JP2002512184A - レチノール含有ソフトゲル適合性組成物 - Google Patents
レチノール含有ソフトゲル適合性組成物Info
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Abstract
Description
アスコルビン酸の両方を含有するソフトゲル適合性組成物、およびこれらの組成
物を有する投与コンテナーに関する。
メージ用のスキンケア組成物の有効成分としての汎用度が増している。しかし、
レチノールは、他のレチノイドより、光、熱および酸素にさらすと分解する傾向
が大である。分解の問題は、レチノールを酸化防止剤およびキレート剤と一緒に
処方し、不透明なまたは着色コンテナー中に保存することによってある程度は対
応されており、そして幾つかの特許および公開出願、例えばPCT国際出願公開
番号 WO 93/00085および欧州特許出願公開番号 0 440 398 および 0 586 106(全
てJohnson & Johnson)は、レチノールを含む油中水型エマルジョンについて記載
しており、それらは安定であると主張されている。欧州特許出願公開番号 0 781
551(Advanced Polymer Systems)は、レチノールを含む水中油型エマルジョンに
ついて記載しており、この中でレチノールは固体多孔性高分子微粒子の孔中に包
蔵されている。本出願中で参照するこれらおよび他の文献中の記載は、出典明示
により本明細書に組込まれている。
で、最近、重要性が増大しているが、それは、ソフトゲルが該製品を投与するた
めの、魅力のある単回使用方法を提供するためである。一般的にこれらのソフト
ゲルは、0.1mLから2mLの充填物質を含有し、そして充填物質を投与するため
に一端に“ねじ切り(twist off)”または他の取りはずしのきく要素を有する。
このようなソフトゲルは、経口投与製剤用のソフトゲルの調製でよく知られてい
る方法、すなわち、得られるソフトゲルの所望型を形成するように型どったへこ
みを、表面に有する一対のダイロール(die roll)間を通過するときに、充填物質
を2枚のゼラチンシート間でカプセルに包み込む方法で調製することができる。
ョンは、油中水型または水中油型のいずれにせよソフトゲルのゼラチンシェルが
ゆっくりと崩れてゆくであろうことは当業者によく知られている。
どの水溶性有効成分用のソフトゲル製剤を開示しており、この中で充填物質は、
ポリエチレングリコール(この中に水溶性有効成分が溶解している)を含有する第
1相とシリコーン液体を包含する第二相とを含むエマルジョンを含んでいる。
フトゲル適合性組成物、およびそれらの製剤を含有する投与コンテナーを得るこ
とは価値があることであろう。
ビン酸含有ソフトゲル適合性組成物を包含し、該組成物は: (a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、 (b)レチノールを内蔵させた(impregnated)微粒子、および所望により (c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む。
ビン酸含有ソフトゲル適合性組成物を包含し、該組成物は: (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルおよび所望により0.01%
から10%重量のアスコルビン酸のエマルジョンを含むエマルジョン、および (b)レチノールを内蔵させた微粒子、および所望により (c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む。
の第1態様のソフトゲル適合性組成物に関する。 第4の態様において、本発明は、ソフトゲルカプセル中に入っている、本発明
の第2態様のソフトゲル適合性組成物に関する。
物が入っている投与コンテナーを包含する。
が入っている投与コンテナーを包含する。
ビン酸用のソフトゲル適合性組成物が得られるが、それらの中でレチノール、お
よびアスコルビン酸(もし存在すれば)は、該組成物中、多孔性微粒子中に満たさ
れて存在している。本発明の第2の態様に従えば、レチノール並びにレチノール
およびアスコルビン酸用のソフトゲル適合性組成物が得られるが、それらの中で
レチノールは多孔性微粒子内に満たされて組成物中に存在し、そしてアスコルビ
ン酸は、もし存在すれば、遊離形態でおよび/または多孔性微粒子内に満たされ
て組成物中に存在する。本発明による組成物は、安定であり、局所的に化粧用と
して許容し得、そしてソフトゲル中でも安定であり、従って、レチノール用並び
にレチノールおよびアスコルビン酸用の、便利な単回投与コンテナーに入れた魅
力のある局所用形態を提供する。本発明の第3および第4の態様に従えば、本発
明の第1および第2の組成物を含む投与コンテナーが得られる。
値として考慮されるべきである。 成分名はInternational Cosmetic ingredient Handbook, 3rd edition, l995
に準拠している。 移行性用語である“含む(comprising)”は“包含する(including)”と同意の
制限のない用語であり、付加的な列挙していない要素を排除するものではない。
2態様の組成物を入れておくのに適切なコンテナーを意味する。投与コンテナー
は包装技術でよく知られており;そして適切なコンテナーには、(局所用製剤、
化粧品、および類似物の保持に広く使用される種類の)チューブ類、エアーレス
