HU226104B1 - Methods and compositions for stabilizing acetylcholine compositions - Google Patents
Methods and compositions for stabilizing acetylcholine compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU226104B1 HU226104B1 HU0100613A HUP0100613A HU226104B1 HU 226104 B1 HU226104 B1 HU 226104B1 HU 0100613 A HU0100613 A HU 0100613A HU P0100613 A HUP0100613 A HU P0100613A HU 226104 B1 HU226104 B1 HU 226104B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chamber
- buffer
- weight
- acetylcholine
- pharmaceutical product
- Prior art date
Links
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 54
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 title claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 20
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 20
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 claims description 7
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 claims description 7
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 claims 2
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229940008255 miochol Drugs 0.000 description 2
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme 4 oldal
HU 226 104 Β1
A találmány tárgya - általánosságban - acetil-kolint tartalmazó gyógyászati termék, valamint acetil-kolint tartalmazó szemészeti termék és eljárás acetil-kolint tartalmazó stabilizált gyógyászati termék előállítására.
A szemészeti elülső szegment sebészeti kezelése ma már viszonylag eléggé általános. Ilyen sebészeti eljárás például a szürkehályog-műtét, a penetráló keratoplasztika (teljes vastagságú szaruhártya-átültetés) és az iridectomia (a szivárványhártya egy részének eltávolítása).
Ugyancsak általánosak a műtét utáni kezelések. Az egyik tipikus kezelés az elülső szegmenten végrehajtott műtétet követően, hogy azonnal beadnak egy olyan hatóanyagot, amely a miosist (vagyis a pupilla összehúzódását) növeli. A pupillaszűkítő hatóanyagok közül előnyös az acetil-kolin, ennek előnyös sója a klorid. Az acetil-kolin 2-(acetil-oxi)-N,N,N-trimetil-ethanamium, klorid, acekolin vagy arterokolin néven is ismert.
Kiváló pupillaszűkítő a CIBA Vision Corporation, Duluth, Georgia által Miochol®-E márkanéven forgalmazott termék, amely egy intraokuláris (szembe adandó) acetil-kolin-oldat. Minthogy az acetil-kolin-oldatok instabilak, a Miochol®-E olyan fiolába van csomagolva, amelynek két részét vagy kamráját egy gumidugó választja el egymástól. Az alsó kamra 20 mg acetil-kolinkloridot és 56 mg mannitot tartalmaz, a felső kamra pedig nátrium-klorid, kálium-klorid, magnézium-klorid-hexahidrát és kalcium-klorid-dihidrát steril injekciós vízzel készített 2 ml-nyi oldatát tartalmazza.
A felhasználás során a szemész egy zárószerkezetet egy negyedfordulattal elfordít és lenyom, ezáltal a gumidugó kimozdul, és a felső kamrában lévő oldatot beleereszti az alsó kamrába, így a kétféle oldat összekeveredik. Ezután az oldatot injekció útján beadják az elülső csarnokba (például szürkehályog-műtét esetén néhány másodperccel a lencse beültetése után, mielőtt vagy miután azt egy vagy több öltéssel rögzítik).
A találmány egyik célja acetil-kolin gyógyászati termékek stabilitásának növelése.
A találmány további célja acetil-kolin gyógyászati termékek pH-állandóságának növelése anélkül, hogy az acetil-kolin számottevő mértékben elbomlana.
A találmány további célja egy jobb minőségű acetilkolin szemészeti termék.
A fenti és egyéb célokat és előnyöket egy új, stabilizált termékkel érjük el, amely egy acetil-kolint tartalmazó kétrészes termék. Az egyik kamrában acetil-kolint, egy második kamrában pedig egy pufferolt oldatot tárolunk. A két oldatot összekeverve egy injektálható, pufferolt acetil-kolin-oldatot kapunk.
A találmány egy másik megvalósítása eljárás olyan acetil-kolin-termék előállítására, amelynek pH-ja lényegében állandó, anélkül hogy az acetil-kolin számottevő mértékben elbomlana. Az eljárás abból áll, hogy a pufferolatlan acetil-kolint egy pufferolt oldattól elválasztva tároljuk, és a kettőt felhasználás előtt összekeverjük.
