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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf eine Weichgel-Kapsel, die eine mit Weichgel verträgliche Zusammensetzung
umfasst, die Retinol und gegebenenfalls Ascorbinsäure enthält.
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Retinol, zusammen mit anderen Retinoiden,
erfreut sich immer größerer Beliebtheit
als aktiver Bestandteil in Hautpflegezusammensetzungen, insbesondere
für Akne,
Photoaging und Sonnen-Schäden.
Retinol neigt jedoch stärker
als andere Retinoide dazu, sich unter Einwirkung von Licht, Wärme oder
Sauerstoff zu zersetzen. Das Problem der Zersetzung wurde zum Teil
gelöst,
indem Retinol mit Antioxidantien und Chelatbildnern formuliert und
in undurchsichtigen oder gefärbten
Behältern
gelagert werden, und mehrere Patente und veröffentlichte Anmeldungen, wie
z. B. die WO 93/00085 und die EP-A-0.440.398
sowie die EP-A-0.586.106 (alle an Johnson & Johnson), beschreiben Wasser-in-Öl-Emulsionen
mit Retinol, die berichteterweise stabil sind. Die EP-A-0.781.551
(an Advanced Polymer Systems) offenbart eine Öl-in-Wasser-Emulsion mit Retinol,
bei der Retinol in den Poren fester poröser Polymer-Mikroteilchen eingeschlossen
ist. Die Offenbarungen dieser sowie anderer Dokumente, auf die in
dieser Anwendung verwiesen wird, sind hierin durch Verweis aufgenommen.
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Weichgel- (weiche Gelatinekapsel-)
Formulierungen wurde in jüngster
Zeit bei der Formulierung von Produkten zur topischen Anwendung
auf der Haut größeres Interesse
gewidmet, da die Weichgele eine attraktive Einmalmethode zum Verteilen
des Produkts darstellen. Üblicherweise
enthalten diese Weichgele 0,1 ml bis 2 ml an Füllmaterial und besitzen an
einem Ende ein Drehelement oder ein anderes entfernbares Element, um
das Füllmaterial
zu verteilen. Solche Weichgele können
anhand weithin bekannter Verfahren zur Herstellung von Weichgelen
für orale
Dosierungsformulierungen hergestellt werden, d. h. durch Einkapseln
des Füllmaterials
zwischen zwei Gelatine-Schichten, wenn dieses zwischen einem Paar
an Formwalzen durchläuft,
die Oberflächenhohlräume aufweisen,
die so gestaltet sind, dass die gewünschte Form des resultierenden
Weichgels ausgebildet wird.
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Auf dem Gebiet ist jedoch weithin
bekannt, dass nichtmodifizierte Weichgele nicht mit Wasser verträglich sind
und dass übliche
Emulsionen, ob Wasser-in-Öl
oder Öl-in-Wasser,
die Gelatine-Hülle
eines Weichgels zersetzen.
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Die US-A-5.587.149 (Punto et al.)
offenbart eine Weichgel-Formulierung für wasserlösliche aktive Inhaltsstoffe,
wie z. B. Ascorbinsäure
(Vitamin C), bei der das Füllmaterial
eine Emulsion umfasst, von der eine erste Phase Polyethylenglykol
(worin der wasserlösliche
Wirkstoff gelöst
ist) und eine zweite Phase ein flüssiges Silikon umfasst.
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Die US-A-5.703.122 offenbart eine
dermatologische Zusammensetzung, die einen aktiven Bestandteil,
wie z. B. ein Retinoid, und einen Ascorbinsäure-Bestandteil in einer Menge,
die durch den aktiven Bestandteil hervorgerufene Irritationen wirksam
verringert, umfasst.
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Es wäre vorteilhaft, eine mit Weichgel
verträgliche
Zusammensetzung mit Retinol und eine Zusammensetzung mit Retinol
und Ascorbinsäure
sowie Abfüllbehälter, die
solche Formulierungen enthalten, zu besitzen.
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KURZE ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung
wird eine Weichgel-Kapsel bereitgestellt, die eine mit Weichgel
verträgliche
Zusammensetzung nach Anspruch 1 enthält. Das Silikonöl kann gegebenenfalls
verdickt sein. Die mit Weichgel verträgliche Zusammensetzung kann
auch mit Ascorbinsäure
imprägnierte
Mikroteilchen beinhalten.
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In einer Ausführungsform enthält die Weichgel-Kapsel
eine mit Weichgel verträgliche
Zusammensetzung, die Retinol und gegebenenfalls Ascorbinsäure enthält, umfassend:
- (a) eine Emulsion, die ein Polyethylenglykol
und ein Silikonöl
sowie gegebenenfalls 0,01 bis 10 Gew.-% Ascorbinsäure, bezogen
auf die Emulsion, umfasst, und
- (b) mit Retinol imprägnierte
Mikroteilchen und gegebenenfalls
- (c) mit Ascorbinsäure
imprägnierte
Mikroteilchen.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Untenstehend beschriebene Ausführungsformen
der Erfindung enthalten mit Weichgel verträgliche Zusammensetzungen für Retinol
sowie für
Retinol und Ascorbinsäure,
bei denen das Retinol und die Ascorbinsäure, falls vorhanden, in der
Zusammensetzung in poröse
Mikroteilchen imprägniert
vorliegen. Andere Ausführungsformen
enthalten mit Weichgel verträgliche
Zusammensetzungen für
Retinol sowie für
Retinol und Ascorbinsäure,
bei denen Retinol in der Zusammensetzung in poröse Mikroteilchen imprägniert vorliegt
und die Ascorbinsäure,
falls vorhanden, in der Zusammensetzung entweder in freier Form
und/oder in poröse
Mikroteilchen imprägniert
gegeben ist. Die Zusammensetzungen sind stabil und topisch kosmetisch
annehmbar und sind zudem in Weichgelen stabil, wodurch sie attraktive
topische Formen für
Retinol sowie für
Retinol und Ascorbinsäure
in praktischen Einmalbehältern
bereitstellen.
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In der Spezifikation angeführte Zahlenbereiche
sowie Größenbereiche
und dergleichen sollten als Näherungswerte
betrachtet werden, sofern nicht anders angegeben.
