KR100617429B1 - 아세틸콜린 조성물 안정화 방법 및 그 조성물 - Google Patents
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Abstract
하나는 완충된 희석액, 다른 하나는 아세틸콜린을 갖는 두 챔버를 포함하는 제약 제품이 개시되어 있다. 챔버 내용물을 섞으면, 완충된 효능있는 아세틸콜린 제품이 수술 후 안용 투약을 위해 제조된다. 본 발명의 또다른 실시양태는 아세틸콜린의 실질적인 분해 없이 실질적으로 일정한 최종 pH를 갖는 아세틸콜린 제품을 제공하는 방법이다. 이 방법은 완충된 희석 용액으로부터 완충되지 않은 아세틸콜린을 분리하여 저장하며 사용전 혼합하는 것을 포함한다.
아세틸콜린, 챔버, 희석액, 동결 건조, 안용 투약, 만니톨, 백내장 수술, 각막 이식술, 홍채 절제술
Description
본 발명은 일반적으로 제약상의 아세틸콜린 제품에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 안용 아세틸콜린 제품에 관한 것이다.
눈의 전구(anterior segment) 수술은 오늘날 비교적 흔한 수술이다. 이들 수술은 백내장 수술, 전층(penetrating) 각막 이식술 및 홍채 절제술을 포함한다.
수술 후 처치도 또한 일반적이다. 전구 수술 후의 전형적인 처치는 동공 축소율(즉, 홍채 수축율)을 증가시키는 제약 제제의 즉각적인 적용을 포함한다. 바람직한 동공 축소 유도제는 아세틸콜린이며, 염화물 염이 바람직한 염이다. 아세틸콜린은 또한 2-(아세틸옥시)-N,N,N-트리메틸-에탄아미움; 염화물; 아세콜린; 또는 아르테로콜린으로 불린다.
동공 축소율을 증가시키는 눈에 띄는 제제는 미국 조지아주 덜루쓰에 소재하는 시바 비젼 코오포레이션(CIBA Vision Corporation)에 의해 내안용 아세틸콜린 용액인 상표 미오콜(Miochol(등록 상표))-E하에 시판된다. 수성 아세틸콜린 용액은 불안정하기 때문에, 미오콜(Miochol(등록 상표))-E 제품은 고무 마개로 분리된 2개의 구획 또는 챔버가 있는 물약병 안에 포장된다. 하부 챔버는 염화 아세틸콜린 20 mg 및 만니톨 56 mg을 함유한다. 상부 챔버는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 육수화물, 염화칼슘 이수화물 및 투약용 멸균수로 구성된 희석제 2 ㎖를 함유한다.
사용시, 눈 관리 전문가는 플런저(plunger) 마개를 4분의 1 돌린 다음 눌러서 고무 마개를 이동시켜 희석제가 상부 챔버에서 하부 챔버로 들어가게 하여 두 용액이 섞이게 한다. 이후 하나 이상의 봉합선을 묶기 전이나 후에 전 안방(anterior chamber)으로 용액이 투여된다(백내장 수술 동안, 수정체 삽입 후 수초내 투여).
본 발명의 목적은 제약상의 아세틸콜린 제품의 안정성을 증가시키는 것이다.
본 발명의 목적은 제약상의 아세틸콜린 제품의 pH 항상성을 아세틸콜린의 실질적인 분해를 유발시키지 않고 증가시키는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 개선된 안용 아세틸콜린 제품을 제공하는 것이다.
이 목적 및 다른 목적과 이점은 두 구획으로 된 아세틸콜린 제품을 포함하는 혁신적이고 안정화된 제품을 통하여 성취될 수 있다. 한 구획에 아세틸콜린이 저장된다. 제 2 구획에는 완충된 희석제 용액이 저장된다. 완충된 희석제 용액을 섞으면, 주사용으로 완충된 아세틸콜린 제품이 제조된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 아세틸콜린의 실질적인 분해 없이 실질적으로 일정한 최종 pH를 갖는 아세틸콜린 제품을 제공하는 방법이다. 이 방법은 완충된 희석제 용액과 완충되지 않은 아세틸콜린을 분리하여 저장하고 사용하기 전에 섞는 것을 포함한다.
