CN1147289C - 用于稳定乙酰胆碱组合物的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有两室的药学产品，一个室具有缓冲的稀释液，另一个室具有乙酰胆碱。混合室中的物质后，制备了用于外科手术后的眼部注射的缓冲的有效乙酰胆碱产品。本发明的另一实施方案为提供最终pH基本上一致而无乙酰胆碱实际降解的乙酰胆碱产品的方法。该方法涉及分开贮存已缓冲的稀释溶液与未缓冲的乙酰胆碱，并在使用前混合。

Description

用于稳定乙酰胆碱组合物的方法和组合物

本发明通常涉及药学乙酰胆碱产品。在优选的实施方案中，本发明涉及眼用乙酰胆碱产品。

眼的前部外科手术目前相对普遍。这些外科手术步骤包括白内障外科手术、穿透的角膜移植术和虹膜切除术。

外科手术后的治疗也是普遍的。前部(anterior segment)外科手术之后的一般治疗涉及提高缩瞳速率(即虹膜的收缩)的药剂的立即应用。一种优选的诱发缩瞳的药物是乙酰胆碱，且优选的盐为氯化物盐。乙酰胆碱也称为2-(乙酰氧基)-N，N，N-三甲基-羟乙铵(ethanamium)、氯化物、氯化乙酰胆碱或arterocoline。

一种用于提高缩瞳速率的优异产品所售的商标为Miochol^-E，其为CIBA Vision Corporation，Duluth，Georgia出售的一种眼内乙酰胆碱溶液。由于乙酰胆碱水溶液是不稳定的，Miochol^-E产品封装在具有两个被橡皮塞互相分开的空间或室的小瓶中。下部的室装有20mg乙酰胆碱氯化物和56mg甘露醇。上部的室装有2ml氯化钠、氯化钾、六水合氯化镁、二水合氯化钙和用于注射的无菌水的稀释剂。

使用中，眼睛护理专家转动柱塞装置四分之一转，并挤压以使橡皮塞移动并使稀释剂从上部的室进入下部的室，从而混合两种溶液。然后，在保证一次或多次缝合之前或之后，该溶液经注射进入前室中(如，在白内障外科手术过程中，晶状体插入后的几秒)。

本发明的一个目的在于增加乙酰胆碱药学产品的稳定性。

本发明的一个目的在于提高乙酰胆碱药学产品的pH一致性，而不引起乙酰胆碱显著的降解。

本发明的另一个目的在于提供改进的乙酰胆碱眼用产品。

通过包括两空间的乙酰胆碱产品的创新的稳定的产品，实现这些和其它目的以及优点。在一个空间中，贮存乙酰胆碱。在第二个空间中，贮存缓冲的稀释剂溶液。一混合缓冲的稀释剂，制备了用于注射的缓冲乙酰胆碱产品。

本发明的另一实施方案是提供具有基本上一致的最终pH而没有乙酰胆碱的显著降解的乙酰胆碱产品的方法。该方法涉及贮存与已缓冲的稀释溶液分开的未缓冲的乙酰胆碱，并在使用前进行混合。

图1为两空间的乙酰胆碱药物贮存容器的侧剖视图。

虽已发现乙酰胆碱眼用产品在外科手术后诱发缩瞳治疗上非常有效，但乙酰胆碱易降解或分解引起了很大的制备困难。乙酰胆碱与许多其它胆碱酯和相关的羧酸酯的类似之处在于，其可容易地经历酸和碱催化的水解。因此，目前商业上制备乙酰胆碱的方法涉及冻干法(冷冻干燥)，以及在分隔空间中贮存冻干的乙酰胆碱避免一些分解问题。

但是，乙酰胆碱仍然易于进行某些分解。由于其吸湿性，冻干后、封装前可吸收微量的水，这水可催化分解。虽然这种分解的量可能不足以引起最终产品的功效问题，但乙酰胆碱的任何分解产生了乙酸。即使少量的降解也引起最终产品pH的显著漂移，有时足以降低pH至低于5.0。因为产品注入至眼中，pH必须保持在眼可接受的水平。因此，需要提高含水乙酰胆碱产品的pH稳定性或一致性，本发明谈及了这种需求。

当pH从中性，酸性或碱性范围变化，乙酰胆碱易于分解。因此，在贮存室中乙酰胆碱组合物的缓冲大概是一种抑制乙酰胆碱分解的方法并伴随着乙酸产品的pH降低。但是，意想不到的是，发现向乙酰胆碱室中加入缓冲剂实际上增加了分解速率。虽然大量的缓冲剂可能控制最终产品的pH，缓冲剂引起了不可接受水平的药物分解。

