CZ20003961A3 - Metody a kompozice pro stabilizaci acetylcholinových přípravků - Google Patents
Metody a kompozice pro stabilizaci acetylcholinových přípravků Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003961A3 CZ20003961A3 CZ20003961A CZ20003961A CZ20003961A3 CZ 20003961 A3 CZ20003961 A3 CZ 20003961A3 CZ 20003961 A CZ20003961 A CZ 20003961A CZ 20003961 A CZ20003961 A CZ 20003961A CZ 20003961 A3 CZ20003961 A3 CZ 20003961A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chamber
- pharmaceutical product
- acetylcholine
- buffer
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- UCCQXCFFHYCLEC-UHFFFAOYSA-N 1-quinolin-2-ylethanone Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)C)=CC=C21 UCCQXCFFHYCLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract 17
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims abstract 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 32
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 9
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 9
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 5
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 claims description 5
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 claims 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940068911 chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N hexahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- -1 hypohalites Chemical class 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940008255 miochol Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940037982 ophthalmologicals Drugs 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- IVXFBMJVQCBWHB-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(3-oxobutanoyloxy)ethyl]azanium Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC[N+](C)(C)C IVXFBMJVQCBWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Metody a kompozice pro stabilizaci acetylcholinových přípravků
Oblast
Tento vynález se obecně týká farmaceutických acetylcholinových přípravků. Vynález se ale především týká oftalmologických acetylacetylcholinových přípravků.
Dosavadní_stav_techniky
Operace předního segmentu oka je v současné době poměrně běžný chirurgický zákrok. Tyto chirurgické zákroky zahrnují operaci šedého zákalu, penetrativní keratoplastiku a iridektomii.
Pooperační léčení jsou rovněž běžná. Typické léšení, které následuje po operaci předního segmentu oka, spočívá v okamžité aplikaci farmaceutického prostředku, který zvětšuje intenzitu miózy /tj. zúžení duhovky/. Výhodným farmaceutickým prostředkem, který vyvolává miózu, je acetylcholin, a jeho chlorid je sůl, které se dává přednost. Acetylcholin je rovněž označován jako 2-/acetyl©xy/-N,N,N-trimethyl-ethanamium; chlorid, acekolin nebo arterokolin.
Vynikající přípravek pro zvýšení intenzity miózy je prodáván pod ochrannou známkou Miochol -B, což je roztok acetylcholinu pro nitrooční aplikaci, který je dodáván firmou CIBA Vision Corporation, Duluth, Gergia. Poněvadž jsou vodné roztoky acetylcholinu nestálé, n
plní se přípravek Miochol -S do lahvičky, která má dvě oddělení nebo komůrky, které jsou od sebe odděleny gumovou zátkou. Spodní komůrka obsahuje 20 mg chloridu acetylcholinu a 56 mg manitolu. Horní komůrka obsahuje 2 ml ařeúovadla sestávajícího z chloridu sodného, chloridu draselného, hexahydrátu chloridu hořečnatého, dihydrátu chloridu vápenatého a sterilní vody pro injekce.
Při použití otočí oftalmolog mechanismem tlačítko-zátka a čtvrtinu otáčky a zároveň stiskne, čímž vytlačí gumovou zátku a umožní, aby zřecLovadlo z horní komůrky proniklo do dolní komůrky, přičemž se
·· ··· · ·· ·· • ♦ · · • · · ·
- 2 obě složky smísí. Získaný roztok se potom injekčně aplikuje do přední komory /například několik sekund po uložení čočky při operaci šedého zákalu/, bučí před nebo po provedení jednoho nebo více stehů.
Podstata_yynálezu
Předmětem vynálezu je zvýšení stability acetylcholinového farmaceutického přípravku.
Předmětem vynálezu je též zlepšení trvanlivosti hodnoty pH acetylcholinového farmaceutického přípravku bez vyvolání podstatné degradace acetylcholinu.
Dalším předmětem vynálezu je získání lepšího acetylcholinového oftalmologického přípravku.
Tento a další alternativa a výhody se získají pomocí inovovaného stabilizovaného přípravku, který obsahuje acetylcholinový přípravek ve dvou komůrkách. V jedné komůrce je uložen acetylcholin.
Ve druhé komůrce je uložen pufrovaný zředovací roztok. Po smíchání s pufrovaným zředovadlem se získá pufrovaný acetylcholinový pří pravěk pro injekce.
