ES2211075T3 - Composicion compatible con gelatina blanda que contiene retinol. - Google Patents
Composicion compatible con gelatina blanda que contiene retinol.Info
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Abstract
Cápsula de gelatina blanda que contiene una composición compatible con gelatina blanda, que comprende: a) un aceite de silicona; y b) micropartículas impregnadas con retinol.
Description
Composición compatible con gelatina blanda que
contiene retinol.
Esta invención está relacionada con una cápsula
de gelatina blanda que contiene una composición compatible con
gelatina blanda que contiene retinol y, opcionalmente, ácido
ascórbico.
El retinol, juntamente con otros retinoides, ha
disfrutado de una creciente popularidad como ingrediente activo en
composiciones para el cuidado de la piel, especialmente para acné,
foto envejecimiento y daños provocados por el sol. Sin embargo, el
retinol, más que lo que ocurre con otros retinoides, tiende a
descomponerse durante la exposición a la luz, al calor y al oxígeno.
El problema de la descomposición ha sido solventado, de alguna
manera, mediante la formulación del retinol con agentes
antioxidantes y agentes quelantes y almacenándolo en recipientes
coloreados u opacos, y en diversas patentes y solicitudes
publicadas, por ejemplo,
Los documentos
WO-A-93/00085 y
EP-A-0440398 y 0586106, todas ellas
de Johnson & Johnson, describen emulsiones de agua en aceite que
contienen retinol, acerca de las cuales se afirma que son estables.
El documento EP-A-0781551, de
Advanced Polymer Systems, describe una emulsión de aceite en agua
que contiene retinol, en la cual el retinol se encuentra retenido
dentro de los poros de micropartículas sólidas poliméricas porosas.
Las descripciones efectuadas en estos y en otros documentos a los
cuales se hace referencia en esta solicitud son incorporados a la
presente a título de referencia.
Las formulaciones a base de gelatina blanda
(cápsulas de gelatina blanda) han adquirido recientemente un gran
interés en a formulación de productos para aplicación a la piel,
debido a que la gelatina blanda proporciona un atractivo sencillo
procedimiento de uso para la dispensación del producto.
Habitualmente, estas gelatinas blandas contienen entre 0,1 mL y 2
mL de material de relleno y disponen de un dispositivo de apertura
por torsión u otro dispositivo extraíble, en un extremo, para la
dispensación del material de relleno. Las citadas gelatinas blandas
pueden ser preparadas a través de procedimientos bien conocidos para
la preparación de gelatinas blandas para formulaciones de
dosificación oral, a saber, mediante el encapsulamiento del material
de relleno entre dos láminas de gelatina, a medida que pasa entre
un par de cilindros troquelados que presentan cavidades
superficiales formateadas para proporcionar la forma deseada de la
gelatina blanda resultante.
No obstante, resulta bien conocido en el estado
de la técnica que las gelatinas blandas no modificadas resultan
incompatibles con el agua y que las emulsiones habituales, ya sean
de agua en aceite o de aceite en agua, degradan la corteza de
gelatina de una gelatina blanda.
El documento
US-A-5.587.149 (Punto et al.)
describe una formulación de gelatina blanda para ingredientes
activos solubles en agua, tales como ácido ascórbico (vitamina C),
en la cual el material de relleno comprende una emulsión de la cual
una primera fase incluye un fluido de silicona.
El documento
US-A-5.703.122 describe una
composición dermatológica que comprende un ingrediente activo, tal
como un retinoide, y un componente ácido ascórbico, en una cantidad
eficaz para reducir la irritación provocada por el ingrediente
activo.
Resultaría valioso disponer de una composición
compatible con gelatina blanda, conteniendo retinol, y de una
composición conteniendo retinol y ácido ascórbico y de envases para
dispensación conteniendo tales formulaciones.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona una cápsula de gelatina blanda que contiene una
composición compatible con la gelatina blanda, según la
reivindicación 1. Opcionalmente, el aceite de silicona puede ser
espesado. La composición compatible con gelatina blanda puede
también contener micro partículas impregnadas con ácido
ascórbico.
En una realización, la cápsula de gelatina blanda
contiene una composición compatible con la gelatina blanda que
contiene retinol y, opcionalmente, ácido ascórbico, que
comprende:
- a)
- una emulsión que comprende un polietilenglicol y un aceite de silicona y, opcionalmente, entre el 0,01 y el 10% en peso de la emulsión de ácido ascórbico, y
- b)
- micropartículas impregnadas con retinol, y opcionalmente,
- c)
- micropartículas impregnadas con ácido ascórbico.
Las realizaciones de la invención, descritas más
adelante, contienen composiciones compatibles con gelatina blanda
para retinol y para retinoides y ácido ascórbico, en las cuales el
retinol y el ácido ascórbico, si se encuentran presentes, se
localizan en la composición que impregna las micropartículas
porosas. Otras realizaciones contienen composiciones compatibles con
gelatina blanda para retinol y para retinol y ácido ascórbico, en
las cuales el retinol se encuentra presente en la composición
impregnada en las partículas micro porosas y el ácido ascórbico, en
el caso de encontrarse presente, se encuentra en la composición, ya
sea en forma libre y/o impregnado en las micro partículas porosas.
Las composiciones son estables y resultan cosméticamente aceptables
por vía tópica y resultan también estables in gelatina blanda,
proporcionando, como consecuencia, formas tópicas atractivas para
retinol, y para retinol y ácido ascórbico, en envases convenientes
de un único uso.
Las bandas numéricas proporcionadas en la
memoria, tales como las bandas de tamaño y similares, deben ser
consideradas como aproximadas, salvo manifestación específica.
Los nombres de los ingredientes han sido tomados
del International Cosmetic Ingredient Handbook, 3rd. Edition,
1995.
El término transicional "comprenden" es un
término de terminación abierta sinónimo de "incluyen" y no
excluye elementos adicionales no mencionados.
