KR0180230B1 - 수성 주사 약제 포물레이션과 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 나프록센의 나트륨염, 안정화제 및 폴리히드록실릭 알코올을 함유하는 안정한 수성의 주사가능한 포뮬레이션 (formulation)을, 폴리스티렌상자로 만든 용기 또는 복사광(輻射光)을 흡수하는 필름으로 씌운 등가의 물질로 이루어진 상자로 만든 용기내에 포장하는 것이다.

Description

수성 주사 약제 포뮬레이션과 그 제조방법
제1도는 유리병 또는 약병 용기의 평면도.
제2도는 제1도의 측면도.
제 3도는 제1도의 정면도.
본 발명은 나프록센의 나트륨염, 안정화제 및 폴리히드록실릭 알콜을 함유하는 안정한 수성의 주사가능한 포뮬레이션 (formulation)을 복사광(輻射光)을 흡수하는 필름으로 폴리스티렌 또는 등가의 물질로 이루어진 상자로 만든 용기내에 포장한 것에 관한 것이다.
비 경구 투여의 방법은 많은 약제의 흡수 및 이들 가운데서 비 스테로이드 합성 항 염증성 약제의 흡수를 돕는데 유용한 것으로 공지되어 있다.
나프록센의 나트륨염, 이들 가운데서 그 진통, 해열 및 항 염증성 활성의 가치가 보편적으로 평가된 약제는 뛰어난 중요성을 갖는다. 그러나 나프록센의 나트륨염을 주사 가능하게 하기 위한 가능성은 그 수용액이 열이 빛에 대하여 낮은 안정성을 갖기 때문에 아직까지는 한계가 있었다.
사실상, 나프록센의 나트륨염을 함유한 수용액은 빛이나 열에 의해서 촉진되는 감성(degradation)이 빠르고 강력하게 진행되며, 이는 광화학, 광생물학 (photochem, photobiol 1988. 47. 173 - 180 ; 도글라스 이 무어외 다수)에 의해 완전히 증명되었다.
실제로, 현재까지 동결 건조된 나프록센의 나트륨염을 액체 용매가 들어있는 유리병에서 용해시킴에 의해, 주사방법에 의한 나프록센의 사용이 수행되어 왔다.
이러한 종류의 제조법 및 사용방법은 많은 결점을 뚜렷이 나타내며 이 결점중 중요한 것은 용해시 주위 오염에 대한 위험이다. 그러므로 이미 용해된 나프록센의 나트륨염이 넣어 있는 1 회용 유리병을 제조하는 것이 확실히 바람직하며, 이는 제조를 더 용이하게하는 장점 및 사용을 더 용이하게 하므로서 오염의 위험성을 줄이고 약제 투여에 필요한 작업을 간단하게 해주는 뛰어난 장점을 제공한다.
그러므로 본 발명의 목적은 열과 빛이 존재하는 불리한 조건하에서도 나프록센의 나트륨염을 함유하는 수용액이 오랜기간 안정하게 되는 시스템을 얻는데 있다.
나프록센의 나트륨염 수용액에, 폴리히드록실릭 알콜과 함께 설피드릴, 설파이드 또는 디설파이드기를 갖는 화합물과 같은 항산화성이며 래디칼 스캐빈저(scavanger)인 화학물질을 첨가함에 의해서, 이들 수용액의 안정성이 매우 뛰어난 특징으로 증가함을 본 발명자들은 발견하였다. 용해된 물질과 상호작용하는 복사광을 막아주는 필름으로 씌운 폴리스티렌상자 또는 폴리비닐클로라이드와 같은 물질로 이루어진 상자로 만든 적당한 용기안에, 이들 안정된 용액이 들어있는 유리병이나 약병을 수용함으로써 상기 안정성은 더 높아진다.
치료하기에 효과적인 분량의 나프록센 나트륨염과, 항 염증성, 진통 및 해열 활성을 주는 약제와, 안정화제 및 폴리히드록실릭 알콜, 경우에 따라서는 리도카인(lidocaine)염기 또는 리도카인염 바람직하게는 리도카인 히드로클로라이드, 또는 이들의 혼합물과 같은 국부마취제가 들어있는 주사 가능한 수성의약 포뮬레이션을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
유리병이나 약병을 수용하는 용기가 폴리스티렌 상자로 만들어졌거나 또는 이와 등가의 폴리비닐클로라이드로 만들어지고, 복사광을 흡수하는 필름으로 씌운, 포장의 형태는 본 발명의 추가적인 목적이며 이는 나프록센의 나트륨염을 함유하는 주사가능한 용액을 일정기간 안정하게 유지하기 위하여 중요한 비중을 갖는다.