Az 1. ábrán egy kétrészes acetil-kolin gyógyszerészeti tárolóedény látható oldalkeresztmetszetben.
Az acetil-kolin szemészeti termékek nagyon hatásosnak bizonyultak a műtét utáni pupillaszűkületet előidéző kezelésben, de a gyártásban jelentős nehézségeket okoz az acetil-kolin bomlási hajlama. Az acetilkolin - sok más kolin-észterhez és ezekkel rokon karbonsav-észterhez hasonló módon - könnyen elbomlik savasan vagy bázisosan katalizált hidrolízis útján. Ezért a jelenleg ipari méretekben alkalmazott gyártási eljárásokban az acetil-kolint liofilizálják (fagyasztva szárítják), és a liofilizált acetil-kolin elkülönített tárolása a bomlási problémák egy részét megoldja.
Az acetil-kolin azonban bizonyos mértékben még így is bomlékony. Higroszkópos természete folytán a liofilizálás után és a csomagolás előtt megköthet egy igen kis mennyiségű vizet, és ez a víz katalizálhatja a bomlást. Lehet, hogy a bomlás nem olyan mértékű, hogy a végtermék hatásosságában problémát okozna, de az acetil-kolin bomlásakor mindig ecetsav képződik. Igen kis mértékű bomlás is jelentősen eltolja, akár 5,0 alá is csökkentheti a végtermék pH-ját. Minthogy a terméket a szembe injektálják, a pH-t szemészetileg elfogadható értéken kell tartani. Tehát fennáll az igény a vizes acetil-kolin-oldatok pH-stabilitásának vagy -állandóságának javítására, és a találmány célja, hogy ezt az igényt kielégítse.
Az acetil-kolin hajlamossá válik a bomlásra, amint a pH a semlegestől akár a savas, akár a bázisos tartomány felé eltér. Várható lenne tehát, hogy ha az acetilkolint a tárolókamrában pufferoljuk, ez az ecetsavképződés következtében meggátolja a bomlást és a pH csökkenését. Ezzel szemben egészen váratlan módon azt tapasztaltuk, hogy ha az acetil-kolinhoz a tárolókamrában puffért adunk, akkor a bomlás mértéke megnövekszik. Nagy mennyiségű pufferrel feltehetőleg be lehet állítani a végtermék pH-ját, ez azonban a hatóanyag elfogadhatatlan mértékű bomlásával járna.
A probléma megoldására a puffért az oldószert tároló kamrába adtuk be. Ily módon az acetil-kolint tároló kamrában csak igen kis mértékű bomlás megy végbe. Igaz, hogy az acetil-kolint tároló kamrában a pH eltolódik, mikor az acetil-kolint a puffereit oldószerrel összekeverjük, de a jelen lévő pufferkapacitás elegendő ahhoz, hogy a pH-t szemészetileg elfogadható szintre állítsa be. A végtermékként kapott oldatot a pufferrel való összekeverés után rögtön felhasználjuk, így nincs elég idő ahhoz, hogy az acetil-kolinban a puffer jelenléte folytán jelentős mértékű bomlás menjen végbe.
Tehát az egyik megvalósításában a találmány egy két kamrából álló tárolóedényben elhelyezett gyógyászati termék. Az első kamrában egy vizes oldat van, amely legalább egy puffért tartalmaz. A második kamrában van az acetil-kolint tartalmazó gyógyászati hatóanyag. Mikor az első kamrában lévő oldatot összekevertük a második kamra tartalmával, akkor elegendő mennyiségű puffer van jelen ahhoz, hogy az összekevert oldat pH-ját szemészetileg elfogadható szintre állítsa be. A puffer előnyösen olyan mennyiségben van jelen, amely elegendő ahhoz, hogy az oldat pH-ja 5,0nél magasabb legyen. A pH felső határa előnyösen körülbelül 8,2. Az acetil-kolinos kamrában előnyösen gyakorlatilag nincs, vagy egyáltalán nincs jelen hozzáadott puffer.
