粧水、栄養化粧水、マッサージクリーム、栄養クリーム、パック、ジェル、皮膚粘着タイプの化粧料、リップスティック、メークアップベース、ファンデーション、シャンプー、リンス、ボディークレンジャー、石鹸、歯磨き粉、口腔清浄剤、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、パッチ剤又は噴霧剤であることを特徴とする、請求項1に記載の抗炎及び皮膚皺改善用化粧料組成物。
- (A)(a1)エタノールに50nm〜500nmのメソ多孔性ポリマービーズを添加して攪拌した後、抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシトルエンを混合して溶解させる段階と、(a2)レチノール(ビタミンA)を添加して完全に溶解させた後、蒸留水を混合して攪拌する段階と、(a3)減圧濾過の後に乾燥させ、レチノールが吸着したナノ高分子カプセルを製造する段階と、
(B)(b1)グリセリンを加温した後、トコフェリルアセテート、ブチル化ヒドロキシアニソール及び緑豆MCT抽出物を混合しながら溶解させる段階と、
(b2)コレステロールを添加して溶解させた後、前記レチノールが吸着したナノ高分子カプセルを添加する段階と、
(b3)水素化リゾレシチンを混合して溶解させ、精製水を入れて攪拌することによりナノエマルジョン組成物を製造する段階と、
(C)高圧ホモジナイザーを用いてサイズ50〜200mmのナノエマルジョンを形成して安定化する段階とを含んでなる、レチノールの安定化方法。 - 前記ナノエマルジョン組成物はグリセリン1〜60重量%、トコフェリルアセテート0.5〜1重量%、ブチル化ヒドロキシアニソール0.03〜0.05重量%、緑豆MCT抽出物1〜12重量%、コレステロール1〜2重量%、レチノールナノ高分子カプセル1〜10重量%、水素化リゾレシチン1〜3重量%、及び精製水を含んでなることを特徴とする、請求項7に記載のレチノールの安定化方法。
- 前記緑豆MCT抽出物が緑豆のトリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル(caprylic/capric triglyceride)抽出物であることを特徴とする、請求項8に記載のレチノールの安定化方法。
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