Según la presente invención, una composición
compatible con gelatina blanda se encuentra contenida en una cápsula
de gelatina blanda. Para contener composiciones compatibles con
gelatina blanda, resultan también adecuados otros tipos de
recipientes dispensadores, pero tan solo las cápsulas de gelatina
blanda están de acuerdo con la presente invención. Los recipientes
dispensadores resultan bien conocidos en la técnica del envasado y
entre los recipientes adecuados se incluyen los tubos (del tipo
ampliamente utilizado para contener formulaciones tópicas,
cosméticos y similares), bombas sin aire, saquitos o bolsas y
similares. Entre los citados recipientes se incluyen los
"recipientes barrera", los cuales son recipientes dispensadores
construidos a partir de materiales tales que, una vez rellenados
con la composición y seleccionados, evitan de una manera eficaz el
contacto de la composición con el oxígeno atmosférico y con la luz,
y como consecuencia evitan o minimizan la degradación oxidativa o
fotocatalizada de la formulación. Preferiblemente, cualquier espacio
libre dentro del recipiente dispensador una vez rellenado con el
contenido deseado de la composición, se rellena con gas inerte, tal
como nitrógeno o gases raros, por ejemplo, argón. Un gas inerte
preferido es nitrógeno. El rellenado de un recipiente dispensador
con gas inerte y el sellado implica que el oxígeno se considere lo
suficientemente eliminado y excluido del recipiente como para
considerar minimizada la degradación oxidativa de la
composición.
Los recipientes barrera son bien conocidos en la
técnica del envasado; y son ampliamente utilizados para el
almacenaje y el pre-envasado de materiales
sometidos a degradación oxidativa o degradación fotocatalizada. Los
citados recipientes se preparan habitualmente a partir de
co-extrusiones poliméricas, en las cuales una o más
de las capas de polímero es un "polímero barrera",
habitualmente definido como un polímero que tiene una permeabilidad
al oxígeno por debajo de aproximadamente 40
cm^{3}.\mum/(m^{2}.d.hPa) a 23ºC. Los polímeros barrera y su
utilización se describen en el artículo titulado "Barrier
Polymers" en The Wiley Enciclopedia of Packaging Technology,
M.Baker, Ed., John Wiley and Sons, New York, 1986. Los citados
recipientes son también preparados habitualmente a partir de hojas
metálicas laminadas (laminados poliméricos en los cuales una o más
de las capas es una hoja de metal, especialmente una hoja de
aluminio o una capa polimérica metalizada); y puede también
contener otras capas no poliméricas. Los recipientes barrera pueden
ser preparados de diversas formas, pero las formas que resultan
particularmente aplicables a la presente invención son las
pre-formadas o las formas basadas en el relleno y
sellado de bolsas o saquitos, tubos, bombas sin aire y similares.
Los mismos pueden ser rellenados y sellados a través de
procedimientos bien conocidos en la técnica del envasado, por
ejemplo, tubos ya cerrados o tubos cerrados y sellados abiertos en
el extremo del fondo son rellenados desde el extremo abierto y
cerrados a través de cualquier medio que resulte adecuado,
habitualmente por medio de sellado en caliente (calentamiento ya
sea mediante conducción directa, aplicable a la totalidad de
materiales o mediante calentamiento inductivo, aplicable si una
lámina de metal o laminado metálico se encuentra presente en el
área del recipiente que tiene que ser sellado).
Un recipiente dispensador particularmente
conveniente es una bolsa o saquito obtenido a partir de un laminado
metálico, dado que estos recipientes son ya ampliamente utilizados
como recipientes para muestra o para dosis unitaria para
medicaciones tópicas y pueden ser rellenados adecuadamente con la
composición y sellados mediante maquinaria de envasado
automatizada.
Las micropartículas adecuadas para esta invención
son las micropartículas poliméricas insolubles en agua, sólidas, con
una red de poros interconectados abierta a la superficie de la
partícula, proporcionando sustancialmente plena comunicación entre
el espacio del poro interno y la superficie exterior de la
partícula. Micropartículas de este tipo y procedimientos para su
preparación se describen en los documentos US Nºs. 4.690.825 (Won),
4.873.091 (Jankower et al., ), 5.073.365 (Katz et
al.) y 5.145.675 (Won).
Las micropartículas porosas son generalmente de
forma esférica y presentan un diámetro promedio ponderado de entre
menos de 1 \mum y 500 \mum o más, particularmente entre 5 \mum
y 100 \mum, más particularmente entre 10 \mum y 50\mum,
especialmente aproximadamente 20 \mum. Las dimensiones del poro
dentro de las micropartículas pueden variar, dependiendo las
dimensiones óptimas de los polímeros utilizados para formar las
micropartículas y de las características difusoras del material que
tiene que ser impregnado. Los volúmenes de poro habituales están
comprendidos entre 0,01 cm^{3}/g y 4 cm^{3}/g, particularmente
entre 0,1 cm^{3}/g y 2 cm^{3}/g: las áreas superficiales
habituales están comprendidas entre 1 m^{2}/g y 500 m^{2}/g,
particularmente entre 20 m^{2}/g y 350 m^{2}/g y los diámetros
de poro habituales están comprendidos entre 0,0001 \mum y 3
\mum, particularmente entre 0,003 \mum y 1 \mum. El diámetro
promedio de las micropartículas puede ser determinado por medio de
sedimentación o por medio de un medidor con rayo láser; el volumen
del poro puede ser determinado por medio de intrusión de mercurio;
y el área superficial determinada a través de adsorción de nitrógeno
(el procedimiento BET).
Las micropartículas porosas están compuestas de
polímeros orgánicos y se forman mediante la polimerización por
suspensión de una mezcla de monómeros monoetilénicamente insaturados
y polietilénicamente insaturados, en presencia de un porógeno (un
agente formador de poros), tal como se describe en las patentes
listadas anteriormente. Entre los monómeros insaturados
etilénicamente adecuados para la formación de micropartículas para
ser utilizadas en esta invención se incluyen estireno,
etilvinilbenceno, viniltolueno, ácido acrílico y sus ésteres, tales
como acrilato de etilo, ácido metacrílico y sus ésteres, tales como
metacrilato de metilo y metacrilato de laurilo, ésteres vinílicos,
tales como acetato de vinilo, propionato de vinilo, estearato de
vinilo y laurato de vinilo, cetonas vinílicas, tales como
vinilmetilcetona y metilisopropenilcetona, y éteres vinílicos, tales
como vinil-metil-éter y similares. Entre los
monómeros polietilénicamente insaturados adecuados para la formación
de las micro partículas de la presente invención se incluyen el
divinilbenceno, divinil cetona, divinil sulfona, ésteres
polivinílicos o polialílicos de ácidos dibásicos o polibásicos,
tales como sebacato de divinilo, adipato de dialilo, ftalato de
dialilo, sebacato de dialilo, éteres polivinílicos o polialílicos de
dioles o polioles , tales como
etilenglicol-divinil-éter y
dietilenglicol-dialil-éter, ésteres poliacrilato o
polimetacrilato de dioles o de polioles, tales como dimetacrilato
de etilenglicol, diacrilato de polietilenglicol, trimetacrilato de
trimetilolpropano, y similares. Habitualmente, el monómero
insaturado monoetilénicamente estará presente en una proporción de
entre el 20 y el 80% de la mezcla de monómeros, formando el monómero
polietilénicamente insaturado el resto de la mezcla. Entre las
mezclas de monómeros preferidas se incluye estireno/divinilbenceno,
estearato de vinilo/divinilbenceno, metacrilato de
metilo/dimetacrilato de etilenglicol y metacrilato de
laurilo/dimetacrilato de etilenglicol.