Jiným znakem vynálezu je metoda získání acetylcholinového přípravku, který má v podstatě stálou hodnotu pH bez podstatné degradace acetylcholinu. Metoda spočívá v uložení nepufrovaného acetylcholinu odděleně od zředovacího roztoku, který byl pufrován, a ve smíchání před použitím.
Obr. 1 znázorňuje v řezu farmaceutickou skladovací nádobku se dvěma komůrkami pro acetylcholinový přípravek.
Bylo zjištěno, že zatímco acetylcholinové oftalmologické přípravky jsou velmi účinné při pooperčních ošetření vyvolávyjících miózu, způsobuje náchylnost acetylcholinu k degradaci nebo rozkladu • to· ·· ♦ · · · · · ···· ·· · · ·· · to ·· ·····«·· • · ······· ···· «toto ··· ·· ·· ··
- 3 významné výrobní nesnáze. Acetylcholin je podobný jiným esterům cholinu a příbuzným esterům karboxylových kyselin tím, že může snadno podlehnout kysele nebo alkalicky katalýzovným hydrolýzám. Proto zahrnuje komerční způsob výroby acetylcholinu lyofilizaci /mrazovou sublimaci/ a uchovávání lyofilizováného acetylcholinu v oddělené komůrce, aby se předešlo případnému rozkladu.
Acetylcholin je ovšem vždy náchylný k částečnému rozkladu. Pro jeho hygroskopickou povahu mohou být po lyofilizaci a před adjustací adsorbována i nepatrná množství vody a tato voda může katalýz ovát rozklad. I když takový stupeň degradace nestačí k vyvolání závažných problémů v konečném produktu, částečný rozklad acetylcholinu produkuje kyselinu octovou. Dokonce i nízký stupeň degradace způsobuje podstatné posunutí hodnoty pH konečného produktu, někdy dostačující ke snížení pH pod 5,0. Poněvadž se přípravek injikuje do oka, musí být hodnota pH udržována na oftalmologicky přijatelné výši. Proto existuje potřeba zlepšit stabilitu pH nebo stálost vodných acetylcholinových přípravků, a tento vynález se jmenované potřeby týká.
Acetylcholin je náchylný k rozkladu, když se pH mění z neutrální hodnoty bučí do kyselé nebo alkalické oblasti. Tedy pufrování acetylcholinového přípravku ve skladovací komůrce může být předpokládanou metodou k inhibici rozkladu acetylcholinu a kromě toho ke snížení pH vzniklé kyseliny octové. Zcela neočekávaně bylo zjištěno, že přídavek pufru do komůrky s acetylcholinem skutečně zvyšuje stupeň rozkladu. Zatímco velká množství pufru mohou pravěpodobně kontrolovat konečné pH produktu, vytváří pufr neočekávané stupně rozkladu přípravku.
Aby se tento problém odstranil, byl pufr přidáván do komůrky se zřeňovadlem. V tomto případě probíhá v komůrce obsahující acetylcholin pouze nízký rozklad. Zatímco se v komůrce s acetylcholinem mění pH, pufrované zřečíovadlo se smíchá s acetylcholinem a získá se dostatečná pufrovací kapacita, aby se pH upravilo na oftalmologicky přijatelnou hodnotu. Konečný roztok se použije krátce po smí cháni s pufrovaným zředovadle, takže nezbývá tolik času, aby se
9···
9
9 99
9· 99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 acetyleholin přítomným pufrem.
Proto je podle jednoho provedení vynálezu farmaceutický přípravek umístěn v nádobce, která mé dvě komůrky. V první komůrce je uložen vodný roztok zřeúovadla obsahující alespoň jeden pufr. V druhé komůrce je umístěn farmaceuticky účinný přípravek obsahující acetyleholin. Po smíchání roztoku z první komůrky s obsahem komůrky druhé, je pufr obsažen v dostatečném množství, aby se pH směsného řožtoku pufrovalo na oftalmologicky přijatelnou úroveň.
S výhodou je pufr obsažen v dostatečném množství, aby pufroval roztok na hodnotu pH asi nad 5,0. Výhodná horní hranice pH je asi 8,2. Komůrka s acetylcholinem s výhodou v podstatě neobsahuje nebo. vůbec neobsahuje pufr.
Při jiném provedení představuje vynález metodu piifrováňí farmaceutického přípravku včetně acetylcholinu, jež zahrnuje stupeň umístění pufrovaného roztoku zřečíovadla do první komůrky a umístění v podstatě nepufrováného aktivního roztoku obsahujícího acetyleholin do druhé komůrky. Obsah komůrek se smíchá před použitím za tvorby roztoku, který má oftalmologicky přijatelnou hodnotu pH. S výhodou je pufr přítomen v dostatečném množství, aby se pH směsného roztoku nastavilo na hodnotu asi nad 5,0.
Na obr. 1 je znázorněno uspořádání nádobky se dvěma komůrkami pro přípravek, což je příklad účelného uspořádání v souhlase s tímto vynálezem. Oftalmologická pomůcka 10 obsahuje nádobku 12, která má první komůrku 14 a druhou komůrku 16, které jsou uspořádány tak, že první komůrka 14 je přímo nad druhou komůrkou 16, když nádobka 12 je v klidové poloze. Komůrky jsou odděleny dělicím prostředkem 18. Ohebný uzavírací prostředek 20 představuje odstranitelný uzávěr první komůrky 14. V první komůrce 14 je uložen pufrovaný roztok zřeúovadal. Druhá komůrka 16 obsahuje acetyleholin.
Při použití může oftalmolog otočit a stlačit uzávěr 20, čímž vyvolá tlak, který uvolní dělicí prostředek 18, takže zředovací roztok z první komůrky 14 se může smíchat s acetylcholinem v druhé komůrce 16.
»« *·· · « ·» t · · ···· ···· • ··· · · · 9 9 9 9
9 9 99 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 999 99 99 99
- 5 *
První Si horní komůrka obsahuje s výhodou soli k zajištění toníci ty a i k jiným účelům. Výhodná směs v horní komůrce obsahuje chlorid sodný, chlorid draselný, hexahydrát chloridu hoře Sňatého, dihydrát chloridu vápenatého, alespoň jeden pufr a sterilní vodu pro injekce. Koncentrace chloridů je š výhodou v rozmezí asi od 0,005 do 0,10 hmot. a to pro chlorid draselný, hexahydrát chloridu horečnatého a dihydrátu chloridu vápenatého, vztaženo na celkovou hmotnost konečného přípravku. Ozvláště výhodné koncentrace jsou v rozmezí asi od 0,04 hmot. chloridu draselného, asi 0,03 % hmot. hexahydrátu chloridu hoře Sňatého a asi 0,01 hmot. dihydrátu chloridu vápenatého.
Množství zřeňovadla v horní komůrce se může trochu měnit, ale s výhodou je v rozmezí asi 1 až 5 ml. Výhodná množství zřeňovadla jsou asi 2 ml.
Pufr může být vybrán ze skupiny pufrů, a měl by dosáhnout oftalmologicky přijatelného pH, aniž by vyvolával jekékoliv jiné závažné poškození přípravku. Pufry lze obecně vybírat ze skupiny obsahující octany, horany, fosforečnany, uhličitany, eitronany a jejich směsi. Výhodnou skupinou jsou octany, poněvadž produkují kyselinu octovou, když se acetylcholin rozkládá. Obzvláště výhodný je octan sodný a snadno dostupná forma je trihydrát.
Koncentrace pufru závisí na vybraném pufru, s cílem dosáhnout konečné hodnoty pH přípravku, která je oftalmologicky přijatelná. Když se jako pufr zvolí octan sodný, tak koncentrace octanu sodného může být v rozmezí asi od 0,05 do 0,5 % hmot., s výhodou asi od 0,10 do 0,30 % hmot. a nejvýdněji asi od 0,13 do 0,17 % hmot.
Druhá nebo spodní komůrka obsahuje acetylcholin, ale může obsahovat i jiná aditiva. Například může spodní komůrka obsahovat regulátor tonicity, jako je manitol. Dává se však přednost tomu, aby se zabránilo styku pufru s acetylcholinem před tím, než je vhodná doba k aplikaci konečného směsného přípravku, aby se snížil stupeň rozkladu acetylcholinu. Takže spodní komůrka by vůbec neměla obsahovat přídavek pufru.
• 9 9999 • 9 • 999 • 99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 «
99 99 999 *9 9
9 9999999
999 999 999 99 99 99
Při jiném provedení obsahuje spodní komůrka lyofilizovaný acetylcholin a regulátor tonicity. S výhodou obsahuje spodní komůrka asi 0,5 až 5 j· hmot. /od 5 do 50 mg/ lyofilizováného acetyl choi inu a asi 1 až 10 i» hmot. /od 10 do 100 mg/ manitolu, vztaženo na hmotnost roztoku konečného přípravku. Při výhodném provedení obsahuje spodní komůrka asi 2 % hmot. /20 mg/ lyofilizováného acetylcholinu a asi 5,6 % hmot. /56 mg/ manitolu.
Účelně se manitol smíchá s acetylchoiinem před lyofilizačním procesem, takže spodní komůrka s výhodou obsahuje čočku lyofilizovaného acetylcholinu a manitolu.
Charakteristiky konečného produktu jsou dány, alespoň částečně, oftalmologickou kompatibilitou. Takže pH a osmolalitá mají takové hodnoty, které jsou oftalmologicky kompatibilní. Hodnota pH asi od 5,0 do 8,2 představuje výhodné rozmezí, přičemž hodnota pH asi od 5,5 do 8,0 má přednost. Výhodné rozmezí osmolality je asi od 275 do 330, výhodněji asi od 290 do 310.
Vynález byl podrobně popsán s odkazem na některá výhodná provedení, aby se čtenáři usnadnila realizace vynálezu bez zbytečných pokusů. Ovšem osoba s obvyklou praxí v oboru pozná, že některé z komponent a parametrů se mohou měnit nebo modifikovat v určitém rozmezí, aniž by se odchýlily od rozsahu a smyslu vynálezu. Názvy, nadpisy, definice apod. jsou uvedeny proto, aby čtenářovi zvýčily srozumitelnost tohoto spisu a neměly by být vykládány tak, že omezují rozsah vynálezu. Práva z duševního vlastnictví tohoto vynálezu jsou definována výhradně následujícími nároky, vhodným rozšířením a příslušnými ekvivalenty.
Průmyslová.využitelnost
Tento vynález řeší jednoduchou metodou stabilitu oftalmologického acetylcholinového přípravku, a to umístěním poměrně nestálého acetylcholinu a zřecLovacího roztoku obsahujícího soli, především chloridy a vhodný pufr, v oddělených komůrkách speciální nádobky, která je opatřena uzávěrem oddělujícím komůrky. Při použití se otevřením uzávěru obsah komůrek spojí a získá se tak oftalmologicky přijatelný přípravek, který se pokud možno co nejdříve aplikuje.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. (Farmaceutický výrobek sestávající z pouzdra, které obsahuje: první komůrku, kde se uchovává vodný zředovací roztok obsahující alespoň jeden pufr;a druhou komůrku, kde se uchovává farmaceuticky účinná látka obsahující acetylcholin, takže po smíchání roztoku z první komůrky s obsahem druhé komůrky, je pufr obsažen v dostatečném množství, aby upravil pH směsného roztoku na oftalmologicky přijatelnou hodnotu.
- 2. (Farmaceutický výrobek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že hodnota pH směsného roztoku je asi nad 5,0.
- 3. Farmaceutický výrobek podle nároku 1,vyznačující se t í m , že pufr je vybrán ze skupiny obsahující octany, borany, fosforečnany, uhličitany, citronany a jejich směsi.
- 4. Farmaceutický výrobek podle nároku 3,vyznačující se t í m , že pufr obsahuje nejméně jeden octan.
- 5. Farmaceutický výrobek podle nároku 4, vyznačující se t í m , že pufr obsahuje octan sodný.,
- 6. Farmaceutický výrobek podle nároku 4, vyznačuj í cí se t í m , že octan sodný je obsažen v koncentraci od 0,05 do 0,50 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost složek v konečném výrobku, což je směs obsahu první komůrky s obsahem komůrky druhé.
- 7. Farmaceutický výrobek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že první komůrka obsahuje chlorid draselný, hexahydrát chloridu horečnatého, dihydrát chloridu vápenatého, octan sodný a sterilní vodu pro injekce.
- 8. Farmaceutický výrobek podle nároku 7,vyznačující se t í m , že v první komůrce je uloženo asi 1 až 5 mililitrů »· ««·· • · • *·· e »· *· ·· • · · · · · · « • » e · · · < • · * *·»·*··· • · 4 · * · · · 4 ···» «»· 44« ·» »· **- 8 roztoku, který obsahuje:asi 0,005 až 0,10 i» hmot. chloridu draselného, asi 0,005 až 0,10 hmot. hexahydrátu chloridu horečnatého, asi 0,005 až 0,10 hmot. dihydrátu chloridu vápenatého, asi 0,10 až 0,20 % hmot. octanu sodného a sterilní vodu pro injekce, přičemž se koncentrace vztahují na celkovou hmotnost složek v konečném výrobku, což je směs z první komůrky a z druhé komůrky.
- 9. Farmaceutický výrobek podle nároku 1,vyznačující se t í m , že druhá komůrka obsahuje lyofilizovaný acetylcholin a činidlo upravující tonicitu.
- 10. Farmaceutický výrobek podle nároku 9, vyznačuj í cí se t í m , že činidlo upravující tonicitu obsahuje manitol.
- 11. Farmaceutický výrobek podle nároku 10,vyznačující se t í m , že druhá kmůrka obsahuje:asi 0,5 až 5 hmot. lyofi liz ováného acetylcholinu a asi 1 až 10 # hmot. manitolu, přičemž koncentrace se vztahují na celkovou hmotnost složek v konečném výrobku, což je směs z první komůrky a z druhé komůrky.
- 12. Farmaceutický výrobek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je indikován k léčení po operaci zákalu, penetrující keratoplastice, iridektomii a jiných operacích předního segmentu.
- 13. Farmaceutický výrobek podle nároku 1,vyznačující se t í m , že druhá komůrka je v podstatě bez pufru.
- 14. Oftalmologický farmaceutický výrobek podle nároku 1, v y z načující se tím, že sestává z první komůrky, kde se uchovává vodný zřečlovací roztok obsahující:asi 0,005 až 0,10 íé hmot. chloridu draselného, asi 0,005 až 0,10 hmot. hexahydrátu chloridu hořečnatého, ·· ·*·· · 99 99 999 9 9 99 9 9 9 9 9 9 « ·** · · 9 9 9 9 9 • · * · ·*·«··· • · 9 9 9 9 9 9 99999 999 999 99 »9 99 asi 0,005 až 0,10 ·% hmot. dihydrátu chloridu vápenatého, asi 0,05 až 0,50 % hmot. octanu sodného a sterilní vodu pro injekce, a z druhé komůrky, kde se uchovává farmeceuticky účinná látka obsahující:asi 0,5 až 5 jí hmot. lyofilizováného acetylcholinu a asi 1 až 10 # hmot. manitolu, načež po smíchání roztoku z první komůrky s obsahem druhé komůrky je pufr obsažen v dostatečném množství, aby upravil pH směsného roztoku na hodnotu asi nad 5,0, přičemž koncentrace jsou vztaženy na celkovou hmotnost složek v konečném produktu, což je směs z první komůrky a z druhé komůrky.
- 15. Metoda stabilizace farmaceutického výrobku včetně acetylcholinu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně: umístění pufrováného zředovacího roztoku do první komůrky a umístění v podstatě nepufrovaného účinného roztoku obsahujícího acetylcholin do druhé komůrky, načež po smíchání roztoku z první komůrky s obsahem druhé komůrky, je pufr obsažen v dostatečném množství, aby upravil pH směsného roztoku na oftalmologicky přijatelnou hodnotu.
- 16. Metoda podle nároku 15, v -y ./z u jui,c í se tím, že první komůrka je připojena ke komůrce druhé.
- 17. Metoda podle nároku 15,vyznačující že hodnota pH směsného roztoku je asi nad 5,0.
- 18. Metoda podle nároku 15,vyznačující že pufrem je octan.se tím tím
- 19. Metoda podle nároku 18,vyznačující se tím, že pufrem je octan sodný a jeho koncentrace je od 0,05 do 0,50 jí hmot.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6955298A | 1998-04-29 | 1998-04-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003961A3 true CZ20003961A3 (cs) | 2001-01-17 |
| CZ301969B6 CZ301969B6 (cs) | 2010-08-18 |
Family
ID=22089751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003961A CZ301969B6 (cs) | 1998-04-29 | 1999-04-27 | Farmaceutický prostredek pro stabilizaci acetylcholinových prípravku, pro lécení oka |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6261546B1 (cs) |
| EP (1) | EP1073413B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002512945A (cs) |
| KR (1) | KR100617429B1 (cs) |
| CN (1) | CN1147289C (cs) |
| AT (1) | ATE286380T1 (cs) |
| AU (1) | AU745124B2 (cs) |
| BR (1) | BR9910077A (cs) |
| CA (1) | CA2327398C (cs) |
| CZ (1) | CZ301969B6 (cs) |
| DE (1) | DE69923063T2 (cs) |
| EE (1) | EE04515B1 (cs) |
| ES (1) | ES2235486T3 (cs) |
| HK (1) | HK1034204A1 (cs) |
| HU (1) | HU226104B1 (cs) |
| ID (1) | ID26032A (cs) |
| IL (1) | IL138775A0 (cs) |
| NO (1) | NO20005372D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ507074A (cs) |
| PL (1) | PL194092B1 (cs) |
| PT (1) | PT1073413E (cs) |
| RU (1) | RU2225199C2 (cs) |
| SI (1) | SI1073413T1 (cs) |
| UA (1) | UA72209C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999055304A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200823211A (en) | 2006-11-30 | 2008-06-01 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Novel compound having affinity for amyloid |
| US20130029919A1 (en) * | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Allergan, Inc. | Two part formulation system for opthalmic delivery |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5009892A (en) * | 1989-03-03 | 1991-04-23 | Mckinzie James W | Rapid miosis with control of intraocular pressure |
| US5565188A (en) | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
| US5612027A (en) | 1995-04-18 | 1997-03-18 | Galin; Miles A. | Controlled release of miotic and mydriatic drugs in the anterior chamber |
-
1999
- 1999-04-27 JP JP2000545504A patent/JP2002512945A/ja active Pending
- 1999-04-27 UA UA2000106080A patent/UA72209C2/uk unknown
- 1999-04-27 CZ CZ20003961A patent/CZ301969B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 BR BR9910077-0A patent/BR9910077A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 AT AT99923472T patent/ATE286380T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 ID IDW20002105A patent/ID26032A/id unknown
- 1999-04-27 ES ES99923472T patent/ES2235486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 DE DE69923063T patent/DE69923063T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 CA CA002327398A patent/CA2327398C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 PL PL99343174A patent/PL194092B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 PT PT99923472T patent/PT1073413E/pt unknown
- 1999-04-27 NZ NZ507074A patent/NZ507074A/xx unknown
- 1999-04-27 KR KR1020007012014A patent/KR100617429B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 SI SI9930762T patent/SI1073413T1/xx unknown
- 1999-04-27 RU RU2000129158/15A patent/RU2225199C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 EP EP99923472A patent/EP1073413B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 WO PCT/EP1999/002846 patent/WO1999055304A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-27 IL IL13877599A patent/IL138775A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 HU HU0100613A patent/HU226104B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 AU AU40340/99A patent/AU745124B2/en not_active Ceased
- 1999-04-27 CN CNB998055069A patent/CN1147289C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 EE EEP200000625A patent/EE04515B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-29 US US09/301,895 patent/US6261546B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-25 NO NO20005372A patent/NO20005372D0/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-16 HK HK01104967A patent/HK1034204A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5863549A (en) | Methods for the sustained release of biologically active compounds | |
| KR930000861B1 (ko) | 오메프라졸 직장투여 조성물 | |
| EP1061947B1 (en) | Stabilized aqueous glucagon solutions comprising detergents | |
| KR100401119B1 (ko) | 택산계열유도체-기본약학조성물 | |
| US20120330005A1 (en) | Peroxide removal from drug delivery vehicle | |
| AU2015256331B2 (en) | Formulations of Cyclophosphamide liquid concentrate | |
| AU738413B2 (en) | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition | |
| MX2007005677A (es) | Formulacion liofilizada, estabilizada, para derivados de cefalosporina. | |
| US5635539A (en) | Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds | |
| RU2134112C1 (ru) | Стабильная лиофилизированная композиция тиотепа и способ ее получения | |
| CZ20003961A3 (cs) | Metody a kompozice pro stabilizaci acetylcholinových přípravků | |
| US10149857B2 (en) | Lyophilized cyclophosphamide composition and methods of preparation thereof | |
| US5514720A (en) | Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds | |
| CA1170571A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| WO2022075408A1 (ja) | ホスアプレピタント注射用水溶液剤 | |
| RU2000129158A (ru) | Способы и композиции для стабилизации композиций, содержащих ацетидхолин | |
| MXPA00010633A (en) | Methods and compositions for stabilizing acetylcholine compositions | |
| CA2374933A1 (en) | Grf-containing lyophilized pharmaceutical compositions | |
| KR20240080282A (ko) | 두타스테리드를 포함하는 서방성 제제 및 그 제조방법 | |
| RU2006109111A (ru) | Стерильный состав для инъекций с контролируемым высвобождением, содержащий арипипразол, и способ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110427 |