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Die Bezeichnungen der Inhaltsstoffe
stammen aus dem "International
Cosmetic Ingredient Handbook",
3. Aufl. (1995).
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Der Übergangsbegriff „umfassend" ist ein offen gefasster
Begriff, der synonym zu „einschließend" ist und zusätzliche,
nicht angeführte
Elemente nicht ausschließt.
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Abfüllbehälter
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
ist eine mit Weichgel verträgliche
Zusammensetzung in einer Weichgel-Kapsel enthalten. Auch andere
Arten von Abfüllbehältern eignen
sich zum Aufnehmen mit Weichgel verträglicher Zusammensetzungen,
jedoch sind nur Weichgel-Kapseln in Einklang mit der vorliegenden
Erfindung. Abfüllbehälter sind
auf dem Gebiet der Verpackungsindustrie weithin bekannt, und geeignete
Behälter schließen Tuben
(wie die weithin zum Aufnehmen von topischen Formulierungen, Kosmetika
und dergleichen verwendeten), luftlose Pumpen, Sachets oder Beutel
und dergleichen ein. Zu derartigen Behältern gehören auch „Sperrbehälter", worunter Abfüllbehälter aus Materialien zu verstehen
sind, die nach dem Füllen
mit der Zusammensetzung und dem Abdichten effektiv verhindern, dass
die Zusammensetzung mit atmosphärischem Sauerstoff
und Licht in Kontakt kommt und dadurch die oxidative oder photokatalytische
Zersetzung der Formulierung verhindern oder minimieren. Falls gewünscht wird
jeder Freiraum im Abfüllbehälter, nachdem
die erwünschte
Menge der Zusammensetzung eingefüllt
worden ist, mit einem Inertgas, wie etwa Stickstoff oder Edelgasen,
wie z. B. Argon, gefüllt.
Ein bevorzugtes Inertgas ist Stickstoff. Das Füllen eines Abfüllbehälters mit Inertgas
und das Abdichten bedeuten, dass der Sauerstoff in ausreichendem
Ausmaß aus
dem Behälter
entfernt und ausgeschlossen wird, so dass die oxidative Zersetzung
der Zusammensetzung minimiert wird.
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Sperrbehälter sind in der Verpackungsindustrie
weithin bekannt und werden weit verbreitet für die Lagerung von vorverpackten
Materialien, die zu oxidativer oder photokatalytischer Zersetzung
neigen, eingesetzt. Solche Behälter
werden üblicherweise
durch Polymer-Coextrusion hergestellt, wobei eine oder mehrere der
Polymerschichten ein „Sperrpolymer" sind, das üblicherweise
als Polymer mit einer Sauerstoffdurchlässigkeit von weniger als etwa
40 cm3·μm/(m2·d·kPa) bei
23°C definiert
ist. Sperrpolymere und deren Verwendung werden z. B. in dem Artikel
mit dem Titel „Sperrpolymere" in "The Wiley Encyclopedia
of Packaging Technology" (M.
Baker (Hrsg.), John Wiley and Sons, New York, 1986) beschrieben.
Diese Behälter
werden üblicherweise
auch aus Folienla minaten (polymere Laminate, bei denen eine oder
mehrere der Schichten eine Metallfolie, insbesondere eine Aluminiumfolie,
oder eine metallisierte Polymerschicht ist/sind) hergestellt und
können auch
andere nichtpolymere Schichten enthalten. Sperrbehälter können zahlreiche
Formen aufweisen, wobei jedoch die im speziellen für diese
Erfindung verwendbaren Formen vorgeformte bzw. geformte, befüllte und abgedichtete
Sachets oder Beutel, Tuben, luftlose Pumpen und dergleichen sind.
Die Behälter
lassen sich durch in der Verpackungsindustrie weithin bekannte Verfahren
füllen
und abdichten. Beispielsweise werden bereits verschlossene oder
abgedichtete und verschlossene Tuben, die am unteren Ende offen
sind, vom offenen Ende befüllt
und durch geeignete Mittel abgedichtet, üblicherweise durch Verschweißen (entweder
durch direkte Wärmeleitung – anwendbar
bei allen Materialien – oder
durch Induktionserwärmung,
anwendbar wenn eine Metallfolie oder ein Folienlaminat in der Fläche des
abzudichtenden Behälters
vorhanden ist).
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Ein besonders praktischer Abfüllbehälter ist
ein Sachet oder Beutel, der aus einem Folienlaminat besteht, da
diese Behälter
bereits weithin als Einmaldosis- oder Probenbehälter für topische Medikationen oder Kosmetika
verwendet werden und einfach mit der Zusammensetzung befüllt und
durch automatisierte Verpackungsmaschinen abgedichtet werden können.
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Die Mikroteilchen
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Für
diese Erfindung geeignete Mikroteilchen sind feste, wasserunlösliche Polymer-Mikroteilchen
mit einem Netzwerk an miteinander verbundenen Poren, die zur Teilchenoberfläche hin
offen sind und eine im Wesentlichen vollständige Kommunikation zwischen
dem Poreninnenraum und der Teilchenaußenfläche ermöglichen. Mikroteilchen dieser
Art und Verfahren zu deren Herstellung sind in den US-A-4.690.825
(Won), 4.873.091 (Jankower et al.), 5.073.365 (Katz et al.), 5.135.740
(Katz et al.) und 5.145.675 (Won) offenbart.
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Die porösen Mikroteilchen sind im Allgemeinen
kugelförmig
und besitzen einen gewichtsmittleren Durchmesser von weniger als
1 μm bis
500 μm oder
mehr, vorzugsweise von 5 μm
bis 100 μm,
noch bevorzugter von 10 μm
bis 50 μm
und insbesondere etwa 20 μm.
Die Porendimensionen innerhalb der Mikroteilchen können variieren,
wobei die optimalen Dimensionen von den für die Mikroteilchen verwendeten
Polymeren und den Diffusionseigenschaften des zu imprägnierenden
Materials abhängen.
Typische Porenvolumen betragen 0,01 cm3/g
bis 4 cm3/g, insbesondere 0,1 cm3/g bis 2 cm3/g;
typische spezifische Oberflächen
liegen bei 1 m2/g bis 500 m2/g,
insbesondere 20 m2/g bis 350 m2/g;
und typische Porendurchmesser liegen bei 0,0001 μm bis 3 μm, insbesondere 0,003 μm bis 1 μm. Der mittlere
Durchmesser der Mikroteilchen kann durch Sedimentation oder durch
einen Laser-Microsizer, das Porenvolumen durch Quecksilber-Intrusion
und die spezifische Oberfläche
durch Stickstoff-Adsorption (BET-Verfahren) ermittelt werden.