La mezcla de monómeros, conjuntamente con el
porógeno, que está habitualmente constituido por un hidrocarburo de
punto de ebullición moderadamente bajo, tal como heptano o tolueno,
y un catalizador de polimerización, tal como un peróxido, son
añadidos a una fase acuosa, conteniendo habitualmente un
dispersante y se agitan para formar una suspensión de la fase
orgánica en la fase acuosa con gotitas del tamaño deseado del las
partículas resultantes. Continuando con el calentamiento y la
continua agitación se polimerizan los monómeros para formar
micropartículas porosas sólidas que tienen los poros rellenados con
el porógeno. Las micropartículas son filtradas, lavadas con agua
para eliminar el dispersante y después con disolventes orgánicos
volátiles tales como isopropanol, para eliminar los monómeros no
reaccionados y el porógeno, y después secadas al vacío para
proporcionar las micropartículas porosas.
Micropartículas de estas características pueden
obtenerse comercialmente en Advanced Polymer Systems, Inc. Bajo la
marca Microsponge®.
Las micropartículas impregnadas con retinol
adecuadas para ser utilizadas en esta invención pueden ser
preparadas mezclando las micropartículas con la solución que
contiene retinol y eliminando subsiguientemente el disolvente.
Habitualmente, las micropartículas impregnadas con retinol tendrán
un contenido en retinol comprendido entre el 1 y el 50%,
particularmente entre el 10 y el 30%, especialmente alrededor del
20% en peso de las partículas impregnadas; y habitualmente
contienen un exceso de retinol (hasta un 20%) para asegurar una
adecuada potencia después del almacenamiento.
El retinol es preferiblemente impregnado dentro
de las micropartículas en forma de composición retinoide que
contiene ingredientes adicionales, tales como antioxidantes y
agentes quelantes. Habitualmente, la composición de retinoide
comprenderá entre el 5 y el 95% en peso de retinol, más
habitualmente, entre el 10 y el 70% en peso de retinol.
Frecuentemente, el retinol será una mezcla de retinol comercial
conteniendo un antioxidante, tal como hidroxitolueno butilado, y un
dispersante, tal como polisorbato 20, además de retinol; y a esa
mezcla de retinol le serán añadidos ingredientes adicionales.
Entre los ingredientes adicionales habituales
opcionales en la composición de retinol se incluyen antioxidantes.
Pueden utilizarse tanto antioxidantes solubles en agua como
antioxidantes solubles en aceite. Entre los ejemplos de
antioxidantes solubles en agua se incluyen el ácido ascórbico y sus
sales, tales como ascorbato sódico, el ácido isoascórbico y sus
sales, sulfito sódico, metabisulfito sódico, tiosulfito sódico,
tioles, tales como tioglicerol, thiourea, ácido tioglicólico y
cisteina. Entre los ejemplos de antioxidantes solubles en aceite se
incluyen el BHT (hidroxitolueno butilado), el BHA (hidroxianisol
butilado), el tocoferol (vitamina E), acetato de tocoferilo, el
palmitato de ascorbilo, la hidroquinona, la
di-t-butilhidroquinona, el galato de
propilo, y similares. La cantidad de antioxidante puede variar, y
ello no representa un punto crítico para la invención, siempre y
cuando se encuentre presente la suficiente cantidad para
proporcionarle al retinol la deseada estabilidad. En la mayoría de
las aplicaciones, resultará apropiada una cantidad que represente
entre el 0,01 y el 10% en peso de la composición de retinoide.
Otros ingredientes opcionales en la composición
retinoide incluyen agentes quelantes, tales como el EDTA (ácido
etilendiaminotetraacético) y sus sales, por ejemplo, EDTA disódico,
NTA trisódico, ácido etidrónico y sus sales, dihidroxietilglicinato
sódico, ácido cítrico y sus sales, y similares. La cantidad de
agente quelante puede igualmente variar y no resulta crítica para
esta invención y, en la mayoría de las aplicaciones, resultará
suficiente una cantidad que represente entre el 0,01 y el 1% en
peso de la composición retinoide.
Habitualmente, el retinol (mezcla de retinol) y
cualquier ingrediente adicional se disolverán en un disolvente
orgánico volátil, tal como un alcohol inferior o una cetona
inferior, por ejemplo, isopropanol o acetona y la solución se mezcla
con las micropartículas, a los efectos de que la misma sea
absorbida en el interior de los poros de las micropartículas. Una
vez las micropartículas han absorbido la solución, el disolvente es
eliminado por evaporación, habitualmente en condiciones de presión
reducida y, opcionalmente, con calentamiento moderado, evitando
temperaturas excesivas que puedan acelerar la descomposición o la
oxidación del retinol.
Debido a la sensibilidad el retinol a la luz,
especialmente a la luz ultravioleta, al calor y al oxígeno, el
retinol y todas las composiciones que lo contienen serán
habitualmente manipuladas con luz amarilla y el recipientes
coloreados u opacos y en atmósfera libre de oxígeno, por ejemplo, en
atmósfera de nitrógeno o de otro gas inerte. Los disolventes serán
habitualmente desgasificados y/o purgados con nitrógeno con
anterioridad a su utilización, las composiciones y composiciones
intermedias desgasificadas y los recipientes de almacenamiento
purgados con nitrógeno, tanto antes como después del rellenado con
una composición que contenga retinol, tal como micro esferas
impregnadas con retinol y composiciones que contengan retinol.
Las micropartículas impregnadas con ácido
ascórbico pueden ser preparadas de la misma manera que la descrita
anteriormente para las micro esferas impregnadas de retinol, con la
excepción de las diferencias ocasionadas por la relativamente
superior estabilidad del ácido ascórbico y su solubilidad en agua.
