PT96263A

PT96263A - Processo para a preparacao de composicoes injectaveis contendo o sal de sodio de naproxeno e recipientes e embalagens que os contem

Info

Publication number: PT96263A
Application number: PT96263A
Authority: PT
Inventors: Roberta Fiorini; Egidio Marchi
Original assignee: Alfa Wassermann Spa
Priority date: 1990-04-17
Filing date: 1990-12-19
Publication date: 1991-10-31
Also published as: NZ236356A; AU627639B2; KR910021240A; IT9003452A1; KR0180230B1; CA2031994A1; US5096926A; ZA909949B; AU6769190A; US5128373A; IE904291A1; JPH045230A; IT1242642B; EP0463228A3; IT9003452A0; EP0463228A2

Description

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Descrição referente à patente de invenção de ALFA WASSERMANN S.P. A./ italiana# industrial e comercial, com sede em Contrada Sant' 'Emidio# 65020 Alanno Scalo (Pescara)# Itália# (inventores: Rober ta Fiorini e Egidio Marchi# residentes na Itália)# para# “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES injectáveis CONTENDO 0 SAL DE SÓDIO DE NAPROXENO E RECIPIENTES E EMBALAGENS QUE OS CONTEM".

Descrição

Resumo da Invenção

Formulações injectáveis aquosas estáveis contendo o sal sódio de naproxeno# agentes estabi lizantes e álcoois poli-hidroxilicos# embaladas em recipientes feitos de caixas de poliestireno ou de um material equivalente revestido com películas que absorvem as radiações luminosas.

Antecedentes da Invenção 0 método de administração parenté rica é conhecido como sendo adequado na ajuda da aborção de muitos fármacos e# de entre deles# dos fármacos anti-in flamatórios não-esteróides. 1 f

Entre estes, o sal sódio de naproxeno, um fármaco universalmente conhecido pelas suas acti-vidades importantes analgésicas, antipiréticas e anti-in-flamatórias, possuí uma importância nitída. ί A possibilidade de utilizar o sal sódio do naproxeno para utilização injectável foi limitada até agora pela deficiente estabilidade ao calor e à luz das suas soluções aquosas. í ! De facto, as soluções aquosas con- j tendo sal sódio de naproxeno sofrem uma degradação rápida | e forte originada pela luz e pelo calor, como completamente documentado por Douglas E. Moore et al. in Photochem. I Photobiol., 47, 173-180, (1988). i

Na realidade, até agora a utiliza-; ção do naproxeno por via injectável tem-se efectuado sempre por dissolução do sal sódio do naproxeno seco por congelação, no momento em que se toma, por intermédio de um frasco que contem o solvente liquido. i

Este tipo de fabrico e utilização apresenta obviamente muitos inconvenientes, sendo o princi pal o risco de contaminação ambiental durante a dissolução, É assim desejável possuir disponível um frasco único, contendo o sal sódio do naproxeno já dissolvido, o que oferece vantagens nítidas, tais como, uma maior facilidade de fabrico e uma diminuição das operações necessárias para a administração do fármaco o que leva a uma utilização mais fácil e assim a menor riscos de contaminação. Q aspecto principal da presente invenção consiste assim, na descoberta de um sistema para tornar estável, durante um longo período de tempo, as soluções aquosas que contêm o sal sódio do naproxeno mesmo na presença de condições desfavoráveis de calor e luz. - 2 -

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Descobriu-se que, por adição de an ti-oxidante e substâncias químicas removedoras de radicais, tal como por exemplo, compostos contendo grupos sulfidrilo, sulrureto ou dissulfureto, em conjunto com álcoois poli-hi droxílicos, à solução aquosa do sal sódio do naproxeno, a estabilidade'detas soluções aumenta de uma forma muito nítida. Esta estabilidade torna-se ainda mais marcada pela I embalagem dos frascos ou garrafas medicinais contendo estas soluções estabilizadas em recipientes adequados feitos de caixas de polistireno ou de um material equivalente, tal como, por exemplo, cloreto de polivinilo, revestidas com películas que evitam as radiações luminosas de inter--agirem com a substância dissolvida.

