JP4338894B2 - レチノール含有ソフトゲル適合性組成物 - Google Patents
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Description
発明の背景
本発明は、レチノール含有ソフトゲル適合性組成物、並びにレチノールおよびアスコルビン酸の両方を含有するソフトゲル適合性組成物、およびこれらの組成物を有する投与コンテナーに関する。
【0002】
レチノール、および他のレチノイドは、特ににきび、光線加齢、およびサンダメージ用のスキンケア組成物の有効成分としての汎用度が増している。しかし、レチノールは、他のレチノイドより、光、熱および酸素にさらすと分解する傾向が大である。分解の問題は、レチノールを酸化防止剤およびキレート剤と一緒に処方し、不透明なまたは着色コンテナー中に保存することによってある程度は対応されており、そして幾つかの特許および公開出願、例えばPCT国際出願公開番号 WO 93/00085および欧州特許出願公開番号 0 440 398 および 0 586 106(全てJohnson & Johnson)は、レチノールを含む油中水型エマルジョンについて記載しており、それらは安定であると主張されている。欧州特許出願公開番号 0 781 551(Advanced Polymer Systems)は、レチノールを含む水中油型エマルジョンについて記載しており、この中でレチノールは固体多孔性高分子微粒子の孔中に包蔵されている。本出願中で参照するこれらおよび他の文献中の記載は、出典明示により本明細書に組込まれている。
【0003】
ソフトゲル(ソフトゼラチンカプセル)製剤は、皮膚への局所適用用製品の製剤で、最近、重要性が増大しているが、それは、ソフトゲルが該製品を投与するための、魅力のある単回使用方法を提供するためである。一般的にこれらのソフトゲルは、0.1mLから2mLの充填物質を含有し、そして充填物質を投与するために一端に“ねじ切り(twist off)”または他の取りはずしのきく要素を有する。このようなソフトゲルは、経口投与製剤用のソフトゲルの調製でよく知られている方法、すなわち、得られるソフトゲルの所望型を形成するように型どったへこみを、表面に有する一対のダイロール(die roll)間を通過するときに、充填物質を2枚のゼラチンシート間でカプセルに包み込む方法で調製することができる。
【0004】
しかし、修飾していないソフトゲルが水に非適合性であり、一般的なエマルジョンは、油中水型または水中油型のいずれにせよソフトゲルのゼラチンシェルがゆっくりと崩れてゆくであろうことは当業者によく知られている。
【0005】
米国特許番号 5,587,149 (Punto et al.)は、アスコルビン酸(ビタミンC)などの水溶性有効成分用のソフトゲル製剤を開示しており、この中で充填物質は、ポリエチレングリコール(この中に水溶性有効成分が溶解している)を含有する第1相とシリコーン液体を包含する第二相とを含むエマルジョンを含んでいる。
【0006】
レチノール含有、およびレチノールおよびアスコルビン酸含有組成物を含むソフトゲル適合性組成物、およびそれらの製剤を含有する投与コンテナーを得ることは価値があることであろう。
【0007】
発明の要約
第一の態様において、本発明は、レチノール含有、および所望によりアスコルビン酸含有ソフトゲル適合性組成物を包含し、該組成物は:
(a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、
(b)レチノールを内蔵させた(impregnated)微粒子、および所望により
(c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子
を含む。
【0008】
第2の態様において、本発明は、レチノール含有、および所望によりアスコルビン酸含有ソフトゲル適合性組成物を包含し、該組成物は:
(a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルおよび所望により0.01%から10%重量のアスコルビン酸のエマルジョンを含むエマルジョン、および
(b)レチノールを内蔵させた微粒子、および所望により
(c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子
を含む。
【0009】
第3の態様において、本発明は、ソフトゲルカプセル中に入っている、本発明の第1態様のソフトゲル適合性組成物に関する。
第4の態様において、本発明は、ソフトゲルカプセル中に入っている、本発明の第2態様のソフトゲル適合性組成物に関する。
【0010】
第5の態様において、本発明は、本発明の第1の態様のソフトゲル適合性組成物が入っている投与コンテナーを包含する。
【0011】
第6の態様として、本発明は、本発明の第2の態様のソフトゲル適合性組成物が入っている投与コンテナーを包含する。
【0012】
発明の詳細な説明
本発明の第1の態様に従えば、レチノール用並びにレチノールおよびアスコルビン酸用のソフトゲル適合性組成物が得られるが、それらの中でレチノール、およびアスコルビン酸(もし存在すれば)は、該組成物中、多孔性微粒子中に満たされて存在している。本発明の第2の態様に従えば、レチノール並びにレチノールおよびアスコルビン酸用のソフトゲル適合性組成物が得られるが、それらの中でレチノールは多孔性微粒子内に満たされて組成物中に存在し、そしてアスコルビン酸は、もし存在すれば、遊離形態でおよび/または多孔性微粒子内に満たされて組成物中に存在する。本発明による組成物は、安定であり、局所的に化粧用として許容し得、そしてソフトゲル中でも安定であり、従って、レチノール用並びにレチノールおよびアスコルビン酸用の、便利な単回投与コンテナーに入れた魅力のある局所用形態を提供する。本発明の第3および第4の態様に従えば、本発明の第1および第2の組成物を含む投与コンテナーが得られる。
【0013】
明細書中に記載したサイズの範囲などの数値域は、特記のない限りは概よその値として考慮されるべきである。
