CN112675128A - 特利加压素注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种特利加压素注射液及其制备方法，该特利加压素注射液按重量份计包括：醋酸特利加压素0.8～1.2份、稳定剂1.5～2.5份、渗透压调节剂40～50份和注射用水4900～5100份，且所述特利加压素注射液的pH为4.0～6.0，其中，稳定剂包括亮氨酸、甲硫氨酸和半胱氨酸中的至少一种。其通过在药物溶液中添加稳定剂，提高了药物溶液的稳定性，并调控合适的渗透压和pH，从而使药物能在常温条件下以溶液形式长期储存，简化了制剂的制备工艺，节省了生产成本，在临床给药时，可直接吸取药物溶液进行注射，降低了在环境中暴露的风险，保证了药物的无菌性能，提高了临床给药时的安全性。

Description

特利加压素注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体而言，涉及一种特利加压素注射液及其制备方法。

背景技术

特利加压素为人体的垂体后叶分泌内源性的加压素的合成类似物，特利加压素进入体内后，经过酶的裂解作用，代谢为活性产物起到药理作用，其主要作用为缩血管和抗出血。通常，使用特利加压素后，内脏区域的血流量明显下降，导致肝脏的血流量和门静脉压下降。药效学的研究结果表明，特利加压素与其它类似的肽一样可导致动脉、静脉和内脏区域的小静脉产生收缩，可导致食道壁平滑肌的收缩，同时增加整个小肠的蠕动和肠鸣音。此外，除了对血管平滑肌的作用外，特利加压素还可以作用于子宫的平滑肌引起子宫运动增加，该活性不因患者妊娠与否而改变。动物和人体的实验数据显示特利加压素的主要作用部位为内脏区域和皮肤。而特利加压素的施用方式一般为注射。

然而，特利加压素在溶液状态下不稳定，目前国内已上市的特利加压素制剂均采用冻干工艺，制备成固体状态的无菌冻干粉末，并配备相应的无菌稀释溶剂，在临床给药时，采用配备的无菌稀释溶剂稀释冻干粉后进行给药。采用冻干工艺制备的制剂，制备工艺复杂，冻干工艺制备周期长，大大增加了生产成本，在临床给药时还要进行配制，增加了药物在外界环境中的暴露时间，无菌安全性较低。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种特利加压素注射液及其制备方法，以改善上述技术问题。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明提供了一种特利加压素注射液，其按重量份计包括：醋酸特利加压素0.8～1.2份、稳定剂1.5～2.5份、渗透压调节剂40～50份和注射用水4900～5100份，且所述特利加压素注射液的pH为4.0～6.0，其中，稳定剂包括亮氨酸、甲硫氨酸和半胱氨酸中的至少一种。

可选地，其按重量份计包括：醋酸特利加压素0.9～1.1份、稳定剂1.5～2.5份、渗透压调节剂42～48份和注射用水5000份。

可选地，稳定剂为亮氨酸。

可选地，特利加压素注射液的pH采用pH调节剂进行调节。

可选地，pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。

可选地，渗透压调节剂包括氯化钠和甘露醇中的至少一种，优选为氯化钠。

第二方面，本发明还提供了上述特利加压素注射液的制备方法，其包括：将醋酸特利加压素、稳定剂和渗透压调节剂混合溶解于注射用水中，并调节混合溶液的pH至4.0～6.0。

可选地，先将渗透压调节剂溶解于部分量的注射用水中，再加入稳定剂进行溶解，然后加入醋酸特利加压素混合溶解，加入剩余量的注射用水，并调节pH为4.0～6.0。

可选地，部分量的注射用水为注射用水的总质量的75～85％，优选80％。

可选地，上述特利加压素注射液的制备方法还包括：将调节pH后的溶液进行除菌过滤。

可选地，除菌过滤为至少通过两道滤孔为0.2～0.25μm的除菌过滤滤芯进行过滤。

可选地，上述特利加压素注射液的制备方法还包括：将除菌过滤后的溶液分装进行包装容器内，并进行密封。

本发明的技术方案具有以下有益效果：通过在药物溶液中添加稳定剂(例如亮氨酸等)，提高了药物溶液的稳定性，并调控合适的渗透压和pH，从而使药物能在常温条件下以溶液形式长期储存，简化了制剂的制备工艺，节省了生产成本，在临床给药时，可直接吸取药物溶液进行注射，降低了在环境中暴露的风险，保证了药物的无菌性能，提高了临床给药时的安全性。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明提供的一种特利加压素注射液及其制备方法进行具体说明。

发明人发现目前通常是将特利加压素通过冻干工艺制备成冻干粉，并配备相应的无菌稀释溶剂，来保证特利加压素的稳定性和保存性能，在临床给药的时候，才用无菌稀释溶剂稀释冻干粉给药。这种操作增加了药物在外界环境中的暴露时间，无菌安全性较低，因此，本发明人期望提出一种性能稳定的特利加压素注射液，可以直接进行给药，使用方便，同时也简化了制备工艺，鉴于此，经过大量研究和实践，创造性地给出了以下方案。

本发明的一些实施方式提供了一种特利加压素注射液，其按重量份计包括：醋酸特利加压素0.8～1.2份、稳定剂1.5～2.5份、渗透压调节剂40～50份和注射用水4900～5100份，且所述特利加压素注射液的pH为4.0～6.0，其中，稳定剂包括亮氨酸、甲硫氨酸和半胱氨酸中的至少一种。