Por consiguiente, el ácido ascórbico y cualquiera de los
ingredientes adicionales opcionales, tales como los agentes
antioxidantes y quelantes son disueltos en agua, conteniendo
opcionalmente un alcohol inferior, y las micropartículas son
mezcladas con la solución resultante, a los efectos de que la misma
sea absorbida en los poros de las micropartículas. El disolvente en
eliminado a presión reducida. Habitualmente, las micropartículas
impregnadas con ácido ascórbico tendrán un contenido en ácido
ascórbico entre el 10 y el 70%, particularmente entre el 30 y el
60%, especialmente alrededor del 50% en peso de las micropartículas
impregnadas.
El término "aceite de silicona" se utiliza
en la presente con su habitual significado de un polímero líquido
conteniendo siloxano. Los polialquilsiloxanos y los
polialquilfenilsiloxanos son aceites de silicona utilizados en esta
invención, teniendo viscosidades dinámicas comprendidas entre menos
de 1 hasta más grande que 10^{7} centistokes, a 25ºC. Los aceites
de siloxano de baja viscosidad adecuados son los polímeros cíclicos
de dimetilsiloxano que contienen entre tres y seis (habitualmente
cuatro o cinco) unidades siloxano en el anillo, identificados
habitualmente como ciclometiconas. Se dispone de diversas
ciclometiconas, teniendo diferentes proporciones de los componentes
trímeros, tetrámeros, pentámeros y hexámeros. Entre otros aceites
de silicona de baja viscosidad adecuados se incluyen los
polidimetilsiloxanos inferiores (dimeticonas), tales como el
hexametildisiloxano y polialquilfenilsiloxanos, tales como las
fenildimeticonas. Entre otros aceites de silicona adecuados se
incluyen el dimeticonol, la dimeticona copoliol. La laurilmeticona,
la laurilmeticona copoliol, la cetildimeticona copoliol y similares.
Entre los ejemplos se incluyen Dow Coming 200 (dimeticona,
disponible en diversas viscosidades), 244, 245, 344 y 345
(ciclometicona), Q2-5200 (lauril dimeticona
copoliol), 3225C (ciclometicona y dimeticona copoliol) y otras
mezclas de ciclometiconas y dimeticonol, 1403 (dimeticona y
dimeticonol), y Abil WE 09 (isostearato de poliglicerol/cetil
dimeticona copoliol/laurato de hexilo).
De manera opcional y deseable, cuando no forma
parte de una emulsión, el aceite de silicona utilizado en esta
invención es espesado o gelificado para incrementar su viscosidad.
Entre los agentes espesantes adecuados se incluye la sílice de
combustión y otros agentes espesantes anhidros y agentes espesantes
preferidos, especialmente cuando el aceite de silicona no forma
parte de una emulsión, son los polisiloxanos de elevada viscosidad,
tales como las dimeticonas y las fenildimeticonas de elevado peso
molecular. Son agentes espesantes adecuados, el General Electric
SE-30, una dimeticona de elevado peso molecular con
aspecto de goma, que tiene una viscosidad comprendida entre
10^{5} y 4 x 10^{6} centipoises, y el General Electric Vicasil,
otra dimeticona de elevado peso molecular. Habitualmente, la
cantidad de agente espesante presente en el aceite de silicona
estará comprendida entre aproximadamente el 0,5y el 40%, más
habitualmente alrededor del 10%, en peso del total de contenido en
silicona.
Pueden también utilizarse mezclas de dimeticonas
de elevada y baja viscosidad, tales como Dow Corning
X2-1146 A.
Un aceite de silicona preferido es una
composición de ciclometicona espesada, tal como la ciclometicona
espesada con una dimeticona o polisilicona-11 de
elevado peso molecular, o una ciclometicona y un polímero cruzado
de dimeticona, tal como la mezcla elastómera Dow Corning 9040
(antiguamente 2-940).
Especialmente cuando el aceite de silicona se
encuentra presente en una emulsión, puede ir acompañado de un
aceite hidrocarburo de bajo peso molecular, por ejemplo, teniendo
entre 12 y 30 átomos de carbono, tal como aceite mineral e
isoparafina, o un aceite vegetal, o una de sus mezclas.
En las composiciones de aceite de silicona del
primer aspecto de la invención, habitualmente, la composición
compatible con la gelatina blanda contendrá uno o más aceites de
silicona, opcionalmente espesados tal como se ha descrito
anteriormente y micropartículas impregnadas con retinol y,
opcionalmente, micro partículas impregnadas con ácido ascórbico.
Habitualmente, la composición resultante tendrá un contenido en
retinol de al menos el 0,005%, particularmente de al menos el 0,01%,
más particularmente de al menos el 0,02%; y menos del 5%,
particularmente menos del 2%, más particularmente menos del 1% en
peso de la composición. El contenido en ácido ascórbico, si
concurre el caso de que se encuentre presente el citado ácido, será
habitualmente de aproximadamente al menos el 0,01%, particularmente
de al menos del 0,1%, más particularmente de al menos el 0,3%; y
menos del 10%, particularmente menos del 5%, más particularmente
menos del 3%, especialmente no más de aproximadamente el 2% en peso
de la composición.
La composición puede contener también
ingredientes adicionales, tales como antioxidantes, agentes
quelantes, colorantes, fragancias, conservantes, y similares, según
resulte necesario o deseado, habitualmente en cantidades situadas
por debajo del 1% en peso de la composición y puede contener también
ésteres, aceites, y solubilizantes, habitualmente en cantidades por
debajo del 10% en peso de la composición. Entre los agentes
antioxidantes y quelantes se encuentran los anteriormente
mencionados en relación con las previamente impregnadas
micropartículas; y entre los conservantes adecuados se incluyen los
parabenos, tales como metilparabeno, propilparabeno,
isopropilparabeno, butilparabeno e isobutilparabeno y sus sales,
tales como butilparabeno sódico, ácido benzoico y sus sales y
ésteres, alcohol bencílico, derivados de urea, tales como
diazolidinil urea, imidazolidinil urea e hidantoina DMDM, ácido
sórbico y sus sales y similares. Los colorantes y fragancias
adecuados será cuestión de elección, siempre y cuando únicamente
sean compatibles con la composición, la gelatina de la cápsula de
gelatina blanda y el recipiente dispensador.