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Die porösen Mikroteilchen bestehen
aus organischen Polymeren und werden durch Suspensionspolymerisation
eines Gemischs aus einfach ethylenisch ungesättigten und mehrfach ethylenisch
ungesättigten Monomeren
in Gegenwart eines Porogens (eines Poren bildenden Mittels) ausgebildet,
wie in den oben angeführten
Patenten beschrieben. Einfach ethylenisch ungesättigte Monomere, die sich zum
Formen von Mikroteilchen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung
eignen, schließen
Styrol, Ethylvinylbenzol, Vinyltoluol, Acrylsäure und Ester davon, wie z.
B. Ethylacrylat, Methacrylsäure
und Ester davon, wie Methylmethacrylat und Laurylmethacrylat, Vinylester,
wie z. B. Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylstearat und Vinyllaurat,
vinylische Ketone, wie z. B. Vinylmethylketon und Methylisopropenylketon,
sowie Vinylether, wie z. B. Vinylmethylether, und dergleichen ein.
Mehrfach ethylenisch ungesättigte
Monomere, die sich zum Bilden von Mikroteilchen zur Verwendung in
der vorliegenden Erfindung eignen, schließen Divinylbenzol, Divinylketon,
Divinylsulfon, Polyvinyl- oder Polyallylester zweibasiger oder mehrbasiger
Säuren,
wie z. B. Divinylsebacat, Diallyladipat, Diallylphthalat, Diallylsebacat,
Polyvinyl- oder Polyallylether von Diolen oder Polyolen, wie z.
B. Ethylenglykoldivinylether und Diethylenglykoldiallylether, Polyacrylat-
oder Polymethacrylat ester von Diolen oder Polyolen, wie z. B. Ethylenglykoldimethacrylat,
Polyethylenglykoldiacrylat, Trimethylolpropantrimethacrylat und
dergleichen ein. Üblicherweise
liegt das einfach ethylenisch ungesättigte Monomer in einem Anteil
von 20% bis 80% des Monomergemisches vor, und das mehrfach ethylenisch
ungesättigte
Monomer macht den Rest des Gemisches aus. Bevorzugte Monomergemische
schließen
Styrol/Divinylbenzol, Vinylstearat/Divinylbenzol, Methylmethacrylat/Ethylenglykoldimethacrylat
und Laurylmethacrylat/Ethylenglykoldimethacrylat ein.
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Das Monomergemisch wird zusammen
mit dem Porogen, das üblicherweise
ein mäßig tief
siedender Kohlenwasserstoff wie Heptan oder Toluol ist, und einem
Polymerisationskatalysator wie etwa einem Peroxid zu einer wässrigen
Phase hinzugefügt,
die üblicherweise
ein Dispergiermittel enthält,
und wird gerührt,
um eine Suspension der organischen Phase in der wässrigen
Phase mit Tröpfchen
der resultierenden Teilchen in der gewünschten Größe auszubilden. Durch Erwärmen und
kontinuierliches Rühren
polymerisieren die Monomere, um feste poröse Mikroteilchen zu bilden,
deren Poren mit dem Porogen gefüllt
sind. Die Mikroteilchen werden filtriert, mit Wasser, um die Dispergiermittel
zu entfernen, und anschließend
mit flüchtigen
organischen Lösungsmitteln
wie Isopropanol gewaschen, um nicht umgesetzte Monomere und das
Porogen zu entfernen, sowie letztendlich unter Vakuum getrocknet,
um die porösen
Mikroteilchen zu erhalten.
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Mikroteilchen dieser Art sind im
Handel von der Firma Advanced Polymer Systems, Inc., unter der Marke
Microsponge® erhältlich.
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Die mit Retinol
imprägnierten
Mikroteilchen
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Mit Retinol imprägnierte Mikroteilchen, die
sich für
die Verwendung in dieser Erfindung eignen, können durch Mischen der Mikroteilchen
mit einer Retinol-hältigen
Lösung
und anschließendem
Entfernen des Lösungsmittels
hergestellt werden. Die mit Retinol im prägnierten Mikroteilchen weisen üblicherweise
einen Retinol-Gehalt von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30
Gew.-% und insbesondere etwa 20 Gew.-%, der imprägnierten Mikroteilchen auf
und enthalten normalerweise einen Überschuss an Retinol (bis zu
20%), um eine ausreichende Wirkung nach der Lagerung sicherzustellen.
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Das Retinol ist vorzugsweise als
Retinoid-Zusammensetzung, die zusätzliche Inhaltsstoffe wie Antioxidantien
und Chelat-Bildner enthält,
in die Mikroteilchen imprägniert.
Die Retinoid-Zusammensetzung umfasst typischerweise 5 bis 95 Gew.-%
Retinol, vorzugsweise 10 bis 70 Gew.-% Retinol. Das Retinol ist
häufig
eine im Handel erhältliche
Retinolmischung, die zusätzlich
zum Retinol ein Antioxidans, wie z. B. Butylhydroxytoluol, und ein
Dispergiermittel, wie Polysorbat 20, enthält. Zusätzliche Inhaltsstoffe werden
zur Retinolmischung hinzugegeben.
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Typische optionale Zusatzstoffe für die Retinoid-Zusammensetzung
schließen
Antioxidantien ein. Sowohl wasserlösliche als auch öllösliche Antioxidantien
können
verwendet werden. Beispiele für
wasserlösliche Antioxidantien
umfassen Ascorbinsäure
und deren Salze, wie Natriumascorbat, Isoascorbinsäure und
deren Salze, Natriumsulfit, Natriummetahydrogensulfit, Natriumthiosulfit,
Thiole wie Thioglycerin, Thiosorbit, Thioharnstoff, Thioglykolsäure und
Cystein und dergleichen. Beispiele für öllösliche Antioxidantien umfassen
BHT (Butylhydroxytoluol), BHA (Butylhydroxyanisol), Tocopherol (Vitamin
E), Tocopherolacetat, Ascorbylpalmitat, Hydrochinon, Di-t-butylhydrochinon,
Propylgallat und dergleichen. Der Anteil des Antioxidans kann variieren und
ist für
die vorliegende Erfindung nicht entscheidend, vorausgesetzt er ist
in einem ausreichenden Ausmaß vorhanden,
um dem Retinol die erwünschte
Stabilität
zu verleihen. In den meisten Anwendungen ist ein Anteil von 0,01
bis 10 Gew.-% der Retinoid-Zusammensetzung ausreichend.