도 1은 두 구획으로 된 제약상의 아세틸콜린 저장 용기의 측단면도이다.
아세틸콜린 안용 제품이 수술 후 동공 축소 유도 처치에 매우 효과적인 것으 로 밝혀져 왔지만, 아세틸콜린의 열화 또는 분해되기 쉬운 성질은 상당한 제조상의 어려움을 야기한다. 아세틸콜린은 용이하게 산 및 알칼리 촉매 가수분해될 수 있다는 점에서 다수의 다른 콜린 에스테르 및 관련된 카르복실산의 에스테르와 유사하다. 따라서, 아세틸콜린을 제조하는 현재의 상업적 방법은 동결 건조를 포함하며 동결 건조된 아세틸콜린의 분리 구획으로의 저장은 일부 분해될 우려를 해결하기 위한 것이다.
그러나 아세틸콜린은 여전히 분해될 여지가 있다. 그것의 흡습성 때문에, 미량의 물이 동결건조 후에 그리고 포장 전에 흡착될 수 있으며, 이 물은 분해를 촉매할 수 있다. 이러한 분해량이 최종 산물에서 효능 문제를 야기할 만큼 충분하지 않을 수 있지만, 아세틸콜린은 분해되기만 하면 아세트산을 발생시킨다. 아무리 적은 분해량이라도 때때로 5.0 이하로 pH를 낮출 정도로 충분하여 최종 산물 pH의 실질적인 이동을 야기한다. 제품은 눈에 투여되기 때문에, pH는 안용으로 허용할 수 있는 수준으로 유지되어야 한다. 따라서, pH 안정성 또는 수성 아세틸콜린 제품의 항상성을 개선시키는 것이 여전히 필요하며 본 발명은 이러한 필요성을 해결하고자 한다.
아세틸콜린은 pH가 중성으로부터 산성 또는 염기성 범위로 변함에 따라 분해되기가 쉽다. 따라서, 저장 챔버에서 아세틸콜린 조성물의 완충은 아마도 아세틸콜린 분해, 및 아세트산 산물로 인한 pH 저하를 방지하는 방법일 것이다. 그러나, 정말 예상치않게 아세틸콜린 챔버에 완충제의 첨가가 실제로는 분해 속도를 증가시킨다는 것이 발견되었다. 다량의 완충제가 최종 산물의 pH를 조절할 수 있을지 모르지만, 완충제는 허용할 수 없을 정도의 약물 분해를 초래한다.
이 문제를 해결하기 위해, 완충제를 희석제 저장 챔버에 첨가하였다. 이 방법으로, 아세틸콜린 함유 챔버에서는 단지 약간의 분해만 일어났다. 아세틸콜린 챔버에서 pH가 이동되지만, 일단 완충된 희석제가 아세틸콜린과 섞이면, 충분한 완충 용량으로 인해 pH가 안용으로 허용할 수 있는 수준이 된다. 최종 용액은 완충된 희석액과 혼합한 후에 바로 사용되므로 실질적으로 완충제의 존재로 인해 아세틸콜린이 분해되기에는 시간이 충분하지가 않다.