成分名はInternational Cosmetic ingredient Handbook, 3rd edition, l995に準拠している。
移行性用語である“含む(comprising)”は“包含する(including)”と同意の制限のない用語であり、付加的な列挙していない要素を排除するものではない。
【0014】
投与コンテナー
“投与コンテナー(dispensing container)”の用語は、本発明の第1および第2態様の組成物を入れておくのに適切なコンテナーを意味する。投与コンテナーは包装技術でよく知られており;そして適切なコンテナーには、(局所用製剤、化粧品、および類似物の保持に広く使用される種類の)チューブ類、エアーレスポンプ、サツシェイ(sachet)またはパウチ(pouch)、およびその類似物が包含される。このようなコンテナーは、好ましくは“バリヤーコンテナー”であり、それらは組成物で満たして封止すると大気中の酸素および光に組成物が接触するのを効果的に防ぎ、そのようにして製剤の酸化的または光触媒的劣化を防ぐかまたは最小限にするような材料で組み立てられた投与コンテナーである。好ましくは、所望量の組成物を内蔵させた後、投与コンテナー中の全ての空き空間を、窒素または例えばアルゴンなどの希ガス等の不活性気体で満たす。好ましい不活性気体は窒素である。不活性気体で投与コンテナーを満たし封止することにより、酸素がコンテナーから十分に除去され、組成物の酸化的劣化が最小化される。
【0015】
バリヤーコンテナーは包装技術でよく知られている;そして酸化的または光触媒的劣化にかかわる包装した物質の保管用として広く用いられている。このようなコンテナーは、一般的に、その中で1つまたはそれ以上のポリマー層が“バリヤーポリマー”(慣例的に、23℃で約40cm3・μm(m2・d・kPa)未満の酸素透過性を有するポリマーとして定義される)であるポリマー共押出(polymeric co-extrusion)で調製される。バリアーポリマーおよびそれらの使用は、例えば、The Wiley Encyclopedia of Packaging Technology, M. Baker, Ed., John Wiley and Sons, New York, 1986 中の題名“バリヤーポリマー”の論文に記載されている。このようなコンテナーは、一般的にホイルラミネート(1つまたはそれ以上の層が金属ホイル、特にアルミニウムホイル、または金属被覆高分子層である高分子ラミネート)でも調製することができる;そして他の非高分子層を含有させてもよい。バリヤーコンテナーは様々な形態で調製することができるが、しかし特に本発明に適切な形態は、予め形成させた、または形成-充填-および-封止サツシェイ、またはパウチ、チューブ、エアーレスポンプ、およびそれらの類似物である。これらは、包装技術でよく知られている方法で充填または封止することができる;例えば、底端部開口の閉栓したまたは封止し閉栓したチューブに開放端から充填し、適切な手段、典型的にはヒートシーリング(直接伝導による加熱・全ての物質に適用可能である、または誘導加熱・金属ホイルまたはホイルラミネートが封止するコンテナー部分に存在する場合に適用できるのいずれか)で封止する。
【0016】
特に好適な投与コンテナーはホイルラミネートで形成されたサツシェイまたはパウチであり、これらのコンテナーは局所医療用または化粧品用の単回用量コンテナーまたはサンプルコンテナーとして既に広く使用されており、組成物で好適に充填し自動包装機械で封止することができる。
【0017】
微粒子(microparticles)
本発明に適切な微粒子は、粒子表面に開口している相互連結孔のネットワークを有し、内部孔空間と粒子外側表面との間に実質的に十分な導通が提供されている、固体水溶性高分子微粒子である。この型の微粒子およびそれらの調製方法は、米国特許番号 4,690,825 (Won)、4,873,091 (Jankower et al.)、5,073,365 (Katz et al.)、5,135,740 (Katz et al.)、および5,145,675 (Won)に記載されている。
【0018】
多孔性微粒子は一般的に球形の形態であり、1μm未満から500μmまたはそれ以上、好ましくは5μmから100μm、さらに好ましくは10μmから50μm、特に好ましくは約20μm、の重量平均直径を有する。微粒子中の孔の大きさは可変であり、最適な大きさは、微粒子を形成するのに使用したポリマーおよび満たされる物質の拡散特性に依存する。代表的な孔容積は、0.01cm3/gから4cm3/g、特に0.1cm3/gから2cm3/gである;代表的な表面積は1m2/gから500m2/g、特に20m2/gから350m2/gである;そして代表的な孔直径は0.0001μmから3μm、特に0.003μmから1μmである。微粒子の平均直径は、沈殿法またはレーザーミクロサイザー(laser microsizer)で測定することができる;孔容積は水銀注入法で測定することができる;そして表面積は窒素吸着(BET方法)で測定することができる。
【0019】