La composición se prepara habitualmente mediante
el mezclado del componente(s) de aceite de silicona de baja
viscosidad con las partículas impregnadas con retinol (y las
partículas impregnadas con ácido ascórbico, si se encuentran
presentes) con ingredientes opcionales adicionales hasta obtener la
uniformidad, seguido del mezclado con el componente(s)
aceite de silicona de elevada viscosidad, mezclando de nuevo hasta
obtener la uniformidad, añadiendo componentes volátiles, tales como
fragancias, desgasificación, y ,finalmente, llenado con la
composición resultante el interior de las cápsulas de gelatina
blanda.
El rellenado de las cápsulas de gelatina blanda
puede ser logrado a través de procedimientos bien conocidos en la
técnica, utilizando habitualmente un troquelador rotatorio
alimentado desde dos laminas de gelatina plastificada, las cuales
forman una cámara sellada alrededor del material que está siendo
encapsulado. El tamaño de las gelatinas blandas puede oscilar entre
0,5 cm y 5 cm de longitud, particularmente entre 1 cm y 3 cm y el
volumen de la cápsula resultante puede estar comprendido entre 0,1 g
y 5 g, particularmente entre 0,3 g y 2 g, especialmente
aproximadamente 1 g. Preferiblemente, la gelatina blanda se forma
para disponer de una característica de "apertura por torsión"
u otra característica extraíble de algún modo, tal como un
"cuello" que pueda ser cortado con facilidad en un extremo, a
los efectos de que la composición pueda ser fácilmente y
convenientemente dispensada desde la gelatina blanda hacia la
piel.
La composición podría ser también ubicada en el
interior de un recipiente dispensador que no estuviese de acuerdo
con la presente invención. Ello puede conseguirse a través de
procedimientos bien conocidos en la técnica del envasado, tal como
se describe en The Wiley Enciclopedia of Packaging Technology,
mencionada anteriormente o a través de otras referencias en el
estado de la técnica. Los saquitos y las bolsas tendrán
habitualmente una capacidad de entre 0,1 y 5 g, particularmente
entre 0,3 y 2 g, especialmente aproximadamente 1 g. Preferiblemente,
el saquito o bolsa se prepara de tal forma que tenga una ranura o
corte en la zona de sellado, con vistas a permitir una abertura
fácil, a los efectos de que la composición pueda ser dispensada
desde el recipiente sobre la piel de una manera fácil y
conveniente. Los recipientes dispensadores de dosis múltiples,
tales como los tubos y las bombas sin aire, tendrán habitualmente
una capacidad de entre 5 y 250 g, particularmente entre 10 y 100 g,
más particularmente entre 20 y 50 g. Estos pueden ser rellenados y
sellados a través de procedimientos convencionales. En cada uno de
los casos, se toman preferiblemente precauciones para proteger la
composición de la luz y del oxígeno.
En las composiciones de tipo emulsión,
habitualmente la composición compatible con la gelatina blanda
contendrá una emulsión que tenga una primera fase que contiene un
polietilenglicol y una segunda fase que contiene uno o más aceites
de silicona, conteniendo también la emulsión micropartículas
impregnadas con retinol y, opcionalmente, ácido ascórbico -ya sea
disuelto o suspendido en la primera fase de la emulsión (ácido
ascórbico "libre") y/o presente en las micropartículas
impregnadas con ácido ascórbico. Habitualmente, la composición
resultante tendrá un contenido en retinol de al menos el 0,005%,
particularmente de al menos el 0,01%, más particularmente de al
menos el 0,02%; y menos del 5%, particularmente menos del 2%, más
particularmente menos del 1% en peso de la composición. El contenido
en ácido ascórbico, si es que esta sustancia se encuentra presente,
será habitualmente de al menos el 0,01%, particularmente de al
menos el 0,1%, más particularmente de al menos el 0,3%; y menos del
10%, particularmente menos del 5%, más particularmente menos del 3%,
especialmente no superior a aproximadamente el 2% en peso de la
composición, presente ya sea en la emulsión y/o en las micro
partículas impregnadas con ácido ascórbico. Resulta particularmente
ventajoso para la composición de tipo emulsión de esta invención el
que la emulsión pueda contener ácido ascórbico libre en la primera
fase de la emulsión, a los efectos de que el ácido ascórbico se
encuentre presente en la composición, al menos una parte del mismo
habitualmente presente como ácido ascórbico "libre". La
composición puede también contener ingredientes adicionales, tales
como antioxidantes, agentes quelantes, colorantes, fragancias,
conservantes y similares, en la medida en que resulte necesario o
deseado, habitualmente en cantidades situadas por debajo del 1% en
peso de la composición, presentes ya sea en cualquiera o en ambas
primera y segunda fase de la emulsión; y cada una de las fases
puede también contener un agente espesante adecuado para esta fase.
Los agentes antioxidantes y agentes quelantes adecuados son aquellos
descritos anteriormente en relación con las micropartículas
impregnadas con retinol; con un antioxidante soluble en agua para
la primera fase de la emulsión (especialmente metabisulfito
sódico) y un antioxidante soluble en aceite para la segunda fase de
la emulsión. Entre los conservantes adecuados se incluyen los
parabenos, tales como el metilparabeno, propilparabeno,
isopropilparabeno, butilparabeno e isobutilparabeno y sus sales,
tales como butilparabeno sódico, ácido benzoico y sus sales y
ésteres, alcohol bencílico, derivados de urea, tales como la
diazolidinil urea, imidazolidinil urea e hidantoina DMDM, ácido
sórbico y sus sales y similares. Los colorantes y las fragancias
adecuadas constituyen un motivo de elección, siempre y cuando los
mismos resulten compatibles con la composición, con la gelatina de
la cápsula de gelatina blanda y con el recipiente dispensador.
La fase de la emulsión primera incluye uno o más
polietilenglicoles de bajo peso molecular, teniendo entre 4 y 150,
preferiblemente entre 8 y 20, unidades de óxido de etileno de
promedio, tales como PEG-8, PEG-20 o
una mezcla de los mismos y es en esta fase en la cual es disuelto el
ácido ascórbico "libre", a saber, el ácido ascórbico que no se
encuentra en las micropartículas impregnadas con ácido ascórbico.
