JPH045230A - ナプロキセンナトリウム塩を含有する注射可能な水性医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】

本発明は、光を吸収するフィルムで覆われた、ポリスチ
レンまたは同等の材料のボックスで作製された容器に包
装された、ナプロキセンナトリウム塩、安定剤および多
価アルコールを含有する安定な注射可能な水性製剤（ａ
ｑｕｅｏｕｓ　５ｔａｂｌｅｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ　ｆ
ｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ　）に関するものである。 ［０００２］

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】非経口投
与法は、多くの薬物の吸収を助けるために有用であるこ
とが知られており、非ステロイド系抗炎症剤もそれらの
うちの１つである。 ［０００３］ これらのうちでも、ナプロキセンナトリウム塩はその有
効な鎮痛、−解熱および抗炎症作用で一般的に知られて
いるきわめて重要な薬物である。 ［０００４］ ナプロキセンナトリウム塩を注射で使用する可能性は、
現在までその水溶液が然および光に対する安定性に乏し
いことによって制限されてきた。 ［０００５］ 実際のところ、ナプロキセンナトリウム塩を含有する水
溶液は、光および熱により引き起こされる迅速かつ強力
な分解をきたす。このことはダグラス　イームーア（Ｄ
ｏｕｇｌａｓ　Ｅ、　Ｍｏｏｒｅ）らによりフォトケミ
ストリー　アンド　フォトバイオロジー（Ｐｈｏｔｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ
　）　、４７巻、１７３〜１８０頁（１９８８年）に充
分に示されている。 ［０００６］ 実際現在まで、ナプロキセンの注射による使用は常に、
投与するときに溶剤を含有するバイアルを用いて、凍結
乾燥されたナプロキセンナトリウム塩を溶解させること
によって行なわれていた。 ［０００７］ このような手段および使用法は明らかに多くの欠点を示
す。その主な欠点とは溶解時に周囲から汚染する危険性
があることである。したがって、１つのバイアル中に既
に溶解されたナプロキセンナトリウム塩を含むものは、
製造がきわめて容易であるということや、薬物の投与に
必要な操作の低減により使用が容易になり、したがって
汚染の危険性が低くなる、といった著しい利点があり、
その入手が望まれることは明らかである。 ［０００８］ したがって、本発明の目的は、熱および光の悪条件にお
いてもナプロキセンナトリウム塩を含有する水溶液を長
時間安定にするシステムを見出すことにある。 ［０００９］

【課題を解決するための手段】

本発明者らは、たとえばスルフヒドリル、スルフィドま
たはジスルフィド基を有する化合物などの抗酸化および
遊離基捕捉（ｒａｄｉｃａｌ　ｓｃａｖｅｎｇｅｒ　）
化学物質を多価アルコールとともにナプロキセンナトリ
ウム塩の水溶液に添加することにより、この水溶液の安
定性をきわめて顕著に増加させることを見出した。この
安定性は、これらの安定化された溶液を含むバイアルま
たは薬びんを、溶解した物質に光が作用するのを避ける
ためのフィルムで覆われた、ポリスチレンまたはたとえ
ばポリ塩化ビニルなどの同等の材料のボックスで作製さ
れた適切な容器に包装することにより、いっそう顕著に
なる。 ［００１０］ 本発明は、抗炎症、鎮痛および解熱作用を有する薬物で
あるナプロキセンナトリウム塩の有効量を、安定剤およ
び多価アルコール、および要すれば、たとえばリドカイ
ン塩基、リドカイン塩、好ましくは塩酸塩、またはその
混合物などの局所麻酔薬なとの賦形剤とともに含有する
注射可能な水性医薬製剤を提供する。 ［００１１］ 本発明はまた、バイアルまたは薬びんの容器力板光を吸
収するフィルムにより覆われた、ポリスチレンまたはた
とえばポリ塩化ビニルのような同等の材料のボックスで
ある種の包装を提供し、これは同様にナプロキセンナト
リウム塩を含有する注射可能な溶液（ｉｎｊｅｃｔａｂ
ｌｅ　５ｏｌｕｔｉｏｎｓ）を長期間安定に保つための
ものである。 ［００１２］ さらに本発明は、前記ボックス中に前記製剤を包装する
ことからなる、その薬剤包装（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ　ｐａｃｋａｇｅｓ　）ならびにそれに関連する
製造法も提供する［００１３］