多孔性微粒子は有機ポリマーで構成されており、そしてそれらは、上に列挙した特許に記載されているような、ポロジェン(porogen、孔形成試薬)の存在下で、モノエチレン不飽和およびポリエチレン不飽和各モノマーの混合物の懸濁重合で形成される。本発明で使用する微粒子の形成に適切なモノエチレン不飽和モノマーは、スチレン、エチルビニルベンゼン、ビニルトルエン、アクリル酸およびそのエステル(エチルアクリレートなど)、メタクリル酸およびそのエステル(メタクリレートおよびラウリルメタクリレートなど)、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、およびラウリン酸ビニルなどのビニルエステル、ビニルメチルケトンおよびメチルイソプロピルケトンなどのビニル性ケトン、およびビニルメチルエーテルなどのビニルエーテル、およびそれらの類似物を包含する。本発明で使用する微粒子の形成に適切なポリエチレン不飽和モノマーは、ジビニルベンゼン、ジビニルケトン、ジビニルスルホン、セバシン酸ジビニル、アジピン酸ジアリル 、フタル酸ジアリル、セバシン酸ジアリルなどの二塩基または多塩基酸のポリビニルまたはポリアリルエステル、エチレングリコールジビニルエーテルおよびジエチレングリコールジアリルエーテルなどのジオールまたはポリオールのポリビニルまたはポリアリルエステル、エチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレートなどのジオールまたはポリオールのポリアクリレートまたはポリメタクリレート、およびそれらの類似物、を包含する。一般的にモノマー混合物には、モノエチレン不飽和モノマーを20%から80%存在させ、混合物の残りをポリエチレン不飽和モノマーとする。好ましいモノマー混合物は、スチレン/ジビニルベンゼン、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼン、メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレート、およびラウリルメタクリレート/エチレングリコールジメタクリレートを包含する。
【0020】
このモノマーの混合物を、ポロジェン、その代表的なものはヘプタンまたはトルエンなどの適度に低沸点の炭化水素である、および過酸化物などの重合触媒と共に水相、典型的には分散剤を包含する、に加え、撹拌して、生成粒子が所望サイズの液滴となっている、水相中に有機相の懸濁液を形成させる。撹拌しながら加熱を継続すると、モノマーは重合し、ポロジェンで満たされた孔を有する固体多孔性微粒子を形成する。微粒子を濾取し、水で洗浄して分散剤を除去し、次いでイソプロパノールなどの揮発性有機溶媒で洗浄して未反応モノマーとポロジェンを除去し、それから減圧下で乾燥して、多孔性微粒子を得る。
この型の微粒子は、Advanced Polymer Systems, Inc.(商標登録 Microsponge( 登録商標 ))で市販されている。
【0021】
レチノールを内蔵させた微粒子
本発明での使用に適するレチノールを内蔵させた微粒子は、微粒子をレチノールを含有する溶液と混合し、次いで溶媒を除去して、調製することができる。一般的に、レチノールを内蔵させた微粒子のレチノール含量は、内蔵させた微粒子の重量の1%から50%、特に10%から30%、とりわけ約20%であろう;そして、貯蔵後の適切な効力を確保するため通常は規定以上のレチノール(20%まで)を含有させる。
【0022】
レチノールは、好ましくは、酸化防止剤および キレート剤などの付加的成分を含有する、レチノイド組成物として微粒子中に浸み込ませる。一般的に、レチノイド組成物は、レチノール重量で5%から95%、さらに一般的には、10%から70%のレチノール重量を含む。しばしば、レチノールは、レチノールに加えて、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤、およびポリソルベート 20などの分散剤を含有している、市販のレチノール混合物でもよい;さらに付加的成分をレチノール混合物に加えてもよい。
【0023】
レチノイド組成物中の代表的な任意の付加的成分には酸化防止剤が包含される。水溶性および油溶性の酸化防止剤が両方とも使用できる。水溶性酸化防止剤の例として、アスコルビン酸およびその塩(例えばアスコルビン酸ナトリウム)、イソアスコルビン酸およびその塩、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール酸、およびシステインなどのチオール、およびそれらの類似物が含まれる。油溶性酸化防止剤の例として、BHT(ブチルヒドロキシトルエン)、BHA(ブチルヒドロキシアニソール)、トコフェロール(ビタミンE)、トコフェリル酢酸、アスコルビルパルミテート、ヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、没食子酸プロピル、およびそれらの類似物が包含される。酸化防止剤の量は、変えることができ、レチノールの所望の安定性が得られるだけの十分量がある限り、本発明では重要ではない。多くの適用において、レチノイド組成物に対して0.01%から10%重量の範囲の量が適量である。
【0024】
レチノイド組成物中の他の任意成分には、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)およびその塩(例えばEDTAジナトリウム)、NTAトリナトリウム、エチドロン酸(etidronic acid)およびその塩、ナトリウム ジヒドロキシエチルグリシネート(sodium dihydroxyethylglycinate)、クエン酸およびその塩、およびそれらの類似物などのキレート剤が包含される。キレート剤の量は、同様に変えることができ、本発明では重要ではない;そして多くの適用において、レチノイド組成物重量の、0.01%から1%の範囲の量で十分である。
【0025】
一般的に、レチノール(レチノール混合物)および任意の添加成分は、例えばイソプロパノールまたはアセトン等の低級アルコールまたは低級ケトンなどの揮発性有機溶媒に溶解させ、そして溶液を微粒子と混合して、溶液が微粒子の孔内に吸収されるようにする。一旦、微粒子が溶液を吸収すると、一般的には減圧下の蒸発により、また所望によりレチノールの分解または酸化を促進するような高すぎる温度を避けて穏やかに加熱して、溶媒を除去する。
【0026】
レチノールの光、特に紫外線、熱および酸素に対する感受性のため、レチノールおよびそれを含有する全ての組成物を、一般的に、黄色灯の下、そして不透明または着色コンテナー中、そして例えば窒素中または他の不活性気体中など酸素を含まない雰囲気中で扱うのがよい。溶媒は、一般的に脱気し、および/または使用前に窒素でパージし、組成物および中間体組成物は脱気し、保管コンテナーは、レチノールを内蔵させたミクロスフェアおよびレチノール含有組成物などのレチノール含有組成物の充填前および充填後の両方で、窒素でパージする。