본 발명의 수성 주사 약제 포뮬레이션과 그 제조방법은 아래와 같다.
본 발명의 실시는 나프록센의 나트륨염 3-15 중량% 를 함유하는 수용액에, 안정화제 0.25-5 중량%와 폴리히드록실 알콜, 경우에 따라서는 리도카인 염기 또는 리도카인 염, 바람직하게는 히드로클로라이드 또는 이들의 혼합물과 같은 국부 마취제를 5-50 중량% 첨가하는 공정과, 복사광을 흡수하는 필름으로 씌워진 상자내에 유리병이나 약병을 수용시키는 공정을 포함한다.
본 발명의 포뮬레이션에 있어서, 나프록센 나트륨염의 바람직한 투여량은 각각의 유리병이나 약병에 대하여 200 - 1000mg이며, 안정화제의 양은 10- 300mg이 고폴리히드록실릭 알콜의 양은 200 - 2000mg이다.
항산화성 및 래디칼 스캐빈저 활성을 갖는 많은 화학물질이 안정화제로 사용되는 것이 유리할 수 있다.
이들의 대부분은 설피드릴, 설파이드 또는 디설파이드 기의 형태로서 황(sulfur)을 함유한다.
안정화제 중에서도 N-아세틸-L-시스테인, 시스테인, 시스테아민, 시스타민, 글루타치온, 이미다졸 및 이들의 혼합물이 바람직하다.
본 발명의 범위내에서 원하는 결과를 얻기 위해서는 많은 폴리히드록실릭 알콜의 사용이 적당하며, 프로필렌 글리콜, 솔비톨, 만니톨, 크실리톨, 글리세롤, 이노시톨 및 이들의 혼합물이 바람직한 것들이다.
용기는 폴리스티렌 또는 등가의 물질, 예를 들면 폴리비닐클로라이드의 상자로 만들어지고, 다양한 물질, 예로서 알루미늄의 열 용접필름, 폴리텐, 셀로판, 폴리비닐클로라이드 및 폴리스티렌으로 이루어진 합성수지 필름으로 포장된다. 이것은 투명하거나 불투명하며, 예를 들면 암록색, 암적색, 황갈색, 다갈색 또는 푸른색과 같은 다양한 색을 이루고 있다.
제1, 2 및 3도에 있어서, 유리병 또는 약병의 용기는 폴리스티렌 상자 또는 등가의 물질, 예를 들면 폴리비닐클로라이드 상자로 만들어지는데, 이 상자는 복사광을 흡수하는 필름(4)으로 씌어진, 1회용 유리병 (유리병이라고도 함 ) 또는 약병을 수용하기 위한 러징(lodging)(3)의 구역을 나타내는 일련의 칸막이벽(2)이 그 내부에 포함된 평행 육면체(1) 모양을 갖고 있다. 용기도 유리병도 또는 약병도 다양한 부피의 것일 수 있다. ;
일반적으로 러징(3)의 개수는 2-12개이며 각각의 1인용 유리병이나 약병은 1-10ml의 용량이다. 본 발명의 바람직한 실시는 용량이 4ml 인 유리병 6개를 하나로 포장하는 것이다.
예정된 량의 주사용 물중 약2/3 분량에 0.25-5 중량%의 안정화제를 용해시킨 다음 10%(w/v) 수산화나트륨 수용액이나 또는 1N 염산을 사용하여 이 용액의 pH를 7.5 - 9.5 가 되도록하여 주사용 용액을 조제한다. 그 후 질소분위기에서 5 - 50 중량%의 폴리히드록실릭 알콜, 나프록센의 나트륨염 및 리토카인 염기 또는 리도카인 염, 바람직하게는 리도카인 히드로 클로라이드 또는 이들의 혼합물과 같은 국부 마취제류를 첨가한다.
연속하여 질소 분위기에서 상기 용액에 주사용 물을 첨가하면서 동시에 상기 수산화나트륨 수용액 또는 1N 염산을 첨가하여 pH 값을 조절함으로써 주사용 용액을 최종 원하는 부피로 만들고, 끝으로 무균상태로 여과하고 역시 무균분위기하에서 유리병 또는 약병에 담는다.
유리병이나 약병에 주사용 용액을 담는 최종 단계를 포함하는 주사용 용액을 제조하기 위한 모든 공정은 질소 분위기하에서 수행한다.
그런 다음, 상기 유리병 또는 약병은 상술한 상자안에 포장한다.