【実施例】

本発明の実現は、０．２５〜５重量％の安定剤、５〜５
０％の多価アルコール、および要すれば賦形剤、たとえ
ばリドカイン塩基またはりドカイン塩、好ましくは塩酸
塩またはその混合物などの局所麻酔薬を、３〜１５重量
％のナプロキセンナトリウム塩を含有する水溶液に添加
することならびに光を吸収するフィルムにより覆われた
ボックスにバイアルまたは薬びんを包装することにある
。 ［００１４］ 本発明の製剤において、ナプロキセンナトリウム塩の好
ましい投与量は各バイアルまたは薬びんにつき２００〜
１０００ｍｇ、安定剤は１０〜３００ｍｇ　、多価アル
コールは２００〜２０００ｍｇである。 ［００１５］ 抗酸化および遊離基捕捉作用を有する多くの化学物質が
安定剤として用いられる。 ［００１６］ それらのうち大部分が、スルフヒドリル基、スルフィド
基またはジスルフィド基の形でイオウを含有している。 ［００１７］ Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、システィン、システア
ミン、シスタミン、グルタチオン、イミダゾールおよび
その混合物が安定剤として好ましい。 ［００１８］ 多くの多価アルコールが本発明において望ましい結果を
うるために適しておりプロピレングリコール、ソルビト
ール、マンニトール、キシリトール、グリセロール、イ
ノシトールおよびその混合物が好ましい。 ［００１９］ たとえば熱溶着性のアルミニウムのフィルムや、ポリテ
ン（高圧法ポリエチレンの商品名）などのポリエチレン
、セロハン、ポリ塩化ビニルおよびポリスチレンのよう
なプラスチック材料からつくられた、透明または不透明
で種々の色、たとえば暗緑色、暗赤色、こはく色、褐色
または青色のフィルムにより覆われた、ポリスチレンま
たはたとえばポリ塩化ビニルのような同等の材料のボッ
クスで作製された容器が包装物に用いられる。 ［００２０１ それぞれ平面図、側面図および前面図である図１、図２
および図３に示されるように、バイアルまたは薬びんの
容器は光を吸収するフィルム（４）で覆われた、ポリス
チレンまたはこれと同等の材料、たとえばポリ塩化ビニ
ルなどからつくられ、平行六面体形状のボックス状本体
（１）からなる。その内部に個々のパイアルまたは薬び
んのための収容部（ｌｏｄｇｉｎｇ　）　（３）の境界
を規定する一連のまたは複数の分割壁（２）を有する。 容器およびバイアルまたは薬びんの寸法はともに、とく
に限定されないが、一般的には収容部の数は２〜１２で
あり、個々のバイアルまたは薬びんの容量は１〜１０ｍ
１であり、本発明においては容量４ｍｌのバイアルを６
個有する包装物がとくに好ましい。 【００２月 注射可能な溶液の調製は、安定剤を予定の約２／３の量
の注射可能な製剤用の水に溶解させ、ついで溶液のｐＨ
値を１０％（重量／容量）水酸化ナトリウム水溶液また
はＩＮ塩酸を用いて７．５〜９．５に調製することによ
り行なわれる。その後、多価アルコール、ナプロキセン
ナトリウム塩およびたとえばりドカイン塩基またはりド
カインの塩、好ましくは塩酸塩、またはその混合物のよ
うな局所麻酔薬などの可能な賦形剤を添加する。 ［００２２］ ついで、１０％（重量／容量）水酸化ナトリウム水溶液
またはＩＮ塩酸の可能な添加によってｐＨ値を同時にチ
エツクしながら、注射可能な製剤用の水を添加すること
により、注射可能な溶液を最終目的容量に調整し、最後
に無菌的にろ過し、無菌的な環境でバイアルまたは薬び
んに封入する。 ［００２３］ バイアルまたは薬びんへの最終的な充てんを含め、注射
可能な溶液の調製の全工程はチッ素雰囲気下で行なわれ
る。 ［００２４］ ついで、そのバイアルまたは薬びんを前記のボックスに
包装する。 ［００２５］ これらの包装物を２つの安定性試験に供した。ともに、
光を吸収するフィルムを用いていない容器に包装された
、安定剤および多価アルコールを含有しない試料（比較
例１）ならびに本発明による容器に包装されているが安
定剤および多価アルコールを含有しない試料（比較例２
）と比較して行なった。 ［００２６］ 第１の安定性試験は熱安定性試、験である。実施例１〜
８に記載される試料および２つの比較試料を、暗所で６
０℃の恒温室に貯蔵しな。 ［００２７］ 第２の安定性試、験は光安定性試、験である。実施例１
〜１０に記載される試料および２つの比較試料を、約２
０〜約４５℃の温度で適当なチャンバー（ｃｈａｍｂｅ
ｒ　）内で自然光に曝露させた。 ［００２８］ 試験において、溶液の安定性または不安定性を確立する
ために必要なパラメーターの分析管理を、予定の時間間
隔で行なった。調べられたパラメーターは、経、験上起
こりうる分解反応を表わすことが示されているもの、す
なわち透明度および色を用いる。 ［００２９］ 実際、分解の現象のため、溶液は無色から着色し、その
色は分解が進行するにつれ濃さを増し、ついでその透明