ポンプ、サツシェイ(sachet)またはパウチ(pouch)、およびその類似物が包含さ
れる。このようなコンテナーは、好ましくは“バリヤーコンテナー”であり、そ
れらは組成物で満たして封止すると大気中の酸素および光に組成物が接触するの
を効果的に防ぎ、そのようにして製剤の酸化的または光触媒的劣化を防ぐかまた
は最小限にするような材料で組み立てられた投与コンテナーである。好ましくは
、所望量の組成物を内蔵させた後、投与コンテナー中の全ての空き空間を、窒素
または例えばアルゴンなどの希ガス等の不活性気体で満たす。好ましい不活性気
体は窒素である。不活性気体で投与コンテナーを満たし封止することにより、酸
素がコンテナーから十分に除去され、組成物の酸化的劣化が最小化される。
媒的劣化にかかわる包装した物質の保管用として広く用いられている。このよう
なコンテナーは、一般的に、その中で1つまたはそれ以上のポリマー層が“バリ
ヤーポリマー”(慣例的に、23℃で約40cm3・μm(m2・d・kPa)未満の酸素透過性
を有するポリマーとして定義される)であるポリマー共押出(polymeric co-extru
sion)で調製される。バリアーポリマーおよびそれらの使用は、例えば、The Wil
ey Encyclopedia of Packaging Technology, M. Baker, Ed., John Wiley and S
ons, New York, 1986 中の題名“バリヤーポリマー”の論文に記載されている。
このようなコンテナーは、一般的にホイルラミネート(1つまたはそれ以上の層
が金属ホイル、特にアルミニウムホイル、または金属被覆高分子層である高分子
ラミネート)でも調製することができる;そして他の非高分子層を含有させても
よい。バリヤーコンテナーは様々な形態で調製することができるが、しかし特に
本発明に適切な形態は、予め形成させた、または形成-充填-および-封止サツシ
ェイ、またはパウチ、チューブ、エアーレスポンプ、およびそれらの類似物であ
る。これらは、包装技術でよく知られている方法で充填または封止することがで
きる;例えば、底端部開口の閉栓したまたは封止し閉栓したチューブに開放端か
ら充填し、適切な手段、典型的にはヒートシーリング(直接伝導による加熱・全
ての物質に適用可能である、または誘導加熱・金属ホイルまたはホイルラミネー
トが封止するコンテナー部分に存在する場合に適用できるのいずれか)で封止す
る。
パウチであり、これらのコンテナーは局所医療用または化粧品用の単回用量コン
テナーまたはサンプルコンテナーとして既に広く使用されており、組成物で好適
に充填し自動包装機械で封止することができる。
を有し、内部孔空間と粒子外側表面との間に実質的に十分な導通が提供されてい
る、固体水溶性高分子微粒子である。この型の微粒子およびそれらの調製方法は
、米国特許番号 4,690,825 (Won)、4,873,091 (Jankower et al.)、5,073,365 (
Katz et al.)、5,135,740 (Katz et al.)、および5,145,675 (Won)に記載されて
いる。
れ以上、好ましくは5μmから100μm、さらに好ましくは10μmから50μm
、特に好ましくは約20μm、の重量平均直径を有する。微粒子中の孔の大きさ
は可変であり、最適な大きさは、微粒子を形成するのに使用したポリマーおよび
満たされる物質の拡散特性に依存する。代表的な孔容積は、0.01cm3/gから4
cm3/g、特に0.1cm3/gから2cm3/gである;代表的な表面積は1m2/gから500
m2/g、特に20m2/gから350m2/gである;そして代表的な孔直径は0.000
1μmから3μm、特に0.003μmから1μmである。微粒子の平均直径は、沈
殿法またはレーザーミクロサイザー(laser microsizer)で測定することができる
;孔容積は水銀注入法で測定することができる;そして表面積は窒素吸着(BET方
法)で測定することができる。
た特許に記載されているような、ポロジェン(porogen、孔形成試薬)の存在下で
、モノエチレン不飽和およびポリエチレン不飽和各モノマーの混合物の懸濁重合
で形成される。本発明で使用する微粒子の形成に適切なモノエチレン不飽和モノ
マーは、スチレン、エチルビニルベンゼン、ビニルトルエン、アクリル酸および
そのエステル(エチルアクリレートなど)、メタクリル酸およびそのエステル(メ
タクリレートおよびラウリルメタクリレートなど)、酢酸ビニル、プロピオン酸
ビニル、ステアリン酸ビニル、およびラウリン酸ビニルなどのビニルエステル、
ビニルメチルケトンおよびメチルイソプロピルケトンなどのビニル性ケトン、お
よびビニルメチルエーテルなどのビニルエーテル、およびそれらの類似物を包含
する。本発明で使用する微粒子の形成に適切なポリエチレン不飽和モノマーは、
ジビニルベンゼン、ジビニルケトン、ジビニルスルホン、セバシン酸ジビニル、
アジピン酸ジアリル 、フタル酸ジアリル、セバシン酸ジアリルなどの二塩基ま
たは多塩基酸のポリビニルまたはポリアリルエステル、エチレングリコールジビ
ニルエーテルおよびジエチレングリコールジアリルエーテルなどのジオールまた
はポリオールのポリビニルまたはポリアリルエステル、エチレングリコールジメ
タクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、トリメチロールプロパ
ントリメタクリレートなどのジオールまたはポリオールのポリアクリレートまた
はポリメタクリレート、およびそれらの類似物、を包含する。一般的にモノマー