【0027】
アスコルビン酸を内蔵させた微粒子
アスコルビン酸を内蔵させた微粒子は、レチノールを内蔵させたミクロスフェアについて記載したのと同様の方法(但しアスコルビン酸の比較的高い安定性およびその水溶性による違いを除く)で調製することができる。それゆえに、一般的に、アスコルビン酸、並びに酸化防止剤およびキレート剤などの任意の添加成分を、水(所望により低級アルコールを含有)中に溶かし、得られた溶液と微粒子を混合し、溶液が微粒子の孔中に吸収されるようにする。溶媒は減圧下に除去する。一般的に、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子のアスコルビン酸含有量は、内蔵させた微粒子の重量に対して10%から70%、特に30%から60%、とりわけ約50%である。
【0028】
シリコーンオイル
用語“シリコーンオイル”は、本明細書中、液体シロキサン含有ポリマーという通常の意味で使用される。本発明での使用に適したシリコーンオイルは、25℃で1未満から107程のセンチストークスの範囲の動的粘性を有する、ポリアルキルシロキサンおよびポリアルキルフェニルシロキサンである。適切な低粘度シリコーンオイルは、環内に3から6(一般的に4または5)のシロキサンユニットを含有するジメチルシロキサンの環状ポリマー(一般にシクロメチコーン(cyclomethicone)といわれる)である。三量体、四量体、五量体、および六量体成分の比率が異なる、様々なシクロメチコーンが入手可能である。他の適切な低粘度シリコーンオイルには、ヘキサメチルジシロキサンなどの低級ポリジメチルシロキサン(ジメチコーン(dimethicones))、およびフェニルジメチコーンなどの低級ポリアルキルフェニルシロキサンが包含される。他の適切なシリコーンオイルには、ジメチコノール(dimethiconol)、ジメチコーンコポリオール、ラウリルメチコーン、ラウリルメチコーンコポリオール、セチルジメチコーンコポリオール、およびそれらの類似物が包含される。例として、Dow Corning 200(ジメチコーン、様々な粘度のものを入手できる)、244、245、344、および345(シクロメチコーン)、Q2-5200(ラウリルジメチコーンコポリオール)、3225C(シクロメチコーンおよびジメチコーンコポリオール)、および他のシクロメチコーン並びにジメチコーンコポリオール混合物、1401(シクロメチコーンおよびジメチコーン)、および他のシクロメチコーンおよびジメチコーノールジメチコノール混合物、1403(ジメチコーンおよびジメチコノール)、およびAbil WE09(グリセロール-4 イソステアレート/セチルジメチコーン コポリオール/ラウリン酸ヘキシル)が包含される。
【0029】
所望により、そして好ましくはそれがエマルジョンの1部でない場合、本発明では、粘度を増加させるため濃縮したまたはゲル化したシリコーンオイルを使用する。好適な増粘剤には、フュームドシリカ(fumed silica)および他の無水増粘剤が包含され、特にシリコーンオイルがエマルジョンの1部でない場合は、高分子量ジメチコーンおよびフェニルジメチコーンなどの高粘度ポリシロキサンが好ましい増粘剤である。好適な増粘剤は、General Electric SE-30、105および4×106 センチポイズの範囲の粘度を有するゴム状高分子量ジメチコーン、およびGeneral Electric Vicasil、他の高分子量 ジメチコーンである。一般的に、シリコーンオイル中に存在させる増粘剤の量は、全シリコーンオイル含有量の重量に対して約0.5%から40%、さらに一般的には約10%であろう。
Dow Corning X2-1 146Aなどの高および低粘度ジメチコーンの混合物を使用してもよい。
【0030】
好ましいシリコーンオイルは、高分子量ジメチコーンまたはポリシリコーン-11で濃厚化したシクロメチコーンなどの濃厚化したシクロメチコーン組成物、またはDow Corning 9040 エラストマー混合物(先の2-940)などのシクロメチコーンおよびジメチコーン架橋ポリマーである。
【0031】
とりわけ、本発明の第2、第4および第6の態様のように、シリコーンオイルがエマルジョン中に存在する場合、例えば12から30の炭素原子を有する鉱油およびイソパラフィンのような低分子量炭化水素オイル、または植物油、またはそれらの混合物と併用してもよい。
【0032】
シリコーンオイル組成物
本発明の第1の態様のシリコーンオイル組成物では、一般的にソフトゲル適合性組成物は、1種またはそれ以上の所望により上記のとおり濃厚化されているシリコーンオイル、およびレチノールを内蔵させた微粒子、および所望によりアスコルビン酸を内蔵させた微粒子を含有する。一般的に、得られる組成物は、レチノール含量が、組成物の重量の少なくとも0.005%、特に少なくとも0.01%、とりわけ少なくとも0.02%であり;かつ5%未満、特に2%未満、とりわけ1%未満である。アスコルビン酸が存在する場合、アスコルビン酸含量は、一般的に、組成物の重量に対して、少なくとも0.01%、特に少なくとも0.1%、とりわけ少なくとも0.3%であり;かつ10%未満、特に5%未満、さらには3%未満、とりわけ約2%以下である。
【0033】
この組成物は、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤、保存剤などの付加的成分を、必要であればまたは所望により、一般的に組成物重量の1%未満の量で含有してもよく;さらにエステル類、オイル類、および可溶化剤を、一般的に組成物重量の10%未満の量で含有していてもよい。好適な酸化防止剤およびキレート剤は、前記のレチノールを内蔵させた微粒子について述べたようなものであり、;そして好適な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、並びにイソプロピルパラベンなどのパラベンおよびナトリウムブチルパラベンなどのそれらの塩、安息香酸およびその塩並びにエステル、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、イミダゾリジニル尿素などの尿素誘導体、およびDMDMヒダントイン、ソルビン酸およびその塩などを包含する。好適な着色剤および芳香剤は、組成物、ソフトゲルカプセルのゼラチンおよび投与コンテナーとの適合性がありさえすれば自由に選択することができる。