HU 226 104 Β1
Egy másik megvalósításban a találmány tárgya egy eljárás acetil-kolint tartalmazó gyógyászati termék pufferolására, amely abból áll, hogy egy pufferolt oldószerrel készített oldatot elhelyezünk egy első tárolóban, és egy acetil-kolint tartalmazó, lényegében pufferolatlan hatóanyagoldatot egy második tárolóban. A két tároló tartalmát felhasználás előtt összekeverjük, így egy szemészetileg elfogadható pH-jú oldatot kapunk. A puffer előnyösen olyan mennyiségben van jelen, hogy az összekevert oldat pH-ja körülbelül 5,0-nél magasabb legyen.
Az első ábrán a terméknek egy kétkamrás elrendezése látható, mint a találmány szerinti termék egyik jól alkalmazható kialakítása. A 10 szemészetileg elfogadható terméknek van egy 12 tárolóedénye, ennek van egy 14 első kamrája és egy 16 második kamrája, olyan elrendezésben, hogy amikor a 12 tárolóedény nyugalmi helyzetben van, akkor a 14 első kamra pontosan a 16 második kamra felett helyezkedik el. A kamrákat a 12 tárolóedény beszűkített részén elhelyezett 18 elválasztóeszköz, például egy gumidugó választja el egymástól. A 20 rugalmas zárókupak légmentesen és elmozdíthatóan zárja le a 14 első kamrát. A 14 első kamrában egy pufferolt oldószerrel készült oldat van. A 16 második kamrában van az acetil-kolin.
A felhasználás során a szemész a 20 zárókupakot elfordítja és lenyomja, az így létrehozott nyomás a 18 elválasztóeszközt elmozdítja, és a 14 első kamrából kifolyó oldat össze tud keveredni a 16 második kamrában tárolt acetil-kolinnal.
Az első vagy felső kamrában lévő oldat előnyösen például tonizáló vagy egyéb célokra szolgáló - sókat tartalmaz. Az oldat előnyösen nátrium-kloridot, kálium-kloridot, magnézium-klorid-hexahidrátot, kalcium-klorid-dihidrátot, legalább egy puffért és steril injekciós vizet tartalmaz. A kloridsók koncentrációja olyan, hogy a végtermék tömegére számítva a kálium-klorid, a magnéziumklorid-hexahidrát és kalcium-klorid-dihidrát mindegyike előnyösen 0,005 és 0,10 tömeg% közötti mennyiségben van jelen. Különösen előnyösen a kálium-klorid koncentrációja körülbelül 0,04 tömeg%, a magnézium-klorid-hexahidráté körülbelül 0,03 tömeg%, a kalcium-klorid-dihidráté pedig körülbelül 0,01 tömeg%.
Az oldószer mennyisége a felső kamrában bizonyos határok között változó lehet, előnyösen körülbelül 1 és 5 ml közötti, még előnyösebben körülbelül 2 ml.
A puffért az olyan anyagok közül választjuk, amelyek szemészetileg elfogadható pH-t adnak anélkül, hogy más, a készítményt jelentősen károsító hatást fejtenének ki. A puffereket általában az acetátok, borátok, foszfátok, karbonátok, cifrátok és keverékeik közül választjuk. Előnyösek az acetátok, mert az acetil-kolin bomlása során ecetsav képződik. Különösen előnyös a nátrium-acetát és egyik könnyen hozzáférhető formája, a trihidrát.
A puffer koncentrációja függ a választott puffertől és a céltól, hogy a végtermék pH-ja szemészetileg elfogadható legyen. Ha pufferként nátrium-acetátot választunk, ennek koncentrációja körülbelül 0,05 és 0,5 tömeg0/» között, előnyösen 0,10 és 0,30, még előnyösebben 0,13 és 0,17 tömeg% között lehet.
A második vagy alsó kamrában acetil-kolin van, de más adalék anyagokat is tartalmazhat. Például a második kamrában előnyösen egy tonizálószer, például mannit van jelen. Viszont a bomlás minimalizálására az acetil-kolinban puffer előnyösen nincs jelen addig, míg a terméket közvetlenül felhasználás előtt össze nem keverjük. Tehát az alsó kamra hozzáadott puffért gyakorlatilag nem, vagy egyáltalán nem tartalmaz.