混合物には、モノエチレン不飽和モノマーを20%から80%存在させ、混合物
の残りをポリエチレン不飽和モノマーとする。好ましいモノマー混合物は、スチ
レン/ジビニルベンゼン、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼン、メタクリル酸
メチル/エチレングリコールジメタクリレート、およびラウリルメタクリレート/
エチレングリコールジメタクリレートを包含する。
ルエンなどの適度に低沸点の炭化水素である、および過酸化物などの重合触媒と
共に水相、典型的には分散剤を包含する、に加え、撹拌して、生成粒子が所望サ
イズの液滴となっている、水相中に有機相の懸濁液を形成させる。撹拌しながら
加熱を継続すると、モノマーは重合し、ポロジェンで満たされた孔を有する固体
多孔性微粒子を形成する。微粒子を濾取し、水で洗浄して分散剤を除去し、次い
でイソプロパノールなどの揮発性有機溶媒で洗浄して未反応モノマーとポロジェ
ンを除去し、それから減圧下で乾燥して、多孔性微粒子を得る。 この型の微粒子は、Advanced Polymer Systems, Inc.(商標登録 Microsponge ( 登録商標 ) )で市販されている。
ルを含有する溶液と混合し、次いで溶媒を除去して、調製することができる。一
般的に、レチノールを内蔵させた微粒子のレチノール含量は、内蔵させた微粒子
の重量の1%から50%、特に10%から30%、とりわけ約20%であろう;
そして、貯蔵後の適切な効力を確保するため通常は規定以上のレチノール(20
%まで)を含有させる。
を含有する、レチノイド組成物として微粒子中に浸み込ませる。一般的に、レチ
ノイド組成物は、レチノール重量で5%から95%、さらに一般的には、10%
から70%のレチノール重量を含む。しばしば、レチノールは、レチノールに加
えて、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤、およびポリソルベート 2
0などの分散剤を含有している、市販のレチノール混合物でもよい;さらに付加
的成分をレチノール混合物に加えてもよい。
。水溶性および油溶性の酸化防止剤が両方とも使用できる。水溶性酸化防止剤の
例として、アスコルビン酸およびその塩(例えばアスコルビン酸ナトリウム)、イ
ソアスコルビン酸およびその塩、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、
チオ亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオ
グリコール酸、およびシステインなどのチオール、およびそれらの類似物が含ま
れる。油溶性酸化防止剤の例として、BHT(ブチルヒドロキシトルエン)、BH
A(ブチルヒドロキシアニソール)、トコフェロール(ビタミンE)、トコフェリル
酢酸、アスコルビルパルミテート、ヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、
没食子酸プロピル、およびそれらの類似物が包含される。酸化防止剤の量は、変
えることができ、レチノールの所望の安定性が得られるだけの十分量がある限り
、本発明では重要ではない。多くの適用において、レチノイド組成物に対して0
.01%から10%重量の範囲の量が適量である。
およびその塩(例えばEDTAジナトリウム)、NTAトリナトリウム、エチドロ
ン酸(etidronic acid)およびその塩、ナトリウム ジヒドロキシエチルグリシネ
ート(sodium dihydroxyethylglycinate)、クエン酸およびその塩、およびそれら
の類似物などのキレート剤が包含される。キレート剤の量は、同様に変えること
ができ、本発明では重要ではない;そして多くの適用において、レチノイド組成
物重量の、0.01%から1%の範囲の量で十分である。
ソプロパノールまたはアセトン等の低級アルコールまたは低級ケトンなどの揮発
性有機溶媒に溶解させ、そして溶液を微粒子と混合して、溶液が微粒子の孔内に
吸収されるようにする。一旦、微粒子が溶液を吸収すると、一般的には減圧下の
蒸発により、また所望によりレチノールの分解または酸化を促進するような高す
ぎる温度を避けて穏やかに加熱して、溶媒を除去する。
ルおよびそれを含有する全ての組成物を、一般的に、黄色灯の下、そして不透明
または着色コンテナー中、そして例えば窒素中または他の不活性気体中など酸素
を含まない雰囲気中で扱うのがよい。溶媒は、一般的に脱気し、および/または
使用前に窒素でパージし、組成物および中間体組成物は脱気し、保管コンテナー
は、レチノールを内蔵させたミクロスフェアおよびレチノール含有組成物などの
レチノール含有組成物の充填前および充填後の両方で、窒素でパージする。
アについて記載したのと同様の方法(但しアスコルビン酸の比較的高い安定性お
よびその水溶性による違いを除く)で調製することができる。それゆえに、一般
的に、アスコルビン酸、並びに酸化防止剤およびキレート剤などの任意の添加成
分を、水(所望により低級アルコールを含有)中に溶かし、得られた溶液と微粒子
を混合し、溶液が微粒子の孔中に吸収されるようにする。溶媒は減圧下に除去す
る。一般的に、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子のアスコルビン酸含有量は、
内蔵させた微粒子の重量に対して10%から70%、特に30%から60%、と
りわけ約50%である。
う通常の意味で使用される。本発明での使用に適したシリコーンオイルは、25