Descrição da Invenção 0 objectivo da presente invenção são formulações farmacêuticas injectáveis aquosas contendo quantidades terapeuticamente eficazes de aal sódio de napro xeno, um fármaco que possui actividade anti-inflamatória, analgésica e anti-pirética, em conjunto com agentes estabi-lizantes e álcoois poli-hidroxilicos e, opcionalmente, ex-cipientes, tais como, por exemplo, anestésicos locais tais como a base liaocaina ou sais de lidocaína, de preferência o cloridrato, ou suas misturas. É ainda um objectivo da presente invenção um tipo de embalagem em que os recipientes dos frascos ou das garrafas medicinais são caixas de polistire no ou de um material equivalente, tal como, por exemplo, cloreto de polivinilo, revestidas por películas que absorvem as radiações luminosas, igualmelmente com o objectivo de manter a estabilidade, durante um longo período de tempo, das soluções injectáveis contendo sal sódio do naproxeno. São ainda um objectivo da presente invenção as embalagens farmaceuticamente, assim como as pre - 3 - Έξϊ"

parações relacionadas/ a partir das embalagens das formulações atrás referidas nas caixas atrás referidas. A realização desta invenção consis te na adição de uma quantidade de agentes estabilizantes compreendida entre 0/25% e 5%/ em peso e uma quantidade de álcoois poli-hidroxílicos compreendida entre 5% e 50% em peso e, opcionalmente/ alguns excipientes tais como, por exemplo/ anestésicos, locais, tais como, base de lido caína ou sais de lidocaína, de preferência, o sal clori-drato, ou suas misturas^ a uma solução aquosa contendo en tre 3% e 15%, em peso, do sal de sódio do naproxeno e na embalagem dos frascos ou garrafas medicinais numa caixa revestida por uma película que absorve as radiações luminosas .

Nas formulações da presente invenção, a dosagem preferida do sal sódio do naproxeno está compreendida entre 200 e 1000 mg por cada frasco ou garra fa medicinal, a quantidade de agentes estabilizantes entre 1C e 300 mg e a quantidade de álcoois poli-hidroxílicos entre 200 e 2000 mg.

Podem utilizar-se com vantagem, muitas substâncias químicas possuindo actividade anti-oxi dante e removedora de radicais, como agentes estabilizantes . A maior parte delas contém enxofre na forma de grupos sulfidrilo, sulfureto ou dissulfureto.

Entre os agentes estabilizantes são preferidos os N-acetil-L-cisteína, cisteína, cistea-mina, cistamina, glutationa, imidazol e suas misturas.

Muitos dos álcoois poli-hidroxílicos são adequados para se obterem os resultados desejados - 4 - dentro do âmbito desta invenção e são preferidos propilenc glicol, sorbitol, manitol, xilitol, glicerol/ inositol e suas misturas.

Para a embalagem utilizam-se recipientes feitos de caixas de polistireno ou de um material equivalente tal como, por exemplo, cloreto de polivinilo, revestidos por películas feitas de vários materiais, tais como, por exemplo, películas termo-soldáveis de alumínio, películas feitas de materiais de plástico, tais como, po-lieteno, celofane, cloreto de polivinilo e poliestireno, transparentes ou opacas, e de muitas cores, tais como, por exemplo, verde escuro, vermelho escuro, âmbar, castanho ou azul.

Gomo resulta dos desenhos 1, 2 e 3, que representam respectivamente a vista em planta (Figura 1), lateral (Figura 2) e a vista de frente (Figura 3), o recipiente dos frascos ou garrafas medicinais é feito de uma caixa de polistireno ou de um material equivalente, tal como, por exemplo, cloreto de polivinilo, na forma de um paralelepípedo (1) contendo no seu interior uma série de paredes divisórias (2) que marcam os limites dos compartimentos (3) para os frascos ou garrafas medicinais ú-nicos, revestidos por uma película (4) que absorve as radiações luminosas. Tanto os recipientes como os frascos ou garrafas medicinais podem ser de várias dimensões; geralmente, o número de compartimentos está compreendido en tre 2 e 12 e o conteúdo de cada frasco ou garrafa medicinal está compreendido entre 1 ml e 10 ml. Num aspecto preferido desta invenção a embalagem contém 6 frascos pos_ suindo um volume de 4 ml. A preparação das soluções injectá-veis efectua-se por dissolução dos agentes estabilizantes em aproximadamente 2/3 da quantidade de água calculada pa ra preparações injectáveis e por ajustamento, depois, do - 5 - pH âa solução até um valor compreendido entre 7,5 e 9/5 por intermédio de uma solução aquosa a 10% (p/p) de hidróxido de sódio ou de ácido clorídrico IN. Adicionam-se depois o álcool poli-hidroxilico/ o sal sódio do naproxeno e possíveis excipienteS/ tais como, anestésicos locais tais como base de lidocaína ou sais de lidocaína/ de preferência/ o sal cloridratO/ ou suas misturas.