度を失ない、不透明になり、最後に多少の固体物質が沈
澱する。 ［００３０１ 熱安定性の試験に付した注射用溶液の安定性のデータを
表１に示す。また、約２０〜約４５℃の温度でチャンバ
ー内での自然光に対する光安定性の試、験に付した注射
可能な溶液の安定性のデータを表２に示す。 ［００３１］ このような自然光や温度範囲は、この実、験条件が生成
物が通常使用されるあいだの実際の条件を−より反映し
ているという理由から選択された。 ［００３２］ 以下の表１および表２において、溶液の色はファルマコ
ペ　ユーロペーネ（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｅ　Ｅｕｒｏ
ｐｅｅｎｅ　）　　Ｖ、６．２　　（１９８０年）によ
る色の分類に以下のように対応する文字を用いて示した
。 ［００３３］ Ｂ　（＝ＢＲＵＮ）　　：褐色 ＪＢ　（＝ＪＡＵＮＥ　ＢＲＵＮＡＴＲＥ）　　：黄褐
色Ｊ　（＝ＪＡＵＮＥ　）　　：黄色 Ｒ （＝ＲＯＵＧＥ　） ：赤色 色の番号はその強さの増加につれて減少するようにされ
ている。 すなわち、番 号１は最も強い色を表わす。 ［００３４］ ［００３５］ ［００３６］ つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する力
へ本発明はかがる実施例のみに限定されるものではない
。 ［００３７） 実施例１ ５０ｇのＮ−アセチル−Ｌ−システインを注射可能な製
剤用の水２６００ｍ１にチッ素雰囲気下溶解させ、つい
で１０％（重量／容量）水酸化ナトリウム水溶液を用い
てｐＨ値を８．５に調整した。 ［００３８］ プロピレングリコール４００ｇ、ナプロキセンナトリウ
ム塩２７５ｇおよびリドカイン２０ｇと当量のりドカイ
ン塩基と塩酸リドカインの混合物を始終チッ素雰囲気下
で撹拌しながら溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌
した。 ［００３９］ ついで、同時に１０％（重量／容量）水酸化ナトリウム
水溶液の可能な添加によりｐＨ値を８．５に保ちながら
、溶液に注射可能な製剤用の水を添加して４０００ｍ１
にした。 ［００４０１ このようにしてえられた溶液を無菌的にろ過し、最後に
チッ素雰囲気下、無菌的な環境で、容量４ｍｌのバイア
ル１０００個に充てんし、これらのバイアルをポリテン
のフィルムで覆われた、図１〜３に示されるものと類似
の形状の暗緑色の容器中に包装した。 ［００４１］ 実施例２ 実施例１の暗緑色のポリテンのフィルムで覆われた容器
のかわりに暗赤色のポリテンのフィルムで覆われた容器
を用いたほかは、実施例１と同様にして包装物をえた。 ［００４２］ 実施例３ 実施例１の暗緑色のポリテンのフィルムで覆われた容器
のかわりにこはく色のポリテンのフィルムで覆われた容
器を用いたほかは、実施例１と同様にして包装物をえた
。 ［００４３］ 実施例４ 実施例１の暗緑色のポリテンのフィルムで覆われた容器
のかわりにアルミニウムのフィルムで覆われた容器を用
いたほかは、実施例１と同様にして包装物をえた。 ［００４４］ 実施例５ 実施例１の暗緑色のポリテンのフィルムで覆われた容器
のかわりにポリスチレンのフィルムで覆われた容器を用
いたほかは、実施例１と同様にして包装物をえた。 ［００４５］ 実施例６ 実施例１のプロピレングリコール４００ｇのかわりにグ
リセロール４００ｇを多価アルコールとして用いたほか
は、実施例１と同様にして包装物をえた。 ［００４６］ 実施例７ 実施例１のプロピレングリコール４００ｇのかわりにソ
ルビトール４００ｇを多価アルコールとして用いたほか
は、実施例１と同様にして包装物をえた。 ［００４７］ 実施例８ 実施例１のプロピレングリコール４００ｇのかわりにキ
シリトール４００ｇを多価アルコールとして用いたほか
は、実施例１と同様にして包装物をえた。 ［００４８］ 実施例９ 実施例１のＮ−アセチル−Ｌ−システイン５０ｇのかわ
りにイミダゾール１００ｇを安定剤として用い、１０％
（重量／容量）水酸化ナトリウム水溶液の代わりにＩＮ
塩酸を用いてｐＨ値を８．５にしたほかは、実施例１と
同様にして包装物をえた。 ［００４９］ 実施例１０ 実施例１ＯＮ−アセチル−Ｌ−システイン５０ｇのかわ
りにグルタチオン１００ｇを用いたほかは、実施例１と
同様にして包装物をえた。 ［００５０１ 【発明の効果］ 本発明によれば、ナプロキセンナトリウム塩を含有する
注射用溶液を長期間安定に保つことが可能になる。また
、本発明の薬剤は、製造がきわめて容易であることや、
薬物の投与に必要な操作の低減により使用が容易になり
、したがって汚染の危険性が低くなるといった顕著な利
点がある。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明のバイアルまたは薬びんの容器の平面図である。