Esta primera fase puede incluir glicerina, y puede también incluir
agua hasta aproximadamente el 10% en peso de la emulsión. No
obstante, dado que el agua resulta generalmente perjudicial para la
integridad de las cápsulas de gelatina blanda debido a la
solubilidad de la gelatina en agua, especialmente a temperaturas
elevadas, la utilización de cantidades sustanciales de agua en las
emulsiones de esta invención debe ser monitorizada cuidadosamente.
La cantidad de agua, si se encuentra presente, no supera
habitualmente el 5% en peso de la emulsión. Los polietilenglicoles
de la fase primera pueden estar presentes entre el 20 y el 80%,
preferiblemente entre el 20 y el 50% en peso de la emulsión.
La segunda fase de la emulsión comprende un
aceite de silicona, del tipo descrito previamente, y puede contener
opcionalmente aceites de hidrocarburo de bajo peso molecular y/o
aceites vegetales, también como se ha descrito anteriormente. El
aceite de silicona comprende habitualmente entre el 10 y el 50%,
preferiblemente entre el 20 y el 40% en peso de la emulsión.
La emulsión contendrá también un dispersante,
habitualmente un polisorbato, tal como polisorbato 20 o polisorbato
80, para estabilizar la emulsión.
La emulsión puede ser preparada a través de
procedimientos bien conocidos en la técnica, habitualmente mediante
el mezclado de los ingredientes de la primera fase
(polietilenglicol) y el dispersante con calentamiento, hasta que se
obtiene una dispersión o solución uniforme (opcionalmente, en varios
estadios, tal como se ha discutido adicionalmente en los Ejemplos 3
y 4), mezclando los ingredientes de la segunda fase (aceite de
silicona) con calentamiento, hasta obtener una solución o dispersión
uniforme (opcionalmente en varios estadios), añadiendo
posteriormente la primera fase a la segunda fase con agitación para
formar una emulsión de la primera fase en la segunda fase. Estos y
los otros pasos procedimentales se llevan habitualmente a cabo en
atmósfera inerte, por ejemplo de nitrógeno, y la totalidad de pasos
en los que interviene el retinol son llevados a cabo bajo luz
amarilla, con vistas a proteger al retinol de la exposición a la luz
ultravioleta. La emulsión es enfriada con agitación. Una vez
suficientemente enfriada, se homogeneiza y se añaden las
micropartículas impregnadas con retinol y ácido ascórbico y los
ingredientes volátiles o sensibles a las temperatura, tales como las
fragancias, y se dispersan de manera uniforme en la emulsión para
formar una composición compatible con la gelatina blanda. Las
composiciones para emulsión pueden ser desgasificadas de la misma
manera que las composiciones de aceite de silicona. Las cápsulas de
gelatina blanca y los recipientes dispensadores pueden ser
rellenados de la misma manera que se ha descrito anteriormente.
La emulsión resulta ilustrada a través de las
siguientes Preparaciones y Ejemplos.
Preparación
1
Se prepararon micropartículas impregnadas con
retinol para la formulación siguiente:
| Ingrediente | Porcentaje en peso |
| Mezcla^{1} de retinol | 50,000 |
| Micropartículas ^{2} | 48,931 |
| Acetato de tocoferilo | 1,000 |
(Continuación)
| Ingrediente | Porcentaje en peso |
| Acido ascórbico | 0,023 |
| EDTA disódico | 0,023 |
| Galato de propilo | 0,023 |
^{1} La mezcla de retinol contenía
aproximadamente el 45,0% de retinol, el 51,25% de polisorbato 20,
el 3,0% de BHT y el 0,75% de BHA.
^{2} Las
micropartículas utilizadas eran Microsponge® (Advanced Polymer
Systems, Inc), micropartículas porosas a base de metacrilato de
metilo/dimetacrilato de etilenglicol, con un diámetro promedio
ponderado de partícula de 20 \mum, un área superficial de 225
m^{2}/g, y un volumen de poro de 1 cm^{3}/g.
Bajo la luz amarilla, la mezcla de retinol, el
acetato de tocoferilo, el ácido ascórbico, el EDTA disódico y el
galato de propilo fueron disueltos en isopropanol, utilizando 50 g
de isopropanol por 50 g de mezcla de retinol. La solución resultante
fue purgada con nitrógeno, y mezclada con las micro partículas,
manteniendo la agitación hasta la absorción de la solución. Una vez
la solución había sido completamente absorbida por las
micropartículas, se eliminó el disolvente al vacío, y las
micropartículas impregnadas fueron almacenadas en jarras de vidrio
marrones, en atmósfera de nitrógeno.
Preparación
2
Se prepararon micropartículas impregnadas con
ácido ascórbico para la siguiente formulación:
| Ingrediente | Porcentaje en peso |
| Acido ascórbico | 50,00 |
| Micropartículas ^{1} | 49,40 |
| Acido cítrico, anhidro | 0,20 |
| EDTA disódico | 0,20 |
| Galato de propilo | 0,10 |
| Metabisulfito sódico | 0,10 |
^{1} Las micropartículas utilizadas
eran Microsponge® (Advanced Polymer Systems, Inc), micropartículas
porosas a base de metacrilato de metilo/dimetacrilato de
etilenglicol, con un diámetro de partícula promedio ponderado de 20
\mum, un área superficial de 225 m^{2}/g, y un volumen de poro
de 1 cm^{3}/g.
El ácido ascórbico, el ácido cítrico, el EDTA
disódico, el galato de propilo y el metabisulfito sódico fueron
disueltos en agua, utilizando 83,3 g de agua por 50 g de ácido
ascórbico; y las micropartículas fueron añadidas a la solución
resultante. Una vez absorbida completamente la solución por las
micro partículas, se eliminó el agua secando las micropartículas al
vacío.
Se preparó una composición compatible con
gelatina blanda a partir de la siguiente formulación:
| Ingrediente | Porcentaje en peso |
| Ciclometicona y polisilicona-11 (gel Gransil RPS) | 58,0 |
| Ciclometicona (fluido Dow Corning 245) | 40,3 |
| Micropartículas impregnadas con retinol [Preparación 1] | 1,6 |
| Fragancia | 0,1 |
El procedimiento se llevó a cabo en atmósfera de
nitrógeno y luz amarilla. Las micropartículas impregnadas con
retinol fueron dispersadas en la ciclometicona y mezcladas hasta
uniformidad; y la mezcla resultante añadida a la ciclometicona y a
la polisilicona-11 y sometida a mezclado hasta
uniformidad. Se añadió entonces la fragancia y se mezcló también
hasta uniformidad. La composición resultante se desgasificó al
vacío y se rellenó el interior de (1) cápsulas de gelatina blanda de
apertura por torsión de 6 minim, conteniendo cada una de ellas 0,32
g de la composición, para proporcionar un producto que contenía el
0,30% (con un exceso del 20%) de retinol en peso de la composición,
o (2) saquitos laminados con metal, conteniendo cada uno de ellos
0,5 g de la composición.