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Weitere optionale Inhaltsstoffe der
Retinoid-Zusammensetzung schließen
Chelatbildner wie EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) und deren Salze, z. B.
Dinatrium-EDTA, Trinatrium-NTA, Etidronsäure und deren Salze, Natriumdihydroxyethylglycinat,
Zitronensäu re
und deren Salze und dergleichen ein. Der Anteil an Chelatbildner
kann ebenso variieren und ist für
die vorliegende Erfindung nicht entscheidend. In den meisten Anwendungen
ist ein Anteil von 0,01 bis 1 Gew.-% der Retinoid-Zusammensetzung
ausreichend.
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Üblicherweise
wird das Retinol (Retinolgemisch) und sämtliche Zusatzstoffe in einem
flüchtigen
organischen Lösungsmittel,
wie einem niederen Alkohol oder niederen Keton, z. B. Isopropanol
oder Aceton, gelöst,
und die Lösung
wird mit den Mikroteilchen vermischt, so dass die Lösung in
die Poren der Mikroteilchen absorbiert wird. Wenn die Mikroteilchen
die Lösung
absorbiert haben, wird das Lösungsmittel
durch abgedampft, und zwar üblicherweise
unter reduziertem Druck und gegebenenfalls leichtem Erwärmen, wobei übermäßig hohe
Temperaturen vermieden werden, die die Zersetzung oder Oxidation
des Retinols beschleunigen könnten.
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Aufgrund der Empfindlichkeit von
Retinol gegenüber
Licht, insbesondere gegenüber
UV-Licht, Wärme und
Sauerstoff, werden Retinol sowie sämtliche diese Substanz enthaltenden
Zusammensetzungen üblicherweise
unter Gelblicht und in undurchsichtigen oder gefärbten Behältern sowie in einer sauerstofffreien
Atmosphäre,
z. B. unter Stickstoff oder einem andern inerten Gas, bearbeitet.
Lösungsmittel
werden üblicherweise entgast
und/oder vor der Verwendung mit Stickstoff gespült, Zusammensetzungen und Intermediärzusammensetzungen
entgast und Lagerbehälter
vor sowie nach dem Füllen
mit einer Retinol-hältigen
Zusammensetzung, wie die mit Retinol imprägnierten Mikrokugeln und Retinol-hältigen Zusammensetzungen,
mit Stickstoff gespült.
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Die mit Ascorbinsäure imprägnierten
Mikroteilchen
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Die mit Ascorbinsäure imprägnierten Mikroteilchen können auf
dieselbe Art und Weise, wie oben in Zusammenhang mit den mit Retinol
imprägnierten
Mikrokugeln beschrieben wurde, hergestellt werden, mit der Ausnahme
der Unterschiede, die sich aus der re lativ höheren Stabilität der Ascorbinsäure und
deren Wasserlöslichkeit
ergeben. Dementsprechend werden die Ascorbinsäure und beliebige optionale
Zusatzstoffe wie Antioxidantien und Chelatbildner in Wasser, das
optional einen niedrigen Alkohol enthält, gelöst, und die Mikroteilchen werden
mit der resultierenden Lösung
vermischt, so dass diese in die Poren der Mikroteilchen absorbiert
wird. Das Lösungsmittel
wird dann unter reduziertem Druck entfernt. Die mit Ascorbinsäure imprägnierten Mikroteilchen
besitzen üblicherweise
einen Ascorbinsäure-Gehalt
von 10 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise von 30 bis 60 Gew.-% und insbesondere
etwa 50 Gew.-%, in Bezug auf die imprägnierten Mikroteilchen.
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Die Silikonöle
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Der Begriff „Silikonöl" wird hierin in seiner herkömmlichen
Bedeutung eines flüssigen,
Siloxan-hältigen Polymers
verwendet. Für
diese Erfindung geeignete Silikonöle sind Polyalkylsiloxane und
Polyalkylphenylsiloxane, die eine dynamische Viskosität von weniger
als 1 bis zu 107 Centistokes bei 25°C aufweisen.
Geeignete Silikonöle
mit geringer Viskosität
sind zyklische Polymere aus Dimethylsiloxan, die 3 bis 6 (typischerweise
4 oder 5) Siloxaneinheiten im Ring enthalten und normalerweise als
Cyclomethicon bezeichnet werden. Es sind verschiedene Cyclomethicone
erhältlich,
die unterschiedliche Anteile an trimeren, tetrameren, pentameren
und hexameren Komponenten enthalten. Andere geeignete Silikonöle mit geringer
Viskosität
umfassen niedrige Polydimethylsiloxane (Dimethicone), wie Hexamethyldisiloxan,
und niedrige Polyalkylphenylsiloxane, wie Phenyldimethicone. Weitere
geeignete Silikonöle
umfassen Dimethiconol, Dimethiconcopolyol, Laurylmethicon, Laurylmethiconcopolyol,
Cetyldimethiconcopolyol und dergleichen. Beispiele dafür schließen Dow
Corning 200 (Dimethicon, erhältlich
in unterschiedlichen Viskositäten),
244, 245, 344 und 345 (Cyclomethicon), Q2-5200 (Lauryldimethiconcopolyol),
3225C (Cyclomethicon- und Dimethiconcopolyol) und andere Cyclomethicon-
und Dimethiconcopolyolgemische, 1401 (Cyclomethicon und Dimethiconol)
und andere Cyclomethicon- und Dimethiconolgemische, 1403 (Dimethicon
und Dimethiconol) sowie Abil WE09 (Polyglycerin-4-isostearat/Cetyldimethiconcopolyol/Hexyllaurat)
ein.
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Das in der Erfindung verwendete Silikonöl kann gegebenenfalls
und wünschenswerterweise,
wenn es nicht Teil einer Emulsion ist, verdickt oder geliert sein,
um seine Viskosität
zu erhöhen.