【0034】
この組成物は、一般的に、低粘度シリコーンオイル成分(群)およびレチノールを内蔵させた微粒子(さらに、存在すればアスコルビン酸を内蔵させた微粒子)および所望による付加的成分を混合して、均一にし、次いで高粘度シリコーンオイル成分(群)と混合して再び均一にし、芳香剤などの任意の揮発性成分を加え、脱気し、そして最終的に得られた組成物をソフトゲルカプセルまたは適切な投与コンテナー中に充填して調製する。
【0035】
ソフトゲルカプセルの充填は、当業者によく知られている方法で行なうことができ;一般的には、カプセル化する周囲に封鎖空間を形成する2枚の可塑化ゼラチンシートが供給される、回転式鋳型(rotary die)を使用して行なう。ソフトゲルのサイズは、長さ0.5cmから5cm、特に1cmから3cm、の範囲であり得;そして得られるカプセルのサイズは、0.1gから5g、特に0.3gから2g、とりわけ約1gであり得る。好ましくは、ソフトゲルを一端に“ねじ切り”または容易に切断できる“ネック”などの他の除去し得る要素を有するように形成し、組成物をソフトゲルから皮膚上へ簡単にかつ便利に投与できるようにする。
【0036】
投与コンテナーの充填および封止は、上記したThe Wiley Encyclopedia of Packaging Technologyに記載されているように包装技術でよく知られている方法、または当分野の他の文献方法で行なうことができる。サツシェイまたはパウチは、一般的に0.1gから5g、特に0.3gから2g、とりわけ約1gの収容力を有するであろう。好ましくは、サツシェイまたはパウチは、封止領域に刻み目またはカットを入れて形成させて、容易に開封できるようにし、組成物をコンテナーから皮膚上へ簡単にかつ便利に投与できるようにする。チューブおよびエアーレスポンプなどの複数用量の投与コンテナーは、一般的に5gから250g、特に10gから100g、とりわけ20gから50gの収容力を有するであろう。これらは通常の方法で充填し封止できる。何れの場合でも、組成物を光および酸素から保護する予防措置をとるのが好ましい。
【0037】
エマルジョン組成物
本発明の第2態様のエマルジョン組成物では、一般的に、ソフトゲル適合性組成物は、ポリエチレングリコールを含有する第1相および1種またはそれ以上のシリコーンオイルを含有する第2相を有するエマルジョン、レチノールを内蔵させた微粒子も含有するエマルジョン、および所望により、エマルジョンの第1相中に溶解または懸濁させた(“遊離”アスコルビン酸)、および/または、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子中に存在するアスコルビン酸、を含有するであろう。一般的に、得られる組成物中のレチノールの含量は、組成物の重量に対して、少なくとも0.005%、特に少なくとも0.01%、とりわけ少なくとも0.02%であり;かつ5%未満、特に2%未満、とりわけ1%未満であろう。アスコルビン酸が存在する場合、アスコルビン酸含量は、一般的に、組成物の重量に対して、少なくとも0.01%、特に少なくとも0.1%、とりわけ少なくとも0.3%であり;かつ10%未満、特に5%未満、さらには3%未満、とりわけ約2%以下であり、エマルジョン中に、および/またはアスコルビン酸を内蔵させた微粒子中に存在する。本発明のエマルジョン組成物として特に有利であるのは、;エマルジョンの第1相中に遊離アスコルビン酸を含み得ること、そのためアスコルビン酸が組成物中に存在する場合、少なくともその1部が一般的に“遊離”アスコルビン酸として存在することである。この組成物は、必要であればまたは所望により、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤、保存剤などの付加的成分を、一般的に、第1および第2エマルジョン相の両方または何れかに存在する組成物重量の1%未満の量で含有してもよい;そして各相に、相に適切な増粘剤を含有させてもよい。適切な酸化防止剤およびキレート剤は、前記のレチノールを内蔵させた微粒子について述べたものであり;第1エマルジョン相用の水溶性酸化防止剤(とりわけメタ重亜硫酸ナトリウム)、および第2エマルジョン相用の油溶性酸化防止剤を用いる。適切な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、およびイソブチルパラベンなどのパラベン類、およびナトリウムブチルパラベンなどのそれらの塩、安息香酸およびそれらの塩並びにエステル、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、イミダゾリジニル尿素などの尿素誘導体、およびDMDMヒダントイン、ソルビン酸およびその塩などが含まれる。適切な着色剤および芳香剤は、組成物、ソフトゲルカプセルのゼラチンおよび投与コンテナーとの適合性さえあれば、自由に選択することができる。
【0038】
第1のエマルジョン相は、PEG-8、PEG-20など、平均で1分子あたり4から150、好ましくは8から20のエチレンオキシドユニットを有する、1種またはそれ以上の低分子量ポリエチレングリコールまたはそれらの混合物を含んでおり、そしてこの相には、“遊離”アスコルビン酸、すなわちアスコルビン酸を内蔵させた微粒子中には見出せないアスコルビン酸、が溶解している。この第1相はグリセリンを含んでいてもよく、そしてエマルジョン重量に対して約10%までの水を含んでいてもよい。しかし、水は、ゼラチンのとりわけ昇温時の水中での溶解性のため、ソフトゲルカプセルの保存に一般的に有害であるので、本発明のエマルジョン中の実質量の水の使用をしっかりと監視しなければならない。水の量は、存在させる場合は、一般的に、エマルジョン重量の5%以下とする。第1相のポリエチレングリコールは、エマルジョン重量の20%から80%、好ましくは20%から50%存在させればよい。