Se preparó una composición compatible con
gelatina blanda a partir de la siguiente formulación:
| Ingrediente | Porcentaje en peso |
| Ciclometicona y polisilicona-11 (gel Gransil RPS) | 58,0 |
| Ciclometicona (fluido Dow Corning 245) | 35,2 |
| Benzoato de alquilo C_{12-15} (Finsolv TN) | 5,0 |
| Micropartículas impregnadas con retinol [Preparación 1] | 1,6 |
| BHT | 0,1 |
| Fragancia | 0,1 |
El procedimiento se llevó a cabo en atmósfera de
nitrógeno y luz amarilla. Las micropartículas impregnadas con
retinol, benzoato de alquilo C_{12-15} y BHT
fueron dispersadas en la ciclometicona y mezcladas hasta
uniformidad; y la mezcla resultante añadida a la ciclometicona y a
la polisilicona-11 y mezcladas hasta uniformidad. Se
añadió entonces la fragancia y se mezcló también hasta uniformidad.
La composición resultante se desgasificó al vacío y se depositó en
el interior de (1) cápsulas de gelatina blanda de apertura por
torsión de 6 minim, conteniendo cada una de ellas 0,32 g de la
composición, para proporcionar un producto que contenía el 0,30%
(con un exceso del 20%) de retinol en peso de la composición, o (2)
saquitos laminados con metal, conteniendo cada uno de ellos 0,5 g
de la composición, para proporcionar un producto que contenía el
0,30% (con un exceso del 20%) de retinol en peso de la
composición.
Se preparó una composición compatible con
gelatina blanda a partir de la siguiente formulación:
| Ingrediente | Porcentaje en peso |
| Ciclometicona y polisilicona-11 | 53,0 |
| Ciclometicona | 40,2 |
| Micropartículas impregnadas con ácido ascórbico [Preparación 2] | 4,0 |
| Micropartículas impregnadas con retinol [Preparación 1] | 0,8 |
Se preparó la composición y se depositó en el
interior de saquitos, tal como se describe en el Ejemplo 1, con la
excepción de que tanto las micropartículas impregnadas con retinol
como las micropartículas impregnadas con ácido ascórbico fueron
dispersadas en la ciclometicona, para proporcionar un producto que
contenía el 2% de ácido ascórbico y el 0,15% de retinol (exceso del
20%) en peso de la composición.
Se preparó una composición compatible con
gelatina blanda, a partir de la siguiente formulación:
| Ingrediente | Porcentaje en peso |
| Triacetato de gliceret-7 (Pelemol G7A) | 20,53 |
| Ciclometicona (fluido Dow Corning 245) | 18,00 |
| PEG-20 (PEG 1000) | 15,00 |
| PEG-8 (PEG 400) | 12,00 |
| Ciclometicona y dimeticona copoliol (Dow Corning 3225C) | 11,50 |
| Glicerina | 5,00 |
| Agua purificada | 4,35 |
| Tribehenina (Syncrowax HRC) | 3,00 |
| Ciclometicona y dimeticonol (fluido Dow Corning 1401) | 2,50 |
| Polisorbato 20 (Tween 20) | 2,00 |
| Octenilsuccinato de almidón y aluminio (Dryflo PC) | 2,00 |
| Feniltrimeticona (fluido Dow Corning 556) | 1,70 |
| Micropartículas impregnadas con retinol [Preparación 1] | 0,80 |
| Alcohol bencílico | 0,50 |
| Acetato de tocoferilo | 0,50 |
| Isopropilparabeno/isobutilparabeno/butilparabeno (Aceite Liquipar) | 0,30 |
| Bisabolol | 0,10 |
(Continuación)
| Ingrediente | Porcentaje en peso |
| EDTA disódico | 0,10 |
| BHT | 0,10 |
| Acido cítrico | 0,02 |
El procedimiento se lleva a cabo en atmósfera de
nitrógeno y luz amarilla. El PEG-20, el
PEG-8 y la glicerina son calentados a 65ºC y
mezclados hasta uniformidad (fase 1A). El agua, el EDTA disódico y
el ácido cítrico son calentados a 45ºC, continuándose con el
mezclado hasta la total disolución de los componentes (fase 1B) y
la fase B es añadida a la fase A mezclando y calentando a 65ºC. El
triacetato de gliceret-7, el polisorbato 20 y el
alcohol bencílico son calentados a 65ºC y mezclados uniformemente
(fase 1C) y la fase 1C es añadida a la fase 1A/B, con mezclado. La
ciclometicona y la dimeticona copoliol, la tribehenina, la
ciclometicona y el dimeticonol, la feniltrimeticona y el BHT son
calentados a 65ºC y mezclados uniformemente (fase 2A). La
ciclometicona, el acetato de tocoferilo, el
isopropilparabeno/isobutilparabeno/butilparabeno y el bisabolol son
calentados a 65ºC y mezclados (fase 2B) y la fase 2B es añadida a
la fase 2a, mezclando hasta uniformidad. La fase 1A/1B/1C es
añadida a la fase 2A/2B con mezclado turbulento, para formar una
emulsión basta y se le añade el octenilsuccinato de almidón y
aluminio, mezclándose seguidamente. La emulsión es posteriormente
enfriada hasta 35ºC. La emulsión es posteriormente homogeneizada,
añadiendo las micropartículas impregnadas con retinol. La
composición resultante es desgasificada al vacío y depositada en
(1) cápsulas de apertura por torsión minim, como en el Ejemplo 1, o
(2) un tubo polimérico barrera conteniendo 15 g de composición.