Em seguida leva-se a solução injec tável até ao volume final desejado/ ajustando# simultaneamente/ o valor do pH por intermédio de uma possível adição de uma solução aquosa a 10% (p/p) de hidróxido de sódio ou ácido cloridrico lN, adicionando água para preparações in-jectáveis e, finalmente, filtra-se de forma estéril e colo ca-se nos frascos ou garrafas medicinais em ambiente asséptico.

Todo o processo para a preparação das soluções injectáveis, incluindo o enchimento final dos frascos ou garrafas medicinais, é efectuado sob atmosfera de azoto.

Os referidos frascos ou garrafas medicinais são depois embalados nas caixas atrás descritas.

Estas embalagens foram submetidas a dois tipos de ensaios de estabilidade por comparação com amostras sem agente estabilizante e álcool poli-hidroxili-co, embaladas num recipiente sem a película que absorve as radiações luminosas (comparação 1), e com amostras emba ladas num recipiente feito de acordo com a presente invenção mas sem o agente estabilizante e o álcool poli-hidroxi lico (comparação 2). 0 primeiro ensaio de estabilidade é um ensaio de termo-estabilidade: armazenaram-se as amostras descritas nos exemplos de 1 a 8 e as duas amostras de comparação numa estufa termo-estática à temperatura de 6o°c - 6 -

no escuro 0 segundo ensaio de estabilidade é um ensaio de foto-estabilidade: expuseram-se as amostras descritas nos exemplos de 1 a 10 e as duas amostras de comparação, numa câmara adequada, à luz natural, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 20°c e a-proximadamente 4 5°C.

Efectuou-se o registo, para o controlo analítico, dos parâmetros necessários para estabele cer a estabilidade ou instabilidade da solução sob exame em intervalos de tempo pré-determinados. Os parâmetros investigados são aqueles que a experiência mostrou representativos de reacções de degradação semelhantes, exacta-mente a transferência e a cor.

De facto, a solução, devido ao fenómeno de degradação, passa de incolor a colorida, escure cendo a côr com a progressão do processo de degradação e subsequentemente perde a sua transparência, torna-se opaca, e finalmente, precipita alguma substância sólida.

Os dados de estabilidade das soluções injectáveis submetidas ao ensaio de termo-estabilida de estão resumidos no quadro 1, enquanto que os dados de estabilidade de soluções injectáveis submetidas ao ensaio de foto-estabilidade à luz natural numa câmara com uma temperatura compreendida entre aproximadamente 20°C e a-proximadamente 45°C estão resumidos no quadro 2. A escolha da luz natural e da gama de temperaturas fez-se na base de que estas condições experimentais reflectem melhor as condições reais em que o produto está durante a utilização normal.

Mos quadros 1 e 2 seguintes, a côr 7 Γ-. Γ-.

c <3as soluçoes apresenta-se por meio de letras corresponden tes à classificação das côres de acordo com Pharmacopee Europeenne V, 6.2 (1980); B = BRUN (castanho) JB = JAUNE BRUNATRE (castanho amarelado) J = JAUNE (amarelo) R = ROUGE (vermelho) 0 número da côr é decrescente com o aumento da intensidade, isto é, o número 1 representa a côr mais intensa. r-. Q U A D R 01

Ensaio de Termo-estabilidade

Tempo (dias) jAmostra Parâmetro 0 5 15 30 45 60 90

Ex. 1 aspecto côr ; ex. I 2 aspecto côr ! EX. i 3 aspecto côr 1 Ex. 4 aspecto côr Ex. 5 aspecto côr EX. 6 aspecto côr EX. 7 aspecto côr EX. 8 aspecto côr compa aspecto ração 1 côr Compa 1 ração 2 aspecto i côr idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem R6 R4 R4 idem idem idem R6 5 R R5

idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem • «» idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem idem Ôpâili. idem idem R3 R3 2 3 RB opal. idem idem 4 R R4 3 3 RB transparente incolor transparente incolor transparente incolor transparente incolor transparente incolor transparente incolor transparente incolor transparente incolor transparente incolor transparente incolor opal. = opalescente 9 -