为了解决该问题，将缓冲剂加入至稀释剂贮存室中。以这种方式，在容纳乙酰胆碱室中仅有少量的分解产生。虽然在乙酰胆碱室中pH漂移，但一旦缓冲的稀释剂与乙酰胆碱混合，有足够的缓冲能力使pH至眼睛可接受水平。与缓冲的稀释剂混合后立即利用最终的溶液，因此由于存在缓冲剂，乙酰胆碱没有足够的时间显著分解。

因此，在一个实施方案中，本发明是一种在包括两个室的容器中的药学产品。第一个室保存含至少一种缓冲剂的稀释剂水溶液。第二个室保存含乙酰胆碱的药物学活性试剂。第一个室中的溶液一与第二个室的内容物混合，存在足够量的缓冲剂以缓冲混合溶液的pH至眼可接受水平。缓冲剂优选以足够的量存在以缓冲溶液至pH约5.0以上。优选pH的上限约8.2。乙酰胆碱室优选基本上没有或完全没有加入的缓冲剂。

在另一实施方案中，本发明是一种缓冲包括乙酰胆碱的药学产品的方法，该方法包括在第一个容器中提供缓冲的稀释溶液，且在第二个容器中提供含有乙酰胆碱的基本上未缓冲的活性溶液的步骤。容器中的内容物在使用前混合以形成具有眼可接受pH的溶液。缓冲剂优选以足够的量存在以缓冲混合溶液的pH至约5.0以上。

图1阐述了一种根据本发明的有用产品装置构造的实例的两室产品装置的构造。眼用产品10包括具有第一个室14和第二个室16的容器12，当容器12处于停用状态时，其定位使第一个室14直接位于第二个室16之上。通过分隔装置18分开各室，如位于容器12窄区域的橡皮塞。柔性密封装置20提供了到第一个室14的可活动的密封。第一个室14保存缓冲的稀释溶液。第二个室16保存乙酰胆碱。

使用中，护眼专业人员可旋转和挤压密封装置20从而产生移动分隔装置18的压力，并使得第一个室14的稀释溶液与第二个室16的乙酰胆碱混合。

第一个或上部的室优选包括作为张力调节剂和用于其它目的盐。优选的上部的室的组成包括氯化钠、氯化钾、六水合氯化镁、二水合氯化钙、至少一种缓冲剂和用于注射的无菌水。以总的最终产品重量计，氯化物盐的浓度优选为每种氯化钾、六水合氯化镁和二水合氯化钙约0.005％～0.10％。特别优选的浓度为约0.04％氯化钾、约0.03％六水合氯化镁和约0.01％二水合氯化钙。

在上部的室中的稀释液的量可以有些变化，但优选约1～5毫升。稀释液优选的量为约2ml。

缓冲剂可选自能得到眼部可接受pH而不产生任何其它对组合物的实际损害的缓冲剂。缓冲剂通常可选自乙酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐及其混合物。因为在乙酰胆碱分解时产生乙酸，所以优选乙酸盐。特别优选的乙酸盐为乙酸钠，且广泛可得到的形式为三水合物。

缓冲剂浓度取决于选定的缓冲剂以及得到眼可接受的最终产品的pH的目标。如果选择乙酸钠作为缓冲剂，乙酸钠浓度可为约0.05～0.5，优选约0.10～0.30，且更优选约0.13～0.17重量％。

第二个或下部的室包括乙酰胆碱，但可包括其它添加剂。例如，下部的室优选包括诸如甘露糖醇的张力调节剂。但是，为了最大限度减小乙酰胆碱的分解速率，优选避免缓冲剂与乙酰胆碱一起存在，直至接近实际使用最终混合产品的时候。因此，下部的室优选基本上或完全没有加入的缓冲剂。

在一实施方案中，下部的室包括冻干的乙酰胆碱和张力调节剂。下部的室，以最终产品溶液的重量百分数计，优选包括约0.5～5％(5～50mg)的冻干的乙酰胆碱和约1～10％(10～100毫克)的甘露糖醇。在优选的实施方案中，下部的室包括约2％(20mg)的冻干的乙酰胆碱和约5.6％(56mg)甘露糖醇。

一般而言，在进行冻干过程之前，甘露糖醇与乙酰胆碱混合。因此，下部的室优选包括冻干的乙酰胆碱和甘露糖醇的块状物。

通过眼相容性，至少部分描述最终产品的性质。因此，pH和重量克分子渗透压浓度为那些眼部相容的。pH约5.0～8.2是优选的范围，而pH约5.5～8.0是更优选的。优选的重量克分子渗透压浓度范围为约275～330，更优选约290～310。