Se prepara una composición compatible con
gelatina blanda, a partir de la siguiente formulación:
| Ingrediente | Porcentaje en peso |
| Triacetato de gliceret-7 | 19,53 |
| Ciclometicona | 18,00 |
| PEG-20 | 15,00 |
| PEG-8 | 12,00 |
| Ciclometicona y dimeticona copoliol | 11,50 |
| Glicerol | 5,00 |
| Agua purificada | 4,35 |
| Tribehenina | 3,00 |
| Ciclometicona y dimeticonol | 2,50 |
| Polisorbato 20 | 2,00 |
| Octenilsuccinato de almidón y aluminio | 2,00 |
| Feniltrimeticona | 1,70 |
| Acido ascórbico | 1,00 |
| Micropartículas impregnadas con retinol [Preparación 1] | 0,80 |
| Alcohol bencílico | 0,50 |
(Continuación)
| Ingrediente | Porcentaje en peso |
| Acetato de tocoferilo | 0,50 |
| Isopropilparabeno/isobutilparabeno/butilparabeno | 0,30 |
| Bisabolol | 0,10 |
| EDTA disódico | 0,10 |
| BHT | 0,10 |
| Acido cítrico | 0,02 |
Los diversos ingredientes son mezclados como en
el Ejemplo 3, con la excepción de que el ácido ascórbico es añadido
a la fase 1A; y la composición resultante es desgasificada al vacío
y depositada en el interior de (1) cápsulas de apertura por torsión
de 6 minim, tal como en el Ejemplo 1, o (2) una bomba sin aire que
contiene 30 g de composición.
Se prepara una composición compatible con
gelatina blanda a partir de la siguiente formulación:
| Ingrediente | Porcentaje en peso |
| Triacetato de gliceret-7 | 19,18 |
| Ciclometicona | 18,00 |
| PEG-20 | 15,00 |
| PEG-8 | 12,00 |
| Ciclometicona y dimeticona copoliol | 11,50 |
| Glicerol | 5,00 |
| Agua purificada | 4,35 |
| Tribehenina | 3,00 |
| Ciclometicona y dimeticonol | 2,50 |
| Polisorbato-20 | 2,00 |
| Micropartículas impregnadas con ácido ascórbico [Preparación 2] | 2,00 |
| Feniltrimeticona | 1,70 |
| Acido ascórbico | 1,00 |
| Micropartículas impregnadas con retinol [Preparación I] | 0,80 |
| Alcohol bencílico | 0,50 |
| Acetato de tocoferilo | 0,50 |
| Isopropilparabeno/isobutilparabeno/butilparabeno | 0,30 |
| Fragancia | 0,25 |
(Continuación)
| Ingrediente | Porcentaje en peso |
| Metabisulfito sódico | 0,10 |
| Bisabolol | 0,10 |
| EDTA disódico | 0,10 |
| BHT | 0,10 |
| Acido cítrico | 0,02 |
Los diversos ingredientes son mezclados como en
el Ejemplo 3, con la excepción de que el ácido ascórbico es añadido
a la fase 1A; y la composición resultante es desgasificada en
condiciones de vacío y depositada en (1) cápsulas de apertura por
torsión de 6 minim o (2) saquitos con lámina metálica, tal como en
el Ejemplo 1.
Si bien esta invención ha sido descrita en
conjunción con realizaciones específicas y ejemplos, resultará
evidente para un experto en la materia normal, tomando es
consideración esta descripción, que resultarán también aplicables a
esta invención equivalentes de los materiales y técnicas
específicamente descritas y se pretende que los citados
equivalentes queden incluidos dentro de las siguientes
reivindicaciones.
Claims (16)
1. Cápsula de gelatina blanda que contiene una
composición compatible con gelatina blanda, que comprende:
a) un aceite de silicona; y
b) micropartículas impregnadas con retinol.
2. Cápsula de gelatina blanda según la
reivindicación 2, en donde la composición compatible con gelatina
blanda comprende además:
(c) micropartículas impregnadas con ácido
ascórbico.
3. Cápsula de gelatina blanda según la
reivindicación 2, en donde las micro partículas impregnadas con
ácido ascórbico se encuentran presentes en una cantidad tal y
tienen un contenido en ácido ascórbico tal que el ácido ascórbico
en las micropartículas representa del 0,01 al 10% en peso de la
composición compatible con gelatina blanda.
4. Cápsula de gelatina blanda según la
reivindicación 3, en donde el ácido ascórbico en las
micropartículas representa del 0,3 al 3% en peso de la composición
compatible con gelatina blanda.
5. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde el aceite de silicona
forma parte de una emulsión que comprende un polietilenglicol y el
aceite de silicona.
6. Cápsula de gelatina blanda según la
reivindicación 5, en donde el ácido ascórbico está disuelto o
suspendido en la fase de polietilenglicol de la emulsión,
representando dicho ácido ascórbico disuelto o suspendido del 0,1 al
10% en peso de la composición compatible con gelatina blanda.
7. Cápsula de gelatina blanda según la
reivindicación 5 o la reivindicación 6, en donde la emulsión
comprende hasta un 10% de agua en peso de la emulsión.
8. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde el aceite de silicona es
espesado.
9. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde el aceite de silicona
comprende dimeticona, ciclometicona o una mezcla de las mismas.
10. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en donde el aceite de silicona
comprende ciclometicona espesada con una dimeticona o
polisilicona-11 de elevado peso molecular, o un
polímero mezcla tridimensional de ciclometicona y dimeticona.
11. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en donde las micropartículas
impregnadas con retinol se encuentran en tal cantidad y tienen tal
contenido en retinol que el contenido en retinol de la composición
compatible con gelatina blanda representa del 0,005 al 5% en
peso.
12. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, en donde las micropartículas
impregnadas con retinol están en tal cantidad y tienen un contenido
de retinol tal que el contenido en retinol de la composición
compatible con gelatina blanda es del 0,3 al 3% en peso.
13. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde las micro cápsulas
tienen un diámetro promedio ponderado inferior a 50 \mum.
14. Cápsula de gelatina blanda según la
reivindicación 13, en donde las micro partículas tienen un diámetro
promedio ponderado inferior a 20 \mum.
15. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde el polímero
reticulado de las micropartículas es un copolímero
estireno/divinilbenceno, un copolímero estearato de
vinilo/divinilbenceno, un copolímero de metacrilato de
metilo/dimetacrilato de etilenglicol o un copolímero metacrilato de
laurilo/dimetacri-
lato de etilenglicol.
lato de etilenglicol.
\newpage
16. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición
compatible con la gelatina blanda comprende además al menos un
componente adicional seleccionado de entre un a antioxidante, un
agente quelante, un colorante, una fragancia y un conservante.
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| US09/062,138 US5891470A (en) | 1998-04-17 | 1998-04-17 | Softgel formulation containing retinol |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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