Geeignete Verdickungsmittel schließen Quarzstaub und andere wasserfreie
Verdickungsmittel ein, wobei die bevorzugten Verdickungsmittel,
insbesondere wenn das Silikonöl
nicht Teil einer Emulsion ist, Polysiloxane mit hoher Viskosität wie, wie
z. B. Dimethicone und Phenyldemethicone mit hohem Molekulargewicht.
Geeignete Verdickungsmittel sind General Electric SE-30, ein gummiartiges
Dimethicon mit hohem Molekulargewicht und einer Viskosität zwischen
105 und 4 × 106 Centipoise,
sowie General Electric Vicasil, ein weiteres Dimethicon mit hohem
Molekulargewicht. Der Anteil an im Silikonöl vorhandenen Verdickungsmittel
beträgt
von 0,5 bis 40 Gew.%, insbesondere etwa 10 Gew.-% des gesamten Silikonölgehalts.
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Auch Gemische aus Dimethiconen mit
hoher und geringer Viskosität,
wie Dow Corning X2-1146A, können
verwendet werden.
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Ein bevorzugtes Silikonöl ist eine
verdickte Cyclomethicon-Zusammensetzung, wie Cyclomethicon verdickt
mit einem Dimethicon oder Polysilikon-11 mit hohem Molekulargewicht,
oder ein Cyclomethicon- und Dimethicon-Crosspolymer, wie Dow Corning
9040 Elastomergemisch (ehemals 2-940).
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Speziell wenn das Silikonöl in einer
Emulsion vorliegt, kann es von einem Kohlenwasserstofföl mit geringem
Molekulargewicht, das z. B. 12 bis 30 Kohlenstoffatome besitzt,
wie Mineralöl
oder Isoparaffin, oder einem Pflanzenöl oder einem Gemisch davon
begleitet sein.
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Die Silikonöl-Zusammensetzungen
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Bei den Silikonöl-Zusammensetzungen des ersten
Aspekts der Erfindung enthält
die mit Weichgel verträgliche
Zusammensetzung ein oder mehrere Silikonöl(e), die gegebenenfalls wie
oben beschrieben verdickt sein können,
und mit Retinol imprägnierte
Mikroteilchen sowie gegebenenfalls mit Ascorbinsäure imprägnierte Mikroteilchen. Die
resultierende Zusammensetzung weist üblicherweise einen Retinol-Gehalt
von zumindest 0,005 Gew.-%, vorzugsweise zumindest 0,01 Gew.-%,
insbesondere zumindest 0,02 Gew.-%, und weniger als 5 Gew.-%, vorzugsweise
weniger als 2 Gew.-%, insbesondere weniger als 1 Gew.-%, der Zusammensetzung auf.
Der Ascrobinsäuregehalt,
falls Ascorbinsäure
vorhanden ist, beträgt üblicherweise
zumindest 0,01 Gew.-%, vorzugsweise zumindest 0,1 Gew.-%, insbesondere
zumindest 0,3 Gew.-%, und weniger als 10 Gew.-%, vorzugsweise weniger
als 5 Gew.-%, noch bevorzugter weniger als 3 Gew.-%, insbesondere
nicht mehr als etwa 2 Gew.-% der Zusammensetzung.
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Die Zusammensetzung kann auch zusätzliche
Inhaltsstoffe wie Antioxidantien, Chelatbildner, Farbstoffe, Duftstoffe,
Konservierungsstoffe und dergleichen, je nach Bedarf oder Wunsch,
in Mengen von üblicherweise
weniger als 1 Gew.-% der Zusammensetzung enthalten; und kann zudem
auch Ester, Öle
und Lösungsvermittler, üblicherweise
in Mengen von weniger als 10 Gew.-% der Zusammensetzung, aufweisen.
Geeignete Antioxidantien und Chelat-Bildner wurden vorhin in Zusammenhang
mit den mit Retinol imprägnierten
Mikroteilchen angeführt;
und geeignete Konservierungsstoffe schließen Parabene, wie Methylparaben,
Propylparaben, Isopropylparaben, Butylparaben und Isobutylparaben,
sowie deren Salze, wie Natriumbutylparaben, Benzoesäure und
deren Salze und Ester, Benzylakohol, Harnstoff-Derivate, wie Diazolidinylharnstoff,
Imidazolidinylharnstoff, und DMDM-Hydantoin, Sorbinsäure und
deren Salze und dergleichen ein. Geeignete Farbstoffe und Duftstoffe
sind Auswahlsache, wobei nur vorausgesetzt wird, dass sie mit der
Zusammensetzung, der Gelatine der Weichgel-Kapsel und dem Abfüllbehälter verträglich sein
sollten.
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Die Zusammensetzung wird üblicherweise
durch Mischen der Silikonölkomponente(n)
mit geringer Viskosität
mit den mit Retinol imprägnierten
Mikroteilchen (und den mit Ascorbinsäure imprägnierten Mikroteilchen, falls
vorhanden) und den optionalen Zusatzstoffen bis zur Homogenität, anschließendem Mischen
der Silikonölkomponente(n)
mit hoher Viskosität
wiederum bis zur Einheitlichkeit, Hinzufügen beliebiger flüchtiger Komponenten,
wie z. B. Duftstoffe, Entgasen und abschließendem Abfüllen der resultierenden Zusammensetzung
in Weichgel-Kapseln hergestellt.
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Das Füllen der Weichgel-Kapseln kann
durch auf dem Gebiet weithin bekannte Verfahren erfolgen. Üblicherweise
wird eine Rotationspressform verwendet, die aus zwei plastifizierten
Gelatine-Folien gespeist wird, die um das einzukapselnde Material
eine dichte Kammer formen. Die Größe des Weichgels kann in einem
Bereich von 0,5 cm bis 5 cm Länge,
insbesondere 1 cm bis 3 cm, liegen, und das resultierende Kapselvolumen
kann 0,1 g bis 5 g, vorzugsweise 0,3 g bis 2 g, insbesondere etwa
1 g, betragen. Das Weichgel wird vorzugsweise an einem Ende mit
einem Drehverschluss oder einem anderen entfernbaren Element, wie
ein „Hals", der leicht durchschnitten
werden kann, ausgebildet, so dass die Zusammensetzung vom Weichgel leicht
und praktisch auf die Haut verteilt werden kann.
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Die Zusammensetzung könnte auch
in einen Abfüllbehälter gefüllt werden,
der nicht mit der vorliegenden Erfindung in Einklang steht. Dies
kann durch in der Verpackungsindustrie weithin bekannte Verfahren
erreicht werden, wie sie in der The Wiley Encyclopedia of Packaging
Technology, wie vorhergehend erwähnt
wurde, oder in anderen einschlägigen
Werken beschrieben werden. Sachets oder Beutel besitzen üblicherweise ein
Fassungsvermögen
von 0,1 g bis 5 g, vorzugsweise von 0,3 g bis 2 g, insbesondere
etwa 1 g. Das Sachet oder der Beutel wird vorzugsweise mit einem
Schlitz oder einem Schnitt im Dichtungsbereich versehen, um ein leichtes Öffnen zu
ermöglichen,
so dass die Zusammensetzung einfach und praktisch vom Behälter auf
die Haut verteilt werden kann. Mehrfachdosen-Abüllbehälter wie Tuben oder luftlose
Pumpen besitzen üblicherweise
ein Fassungsvermögen
von 5 g bis 250 g, vorzugsweise 10 g bis 100 g, insbeson dere 20
bis 50 g. Die Behälter
können
mittels herkömmlicher
Verfahren befüllt
und abgedichtet werden. Es werden in jedem Fall Vorkehrungen getroffen,
um die Zusammensetzung vor Licht und Sauerstoff zu schützen.
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Die Emulsionszusammensetzungen
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In den Emulsionszusammensetzungen
enthält
die mit Weichgel verträgliche
Zusammensetzung üblicherweise
eine Emulsion, die eine erste Phase mit einem Polyethylenglykol
und eine zweite Phase mit einem oder mehreren Silikonöl(en) aufweist,
sowie mit Retinol imprägnierte
Mikroteilchen und gegebenenfalls Ascorbinsäure enthält – entweder in der ersten Phase
der Emulsion gelöst
oder suspensiert („freie" Ascorbinsäure) und/oder
in mit Ascorbinsäure
imprägnierten
Mikroteilchen vorhanden. Die resultierende Zusammensetzung besitzt
normalerweise einen Retinol-Gehalt von zumindest 0,005 Gew.-%, vorzugsweise
zumindest 0,01 Gew.-%, insbesondere zumindest 0,02 Gew.-%, und weniger
als 5 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 2 Gew.-%, insbesondere weniger
als 1 Gew.-% der Zusammensetzung. Der Ascorbinsäure-Gehalt, falls Ascorbinsäure vorhanden
ist, beträgt üblicherweise
zumindest 0,01 Gew.-%, vorzugsweise zumindest 0,1 Gew.-%, insbesondere
zumindest 0,3 Gew.-%, und weniger als 10 Gew.-%, vorzugsweise weniger
als 5 Gew.-%, noch bevorzugter weniger als 3 Gew.-%, insbesondere
nicht mehr als 2 Gew.-% der Zusammensetzung, und zwar entweder in
der Emulsion und/oder in mit Ascorbinsäure imprägnierten Mikroteilchen. Die
Emulsionszusammensetzung der Erfindung besitzt den besonderen Vorteil,
dass sie in der ersten Phase der Emulsion freie Ascorbinsäure enthalten
kann; so dass, wenn Ascorbinsäure
in der Zusammensetzung vorhanden ist, zumindest ein Teil davon üblicherweise
als „freie" Ascorbinsäure vorhanden
ist. Die Zusammensetzung kann auch zusätzliche Inhaltsstoffe wie Antioxidantien,
Chelat-Bildner, Farbstoffe, Duftstoffe, Konservierungsstoffe und
dergleichen, je nach Erfordernis oder Wunsch, üblicherweise in Mengen von
weniger als 1 Gew.-% der Zusammensetzung enthalten, die in der ersten
und/oder zweiten Emulsionsphase vorhanden sind; und jede der Phasen kann
auch ein für
die jeweilige Phase geeignetes Verdickungsmittel enthalten. Geeignete
Antioxidantien und Chelat-Bildner wurden vorhin in Bezug auf die
mit Retinol imprägnierten
Mikroteilchen erwähnt,
und zwar ein wasserlösliches
Antioxidans für
die erste Emulsionsphase (insbesondere Natriummetahydrogensulfit)
und ein öllösliches
Antioxidans für
die zweite Emulsionsphase. Geeignete Konservierungsstoffe schließen Parabene, wie
Methylparaben, Propylparaben, Isopropylparaben, Butylparaben und
Isobutylparaben, und deren Salze, wie Natriumbutylparaben, Benzoesäure und
deren Salze und Ester, Benzylalkohol, Harnstoff-Derivate, wie Diazolidinylharnstoff,
Imidazolidinylharnstoff und DMDM-Hydantoin, Sorbinsäure und
deren Salze und dergleichen ein. Geeignete Farbstoffe und Duftstoffe
sind Auswahlsache, unter der Voraussetzung, dass sie mit der Zusammensetzung,
der Gelatine der Weichgel-Kapsel und dem Abfüllbehälter verträglich sein sollten.
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Die erste Emulsionsphase umfasst
ein oder mehrere Polyethylenglykole mit niedrigem Molekulargewicht,
die durchschnittlich 4 bis 150, vorzugsweise 8 bis 20, Ethylenoxideinheiten
pro Molekül
aufweisen, wie PEG-8, PEG-20 oder ein Gemisch davon, und in diese
Phase wird die „freie" Ascorbinsäure, d.
h. die Ascorbinsäure,
die nicht in den mit Ascorbinsäure
imprägnierten
Mikroteilchen vorhanden ist, gelöst.
Die erste Phase kann Glycerin und auch bis zu etwa 10 Gew.-%, in
Bezug auf die Emulsion, an Wasser einschließen. Da Wasser jedoch im Allgemeinen
aufgrund der Löslichkeit
von Gelatine in Wasser, insbesondere bei erhöhten Temperaturen, einen negativen
Einfluss auf die Integrität
der Weichgel-Kapseln hat, muss die Verwendung beträchtlicher
Wassermengen in der Emulsion der Erfindung genau überwacht
werden. Der Wassergehalt beträgt,
sofern vorhanden, üblicherweise
nicht mehr als 5 Gew.-% der Emulsion. Die Polyethylenglykole der
ersten Phase können
20 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 50 Gew.-%, der Emulsion ausmachen.
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Die zweite Emulsionsphase umfasst
ein Silikonöl,
wie es vorhin beschrieben wurde, und kann gegebenenfalls Kohlenwasserstofföle und/oder
Pflanzenöle
mit geringem Molekulargewicht enthalten, wie im Vorhergehenden ebenfalls
erläutert
wurde. Das Sili konöl
umfasst typischerweise 10 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 40
Gew.-%, der Emulsion.
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Die Emulsion enthält auch ein Dispergiermittel, üblicherweise
eine Polysorbat wie Polysorbat 20 oder Polysorbat 80, um die Emulsion
zu stabilisieren.
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Die Emulsion kann mittels auf dem
Gebiet weithin bekannter Verfahren hergestellt werden, wobei üblicherweise
die Bestandteile der ersten Phase (Polyethylenglykol) und das Dispergiermittel
unter Erhitzen vermischt werden, bis eine gleichmäßige Lösung oder
Dispersion erhalten wird (gegebenenfalls in mehreren Stufen, wie
in den Beispielen 3 und 4 näher
erläutert
wird), die Bestandteile der zweiten Phase (Silikonöl) unter Erhitzen
vermischt werden, bis eine gleichmäßige Lösung oder Dispersion erhalten
wird (gegebenenfalls in mehreren Stufen), und dann die erste Phase
unter Rühren
zur zweiten Phase hinzugefügt
wird, um eine Emulsion der ersten Phase in der zweiten Phase auszubilden.
Diese sowie sämtlichen
weiteren Verfahrensschritte werden üblicherweise unter einer inerten
Atmosphäre,
z. B. aus Stickstoff, durchgeführt,
und sämtliche
Schritte, bei denen Retinol involviert ist, werden unter Gelblicht
vorgenommen, um das Retinol vor der Einwirkung von UV-Licht zu schützen. Die
Emulsion wird unter Rühren
abgekühlt.
Wenn die Emulsion ausreichend abgekühlt ist, wird sie homogenisiert;
und die mit Retinol und Ascorbinsäure imprägnierten Mikroteilchen und
die temperaturempfindlichen oder flüchtigen Inhaltsstoffe, wie
Duftstoffe, werden hinzugefügt
und in der Emulsion gleichmäßig dispergiert,
um die mit Weichgel verträgliche
Zusammensetzung auszubilden. Die Emulsionszusammensetzungen können auf
dieselbe Art wie die Silikonölzusammensetzungen
entgast werden. Die Weichgel-Kapseln und Abüllbehälter können auf vorhin beschriebene
Art und Weise mit der Emulsion gefüllt werden.
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Die Erfindung wird nun anhand der
folgenden Präparate
und Beispiele veranschaulicht.
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Präparat 1
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Mit Retinol imprägnierte
Mikroteilchen, 22,5%.
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Mit Retinol imprägnierte Mikroteilchen wurden
mit der folgenden Formulierung hergestellt:
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Unter Gelblicht wurden das Retinolgemisch,
Tocopherylacetat, Ascorbinsäure,
Dinatrium-EDTA und Propylgallat in Isopropanol gelöst, wobei
50 g Isopropanol pro 50 g Retinolgemisch verwendet wurden. Die resultierende
Lösung
wurde mit Stickstoff gespült
und mit den Mikroteilchen gemischt, wobei solange gerührt wurde,
bis die Lösung
absorbiert worden war. Nachdem die Lösung von den Mikroteilchen
vollständig
absorbiert worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt,
und die imprägnierten
Mikroteilchen wurden in braunen Glasgefäßen unter Stickstoffatmosphäre gelagert.
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Präparat 2
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Mit Ascorbinsäure imprägnierte
Mikroteilchen, 50%.
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Mit Ascorbinsäure imprägnierte Mikroteilchen wurden
mit der folgenden Formulierung hergestellt:
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Ascorbinsäure, Zitronensäure, Dinatrium-EDTA,
Propylgallat und Natriummetahydrogensulfit wurden in Wasser gelöst, wobei
83,3 g Wasser pro 50 g Ascorbinsäure
verwendet wurden, und die Mikroteilchen wurden zur resultierenden
Lösung
zugegeben. Nachdem die Lösung
vollständig
durch die Mikroteilchen absorbiert worden war, wurde das Wasser
durch Trocknen der Mikroteilchen im Vakuum entfernt.
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Beispiel 1
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Zusammensetzung mit 0,3%
Retinol in Silikon.
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Eine mit Weichgel verträgliche Zusammensetzung
wurde aus der folgenden Formulierung erzeugt:
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Das Verfahren wurde unter Stickstoff
und Gelblicht durchgeführt.
Die mit Retinol imprägnierten
Mikroteilchen wurden im Cyclomethicon dispergiert und bis zur Gleichmäßigkeit
gemischt. Das resultierende Gemisch wurde dann zum Cyclomethicon
und Polysilikon-11 zugesetzt und bis zur Gleichmäßigkeit gemischt. Anschließend wurde
der Duftstoff hinzugefügt
und ebenfalls bis zur Gleichmäßigkeit
gemischt. Die resultierende Zusammensetzung wurde unter Vakuum entgast
und in (1) 6 winzige Drehverschluss-Weichgel-Kapseln, die jeweils 0,32 g
der Zusammensetzung enthalten, gefüllt, um ein Produkt zu erhalten,
das 0,30 Gew.-% Retinol (mit einem 20%igen Überschuss) in Bezug auf die
Zusammensetzung enthält,
oder in (2) Folienlaminat-Sachets gefüllt, die jeweils 0,5 g der
Zusammensetzung enthalten.
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Beispiel 2
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Zusammensetzung mit 0,3%
Retinol in Silikon.
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Eine mit Weichgel verträgliche Zusammensetzung
wurde aus folgender Formulierung hergestelltt:
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Das Verfahren wurde unter Stickstoff
und Gelblicht durchgeführt.