【0039】
第2エマルジョン相は、前記の種類のシリコーンオイルを含むが、前記したように、所望により低分子量炭化水素オイルおよび/または植物油を含んでいてもよい。このシリコーンオイルは、一般的に、エマルジョンの重量の10%から50%、好ましくは20%から40%含ませる。
このエマルジョンは、エマルジョンを安定化させる目的で、通常ポリソルベート20またはポリソルベート80などのポリソルベート等の分散剤を含んでもよい。
【0040】
エマルジョンは、当業者によく知られている方法で調製することができる:一般的に第1(ポリエチレングリコール)相成分および分散剤を均一な溶液または分散液が得られるまで加熱しながら混合し(所望により多くの段階で、実施例3および4でさらに詳記するように)、第2(シリコーンオイル)相成分を均一な溶液または分散が得られるまで加熱しながら混合し(所望により多くの段階で)、それから第2相に第1相を撹拌しながら加え、第2相中に第1相があるエマルジョンを形成する。これらおよび全ての他の処理段階は、通常、例えば窒素などの不活性成分雰囲気下で行なわれ、そしてレチノールを含む全ての段階は、レチノールが紫外線にさらされるのを防ぐために黄色灯の下で行なわれる。このエマルジョンを撹拌しながら冷却する。一旦このエマルジョンを十分に冷却すると、均質化される;そしてレチノールおよびアスコルビン酸を内蔵させた微粒子、および芳香剤などの温度感受性または揮発性成分を加え、エマルジョン中に均一に分散させ、ソフトゲル適合性組成物を形成させる。このエマルジョン組成物は、シリコーンオイル組成物と同様の方法で脱気することができる。このソフトゲルカプセルおよび投与コンテナーにエマルジョンを前記の方法で充填することができる。
【0041】
本発明を下記の“調製”および“実施例”で例示説明する。
【0042】
調製1 22.5% レチノールを内蔵させた微粒子
レチノールを内蔵させた微粒子を以下の処方で調製した:
【表1】
1 レチノール混合物は、およそ、レチノール 45.0%、ポリソルベート20 51.25%、BHT 3.0%、およびBHA 0.75%を含む。
2 使用した微粒子はMicrosponge( 登録商標 )(Advanced Polymer Systems, Ine.)であり、重量平均粒子直径 20μm、表面積 225m2/g、および孔容積 1cm3/gの多孔性メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレート微粒子である。
【0043】
黄色灯の下で、このレチノール混合物、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸、EDTAジナトリウム、および没食子酸プロピルを、レチノール混合物50gに対してイソプロパノール 50gを使用して、イソプロパノール中に溶かした。この得られた溶液を窒素でパージし、微粒子と混合し、溶液が吸収されるまで撹拌した。一旦、溶液を微粒子に完全に吸収させ、溶媒を減圧下で取り除き、そしてを内蔵させた微粒子を窒素雰囲気下で褐色ガラスジャー中に保存した。
【0044】
調製2 50% アスコルビン酸を内蔵させた微粒子
アスコルビン酸を内蔵させた微粒子を以下の処方で調製した:
【表2】
1 使用した微粒子はMicrosponge( 登録商標 )(Advanced Polymer Systems, Ine.)であり、重量平均粒子直径 20μm、表面積 225m2/g、および孔容積 1cm3/gの多孔性メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレート微粒子である。
【0045】
アスコルビン酸、クエン酸、EDTAジナトリウム、没食子酸プロピル、およびメタ重亜硫酸ナトリウムを、アスコルビン酸 50gに対して水 83.3gを使用して水に溶かした;そして得られた溶液に微粒子を加えた。この溶液が微粒子に完全に吸収されたとき、微粒子を減圧下で乾燥して水を取り除いた。
【0046】
実施例1 シリコーン中にレチノール 0.3%を含む組成物
ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した:
【表3】
【0047】
このプロセスを窒素下および黄色灯の下で行なった。このレチノールを内蔵させた微粒子をシクロメチコーン中に分散させ、均一に混合した;そして得られた混合物をシクロメチコーンおよびシリコーン-11に加え、混合して均一にした。芳香剤を加え、さらに混合して均一にした。得られた組成物を減圧下で脱気し、(1)6ミニムねじ切りソフトゲルカプセル中に組成物 0.32gをそれぞれ充填し、組成物の重量に対して0.30%(20%過多量を有する)レチノールを含む生成物を得る、または(2)ホイルラミネートサツシェイ中に組成物 0.5gをそれぞれ充填する。
【0048】
実施例2 シリコーン中にレチノール 0.3%を含む組成物
ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した:
【表4】
【0049】
このプロセスを窒素下および黄色灯の下で行なった。このレチノールを内蔵させた微粒子、C12-15安息香酸アルキル、およびBHTをシクロメチコーン中に分散させ、均一に混合した;そしてこの得られた混合物をシクロメチコーンおよびポリシリコーン-11に加え、均一に混合した。芳香剤を加えて均一に混合した。得られた組成物を減圧下で脱気し、(1)6ミニムねじ切りソフトゲルカプセル中に組成物 0.32gをそれぞれ充填し、組成物の重量に対して0.30%(20%過多量を有する)レチノールを含む生成物を得る、または(2)ホイルラミネートサツシェイ中に組成物 0.5gをそれぞれ充填し、組成物の重量に対して0.30%(20%過多量を有する)レチノールを含む生成物を得る。