Az egyik megvalósításban az alsó kamra liofilizált acetil-kolint és egy tonizálószert tartalmaz. Az alsó kamra a végtermékként kapott oldat tömegére számítva előnyösen körülbelül 0,5-5 tömeg% (5-50 mg) liofilizált acetil-kolint és körülbelül 1-10 tömeg% (10-100 mg) mannitot tartalmaz. Egy előnyös megvalósításban az alsó kamra körülbelül 2 tömeg% (20 mg) liofilizált acetil-kolint és körülbelül 5,6 tömeg% (56 mg) mannitot tartalmaz.
A mannitot rendszerint a liofilizálás előtt keverjük be az acetil-kolinba, tehát az alsó kamra egy liofilizált acetil-kolinból és mannitból álló masszát tartalmaz.
A végtermék jellemzőit - legalábbis részben - a szemészeti kompatibilitás határozza meg. így például szemészetileg kompatibilisnek kell lennie az oldat pH-jának és ozmolalitásának. A pH előnyösen 5,0 és 8,2 közé, még előnyösebben 5,5 és 8,0 közé esik. Az ozmolalitás előnyösen 275 és 330 közötti, még előnyösebben 290 és 310 közötti érték.
A fentiekben részletesen, egyes előnyös megvalósításainak bemutatásával ismertettük a találmányt, hogy a felhasználó felesleges kísérletek végrehajtása nélkül tudja alkalmazni. De az átlagosan művelt szakember tudja, hogy sokféle komponens és paraméter megváltoztatható vagy módosítható bizonyos mértékben anélkül, hogy a találmány szellemétől eltérnénk, vagy oltalmi körét megsértenénk. A leírásban megadott definíciók a jobb megértését szolgálják, nem korlátozó jellegűek. Tehát a találmány oltalmi körét csak az alábbi igénypontok határozzák meg.
Claims (19)
1. Gyógyászati termék, amelynek tárolóedényében van egy első kamra, amely vízzel és sókkal készített vizes hígítóoldatot tartalmaz, és egy második kamra, amely egy acetil-kolin-tartalmú gyógyászati hatóanyagot tartalmaz, ahol az első kamrában lévő oldat és a második kamra tartalmának összekeverése után a puffer elegendő mennyiségben van jelen ahhoz, hogy az összekevert oldat pH-ját szemészetileg elfogadható szintre állítsa be, és ahol az összekevert oldat ozmolalitása 275-330, azzal jellemezve, hogy az első kamrában lévő vizes hígítóoldat legalább egy puffért tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati termék, amelyben az összekevert oldat pH-ja magasabb, mint 5,0.
HU 226 104 Β1
3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati termék, amely pufferként az acetátok, borátok, foszfátok, karbonátok, citrátok és ezek keverékei közül választott vegyületet tartalmaz.
4. A 3. igénypont szerinti gyógyászati termék, amelyben a puffer legalább egy acetátot tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati termék, amelyben a puffer nátrium-acetátot tartalmaz.
6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati termék, amely az első kamra és a második kamra tartalmának összekeverésével kapott végtermékre vonatkoztatva 0,05-0,50 tömeg% nátrium-acetátot tartalmaz.
7. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati termék, amelynél az első kamrában lévő hígítóoldat kálium-kloridot, magnézium-klorid-hexahidrátot, kalcium-klorid-dihidrátot, nátrium-acetátot és steril injekciós vizet tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati termék, amelynél az első kamrában 1-5 ml hígftóoldat van, mely
0,005-0,10 tömeg% kálium-kloridból,
0,005-0,10 tömeg% magnézium-klorid-hexahidrátból,
0,005-0,10 tömeg% kalcium-klorid-dihidrátból,
0,10-0,20 tömeg% nátrium-acetátból és steril injekciós vízből áll, ahol koncentrációértékek az első kamra és a második kamra tartalmának összekeverésével kapott végtermékre vonatkoznak.
9. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati termék, amelynek második kamrája liofilizált acetil-kolint és egy tonizálószert tartalmaz.
10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati termék, amelyben a tonizálószer mannitolt tartalmaz.
11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati termék, amelynek második kamrája
0,5-5 tömeg% liofilizált acetil-kolint és
1-10 tömeg% mannitolt tartalmaz, ahol koncentrációértékek az első kamra és a második kamra tartalmának összekeverésével kapott végtermékre vonatkoznak.
12. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati termék alkalmazása szürkehályog-műtét, penetráló keratoplasztika, iridectomia vagy a szem elülső szegmentjének egyéb műtétéi után a szem kezelésére használható gyógyszer előállítására.
13. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati termék, amelyben a második kamra puffertól mentes.
14. Szemészetben alkalmazható gyógyászati termék, amelynél a tárolóedény első kamrájában egy vizes hígítóoldat van, mely
0,005-0,10 tömeg% kálium-kloridból,
0,005-0,10 tömeg% magnézium-klorid-hexahidrátból,
0,005-0,10 tömeg% kalcium-klorid-dihidrátból,
0,05-0,50 tömeg% nátrium-acetátból és steril injekciós vízből áll, a második kamrában a hatóanyag van, mely
0,5-5 tömeg% liofilizált acetil-kolint és
1-10 tömeg% mannitot tartalmaz, ahol az első kamrában lévő oldat és a második kamra tartalmának összekeverése után a puffer elegendő mennyiségben van jelen ahhoz, hogy az összekevert oldat pH-ját 5,0-nél magasabbra állítsa be, az összekevert oldat ozmolalitása pedig 275-330, és ahol a koncentrációértékek az első kamra és a második kamra tartalmának összekeverésével kapott végtermékre vonatkoznak.
15. Eljárás acetil-kolint tartalmazó stabilizált gyógyászati termék előállítására, amelynek során a termék tárolóedényének első kamrájába helyezünk egy vizes hígítóoldatot, mely tartalmaz
a) sókat,
b) legalább egy puffért,
c) injekciós célra alkalmas steril vizet, és a második kamrájába helyezzük az acetil-kolint tartalmazó, puffertól mentes hatóanyagot, ahol az első tárolóban lévő pufferolt oldat és a második tároló tartalmának összekeverése után nyert oldatban a puffer elegendő mennyiségben van jelen ahhoz, hogy az összekevert oldat pH-ját szemészetileg elfogadható szintre állítsa be, és ahol az összekevert oldat ozmolalitása 275 és 330.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan terméket állítunk elő, melynél a tárolóedény első kamrája a második tárolóhoz van rögzítve.
17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan terméket állítunk elő, melynél az összekevert oldat pH-értéke 5,0-nél magasabb.
18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pufferként valamilyen acetátot alkalmazunk.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pufferként nátrium-acetátot alkalmazunk, és ennek koncentrációértéke 0,05 és 0,50 tömeg%.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes Windor Bt., Budapest
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6955298A | 1998-04-29 | 1998-04-29 | |
| PCT/EP1999/002846 WO1999055304A1 (en) | 1998-04-29 | 1999-04-27 | Methods and compositions for stabilizing acetylcholine compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100613A2 HUP0100613A2 (hu) | 2001-08-28 |
| HUP0100613A3 HUP0100613A3 (en) | 2001-12-28 |
| HU226104B1 true HU226104B1 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=22089751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0100613A HU226104B1 (en) | 1998-04-29 | 1999-04-27 | Methods and compositions for stabilizing acetylcholine compositions |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6261546B1 (hu) |
| EP (1) | EP1073413B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002512945A (hu) |
| KR (1) | KR100617429B1 (hu) |
| CN (1) | CN1147289C (hu) |
| AT (1) | ATE286380T1 (hu) |
| AU (1) | AU745124B2 (hu) |
| BR (1) | BR9910077A (hu) |
| CA (1) | CA2327398C (hu) |
| CZ (1) | CZ301969B6 (hu) |
| DE (1) | DE69923063T2 (hu) |
| EE (1) | EE04515B1 (hu) |
| ES (1) | ES2235486T3 (hu) |
| HK (1) | HK1034204A1 (hu) |
| HU (1) | HU226104B1 (hu) |
| ID (1) | ID26032A (hu) |
| IL (1) | IL138775A0 (hu) |
| NO (1) | NO20005372D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ507074A (hu) |
| PL (1) | PL194092B1 (hu) |