따라서, 본 발명의 하나의 실시양태는 두 개의 챔버를 포함하는 용기 안에 있는 제약 제품이다. 제 1 챔버는 하나 이상의 완충제를 포함한 수성 희석제 용액을 보유한다. 제 2 챔버는 아세틸콜린을 포함한 제약 활성 제제를 보유한다. 제 1 챔버의 용액과 제 2 챔버의 내용물을 섞으면, 완충제는 혼합된 용액의 pH를 안용으로 허용할 수 있는 수준으로 완충시키기에 충분한 양으로 존재한다. 바람직하게는, 완충제는 용액을 약 5.0 pH 이상으로 완충시키기에 충분한 양으로 존재한다. pH의 바람직한 상한은 약 8.2이다. 아세틸콜린 챔버에는 첨가되는 완충제가 실질적으로 없거나 완전히 없는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 실시양태는 제 1 용기에 완충된 희석제 용액을 제공하는 단계와 제 2 용기에 아세틸콜린을 포함한 실질적으로 완충되지 않은 활성 용액을 제공하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 아세틸콜린을 포함하는 제약 제품을 완충하는 방법이다. 용기의 내용물은 사용 전 혼합되어 안용으로 허용할 수 있는 pH를 갖는 용액을 형성한다. 바람직하게는 완충제를 혼합된 용액의 pH를 약 5.0 이상으로 완충시키기에 충분한 양으로 존재한다.
도 1은 본 발명에 따른 유용한 제품 구조의 일례인 두 챔버로 된 제품 구조를 예시한다. 안용 제품(10)은 용기(12)가 사용 중이 아닐 때 제 1 챔버(14)가 제 2 챔버(16) 바로 위에 배치되는, 제 1 챔버(14) 및 제 2 챔버(16)를 갖는 용기(12)를 포함한다. 챔버들은 용기(12)의 움푹 들어간 대역에 위치하는 고무 마개와 같은 분리 수단(18)에 의해 분리된다. 신축성 밀봉 수단(20)은 제 1 챔버(14)에 대해 착탈식 밀봉을 제공한다. 제 1 챔버(14)는 완충된 희석제 용액을 저장한다. 제 2 챔버(16)에는 아세틸콜린이 있다.
사용시, 눈 관리 전문가는 밀봉 수단(20)을 비틀고 내리 눌러 분리 수단(18)을 이동시키는 압력을 발생시킴으로써 제 1 챔버(14)로부터 희석제 용액이 제 2 챔버(16)안의 아세틸콜린과 섞이게 한다.
제 1 또는 상부 챔버는 바람직하게는 등장성 조절제로서 그리고 다른 목적으로 염을 포함한다. 상부 챔버의 바람직한 조성물은 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 육수화물, 염화칼슘 이수화물, 하나 이상의 완충제 및 투약용 멸균수를 포함한다. 염화물 염의 농도에 있어서, 최종 제품 총 중량을 기준으로 하여 염화칼륨, 염화마그네슘 육수화물, 염화칼슘 이수화물의 농도는 각각 약 0.005% 내지 0.10%이다. 특히 바람직한 농도는 염화칼륨의 경우 약 0.04%, 염화마그네슘 육수화물의 경우 약 0.03%, 염화칼슘 이수화물의 경우 약 0.01%이다.
상부 챔버안의 희석제의 양은 약간 변할 수 있으나 바람직하게는 약 1 내지 5 ㎖이다. 희석제의 선호되는 양은 약 2 ㎖ 정도이다.
완충제는 조성물에 어떠한 다른 실질적인 손해도 끼침이 없이 안용으로 허용할 수 있는 pH를 달성할 수 있는 완충제의 군으로부터 선택할 수 있다. 완충제는 일반적으로 아세트산염, 붕산염, 인산염, 탄산염, 시트르산염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 아세트산염은 아세틸콜린이 분해될 때 아세트산이 발생하므로 바람직한 완충제이다. 특히 바람직한 아세트산염은 아세트산나트륨, 및 널리 이용가능한 형태인 삼수화물이다.
완충제 농도는 선택된 완충제의 종류와 안용으로 허용할 수 있는 최종 제품 pH를 달성하려는 목표에 따라 좌우된다. 만약 아세트산나트륨이 완충제로서 선택되면, 아세트산나트륨 농도는 약 0.05 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 약 0.10 내지 0.30 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.13 내지 0.17 중량%일 수 있다.