Die mit Retinol imprägnierten
Mikroteilchen, C12-15-Alkylbenzoat und BHT
wurden im Cyclomethicon dispergiert und bis zur Gleichmäßigkeit
gemischt. Das resultierende Gemisch wurde dann zum Cyclomethicon
und Polysilikon-11 zugesetzt und bis zur Gleichmäßigkeit vermischt. Anschließend wurde
der Duftstoff hinzugefügt
und ebenfalls bis zur Gleichmäßigkeit
gemischt. Die resultierende Zusammensetzung wurde unter Vakuum entgast
und in (1) 6 winzige Drehverschluss-Weichgel-Kapseln, die jeweils
0,32 g der Zusammensetzung enthalten, gefüllt, um ein Produkt zu erhalten,
das 0,30 Gew.-% Retinol (mit einem 20%igen Überschuss) in Bezug auf die
Zusammensetzung enthält, oder
in (2) Folienlaminat-Sachets gefüllt,
die jeweils 0,5 g der Zusammensetzung enthalten, um ein Produkt
zu erhalten, das 0,30 Gew.-% Retinol (mit einem 20%igen Überschuss)
in Bezug auf die Zusammensetzung enthält.
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Beispiel 3
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Zusammensetzung mit 0,15%
Retinol und 2% Ascorbinsäure
in Silikon.
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Eine mit Weichgel verträgliche Zusammensetzung
wurde aus der folgenden Formulierung hergestellt:
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Die Zusammensetzung wurde wie in
Beispiel 1 beschrieben hergestellt und in Sachets gefüllt, mit
der Ausnahme, dass die mit Retinol imprägnierten Mikrokugeln sowie
die mit Ascorbinsäure
imprägnierten
Mikrokugeln im Cyclomethicon dispergiert wurden, um ein Produkt
zu erhalten, das 2 Gew.-% Ascorbinsäure und 0,15 Gew.-% Retinol
(20 Überschuss)
in Bezug auf die Zusammensetzung enthält.
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Beispiel 4
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Zusammensetzung mit 0,15%
Retinol in Emulsion.
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Eine mit Weichgel verträgliche Zusammensetzung
wurde aus der folgenden Formulierung hergestellt:
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Das Verfahren wurde unter Stickstoff
und Gelblicht ausgeführt.
PEG-20, PEG-8 und Glycerin wurden auf 65°C erhitzt und bis zur Gleichmäßigkeit
gemischt (Phase 1A). Was ser, Dinatrium-EDTA und Zitronensäure wurden
unter kontinuierlichem Mischen auf 45°C erhitzt, bis sämtliche
Komponenten gelöst
waren (Phase 1B), und Phase 1B wurde zu Phase 1A unter Mischen und
Erhitzen auf 65°C
hinzugefügt.
Glycereth-7-triacetat, Polysorbat 20 und Benzylalkohol wurden auf
65°C erhitzt
und bis zur Gleichmäßigkeit
gemischt (Phase 1C), und Phase 1C wurde unter Mischen zur Phase
1A/B hinzugefügt.
Cyclomethicon und Dimethiconcopolyol, Tribehenin, Cyclomethicon
und Dimethiconol, Phenyltrimethicon und BHT wurden auf 65°C erhitzt
und bis zur Gleichmäßigkeit
gemischt (Phase 2A). Das Cyclomethicon, Tocopherylacetat, Isopropylparaben/Isobutylparaben/Butylparaben
und Bisabolol wurden auf 65°C
erhitzt und gemischt (Phase 2B), und Phase 2B wurde zur Phase 2A
hinzugefügt
und bis zur Gleichmäßigkeit
gemischt. Die Phase 1A/1B/1C wurde zur Phase 2A/2B unter Verwirbelung
zugesetzt, um eine Grobemulsion auszubilden, und Aluminiumstärkeoctenylsuccinat
wurde beigemengt und vermischt. Die Emulsion wurde dann auf 35°C abgekühlt. Anschließend wurde
die Emulsion homogenisiert, indem die mit Retinol imprägnierten
Mikroteilchen hinzugefügt
wurden. Die resultierende Zusammensetzung wurde unter Vakuum entgast
und in (1) 6 winzige Drehverschlusskapseln, wie in Beispiel 1, oder
in (2) eine Barrierepolymertube gefüllt, die 15 g der Zusammensetzung
enthält.
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Beispiel 5
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Zusammensetzung mit 0,15%
Retinol und 1% freie Ascorbinsäure
in Emulsion.
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Eine mit Weichgel verträgliche Zusammensetzung
wurde aus der folgenden Formulierung hergestellt:
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Die verschiedenen Inhaltsstoffe wurden
wie in Beispiel 3 gemischt, mit der Ausnahme, dass die Ascorbinsäure zur
Phase 1A zugesetzt wird. Die resultierende Zusammensetzung wird
unter Vakuum entgast und in (1) 6 winzige Drehverschlusskapseln,
wie in Beispiel 1, oder in (2) eine luftlose Pumpe gefüllt, die
30 g der Zusammensetzung enthält.
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Beispiel 6
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Zusammensetzung mit 0,15%
Retinol und 1% freie sowie 1% imprägnierte Ascorbinsäure in Emulsion.
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Eine mit Weichgel verträgliche Zusammensetzung
wurde aus der folgenden Formulierung hergestellt:
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Die verschiedenen Inhaltsstoffe wurden
wie in Beispiel 3 vermischt, mit der Ausnahme, dass die zusätzliche
Ascorbinsäure
zur Phase 1A hinzugefügt
und die mit Ascorbinsäure
imprägnierten
Mikroteilchen zu den mit Retinol imprägnierten Mikroteilchen zugesetzt
werden. Die resultierende Zusammensetzung wird unter Vakuum entgast
und in (1) 6 winzige Drehverschlusskapseln oder in (2) Foliensachets,
wie in Beispiel 1, gefüllt.
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Obwohl die Erfindung in Verbindung
mit spezifischen Ausführungsformen
und Beispielen beschrieben wurde, ist es für Fachleute auf dem Gebiet
angesichts dieser Offenbarung offensichtlich, dass auch Äquivalente
der spezifisch offenbarten Materialien und Verfahren in der Erfindung
anwendbar sind und dass diese Äquivalente
in den nachfolgenden Ansprüchen
eingeschlossen sein sollen.