【0050】
実施例3 シリコーン中にレチノール 0.15%、およびアスコルビン酸 2%を含む組成物
ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した:
【表5】
【0051】
この組成物を調製し、レチノール浸漬ミクロスフェアおよびアスコルビン酸浸漬ミクロスフェア両方をシクロメチコーン中に分散したものを除いて、実施例1に記載の通りサツシェイ中に充填し、組成物の重量に対してアスコルビン酸 2%およびレチノール 0.15%(20%過多量)を含む生成物を得た。
【0052】
実施例4 エマルジョン中にレチノール 0.15%を含む組成物
ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した:
【表6】
【表7】
【0053】
このプロセスを窒素下および黄色灯の下で行なった。PEG-20、PEG-8、およびグリセリンを65℃に加熱し、均一に混合した(相1A)。水、EDTAジナトリウム、およびクエン酸を連続的に撹拌しながら45℃に加熱し、全ての成分を溶かし(相1B)、そして相1Bを相1Aに65℃加熱で撹拌しながら加えた。glycereth-7 トリアセテート、ポリソルベート20、およびベンジルアルコールを65℃に加熱し、均一に混合し(相1C)、そして相1Cを相1A/Bに撹拌しながら加えた。シクロメチコーンおよびジメチコーンコポリオール、tribehenin、シクロメチコーンおよびジメチコノール、フェニルトリメチコーン、およびBHTを65℃に加熱し、均一に撹拌した(相2A)。シクロメチコーン、酢酸トコフェロール、イソプロピルパラベン/イソブチルパラベン/ブチルパラベン、およびビサボロールを65℃に加熱して撹拌し(相2B)、そして相2Bを相2Aに均一に撹拌しながえら加えた。相1A/1B/1Cを相2A/2Bに激しく撹拌しながら加えてきめの粗いエマルジョンを形成し、そしてaluminum starch octenylsuccinateを加えて撹拌した。このエマルジョンを35℃に冷却する。このエマルジョンを均一化し、レチノールを内蔵させた微粒子を加える。得られた組成物を減圧下で脱気し、そして(1)6ミニムねじ切りカプセルに実施例1のとおり充填する、または(2)組成物15gをバリヤーポリマーチューブに充填する。
【0054】
実施例5 エマルジョン中にレチノール 0.15%、およびアスコルビン酸 1%(遊離)を含む組成物
ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した:
【表8】
【表9】
【0055】
様々な成分を、アスコルビン酸を相1Aに加える以外は実施例3のとおり混合する;そして得られた組成物を減圧下で脱気し、そして(1)6ミニムねじ切りカプセルに実施例1のとおり充填する、または(2)組成物30gをエアレスポンプに充填する。
【0056】
実施例6 エマルジョン中にレチノール 0.15%、およびアスコルビン酸 1%(遊離)/1%(浸漬)を含む組成物
ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した:
【表10】
【表11】
【0057】
様々な成分を、アスコルビン酸を相1Aに加えそしてアスコルビン酸を内蔵させた微粒子をレチノールを内蔵させた微粒子に加える以外は実施例3のとおり混合する;そして得られた組成物を減圧下で脱気し、そして(1)6ミニムねじ切りカプセルに充填する、または(2)実施例1のとおりホイルサツシェイに充填する。
【0058】
本発明を特定の実施態様および実施例と関連させて記載しているが、当業者に明らかであるように、この開示に関して、開示した特定の物質および技術の均等物もまた本発明に適用することができ;そしてそれらの均等物は本願請求範囲内に含まれる。
Claims (29)
- (a)ソフトゼラチンシェル;および
(b)以下を含むシェル中の充填物質:
(i)所望により濃厚化したシリコーンオイル、
(ii)レチノールを内蔵させた微粒子(ここで、該レチノールを内蔵させた微粒子は、アスコルビン酸を、該レチノールを内蔵させるために微粒子中に染み込ませるレチノール含有組成物に対して0.01%から10重量%の範囲で含み得る)、および
(iii)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子(ここで、該アスコルビン酸を内蔵させた微粒子は、アスコルビン酸を、該アスコルビン酸を内蔵させた微粒子に対して10から70重量%含み得る)
を含む、レチノールおよびアスコルビン酸を含有する、ソフトゲル製剤。 - (a)ソフトゼラチンシェル;および
(b)以下を含むシェル中の充填物質:
(i)所望により濃厚化したシリコーンオイル、
(ii)充填物質中のレチノール含量が0.005%から5%重量となるような、量およびレチノール含量を有するレチノールを内蔵させた微粒子、および
(iii)充填物質中のアスコルビン酸含量が0.01%から10%重量となるような、量およびアスコルビン酸含量を有するアスコルビン酸を内蔵させた微粒子
を含む、請求項1に記載の製剤。 - 所望により濃厚化したシリコーンオイルが、ジメチコーン、シクロメチコーン、またはそれらの混合物を含むものである、請求項1に記載の製剤。
- 所望により濃厚化したシリコーンオイルが、シクロメチコーンおよび高分子量ポリジメチルシロキサン、ポリシリコーン-11、シクロメチコーンおよびジメチコーン架橋ポリマー、またはそれらの混合物を含むものである、請求項1に記載の製剤。
- 微粒子が重量平均直径50μm以下のものである、請求項1に記載の製剤。
- 微粒子が重量平均直径20μmのものである、請求項5に記載の製剤。
- 微粒子が、スチレン/ジビニルベンゼンコポリマー、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレートコポリマー、またはラウリルメタクリレート/エチレングリコールジメタクリレートコポリマーである、請求項1に記載の製剤。