℃で1未満から107程のセンチストークスの範囲の動的粘性を有する、ポリア
ルキルシロキサンおよびポリアルキルフェニルシロキサンである。適切な低粘度
シリコーンオイルは、環内に3から6(一般的に4または5)のシロキサンユニッ
トを含有するジメチルシロキサンの環状ポリマー(一般にシクロメチコーン(cyc
lomethicone)といわれる)である。三量体、四量体、五量体、および六量体成分
の比率が異なる、様々なシクロメチコーンが入手可能である。他の適切な低粘度
シリコーンオイルには、ヘキサメチルジシロキサンなどの低級ポリジメチルシロ
キサン(ジメチコーン(dimethicones))、およびフェニルジメチコーンなどの低級
ポリアルキルフェニルシロキサンが包含される。他の適切なシリコーンオイルに
は、ジメチコノール(dimethiconol)、ジメチコーンコポリオール、ラウリルメチ
コーン、ラウリルメチコーンコポリオール、セチルジメチコーンコポリオール、
およびそれらの類似物が包含される。例として、Dow Corning 200(ジメチコーン
、様々な粘度のものを入手できる)、244、245、344、および345(シクロメチコー
ン)、Q2-5200(ラウリルジメチコーンコポリオール)、3225C(シクロメチコーンお
よびジメチコーンコポリオール)、および他のシクロメチコーン並びにジメチコ
ーンコポリオール混合物、1401(シクロメチコーンおよびジメチコーン)、および
他のシクロメチコーンおよびジメチコーノールジメチコノール混合物、1403(ジ
メチコーンおよびジメチコノール)、およびAbil WE09(グリセロール-4 イソス
テアレート/セチルジメチコーン コポリオール/ラウリン酸ヘキシル)が包含され
る。
では、粘度を増加させるため濃縮したまたはゲル化したシリコーンオイルを使用
する。好適な増粘剤には、フュームドシリカ(fumed silica)および他の無水増粘
剤が包含され、特にシリコーンオイルがエマルジョンの1部でない場合は、高分
子量ジメチコーンおよびフェニルジメチコーンなどの高粘度ポリシロキサンが好
ましい増粘剤である。好適な増粘剤は、General Electric SE-30、105および
4×106 センチポイズの範囲の粘度を有するゴム状高分子量ジメチコーン、お
よびGeneral Electric Vicasil、他の高分子量 ジメチコーンである。一般的に
、シリコーンオイル中に存在させる増粘剤の量は、全シリコーンオイル含有量の
重量に対して約0.5%から40%、さらに一般的には約10%であろう。 Dow Corning X2-1 146Aなどの高および低粘度ジメチコーンの混合物を使用し
てもよい。
11で濃厚化したシクロメチコーンなどの濃厚化したシクロメチコーン組成物、
またはDow Corning 9040 エラストマー混合物(先の2-940)などのシクロメチコー
ンおよびジメチコーン架橋ポリマーである。
がエマルジョン中に存在する場合、例えば12から30の炭素原子を有する鉱油
およびイソパラフィンのような低分子量炭化水素オイル、または植物油、または
それらの混合物と併用してもよい。
性組成物は、1種またはそれ以上の所望により上記のとおり濃厚化されているシ
リコーンオイル、およびレチノールを内蔵させた微粒子、および所望によりアス
コルビン酸を内蔵させた微粒子を含有する。一般的に、得られる組成物は、レチ
ノール含量が、組成物の重量の少なくとも0.005%、特に少なくとも0.01
%、とりわけ少なくとも0.02%であり;かつ5%未満、特に2%未満、とり
わけ1%未満である。アスコルビン酸が存在する場合、アスコルビン酸含量は、
一般的に、組成物の重量に対して、少なくとも0.01%、特に少なくとも0.1
%、とりわけ少なくとも0.3%であり;かつ10%未満、特に5%未満、さら
には3%未満、とりわけ約2%以下である。
的成分を、必要であればまたは所望により、一般的に組成物重量の1%未満の量
で含有してもよく;さらにエステル類、オイル類、および可溶化剤を、一般的に
組成物重量の10%未満の量で含有していてもよい。好適な酸化防止剤およびキ
レート剤は、前記のレチノールを内蔵させた微粒子について述べたようなもので
あり、;そして好適な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロ
ピルパラベン、ブチルパラベン、並びにイソプロピルパラベンなどのパラベンお
よびナトリウムブチルパラベンなどのそれらの塩、安息香酸およびその塩並びに
エステル、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、イミダゾリジニル尿素な
どの尿素誘導体、およびDMDMヒダントイン、ソルビン酸およびその塩などを
包含する。好適な着色剤および芳香剤は、組成物、ソフトゲルカプセルのゼラチ
ンおよび投与コンテナーとの適合性がありさえすれば自由に選択することができ
る。
を内蔵させた微粒子(さらに、存在すればアスコルビン酸を内蔵させた微粒子)お
よび所望による付加的成分を混合して、均一にし、次いで高粘度シリコーンオイ
ル成分(群)と混合して再び均一にし、芳香剤などの任意の揮発性成分を加え、脱
気し、そして最終的に得られた組成物をソフトゲルカプセルまたは適切な投与コ
ンテナー中に充填して調製する。
でき;一般的には、カプセル化する周囲に封鎖空間を形成する2枚の可塑化ゼラ
チンシートが供給される、回転式鋳型(rotary die)を使用して行なう。ソフトゲ
ルのサイズは、長さ0.5cmから5cm、特に1cmから3cm、の範囲であり得;そ
して得られるカプセルのサイズは、0.1gから5g、特に0.3gから2g、とりわ
け約1gであり得る。好ましくは、ソフトゲルを一端に“ねじ切り”または容易
に切断できる“ネック”などの他の除去し得る要素を有するように形成し、組成
物をソフトゲルから皮膚上へ簡単にかつ便利に投与できるようにする。
ckaging Technologyに記載されているように包装技術でよく知られている方法、
または当分野の他の文献方法で行なうことができる。サツシェイまたはパウチは
、一般的に0.1gから5g、特に0.3gから2g、とりわけ約1gの収容力を有す
るであろう。好ましくは、サツシェイまたはパウチは、封止領域に刻み目または
カットを入れて形成させて、容易に開封できるようにし、組成物をコンテナーか
ら皮膚上へ簡単にかつ便利に投与できるようにする。チューブおよびエアーレス
ポンプなどの複数用量の投与コンテナーは、一般的に5gから250g、特に10
gから100g、とりわけ20gから50gの収容力を有するであろう。これらは通
常の方法で充填し封止できる。何れの場合でも、組成物を光および酸素から保護
する予防措置をとるのが好ましい。
成物は、ポリエチレングリコールを含有する第1相および1種またはそれ以上の
シリコーンオイルを含有する第2相を有するエマルジョン、レチノールを内蔵さ
せた微粒子も含有するエマルジョン、および所望により、エマルジョンの第1相
中に溶解または懸濁させた(“遊離”アスコルビン酸)、および/または、アスコ
ルビン酸を内蔵させた微粒子中に存在するアスコルビン酸、を含有するであろう
。一般的に、得られる組成物中のレチノールを含量は、組成物の重量に対して、
少なくとも0.005%、特に少なくとも0.01%、とりわけ少なくとも0.0
2%であり;かつ5%未満、特に2%未満、とりわけ1%未満であろう。アスコ
ルビン酸が存在する場合、アスコルビン酸含量は、一般的に、エマルジョン中に
、および/またはアスコルビン酸を内蔵させた微粒子中に存在する組成物の重量
に対して、少なくとも0.01%、特に少なくとも0.1%、とりわけ少なくとも
0.3%であり;かつ10%未満、特に5%未満、さらには3%未満、とりわけ
約2%以下である。本発明のエマルジョン組成物として特に有利であるのは、;
エマルジョンの第1相中に遊離アスコルビン酸を含み得ること、そのためアスコ
ルビン酸が組成物中に存在する場合、少なくともその1部が一般的に“遊離”ア
スコルビン酸として存在することである。この組成物は、必要であればまたは所
望により、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤、保存剤などの付加的成分
を、一般的に、第1および第2エマルジョン相の両方または何れかに存在する組
成物重量の1%未満の量で含有してもよい;そして各相に、相に適切な増粘剤を
含有させてもよい。適切な酸化防止剤およびキレート剤は、前記のレチノールを
内蔵させた微粒子について述べたものであり;第1エマルジョン相用の水溶性酸
化防止剤(とりわけメタ重亜硫酸ナトリウム)、および第2エマルジョン相用の油
溶性酸化防止剤を用いる。適切な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン
、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、およびイソブチルパラベンなどのパ
ラベン類、およびナトリウムブチルパラベンなどのそれらの塩、安息香酸および
それらの塩並びにエステル、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、イミダ
ゾリジニル尿素などの尿素誘導体、およびDMDMヒダントイン、ソルビン酸お
よびその塩などが含まれる。適切な着色剤および芳香剤は、組成物、ソフトゲル
カプセルのゼラチンおよび投与コンテナーとの適合性さえあれば、自由に選択す
ることができる。
50、好ましくは8から20のエチレンオキシドユニットを有する、1種または
それ以上の低分子量ポリエチレングリコールまたはそれらの混合物を含んでおり
、そしてこの相には、“遊離”アスコルビン酸、すなわちアスコルビン酸を内蔵
させた微粒子中には見出せないアスコルビン酸、が溶解している。この第1相は
グリセリンを含んでいてもよく、そしてエマルジョン重量に対して約10%まで
の水を含んでいてもよい。しかし、水は、ゼラチンのとりわけ昇温時の水中での
溶解性のため、ソフトゲルカプセルの保存に一般的に有害であるので、本発明の
エマルジョン中の実質量の水の使用をしっかりと監視しなければならない。水の
量は、存在させる場合は、一般的に、エマルジョン重量の5%以下とする。第1
相のポリエチレングリコールは、エマルジョン重量の20%から80%、好まし
くは20%から50%存在させればよい。
うに、所望により低分子量炭化水素オイルおよび/または植物油を含んでいても
よい。このシリコーンオイルは、一般的に、エマルジョンの重量の10%から5
0%、好ましくは20%から40%含ませる。 このエマルジョンは、エマルジョンを安定化させる目的で、通常ポリソルベー
ト20またはポリソルベート80などのポリソルベート等の分散剤を含んでもよ
い。
般的に第1(ポリエチレングリコール)相成分および分散剤を均一な溶液または分
散液が得られるまで加熱しながら混合し(所望により多くの段階で、実施例3お
よび4でさらに詳記するように)、第2(シリコーンオイル)相成分を均一な溶液