【図２】 本発明のバイアルまたは薬びんの容器の側面図である。

【図３】 本発明のバイアルまたは薬びんの容器の前面図である。

【符号の説明】

１　ボックス状本体 ２　分割壁 ３　収容部 ４　フイルム

【書類基】

図面

【図１】

【 【図３】

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有効量のナプロキセンナトリウム塩、安定
   剤、多価アルコール、および要すれば賦形剤を含有する
   注射可能な水性医薬製剤。
2. 【請求項２】ナプロキセンナトリウム塩の量が溶液の３
   〜１５重量％、安定剤の量が０．２５〜５重量％、多価
   アルコールの量が５〜５０重量％である請求項１記載の
   医薬製剤。
3. 【請求項３】１回量として２００〜１０００ｍｇのナプ
   ロキセンナトリウム塩、１０〜３００ｍｇの安定剤およ
   び２００〜２０００ｍｇの多価アルコールを含有する請
   求項２記載の医薬製剤。
4. 【請求項４】安定剤が、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン
   、システイン、システアミン、シスタミン、グルタチオ
   ン、イミダゾールおよびその混合物からなる群より選ば
   れたものである請求項１、２または３記載の医薬製剤。
5. 【請求項５】多価アルコールが、プロピレングリコール
   、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、グリセ
   ロール、イノシトールおよびその混合物からなる群より
   選ばれたものである請求項１、２または３記載の医薬製
   剤。
6. 【請求項６】その内部に個々のバイアルまたは薬びんの
   ための収容部の境界を規定する一連の分割壁を有する平
   行六面体形状の、ポリスチレンまたはこれと同等な材料
   でつくられたボックスからなり、該ボックスが光を吸収
   するフィルムで覆われてなることを特徴とする、バイア
   ルまたは薬びんの容器。
7. 【請求項７】フィルムを形成する材料が、ポリエチレン
   、セロハン、ポリ塩化ビニルおよびポリスチレンからな
   る群より選ばれた透明または不透明の任意な色のプラス
   チック材料ならびに熱溶着性のアルミニウムからなる群
   より選ばれたものである請求項６記載の容器。
8. 【請求項８】請求項６または７記載の容器内に配置され
   たバイアルまたは薬びんに分配された請求項１、２、３
   、４または５記載の医薬製剤を含有する包装物。
9. 【請求項９】容量４ｍｌのバイアル６個を収容し、暗緑
   色のポリスチレンのフィルムで覆われた容器から構成さ
   れた包装物であって、前記の各バイアル中に以下の組成
   物を含有する請求項８記載の包装物。 ナプロキセンナトリウム塩２７５ｍｇ Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン５０ｍｇ プロピレングリコール４００ｍｇ リドカインおよびリドカインと当量の塩酸リドカインの
   混合物２０ｍｇ注射可能な製剤用の水適量 全量４ｍｌ
10. 【請求項１０】チッ素雰囲気下、安定剤を予定の約２／
    ３の量の注射可能な製剤用の水に溶解させ、えられた溶
    液のｐＨ値を水酸化ナトリウム水溶液または塩酸を用い
    て７．５〜９．５に調整し、チッ素雰囲気下、多価アル
    コール、ナプロキセンナトリウム塩、および要すれば賦
    形剤を添加、溶解させ、チッ素雰囲気下注射可能な製剤
    用の水を添加して最終目的容量に調整すると同時に、水
    酸化ナトリウム溶液または塩酸を添加してｐＨ値を調節
    し、無菌的にろ過し、えられた溶液をチッ素雰囲気下無
    菌的な環境でバイアルまたは薬びん中に注入し、該バイ
    アルまたは薬びんを請求項６または７記載の容器に包装
    することからなる請求項８記載の包装物の製造法。