복사광을 흡수하는 필름이 쒸어있지 않는 용기내에 포장되어 있으면서 안정화제 및 폴리히드록실릭 알콜도 들어 있지 않은 샘플(비교1)과 안정화제 및 폴리히드록실릭 알콜은 들어있지 않지만 본 발명에 따라 만든 용기에 포장된 샘플(비교2)을 비교하여 두 종류의 안정성 실험을 실시하여 보았다.
제 1의 안정성 실험은 열안정성 실험이다; 샘플은 실시예 1- 8 에 기술되어 있다.
두개의 비교샘플을 60℃온도의 어두운 서모스탯 스토브(thermostaticstove)에 보관해 놓는다.
제 2의 안정성 실험은 광(光) 안정성 실험이다; 샘플은 실시예 1- 10 에 기술되어있다. 두개의 비교샘플을 적당한 챔버(chamber)내 에서 약 20℃ - 45℃온도하에 자연광에 노출시켜 놓는다.
예정된 시간 간격으로 수행되어진 실험하에, 용액의 안정성 또는 불안정성을 입증하는데 필요한 요소의 분석 대조 표준을 얻는다. 검사된 요소는 있음직한 감성(감성減成), 정확히 말해서 투명도 및 색깔로 표현되어지는 것들이다.
감성 현상 때문에 용액은 무색에서 유색으로 변하는데 그 색깔은 감성작용의 진행으로 어두워지며 그후에 그 투명도도 상실되어 불투명해지며 결국 어떤 고체 침전 물질이 된다.
열안정도 실험에 따른 주사용 용액의 안정도 데이터는 표 1에 요약되어 있으며 한편 약 20 - 45℃사이의 온도를 지닌 챔버내에서 자연광에 대한 광 안정도 실험에 따른 주사 가능한 용액의 안정도 데이터는 표 2에 요약되어 있다.
상기 실험조건이 생성물을 실제 사용하는 조건을 보다 잘 반영하느냐 하는데에 따라 자연광의 선택과 온도 범위의 선택이 달려있다.
다음 표 1 및 2에 있어서, 용액의 색은 파마코페 유롭페네(Pharmacopee Europeenne V , 6.2 , 1980년)에 따른 색 분류와 일치하는 문자에 의하여 표시되었다.;
B = BRUN (브라운)
JB - JAUNE BRUNATRE (옐로우 브라운)
J = JAUNE (옐로우)
R = ROUGE (레드)
색번호는 명암도가 증가하면 감소된다. 즉, 번호 1은 상당히 진한 색깔을 표현한다.
다음 실시예에서 본 발명을 더 설명하겠지만, 이 실시예에서 본 발명의 한계를 두는 것은 아니다.
[실시예 1]
질소 분위기하에서 주사용 물 2600ml 에 N-아세틸-L-시스테인 50그램을 용해시킨 다음 수산화나트륨 10%(w/v)수용액을 사용해서 pH 값을 8.5로 올린다.
프로필렌 글리콜 400그램, 나프록센의 나트륨염 275g및 리도카인 20g에 해당하는 당량의 리도카인 염기 및 리도카인 히드로클로라이드의 혼합물을 교반중인 상기 용액에 첨가하는데 이때도 질소 분위기를 계속 유지시켜줘야하며 완전히 용해될때 까지 교반시킨다.
그 후 상기 혼합용액에 주사가능한 조제용 물을 더 가하여 부피가 4000ml 가 되도록 하고 이와 동시에 수산화나트륨 10% (w/v) 수용액을 가능한 첨가하여 pH 값을 계속 8.5로 유지시켜 준다.
이렇게 해서 얻어진 용액을 무균상태로 여과하고, 질소 분위기하의 무균상태에서 암록색의 폴리텐 필름으로 씌운 제 1,2 및 3도에 도시된 것과 유사한 모양의 용기에 포장되어 있는 4ml 용적을 갖는 유리병 1000개에 채워 넣는다.
[실시예 2]
실시예 1에 따른 조제가 반복되었으며, 암록색의 폴리텐 필름으로 씌운 용기내에 포장한다.
[실시예 3]
실시예 1에 따른 조제가 반복되었으며, 황갈색의 폴리텐 필름으로 씌운 용기내에 포장한다.
[실시예 4]
실시예 1에 따른 조제가 반복되었으며, 알루미늄 필름으로 씌운 용기내에 포장한다.
[실시예 5 ]
실시예 1에 따른 조제가 반복되었으며, 폴리스티렌 필름으로 씌운 용기내에 포장한다.
[실시예 6]
프로필렌 글리콜 400g대신에 글리세롤 400g을 폴리히드록실릭 알콜로서 사용하는 것 이외에는 실시예1에 있어서와 같은 조제를 수행한다.
[실시예 7]
프로필렌 글리콜 400g 대신에 솔비톨 400g을 폴리히드록실릭 알콜로서 사용하는 것 이외에는 실시예 1에 있어서와 같은 조제를 수행한다.
[실시예 8]
프로필렌 글리콜 400g대신에 크실리톨 400g을 폴리히드록실릭 알콜로서 사용하는 것 이외에는 실시예1에 있어서와 같은 조제를 수행한다.
[실시예 9]
N-아세틸-L-시스테인 50g 대신에 이미다졸 100g을 안정화제로서 사용하는 것 이외에는 실시예 1에 있어서와 같이 조제를 수행한다.
실시예 10
N-아세틸-L-시스테인 50g 대신에 글루타치온 100g을 안정화제로서 사용하는 것 이외에는 실시예 1에 있어서와 같이 조제를 수행한다.

Claims (4)

  1. (i) 나프록센의 나트륨염 3~15 중량% (ii) N-아세틸-L-시스테인, 시스테인, 시스테아민, 시스타민, 글루타치온, 이미다졸 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 안정화제 0.25 ~ 5 중량% (iii) 프로필렌 글리콜, 솔비톨, 만니톨, 크실리톨, 글리세롤, 이노시톨 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 폴리히드록실릭 알콜과, 선택적 성분인 리도카인 염기 또는 리도카인의 염과 같은 국부 마취제 5~50 중량%를 함유하는 나프록센의 나트륨염의 수성 주사 약제 포뮬레이션으로서, iv) 상기 나프록센의 나트륨염의 수성 주사 약제 포뮬레이션은 이것을 담은 유리병 또는 약병을 수용하기 위한 러징(3)의 구역이 표시되어 있는 일련의 칸막이벽(2)을 가지는 평행육면체(1) 형태의 폴리스티렌류 물질로 된 용기안에 수용된 다음 열용접 알루미늄이나 폴리에틸렌, 셀로판, 염화폴리비닐 및 폴리스티렌 중에서 선택되는 착색, 투명 또는 불투명 플라스틱 물질로 된 필름(4)으로 포장되는 것을 특징으로 하는 수성주사 약제 포뮬레이션.
  2. 제 1항에 있어서, 한개의 상기 유리병 또는 약병은 200mg - 1000mg의 나프록센의 나트륨염, 10mg-300mg의 안정화제 및 200mg - 2000mg 의 폴리히드록실릭 알콜을 수용하는 것을 특징으로 하는 수성 주사 약제 포뮬레이션.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 용기는 각각 4ml의 용량을 가지는 6개의 유리병을 수용하는 용기로 이루어지고 암록색 폴리스티렌으로 된 필름(4)으로 커버되며, 각각의 유리병은,
    나이프록센 나트륨염 275mg
    N-아세틸-N-시스테인 50mg
    프로필렌 글리콜 400mg
    리도카인과 이와 등가인 리도카인 하이드로클로라이드의 혼합물 20mg
    주사 약제용 물 4ml
    의 조성물을 수용하는 것을 특징으로 하는 수성 주사 약제 포뮬레이션
  4. 질소 분위기에서 필요 양의 2/3에 해당하는 양의 주사 약제용 물에 0.25~5 중량%의 안정화제를 용해시킨 다음, 10%(w/v) 수산화 나트륨 수용액이나 1N 염산에 의해 이 용액의 pH 값을 7.5~9.5로 조절한 후에, 질소 분위기에서 5~50 중량%의 폴리히드록실릭 알콜, 나프록센 나트륨염, 및 임의 선택적 성분인 국부 마취제를 가하여 용해시키고, 질소 분위기에서 주사용 물을 가함으로써 원하는 최종용량을 달성시키는 동시에 상기 수산화 나트륨 수용액이나 1N 염산을 가함으로써 용액의 pH의 값을 조절한 다음, 살균 여과시킨 후, 상기 용액을 질소 분위기에서 무균상태의 약병에 담은 다음, 상기 나프록센의 나트륨염의 수성 주사 약제 포뮬레이션이 담겨진 유리병 또는 약병을 수용하기 위한 러징(3)의 구역이 표시 되어있는 일련의 칸막이벽(2)을 가지는 평행육면체(1) 형태의 폴리스티렌류 물질로 된 용기안에 수용된 다음, 열용접 알루미늄이나 폴리에틸렌, 세롤판, 염화폴리비닐 및 폴리스티렌 중에서 선택되는 착색, 투명 또는 불투명플라스틱 물질로 된 필름(4)으로 포장되는 것을 특징으로 하는 수성 주사 약제 포뮬레이션의 제조 방법.
KR1019900021881A 1990-04-17 1990-12-27 수성 주사 약제 포물레이션과 그 제조방법 KR0180230B1 (ko)

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