제 2 또는 하부 챔버는 아세틸콜린을 포함하지만, 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 바람직하게는 하부 챔버는 만니톨과 같은 등장성 조절제를 포함한다. 그러나, 아세틸콜린의 분해율을 최소화하기 위해, 최종 혼합된 제품을 실제로 사용할 때까지는 완충제가 아세틸콜린과 함께 존재하는 것을 피하는 것이 바람직하다. 따라서, 하부 챔버에는 바람직하게는 첨가되는 완충제가 실질적으로 또는 완전히 없다.
하나의 실시양태에서, 하부 챔버는 동결 건조된 아세틸콜린 및 등장성 조절제를 포함한다. 바람직하게는, 하부 챔버는 최종 제품 용액의 중량 백분율을 기준으로 동결 건조된 아세틸콜린을 약 0.5 내지 5%(5 내지 50 mg), 만니톨을 약 1 내지 10%(10 내지 100 mg)의 양으로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 하부 챔버는 동결 건조된 아세틸콜린을 약 2%(20 mg), 만니톨을 약 5.6%(56 mg)의 양으로 포함한다.
전형적으로, 만니톨은 동결 건조 공정 전에 아세틸콜린과 혼합된다. 따라서, 하부 챔버는 바람직하게는 동결 건조된 아세틸콜린 및 만니톨의 덩어리를 포함한다.
최종 제품의 특징은 적어도 부분적으로는 안용 적합성에 의해 규정된다. 따라서, pH 및 몰랄삼투압 농도는 안용으로 적합한 것들이다. 약 5.0 내지 8.2의 pH 범위가 바람직하며, 약 5.5 내지 8.0의 pH 범위가 더욱 바람직하다. 바람직한 몰랄삼투압 농도 범위는 약 275 내지 330, 더욱 바람직하게는 약 290 내지 310이다.
본 발명은 읽는 사람이 부적절한 실험 없이 본 발명을 실시할 수 있도록 하기 위해 특정 바람직한 실시양태와 관련하여 상세히 기술하였다. 그러나, 당업자는 본 발명의 범위 및 정신에 위배되지 않는 범주에서 많은 요소 및 변수들이 변형 또는 수정될 수 있다는 것을 용이하게 인식할 것이다. 또한, 명칭, 표제, 정의 등은 읽는 이들의 본 명세서의 이해를 돕기 위해 제공되지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 지적 재산권은 오직 하기 청구항과 그의 적합한 연장선상의 범위 및 대등한 범위로 한정된다.
Claims (19)
- 물 및 염으로 이루어진 수성 희석제 용액을 보유하는 제 1 챔버, 및 아세틸콜린을 포함하는 제약 활성 제제를 보유하는 제 2 챔버를 포함하는 용기를 포함하고,제 1 챔버에 보유된 수용액이 하나 이상의 완충제를 포함하고, 제 1 챔버의 용액과 제 2 챔버의 내용물을 섞으면 완충제가 혼합된 용액의 pH를 안용으로 허용할 수 있는 수준으로 완충시키기에 충분한 양으로 존재하며, 혼합된 용액의 몰랄삼투압 농도 범위가 275 내지 330인을 특징으로 하는 제약 제품.
- 제1항에 있어서, 혼합된 용액의 pH가 5.0 이상인 제약 제품.
- 제1항에 있어서, 완충제가 아세트산염, 붕산염, 인산염, 탄산염, 시트르산염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제약 제품.
- 제3항에 있어서, 완충제가 하나 이상의 아세트산염을 포함하는 제약 제품.
- 제4항에 있어서, 완충제가 아세트산나트륨을 포함하는 제약 제품.
- 제5항에 있어서, 아세트산나트륨의 농도가 제 1 챔버 및 제 2 챔버의 혼합물인 최종 제품 용액의 전체 성분 중량 백분율을 기준으로 하여 0.05 내지 0.50 중량%인 제약 제품.