本发明参照某些优选的实施方案已具体地阐明，目的是使读者能无需过多的实验实践本发明。但是，本领域普通技术人员容易地意识到许多组分和参数可在一定程度变化或改动，而不偏离本发明的范围和精神。此外，题目、标题、定义等用于增加读者对本文献的理解，不应认为是限定本发明的范围。因此，仅通过下列权利要求及其适当的延伸和等价物限定本发明的知识产权。

Claims (19)

1.一种含有容器的药学产品，所述容器包括：

保存含有盐和用于注射的无菌水的稀释水溶液的第一个室，所述盐包括选自乙酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐及其混合物的至少一种缓冲剂；

及保存含乙酰胆碱的药学活性试剂的第二个室，

其中，一混合第一个室的溶液与第二个室的内容物，缓冲剂以足够的量存在以缓冲混合溶液的pH至眼可接受水平，并且混合溶液的重量克分子渗透压浓度范围为275-330。

2.权利要求1的药学产品，其中混合溶液的pH约5.0以上。

3.权利要求1的药学产品，其中缓冲剂选自乙酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐及其混合物。

4.权利要求3的药学产品，其中缓冲剂包括至少一种乙酸盐。

5.权利要求4的药学产品，其中缓冲剂包括乙酸钠。

6.权利要求5的药学产品，其中，以最终产品中总组分重量百分数计，乙酸钠以0.05～0.50重量百分比的浓度存在，所述最终产品为第一个室和第二个室的混合物。

7.权利要求1的药学产品，其中第一个室含有氯化钾、六水合氯化镁、二水合氯化钙、乙酸钠和用于注射的无菌水。

8.权利要求7的药学产品，其中第一个室含有约1～5毫升的溶液，所述溶液含有

约0.005～0.10％氯化钾；

约0.005～0.10％六水合氯化镁；

约0.005～0.10％二水合氯化钙；

约0.10～0.20％乙酸钠；以及

用于注射的无菌水，

其中浓度基于最终产品中总组分重量百分数，所述最终产品为第一个室和第二个室的混合物，且其中浓度基于最终产品中总组分重量百分数，所述最终产品为第一个室和第二个室的混合物。

9.权利要求1的药学产品，其中第二个室含有冻干的乙酰胆碱和张力调节剂。

10.权利要求9的药学产品，其中张力调节剂包括甘露糖醇。

11.权利要求10的药学产品，其中第二个室含有：

约0.5％～5％冻干的乙酰胆碱；和

约1％～10％mg甘露糖醇，

其中浓度基于最终产品中总组分重量百分数，所述最终产品为第一个室和第二个室的混合物。

12.权利要求1的药学产品，其用于白内障外科手术、穿透的角膜移植术(penetrating keratoplasty)、或虹膜切除术后的眼的处理。

13.权利要求1的药学产品，其中第二个室基本上没有缓冲剂。

14.权利要求1的产品，其是一种眼部药学产品，包括：

保存稀释水溶液的第一个室，所述溶液含有：

0.005～0.10％氯化钾；

0.005～0.10％六水合氯化镁；

0.005～0.10％二水合氯化钙；

0.05～0.50％乙酸钠；以及

用于注射的无菌水，和

保存药学活性试剂的第二个室，所述活性试剂含有：

0.5～5％冻干的乙酰胆碱；和

1～10％甘露糖醇；

其中，一混合第一个室的溶液与第二个容器的内容物，缓冲剂以足够的量存在以缓冲混合溶液的pH至5.0以上，以及

其中浓度基于最终产品中总组分重量百分数，所述最终产品为第一个室和第二个室的混合物。

15.一种稳定含有乙酰胆碱的药学产品的方法，包括下列步骤：

在第一个容器中提供缓冲的稀释溶液；以及

在第二个容器中提供基本上未缓冲的含乙酰胆碱的活性溶液；

其中，一混合第一个室的溶液与第二个容器的内容物，缓冲剂以足够的量存在以缓冲混合溶液的pH至眼可接受水平。

16.权利要求15的方法，其中第一个容器固定在第二个容器上。

17.权利要求15的方法，其中混合溶液的pH约5.0以上。

18.权利要求15的方法，其中缓冲剂为乙酸盐。

19.权利要求18的方法，其中缓冲剂为乙酸钠，浓度为0.05～0.50重量百分数。