または分散が得られるまで加熱しながら混合し(所望により多くの段階で)、それ
から第2相に第1相を撹拌しながら加え、第2相中に第1相があるエマルジョン
を形成する。これらおよび全ての他の処理段階は、通常、例えば窒素などの不活
性成分雰囲気下で行なわれ、そしてレチノールを含む全ての段階は、レチノール
が紫外線にさらされるのを防ぐために黄色灯の下で行なわれる。このエマルジョ
ンを撹拌しながら冷却する。一旦このエマルジョンを十分に冷却すると、均質化
される;そしてレチノールおよびアスコルビン酸を内蔵させた微粒子、および芳
香剤などの温度感受性または揮発性成分を加え、エマルジョン中に均一に分散さ
せ、ソフトゲル適合性組成物を形成させる。このエマルジョン組成物は、シリコ
ーンオイル組成物と同様の方法で脱気することができる。このソフトゲルカプセ
ルおよび投与コンテナーにエマルジョンを前記の方法で充填することができる。
51.25%、BHT 3.0%、およびBHA 0.75%を含む。2 使用した微粒子はMicrosponge( 登録商標 )(Advanced Polymer Systems, Ine.)
であり、重量平均粒子直径 20μm、表面積 225m2/g、および孔容積 1cm3/
gの多孔性メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレート微粒子であ
る。
、EDTAジナトリウム、および没食子酸プロピルを、レチノール混合物50g
に対してイソプロパノール 50gを使用して、イソプロパノール中に溶かした。
この得られた溶液を窒素でパージし、微粒子と混合し、溶液が吸収されるまで撹
拌した。一旦、溶液を微粒子に完全に吸収させ、溶媒を減圧下で取り除き、そし
てを内蔵させた微粒子を窒素雰囲気下で褐色ガラスジャー中に保存した。
であり、重量平均粒子直径 20μm、表面積 225m2/g、および孔容積 1cm3/
gの多孔性メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレート微粒子であ
る。
びメタ重亜硫酸ナトリウムを、アスコルビン酸 50gに対して水 83.3gを使
用して水に溶かした;そして得られた溶液に微粒子を加えた。この溶液が微粒子
に完全に吸収されたとき、微粒子を減圧下で乾燥して水を取り除いた。
せた微粒子をシクロメチコーン中に分散させ、均一に混合した;そして得られた
混合物をシクロメチコーンおよびシリコーン-11に加え、混合して均一にした。
芳香剤を加え、さらに混合して均一にした。得られた組成物を減圧下で脱気し、
(1)6ミニムねじ切りソフトゲルカプセル中に組成物 0.32gをそれぞれ充填し
、組成物の重量に対して0.30%(20%過多量を有する)レチノールを含む生
成物を得る、または(2)ホイルラミネートサツシェイ中に組成物 0.5gをそれぞ
れ充填する。
せた微粒子、C12-15安息香酸アルキル、およびBHTをシクロメチコーン中に
分散させ、均一に混合した;そしてこの得られた混合物をシクロメチコーンおよ
びポリシリコーン-11に加え、均一に混合した。芳香剤を加えて均一に混合した
。得られた組成物を減圧下で脱気し、(1)6ミニムねじ切りソフトゲルカプセル
中に組成物 0.32gをそれぞれ充填し、組成物の重量に対して0.30%(20
%過多量を有する)レチノールを含む生成物を得る、または(2)ホイルラミネート
サツシェイ中に組成物 0.5gをそれぞれ充填し、組成物の重量に対して0.30
%(20%過多量を有する)レチノールを含む生成物を得る。
を含む組成物 ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した:
漬ミクロスフェア両方をシクロメチコーン中に分散したものを除いて、実施例1
に記載の通りサツシェイ中に充填し、組成物の重量に対してアスコルビン酸 2
%およびレチノール 0.15%(20%過多量)を含む生成物を得た。
グリセリンを65℃に加熱し、均一に混合した(相1A)。水、EDTAジナトリ
ウム、およびクエン酸を連続的に撹拌しながら45℃に加熱し、全ての成分を溶
かし(相1B)、そして相1Bを相1Aに65℃加熱で撹拌しながら加えた。glyc
ereth-7 トリアセテート、ポリソルベート20、およびベンジルアルコールを6
5℃に加熱し、均一に混合し(相1C)、そして相1Cを相1A/Bに撹拌しなが
ら加えた。シクロメチコーンおよびジメチコーンコポリオール、tribehenin、シ
クロメチコーンおよびジメチコノール、フェニルトリメチコーン、およびBHT
を65℃に加熱し、均一に撹拌した(相2A)。シクロメチコーン、酢酸トコフェ
ロール、イソプロピルパラベン/イソブチルパラベン/ブチルパラベン、およびビ
サボロールを65℃に加熱して撹拌し(相2B)、そして相2Bを相2Aに均一に
撹拌しながえら加えた。相1A/1B/1Cを相2A/2Bに激しく撹拌しながら
加えてきめの粗いエマルジョンを形成し、そしてaluminum starch octenylsucci
nateを加えて撹拌した。このエマルジョンを35℃に冷却する。このエマルジョ
ンを均一化し、レチノールを内蔵させた微粒子を加える。得られた組成物を減圧
下で脱気し、そして(1)6ミニムねじ切りカプセルに実施例1のとおり充填する
、または(2)組成物15gをバリヤーポリマーチューブに充填する。
%(遊離)を含む組成物 ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した:
する;そして得られた組成物を減圧下で脱気し、そして(1)6ミニムねじ切りカ
プセルに実施例1のとおり充填する、または(2)組成物30gをエアレスポンプに充
填する。
%(遊離)/1%(浸漬)を含む組成物 ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した:
せた微粒子をレチノールを内蔵させた微粒子に加える以外は実施例3のとおり混
合する;そして得られた組成物を減圧下で脱気し、そして(1)6ミニムねじ切り
カプセルに充填する、または(2)実施例1のとおりホイルサツシェイに充填する
。
明らかであるように、この開示に関して、開示した特定の物質および技術の均等
物もまた本発明に適用することができ;そしてそれらの均等物は本願請求範囲内
に含まれる。
Claims (41)
- 【請求項1】 (a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、および (b)レチノールを内蔵させた微粒子 を含む、レチノール含有ソフトゲル適合性組成物。
- 【請求項2】 (a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、および (b)レチノール含量が、組成物中のレチノール含量を0.005%から5%重量と
する量である、レチノールを内蔵させた微粒子 を含む、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項3】 (a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、 (b)レチノールを内蔵させた微粒子、および (c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む、レチノールおよびアスコルビン酸を含有する、請求項1に記載の組成物
。 - 【請求項4】 (a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、 (b)レチノール含量が、組成物中のレチノール含量を0.005%から5%重量と
する量である、レチノールを内蔵させた微粒子、および (c)アスコルビン酸含量が、組成物中のアスコルビン酸含量を0.01%から10
%重量とする量である、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む、請求項3に記載の組成物。 - 【請求項5】 所望により濃厚化したシリコーンオイルが、ジメチコーン、
シクロメチコーン、またはそれらの混合物を含むものである、請求項1に記載の
組成物。 - 【請求項6】 所望により濃厚化したシリコーンオイルが、シクロメチコー
ンおよび高分子量ポリジメチルシロキサン、ポリシリコーン-11、シクロメチコ
ーンおよびジメチコーン架橋ポリマー、またはそれらの混合物を含むものである
、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項7】 微粒子が重量平均直径50μm以下のものである、請求項1
に記載の組成物。 - 【請求項8】 微粒子が重量平均直径20μmのものである、請求項7に記
載の組成物。 - 【請求項9】 微粒子の架橋ポリマーが、スチレン/ジビニルベンゼンコポ
リマー、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸メチ
ル/エチレングリコールジメタクリレートコポリマー、またはラウリルメタクリ
レート/エチレングリコールジメタクリレートコポリマーである、請求項1に記
載の組成物。 - 【請求項10】 該組成物が、さらに、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、
芳香剤および保存剤から選択される、少なくとも1種の付加的成分を含むもので
ある、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項11】 組成物のレチノール含量が0.02%から1%重量である
、請求項2に記載の組成物。 - 【請求項12】 組成物のアスコルビン酸含量が0.3%から3%重量であ
る、請求項4に記載の組成物。 - 【請求項13】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含
むエマルジョン、および (b)レチノールを内蔵させた微粒子 を含む、レチノール含有ソフトゲル適合性組成物 - 【請求項14】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含
むエマルジョン、および (b)レチノール含量が、組成物中のレチノール含量を0.005%から5%重量と
する量である、レチノールを内蔵させた微粒子 を含む、請求項13に記載の組成物 - 【請求項15】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含
むエマルジョン、 (b)レチノールを内蔵させた微粒子、および (c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む、請求項13に記載の組成物。 - 【請求項16】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含
むエマルジョン、 (b)レチノール含量が、組成物中のレチノール含量を0.005%から5%重量と
する量である、レチノールを内蔵させた微粒子、および (c)アスコルビン酸含量が、組成物中のアスコルビン酸含量を0.01%から10