| PT (1) | PT1073413E (hu) |
| RU (1) | RU2225199C2 (hu) |
| SI (1) | SI1073413T1 (hu) |
| UA (1) | UA72209C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999055304A1 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8207189B2 (en) * | 2006-11-30 | 2012-06-26 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Compound having affinity for amyloid |
| US20130029919A1 (en) * | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Allergan, Inc. | Two part formulation system for opthalmic delivery |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5009892A (en) * | 1989-03-03 | 1991-04-23 | Mckinzie James W | Rapid miosis with control of intraocular pressure |
| US5565188A (en) | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
| US5612027A (en) | 1995-04-18 | 1997-03-18 | Galin; Miles A. | Controlled release of miotic and mydriatic drugs in the anterior chamber |
-
1999
- 1999-04-27 SI SI9930762T patent/SI1073413T1/xx unknown
- 1999-04-27 ID IDW20002105A patent/ID26032A/id unknown
- 1999-04-27 JP JP2000545504A patent/JP2002512945A/ja active Pending
- 1999-04-27 HU HU0100613A patent/HU226104B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 ES ES99923472T patent/ES2235486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 PL PL99343174A patent/PL194092B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 AT AT99923472T patent/ATE286380T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 AU AU40340/99A patent/AU745124B2/en not_active Ceased
- 1999-04-27 CZ CZ20003961A patent/CZ301969B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 IL IL13877599A patent/IL138775A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 BR BR9910077-0A patent/BR9910077A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 CA CA002327398A patent/CA2327398C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 RU RU2000129158/15A patent/RU2225199C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 CN CNB998055069A patent/CN1147289C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 EP EP99923472A patent/EP1073413B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 KR KR1020007012014A patent/KR100617429B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 WO PCT/EP1999/002846 patent/WO1999055304A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-27 NZ NZ507074A patent/NZ507074A/xx unknown
- 1999-04-27 DE DE69923063T patent/DE69923063T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 EE EEP200000625A patent/EE04515B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 PT PT99923472T patent/PT1073413E/pt unknown
- 1999-04-27 UA UA2000106080A patent/UA72209C2/uk unknown
- 1999-04-29 US US09/301,895 patent/US6261546B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-25 NO NO20005372A patent/NO20005372D0/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-16 HK HK01104967A patent/HK1034204A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102580933B1 (ko) | 아트로핀-함유 수성 조성물 | |
| US4540410A (en) | Lyophilized compositions, preparation and use thereof | |
| JP5323040B2 (ja) | 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン含有製品 | |
| KR100247161B1 (ko) | 동결건조 이포스파미드 조성물 | |
| JPH10502085A (ja) | Ｉｏｐを制御するための医薬を含有する眼内潅注溶液 | |
| JP2012167132A (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物の凍結乾燥製剤 | |
| US5942510A (en) | Pharmaceutical composition containing lamotrigine | |
| WO1994008602A1 (en) | Composition for irrigating intraocular tissues and maintaining mydriasis during intraocular surgery | |
| HU226104B1 (en) | Methods and compositions for stabilizing acetylcholine compositions | |
| US4963551A (en) | Stable lyophilized form of (S)-(+)-bis-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)2,6-piperazinedione and solutions thereof | |
| MXPA00010633A (en) | Methods and compositions for stabilizing acetylcholine compositions | |
| JP3956654B2 (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 | |
| WO2023204297A1 (ja) | セペタプロストを含有する眼科用組成物 | |
| JP3921643B2 (ja) | 脂肪乳剤 | |
| DE3311288A1 (de) | Verfahren zur stabilisierung von haematin | |
| CA1199271A (en) | Live mumps vaccine and method for stabilizing the same | |
| MXPA99003868A (en) | Improved intraocular irrigating solution containing a polyamine antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |