KR100348382B1 - 동결건조티오테파조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 제암 알킬화제 티오테파의 안정한 동결건조 조성물, 및 제약학적으로 허용가능한 알칼리화제와 유효성분의 공-동결건조에 의해 상기 조성물을 제조하는 방법이 기재되어 있다.

Description

동결건조 티오테파 조성물

본 발명은 제암 알킬화제(N, N', N"-트리에틸렌-포스포르아미드)의 안정한 동결건조(lyophilized) 조성물 및 제약학적으로 허용가능한 알킬화제로써 유효성분의 공-동결건조에 의해 상기 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

티오테파는 하기 구조를 갖는 1, 1', 1"-포스피노티오일리디네트리스-아지리던으로서 또한 언급되는 에틸렌이민 유형 화합물이다 :

그것은 방광의 표재성 유두암의 치료를 위해 및 유방 및 난소의 선암을 포함하는 여러가지 신생 질병의 화학요법에서 사용되는 다가 알킬화제이다. 화합물의 제조는 미합중국 특허 제 2,670,347호 및 미합중국 특허 제 4,918,199호에 보고되어 있다.

현재, 티오테파는 티오테파 분말, 염화나트륨, 및 중탄산나트륨의 혼합물을 함유하는 재구성용 무균 분말로서 비경구적 사용을 위해 제약학적 투여 형태로 상업적으로 제공된다. 주사용 무균수와 재구성될때, 결과 얻어진 용액은 약 7.6의 pH를 갖는다. 그의 원래 분말 형태로든 재구성된 형태로든지, 그것은 저온 조건(2-8℃)하에서 저장되어야 한다. 재구성된 용액은 저온 조건하에서도 재구성된 용액으로서 약 5 일동안만 안정하다.

티오테파 무균 분말은 수성 매질과 재구성시 탁한 용액으로 급속히 분해하는것으로 공지되어있다. 연무는 화합물이 물에 노출될때 일어나는 중합 반응때문이라는 것이 이론화되어 있다. 티오테파 덩어리가 분해됨에 따라 물이 소비되고, 물 함량의 감소가 감지될 수 있다는것이 공지된다. 용액은 알칼리성 pH에서 보다 안정하다는것이 또한 보고되었다.

티오테파 조성물을 안정화시키고, 수성 매질내에서 일어나는 연무 형성을 느리게하거나 막기위해 여러가지 시도가 행해졌다. 중탄산염의 존재가 분말의 환경을 알칼리성이 되게하고 pH 메카니즘에 의해 티오테파를 안정화시킨다는 이론을 기초로, 중탄산나트륨이 안정화제로서 분말 배합물에 첨가되었다. 그러나, 이 이론과는 반대로, 자료는 무균분말내 중탄산나트륨의 존재가 티오테파를 안정화시키지 않고 급속한 연무 형성을 막지 않았다는것을 알 수 있다.

이리하여, 개선된 안정도를 갖고 수성 매질과 재구성시 급속한 연무형성을 진행하지 않는 티오테파의 형성이 요구된다.

수용액내에서 비교적 불안정한 생성물의 동결건조(freeze-drying) (lyophilization)가, 안정화되어 수용액보다 더 긴 보장 기간을 갖는 생성물을 초래할 수 있다는것이 당 분야에 공지되어 있다. 게다가, 동결-건조된 생성물은 그것이 급속히 용해되고 주사에 의해 투여되기전에 쉽게 재구성된다는 점에서 분말 형태의 생성물 보다 이점을 갖는다. 수용액내에서 불안정한 생성물을 동결-건조하는 또다른 이점은, 그것이 액체 상태로 가공되고 투여 용기내에 충전되고, 저온에서 건조되어 역열 효과를 제거하고, 그것이 보다 안정할 수 있는 건조 상태로 저장될 수 있다는 것이다. (Remington's Pharmaceutical Science, 15 판, pp. 1483-1485 (1975) 참고) 이리하여, 동결-건조는 개선된 안정도를 보일 티오테파의 배합물을 얻는 이상적인 방법일 것이다.

그러나, 본 발명자는 티오테파 수용액의 동결건조가 안정도에 있어서 상당한 개선 또는 재구성시 연무 형성에 있어서의 상당한 감소를 초래하지 않았다는것을 밝혔다.

개선된 안정도를 보이고, 수성 매질내에서 급속한 연무 형성을 보이지 않는 티오테파 조성물을 제공하는것이 본 발명의 목적이다.

또한 개선된 안정도의 티오테파 조성물을 제조하는 방법을 제공하는것이 본 발명의 목적이다.

또한, 주사에 의해 투여하기전에 쉽게 재구성되고 급속하게 용해 가능한 티오테파 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.

이들 및 다른 목적 및 이점은, 조성물이 수성 희석액과 재구성시 pH 7-9를 갖도록 티오테파를 제약학적으로 허용가능한 염기와 공-동결건조시킴으로써 제조된 비경구 투여용 티오테파 조성물로 구성되는 본 발명으로써 성취된다. 놀랍게도, 동결건조전에 티오테파 조성물에 제약학적으로 허용가능한 염기를 첨가하는 것은 수성 매질과 재구성시 크게 개선된 안정도 및 감소된 연무 형성을 보이는 생성물을 생성한다는 것이 알려졌다.

"제약학적으로 허용가능한 염기"는, 분자가 양성자를 취할 수 있으나, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 및 수산화나트륨같은 친핵체는 아닌 임의의 제약학적으로 허용가능한 물질로 부터 선택될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라, 티오테파 수용액에 제약학적으로 허용가능한 염기를 첨가하여 적정된 용액의 pH를 7-9 수준으로 얻음으로써 개선된 티오테파 조성물이 제조된다. 그리고나서, 결과 얻어진 용액을 통상의 동결건조 기술을 사용하여 동결 건조된다. 결과 얻어진 생성물은 재구성시 훨씬 많이 감소된 연무 형성을 보인다.

본 발명의 임의 특정 이론에 의해 구속됨없이, 티오테파와 제약학적으로 허용가능한 염기의 공-동결건조는 티오테파 결정 표면상에 염기의 부착을 결과시켜, 티오테파 용액의 양성자 촉진 중합을 느리게하는 알칼리성 미시환경에 영향을 미친다고 가정된다. 이는, 동결 건조전에 용액에 대한 염기의 첨가는 감소된 연무 형성을 보이는 생성물을 초래하는 반면, 염기와 티오테파 분말의 고체 혼합물은 연무 형성을 느리게하지 못했다는 놀라운 발견을 설명할 것이다. 따라서, 본 발명은 비경구 투여용 동결 건조 티오테파 조성물을 제조하는 방법에 있어서의 개선점이고, 이때 이 개선점은 티오테파 결정과 염기의 초기 접촉을 촉진시키기 위해 동결 건조전에 허용가능한 양의 제약학적으로 허용가능한 염기를 첨가하여 티오테파 분자둘레에 염기의 보호막을 형성하는것을 포함한다.

본 발명의 티오테파 유효성분의 서술은 본 명세서내에 참고문헌으로써 통합되는 앞서 언급되는 미합중국 특허 제 2,670,347호 및 제 4,918,199호에서 서술된다.

본 발명에 따라, 동결-건조 티오테파 제제는 수용액내 티오테파의 덩어리 농축물로 부터 제조된다. 티오테파의 덩어리 농축물은 약 6.0의 pH를 갖는다. 티오테파 전체 용액에 비해 더 높은 농도에서, 제약학적으로 허용가능한 염기의 별도의 수용액을 티오테파 전체 용액에 첨가하여 결과 얻어진 용액의 pH를 7-9, 바람직하게 8-9의 수준으로 올린다.

그리고나서, 용액은 무균 여과되고, 바이알내도 충전되고, 동결 건조된다. 바람직하게, 동결 건조는 하기 조건하에 행해진다 :

동결 주기 : 적어도 2 시간동안 -30℃

1차 건조 : -30℃ 에서 0℃ 까지 2℃/시간의 가열 선반

2차 건조 : 적어도 3시간동안 약 6℃에서 생성물 온도를 유지시킨다.

건조 여과된 질소를 사용하여 진공을 깬다. 그리고나서, 결과 얻어진 생성물은 바람직하게 저온 조건하에서 저장된다. 환자에게 제제를 투여하기전에, 동결-건조된 생성물은 주사용 무균수같은 제약학적으로 허용가능한 희석제와 재구성된다.

본 발명의 생성물의 배합물내에 다른 성분이 포함될 수 있다고 여겨진다. 이들은 필요하다면 습식제 또는 유화제, 살균제 또는 방부제를 포함할 수 있다. 또한, 비-전해질, 비-친핵성 충전제, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 수크로스, 또는 덱스트론이 동결-건조된 케이크의 특징을 개선시키기위해 포함될 수 있다. 다른 적합한 부형액과 함께, 상기의 여러 변화는 상기 상세한 설명을 고려하여 당업자에게그들 자체를 제안할 것이다. 모든 상기 명백한 변화는 첨부된 청구범위의 범위내에 존재하는것으로 여겨진다.

하기 실시예는 조성물의 제조, 및 알킬화제 없이 동결 건조된 배합물과 본 발명의 동결 건조된 제제의 비교를 보인다. 실시예는 청구범위내 서술된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다.

실시예 1

20mg/ml 농도의 티오테파의 여과된 무균 수용액 0.5 L의 용액을 120ml 내 10g 농도의 중탄산나트륨의 수용액으로써 pH 7 까지 적정한다. 얼음욕내에 전체 용액을 유지시키면서 싱기 용액을 바이알내에 충전시킨다. 바이알을 동결 건조기내로 옮겨 여기서 -40℃의 온도에서 밤새 냉동상태로 유지시킨다. 바이알을 하기 조건으로 동결 건조시킨다 :

동결 주기 : 적어도 2시간동안 -30℃

1차 건조 : -30℃ 에서 0℃ 까지 2℃/시간의 가열 선반

2차 건조 : 적어도 3시간동안 약 6℃에서 생성물 온도를 유지시킨다.

건조 여과된 질소를 사용하여 진공을 깬다.

실시예 2

실시예 1에서 중탄산나트륨 대신 탄산나트륨을 대체하여 실시예 1의 절차에 따라 본 발명의 동결 건조된 제제를 제조한다.

실시예 3

표 I은 본 발명의 조성물에 대해 HPLC 방법에 따른 효능 측정 분석의 결과를보인다.

표 II는 본 발명의 재구성된 티오테파 용액의 투명도 분석을 보인다.

표 I

23±2℃ 저장에서 동결건조된 티오테파 바이알의 효능 안정도

수준 요구 : 바이알당 15mg 티오테파

실제목표 : 바이알당 15.6 mg 티오테파; 수준 요구의 104%

제조 : 20 mg/ml 티오테파 무균 용액 0.78 ml를 바이알내로 충전시키고 동결건조시킨다.

"전체 용액을 10℃ 순환욕내에서 24시간동안 유지했다.

표 II

23±2℃에서 동결건조된 티오테파 바이알의 재구성된 용액의 투명도

수준 요구 : 바이알당 15 mg 티오테파

실제 목표 : 바이알당 15.6 mg 티오테파; 수준 요구의 104%

제조 : 20 mg/ml 티오테파 무균 용액 0.78 ml를 바이알내로 충전시키고 동결건조시킨다. 몇몇 뱃치에 대해, 전체 용액을 가장 불량한 생성물 조건을 가장하는 시간 동안 유지시킨다.

테스트 절차 : 5개의 동결건조된 티오테파 바이알을 주사용수와 재구성하고, 재구성된 용액의 투명도를 투명함(-), 약간 탁함(+), 탁함(++), 또는 매유 탁함(+++)으로서 결정한다.

2달째는, 간단한 이용가능성 때문에 세 바이알만 체크한다.

"전체 용액을 10℃ 순환 욕내에서 24시간동안 유지시킨다.

Claims (7)

1. (a) 티오테파 수용액을 제조하고;

   (b) 결과 얻어진 용액의 pH가 수준 7-9로 되도록 하기 충분한 양의 제약학적으로 허용가능한 염기를 첨가하고;

   (c) 상기 수용액을 동결 건조시키는 것으로 구성되는 방법에 의해 제조된 비경구 투여용 동결-건조 티오테파 조성물.
2. 동결 건조 티오테파 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 티오테파 결정가 염기의 밀접한 접촉을 촉진시키기 위해 조성물을 동결 건조시키기에 앞서 제약학적으로 허용가능한 염기를 허용가능한 양으로 첨가하는 것을 개선점으로 하는 제조방법.
3. 제 1 항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염기가 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로부터 선택되는 조성물.
4. 제 2 항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염기가 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로부터 선택되는 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 기초첨가제와 함께 필수적으로제 1 항의 동결 건조 조성물로 구성되는 조성물.
6. 제 5 항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 기초첨가제가 비전해질 충전제인 조성물.
7. 제 6 항에 있어서, 비전해질 충전제가 만니톨 및 덱스트로스로부터 선택되는 조성물.