QUADRO 2

Ensaio de Foto-estabilidade

Tempo (dias)

Amostra Parâmetro 0 5 15 30 45 60 90 Ex. X aspecto transparente idem idem idem idem idem idem côr incolor idem idem idem idem idem idem Ex. 2 aspecto transparente idem idem idem idem idem idem côr incolor idem idem idem idem idem idem Ex, 3 aspecto transparente idem idem idem idem idem idem côr incolor idem idem idem idem idem idem Ex, 4 aspecto transparente idem idem idem idem idem idem côr incolor idem idem idem idem idem idem Ex. 5 aspecto transparente idem idem idem idem idem idem côr incolor idem idem idem idem idem idem Ex. 6 aspecto transparente idem idem idem idem idem idem côr incolor idem idem idem idem idem idem Ex. 7 aspecto transparente idem idem idem idem idem idem côr incolor idem idem idem idem idem idem Ex. 8 aspecto transparente idem idem idem idem idem idem côr incolor idem idem idem idem idem idem Ex. 9 aspecto transparente idem idem idem idem idem idem côr incolor idem idem idem idem idem idem Ex. 10 aspecto transparente idem idem idem idem idem idem côr incolor idem idem idem idem idem idem Compa ração 1 aspecto transparente idem very,idem opalí pre cip. idem idem idem côr incolor r5j5 B6 j5 idem idem idem Compa ração 2 aspecto côr transparente incolor idem 5 6 RB idem 5 6 R B idem 4 5 R B idem 4 4 R B idem 4 4 R B opal 4 4 R B opal. = opalescente * precip. = precipitado - 10 -

Os exemplos seguintes são uma ilus tração da invenção mas não podem ser considerados como ume. sua limitação. EXEMPLO 1

Dissolveram-se 50 gramas de N-ace-til-L-cisteína, sob atmosfera de azoto, em 2600 ml de água para preparações injectáveis e depois ajustou-se o valor do pH a 8,5 por intermédio de uma solução aquosa a 10% (p/v) de hidróxido de sódio.

Adicionaram-se 400 gramas de propi-leno glicol, 275 g do sal sódio de naproxeno e uma misture de base lidocaína e de cloridrato de lidocaína equivalente a 20 g de lidocaína, à solução, enquanto se manteve sot agitação, sempre, sob atmosfera de azoto, até à dissoluçãc completa.

Levou-se então o volume da solução a 4000 ml por adição de água para preparações injectáveis, ao mesmo tempo que se mantinha o valor do pH a 8,5 por intermédio de uma possível adição de uma solução aquosa a 10% (p/v) de hidróxido de sódio.

Filtrou-se a solução, assim obtida, de forma estéril-, e finalmente utilizou-se para encher, em ambiente asséptico sob atmosfera de azoto, 1000 frascos possuindo um volume de 4 ml que são embalados em reci pientes com uma forma análoga à apresentada nas figuras 1, 2 e 3 revestidos por uma película de polieteno de côr verde escura. EXEMPLO 2

Repetiu-se a preparação de acordo com o exemplo 1, embalou-se em recipientes revestidos por - 11 - uma película de polieteno de côr vermelha escura. EXEMPLO 3

Repetiu-se a preparação de acordo com o exemplo 1/ embalou-se era recipientes revestidos por uma película de polieteno de côr âmbar, EXEMPLO 4

Repetiu-se a preparação de acordo com o exemplo 1/ e embalou-se em recipientes revestidos por uma película de alumínio, EXEMPLO 5

Repetiu-se a preparação de acordo com o exemplo 1, e embalou-se em recipientes revestidos por uma película de poliestireno, EXEMPLO 6

Efectuou-se a preparação exactamen te como no exemplo 1 com a única diferença de que se utilizaram 400 g de glicerol como álcool poli-hidroxílico em vez de 400 g de propileno glicol. EXEMPLO 7