- 제1항에 있어서, 제 1 챔버 중 희석제 용액이 염화칼륨, 염화마그네슘 육수화물, 염화칼슘 이수화물, 아세트산나트륨 및 투약용 멸균수로 이루어짐을 특징으로 하는 제약 제품.
- 제7항에 있어서, 제 1 챔버가 제 1 챔버 및 제 2 챔버의 혼합물인 최종 제품 용액의 전체 성분 중량 백분율을 기준으로 하여, 0.005 내지 0.10%의 염화칼륨, 0.005 내지 0.10%의 염화마그네슘 육수화물, 0.005 내지 0.10%의 염화칼슘 이수화물, 0.10 내지 0.20%의 아세트산나트륨 및 투약용 멸균수로 이루어지는 용액을 1 내지 5 ㎖의 양으로 포함함을 특징으로 하는 제약 제품.
- 제1항에 있어서, 제 2 챔버가 동결 건조된 아세틸콜린 및 등장성 조절제를 포함함을 특징으로 하는 제약 제품.
- 제9항에 있어서, 등장성 조절제가 만니톨을 포함하는 제약 제품.
- 제10항에 있어서, 제 2 챔버가 제 1 챔버 및 제 2 챔버의 혼합물인 최종 제품 용액의 전체 성분 중량 백분율을 기준으로 하여, 0.5 내지 5%의 동결 건조된 아세틸콜린 및 1% 내지 10%의 만니톨을 포함함을 특징으로 하는 제약 제품.
- 제1항에 있어서, 백내장 수술, 전층 각막이식술, 홍채 절제술 또는 다른 전구 수술 후의 눈의 처치에 사용되는 제약 제품.
- 제1항에 있어서, 제 2 챔버에 완충제가 없는 제약 제품.
- 각각 제 1 챔버 및 제 2 챔버의 혼합물인 최종 제품 용액의 전체 성분 중량 백분율을 기준으로 하여, 0.005 내지 0.10%의 염화칼륨, 0.005 내지 0.10%의 염화마그네슘 육수화물, 0.005 내지 0.10%의 염화칼슘 이수화물, 0.05 내지 0.50%의 아세트산나트륨 및 투약용 멸균수로 이루어진 수성 희석제 용액을 보유하는 제 1 챔버, 및 0.5 내지 5%의 동결 건조된 아세틸콜린 및 1 내지 10%의 만니톨을 포함하는 제약 활성 제제를 보유하는 제 2 챔버를 포함하며, 제 1 챔버의 용액과 제 2 챔버의 내용물을 섞으면 완충제가 혼합된 용액의 pH를 5.0 이상으로 완충시키기에 충분한 양으로 존재하고, 혼합된 용액의 몰랄삼투압 농도 범위가 275 내지 330인 것을 특징으로 하는 안용 제약 제품.
- 제 1 용기에 (a) 염, (b) 하나 이상의 완충제 및 (c) 투약용 멸균수로 이루어진 수성 희석제 용액을 제공하는 단계, 및 제 2 용기에 완충제 없이 아세틸콜린을 포함하는 제약 활성 용액을 제공하는 단계를 포함하며,제 1 용기의 용액과 제 2 용기의 내용물을 섞으면 완충제가 혼합된 용액의 pH를 안용으로 허용할 수 있는 수준으로 완충시키기에 충분한 양으로 존재하고, 혼합된 용액의 몰랄삼투압 농도 범위가 275 내지 330인 것을 특징으로 하는, 아세틸콜린을 포함하는 제약 제품의 안정화 방법.
- 제15항에 있어서, 제 1 용기가 제 2 용기에 부착되는 방법.
- 제15항에 있어서, 혼합된 용액의 pH가 5.0 이상인 방법.
- 제15항에 있어서, 완충제가 아세트산염인 방법.
- 제18항에 있어서, 완충제가 아세트산나트륨이고 농도가 0.05 내지 0.50 중량%인 방법.
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