%重量とする量である、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む、請求項15に記載の組成物。 - 【請求項17】 微粒子が重量平均直径50μm以下のものである、請求項
13に記載の組成物。 - 【請求項18】 微粒子が重量平均直径20μmのものである、請求項17
に記載の組成物。 - 【請求項19】 微粒子の架橋ポリマーが、スチレン/ジビニルベンゼンコ
ポリマー、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸メ
チル/エチレングリコールジメタクリレートコポリマー、またはラウリルメタク
リレート/エチレングリコールジメタクリレートコポリマーである、請求項13
に記載の組成物。 - 【請求項20】 該組成物が、さらに、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、
芳香剤および保存剤から選択される、少なくとも1種類の付加的成分を含むもの
である、請求項13に記載の組成物。 - 【請求項21】 エマルジョンがエマルジョン重量の10%以下の水を含む
ものである、請求項13に記載の組成物。 - 【請求項22】 組成物のレチノール含量が0.02%から1%重量である
、請求項14に記載の組成物。 - 【請求項23】 組成物の全アスコルビン酸含量が0.3%から3%重量で
ある、請求項15に記載の組成物。 - 【請求項24】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイル、お
よび、組成物重量の0.1%から10%存在するアスコルビン酸を含むエマルジ
ョン、および (b)レチノールを内蔵させた微粒子 を含む、レチノールおよびアスコルビン酸含有ソフトゲル適合性組成物 - 【請求項25】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイル、お
よび、組成物重量の0.1%から10%存在するアスコルビン酸を含むエマルジ
ョン、および (b)レチノール含量が、組成物中のレチノール含量を0.005%から5%重量と
する量である、レチノールを内蔵させた微粒子 を含む、請求項24に記載の組成物。 - 【請求項26】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイル、お
よび、組成物重量の0.1%から10%存在するアスコルビン酸を含むエマルジ
ョン (b)レチノールを内蔵させた微粒子、および (c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む、請求項24に記載の組成物。 - 【請求項27】 (a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイル、お
よび組成物の0.1%から10%重量で存在するアスコルビン酸を含むエマルジ
ョン (b)レチノール含量が、組成物中のレチノール含量を0.005%から5%重量と
する量である、レチノールを内蔵させた微粒子、および (c) アスコルビン酸含量が、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子中に存在する組
成物中のアスコルビン酸含量を0.01%から10%重量とする量である、アス
コルビン酸を内蔵させた微粒子 を含む、請求項26に記載の組成物。 - 【請求項28】 微粒子が重量平均直径50μm以下のものである、請求項
24に記載の組成物。 - 【請求項29】 微粒子が重量平均直径20μmのものである、請求項28
に記載の組成物。 - 【請求項30】 微粒子の架橋ポリマーが、スチレン/ジビニルベンゼンコ
ポリマー、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸メ
チル/エチレングリコールジメタクリレートコポリマー、またはラウリルメタク
リレート/エチレングリコールジメタクリレートコポリマーである、請求項24
に記載の組成物。 - 【請求項31】 該組成物が、さらに、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、
芳香剤および保存剤から選択される、少なくとも1種の付加的成分を含むもので
ある、請求項24に記載の組成物。 - 【請求項32】 エマルジョンがエマルジョン重量の10%以下の水を含む
ものである、請求項24に記載の組成物。 - 【請求項33】 組成物のレチノール含量が0.02%から1%重量である
、請求項25に記載の組成物。 - 【請求項34】 組成物の全アスコルビン酸含量が0.3%から3%重量で
ある、請求項26に記載の組成物。 - 【請求項35】 エマルジョンのアスコルビン酸含量が組成物の0.3%か
ら3%重量である、請求項34に記載の組成物。 - 【請求項36】 請求項1に記載の組成物を含有する投与コンテナー。
- 【請求項37】 請求項13に記載の組成物を含有する投与コンテナー。
- 【請求項38】 請求項24に記載の組成物を含有する投与コンテナー。
- 【請求項39】 請求項1に記載の組成物を含有する、ソフトゲルカプセル
。 - 【請求項40】 請求項13に記載の組成物を含有する、ソフトゲルカプセ
ル。 - 【請求項41】 請求項24に記載の組成物を含有する、ソフトゲルカプセ
ル。
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