Efectuou-se a preparação exactamen te como no exemplo 1, com a única diferença que se utilizaram 400 g de sorbitol como o álcool poli-hidroxílico em vez de 400 g de propileno-glicol, EXEMPLO 8

Efectuou-se a preparação exactamen te como no exemplo 1 com a única diferença de que se uti- - 12 - lizaram 400 g de xilitol como o álcool poli-hid.roxílico em vez de 400 g de propileno-glicol. EXEMPLO 9

Efectuou-se a preparação exacta-mente como no exemplo 1/ com a única diferença de que se utilizaram 100 g de imidazol como agente estabilizante em vez de 50 g de N-acetil-L-cisteína. Manteve-se o pH a um valor de 8,5, por adição de uma solução aquosa estéril de ácido clorídrico IN. EXEMPLO 10

Efectuou-se a preparação exacta-mente como no exemplo 1, com a única diferença de que se utilizaram 100 g de glutationa como agente estabilizante em vez de 50 g de N-acetil-L-cisteína. 13

Claims

/ REIVINDICAÇÕES - la - Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar entre 3 e 15% em pero da solução de sal de sódio de napro xeno/ entre 0/25 e 5% de agentes estabilizadores e entre 5 e 50% de álcoois poli-hidroxílicos.
— 2 â — Processo de acordo com a reivin dicação 1/ caracterizado por uma dose simples conter entre 200 e 1000 mg do sal de sódio de naproxeno, entre lo e 300 mg de agentes estabilizadores e entre 200 e 2000 mg de álcoois poli-hidroxílicos.
- 3§ - Processo de acordo com as reivindicações anteriores/ caracterizado por os agentes esta bilizadores serem seleccionados entre N-acetil-L-cisteína cisteína./ cisteamina/ cistamina/ glutationa/ imidazol e suas misturas. - 4ã - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por os álcoois poli--hidroxílicos serem seleccionados entre propileno glicol, sorbitol/ manitol/ xilitol, glicerol# inositol e suas mis turas. 5ã Recipiente para frascos ou gar- 14 cz: c~y~

rafas para medicamentos caracterizado por ser uma caixa de polistireno de forma paralalipipédica contendo no seu interior uma diversidade de paredes divisórias que limitam os compartimentos para os frascos ou garrafas para medicamentos individuais, cobertos por uma película que absorve as radiações luminosas. - 6 ã - Recipiente de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o material que forma a pe lícula ser seleccionado entre alumínio termo-soldável e materiais plásticos, transparentes ou não-transparentes, de muitas cores, seleccionados entre politeno, celofano, cloreto de poli-vinilo e polistireno. - 7§ - Processo para a preparação de em balagens, caracterizado por se dissolver sob a atmosfera de azoto, o agente estabilizador em cerca de 2/3 da quantidade prevista de água para preparações injectáveis, regulando o pH da solução para valores compreendidos entre 7,5 e 9,5 por meio de 10% (w/v) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou de ácido clorídrico IN, se adicionar e dissolver, sob atmosfera de azoto, o álcool poli-hi droxílico, o sal de sódio de naproxeno e opcionalmente, alguns excipientes, perfazendo, sob atmosfera de azoto, o volume final desejado por adição de água para preparações injectáveis controlando o valor do pH adicionando a referida solução de hidróxido de sódio ou ácido clorídrico IN, por se filtrar de forma estéril, se verter a solução em frascos ou garrafas para medicamentos num ambiente asséptico sob atmosfera de azoto e se embalar os frascos ou garrafas para medicamentos em recipientes de acordo com as reivindicações 5 e 6. 15 - 8Β Embalagem preparada de acordo com a reivindicação 7 caracterizada por conter um recipiente para 6 frascos possuindo um volume de 4 ml revestido por uma película de polistireno verde escuro, em que cada frasco possui a composição seguinte: sal de sódio de naproxeno 275 mg I N-acetil-L-cisteína 50 mg Propileno glicol 400 mg J Mistura de hidocaína e cloridrato de hidocaína 20 mg J equivalente a hidroc&ína ! Água para preparações injectáveis q«b, até 4 ml A requerente reivindica a priorida de do pedido de patente italiano apresentado em 17 de Abril de 1990 sob o n§. 3452 A/90. Lisboa, 19 de Dezembro de 1990

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