- 該充填物質が、さらに、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤および保存剤から選択される、少なくとも1種の付加的成分を含むものである、請求項1に記載の製剤。
- 充填物質のレチノール含量が0.02%から1%重量である、請求項2に記載の製剤。
- 充填物質のアスコルビン酸含量が0.3%から3%重量である、請求項2に記載の製剤。
- (a)ソフトゼラチンシェル;および
(b)以下を含むシェル中の充填物質:
(i) ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含むエマルジョン、
(ii)レチノールを内蔵させた微粒子(ここで、該レチノールを内蔵させた微粒子は、アスコルビン酸を、該レチノールを内蔵させるために微粒子中に染み込ませるレチノール含有組成物に対して0.01%から10重量%の範囲で含み得る)、および
(iii)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子(ここで、該アスコルビン酸を内蔵させた微粒子は、アスコルビン酸を、該アスコルビン酸を内蔵させた微粒子に対して10から70重量%含み得る)
を含む、ソフトゲル製剤。 - (a)ソフトゼラチンシェル;および
(b)以下を含むシェル中の充填物質:
(i)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含むエマルジョン、
(ii)充填物質中のレチノール含量が0.005%から5%重量となるような、量およびレチノール含量を有するレチノールを内蔵させた微粒子、および
(iii)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子において、充填物質中のアスコルビン酸含量が0.01%から10%重量となるような、量およびアスコルビン酸含量を有するアスコルビン酸を内蔵させた微粒子
を含む、請求項11に記載の製剤。 - 微粒子が重量平均直径50μm以下のものである、請求項11に記載の製剤。
- 微粒子が重量平均直径20μmのものである、請求項13に記載の製剤。
- 微粒子が、スチレン/ジビニルベンゼンコポリマー、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレートコポリマー、またはラウリルメタクリレート/エチレングリコールジメタクリレートコポリマーである、請求項11に記載の製剤。
- 該充填物質が、さらに、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤および保存剤から選択される、少なくとも1種類の付加的成分を含むものである、請求項11に記載の製剤。
- エマルジョンがエマルジョン重量の10%以下の水を含むものである、請求項11に記載の製剤。
- 充填物質のレチノール含量が0.02%から1%重量である、請求項11に記載の製剤。
- 充填物質の全アスコルビン酸含量が0.3%から3%重量である、請求項11に記載の製剤。
- (a)ソフトゼラチンシェル;および
(b)以下を含むシェル中の充填物質:
(i)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイル、および、充填物質重量の0.1%から10%存在するアスコルビン酸を含むエマルジョン
(ii)レチノールを内蔵させた微粒子(ここで、該レチノールを内蔵させた微粒子は、アスコルビン酸を、該レチノールを内蔵させるために微粒子中に染み込ませるレチノール含有組成物に対して0.01%から10重量%の範囲で含み得る)、および
(iii)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子(ここで、該アスコルビン酸を内蔵させた微粒子は、アスコルビン酸を、該アスコルビン酸を内蔵させた微粒子に対して10から70重量%含み得る)
を含む、ソフトゲル製剤。 - (a)ソフトゼラチンシェル;および
(b)以下を含むシェル中の充填物質:
(i)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイル、および充填物質重量の0.1%から10%で存在するアスコルビン酸を含むエマルジョン、
(ii)充填物質中のレチノール含量が0.005%から5%重量となるような、量およびレチノール含量を有するレチノールを内蔵させた微粒子、および
(iii) アスコルビン酸を内蔵させた微粒子において、充填物質中のアスコルビン酸含量が0.01%から10%重量となるような、量およびアスコルビン酸含量を有するアスコルビン酸を内蔵させた微粒子
を含む、請求項20に記載の製剤。 - 微粒子が重量平均直径50μm以下のものである、請求項20に記載の製剤。
- 微粒子が重量平均直径20μmのものである、請求項22に記載の製剤。
- 微粒子が、スチレン/ジビニルベンゼンコポリマー、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレートコポリマー、またはラウリルメタクリレート/エチレングリコールジメタクリレートコポリマーである、請求項20に記載の製剤。
- 該充填物質が、さらに、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤および保存剤から選択される、少なくとも1種の付加的成分を含むものである、請求項20に記載の製剤。
- エマルジョンがエマルジョン重量の10%以下の水を含むものである、請求項20に記載の製剤。
- 充填物質のレチノール含量が0.02%から1%重量である、請求項20に記載の製剤。
- 充填物質の全アスコルビン酸含量が0.3%から3%重量である、請求項20に記載の製剤。
- エマルジョンのアスコルビン酸含量が充填物質の0.3%から3%重量である、請求項28に記載の製剤。
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