通过在药物溶液中添加稳定剂(例如亮氨酸、甲硫氨酸和半胱氨酸等)，这些物质的添加能够使得药物溶液的稳定性大幅度提高，再配合渗透压调节剂和特定的pH，使得其符合注射液的使用条件，进而使得药物在常温条件下能够以溶液形式长期存储。同时，由于是直接加工为注射液，其简化了制备工艺，降低了工艺成本，临床给药时，也可以直接进行注射，因此，保证了药物的无菌性能，提高了临床给药的安全性。

一些实施方式中，为了使得特利加压素注射液的溶液稳定性达到更佳，发明人对其各组成配比进行了优化，即特利加压素注射液按重量份计包括：醋酸特利加压素0.9～1.1份、稳定剂1.5～2.5份、渗透压调节剂42～48份和注射用水5000份。

例如，特利加压素注射液按重量份计可包括：醋酸特利加压素1份、稳定剂2份、渗透压调节剂45份和注射用水5000份。

具体地，稳定剂的添加是为了使得溶液保持稳定的状态不会在外界环境的影响下发生降解、析出等。其稳定剂的选择也是经过了大量的研究和实践，发明人创造性地发现了以上几种氨基酸作为稳定剂能够使得特利加压素注射液能够长期保持稳定，即稳定剂可以单独选用亮氨酸、甲硫氨酸或半胱氨酸，也可以选用其中两种或者三种的混合物，混合比例可以任意。一些较佳的实施方式中，稳定剂可选择为亮氨酸。

进一步，特利加压素注射液的pH采用pH调节剂进行调节。具体地，pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。根据溶液的酸碱性，添加盐酸或氢氧化钠，使得注射液的pH处于4.0～6.0的范围内，优选地，pH控制为5。

一些实施方式中，渗透压调节剂包括氯化钠和甘露醇中的至少一种，即渗透压调节剂可以单独选用氯化钠或甘露醇，也可以选用氯化钠和甘露醇任意比例的混合物，一些较佳的实施方式中，渗透压调节剂可以选用为氯化钠。

本发明的一些实施方式还提供了上述特利加压素注射液的制备方法，其包括：将醋酸特利加压素、稳定剂和渗透压调节剂混合溶解于注射用水中，并调节混合溶液的pH至4.0～6.0。

该特利加压素注射液的制备方法操作简单，相对于冻干粉的生产工艺，其大大降低了生产成本。

具体地，一些实施方式中，上述制备方法中：先将渗透压调节剂溶解于部分量的注射用水中，再加入稳定剂进行溶解，然后加入醋酸特利加压素混合溶解，加入剩余量的注射用水，再调节pH为4.0～6.0。

需要说明的是部分量的注射用水为注射用水的总质量的75～85％，优选80％。

为了进一步除去溶液中含有的杂质以及其他不溶的固形物，特利加压素注射液的制备方法还包括：将调节pH后的溶液进行除菌过滤。

具体地，除菌过滤为至少通过两道滤孔为0.2～0.25μm的除菌过滤滤芯进行过滤。其中过滤滤芯也可以是过滤膜的形式。

一些实施方式中，为了方便保存、运输和使用，上述特利加压素注射液的制备方法还包括：将除菌过滤后的溶液分装至包装容器内，并进行压塞和轧盖(当使用安瓿瓶时进行熔封)。

本发明的一些实施方式提供了一种特利加压素注射液的制备方法，其具体包括：

先称取80％处方量的注射用水，分别加入氯化钠、亮氨酸和醋酸特利加压素搅拌溶解后，得到药物溶液，使用注射用水补足至全量，再采用盐酸或氢氧化钠调节药物溶液pH后，将药物溶液经除菌过滤滤芯除菌过滤后，分装于适宜的注射液包装容器内，得到稳定无菌的含特利加压素的注射液。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例提供了一种特利加压素注射液的制备方法，其具体包括以下步骤：

(1)、称取40kg的注射用水至配液罐内，加入450g氯化钠搅拌溶解。

(2)、在步骤(1)得到的配液罐内加入20g亮氨酸，再次搅拌溶解。

(3)、在步骤(2)得到的配液罐内加入10g醋酸特利加压素进行搅拌溶解。

(4)、再在步骤(3)得到的溶液加入10kg注射用水，然后使用盐酸或氢氧化钠适量，调节的pH范围至5.0，得到药物溶液，测定药物溶液的含量。

(5)、待药物含量合格后，将制备得到的药物溶液使用2道0.22μm的除菌过滤滤芯进行除菌过滤。

(6)、将除菌过滤后的药物溶液分装于西林瓶中，每瓶分装药物溶液5mL，将西林瓶进行压塞和轧盖，即得稳定的无菌特利加压素注射液。

实施例2

本实施例提供了一种特利加压素注射液的制备方法，其具体包括以下步骤：

(1)、称取40kg的注射用水至配液罐内，加入430g氯化钠搅拌溶解。

(2)、在步骤(1)得到的配液罐内加入17g甲硫氨酸，再次搅拌溶解。

(3)、在步骤(2)得到的配液罐内加入9g醋酸特利加压素进行搅拌溶解。

(4)、再在步骤(3)得到的溶液加入9kg注射用水，然后使用盐酸或氢氧化钠适量，调节的pH范围至4.8，得到药物溶液，测定药物溶液的含量。

(5)、待药物含量合格后，将制备得到的药物溶液使用2道0.22μm的除菌过滤滤芯进行除菌过滤。

(6)、将除菌过滤后的药物溶液分装于西林瓶中，每瓶分装药物溶液5mL，将西林瓶进行压塞和轧盖，即得稳定的无菌特利加压素注射液。

实施例3

本实施例提供了一种特利加压素注射液的制备方法，其具体包括以下步骤：

(1)、称取40kg的注射用水至配液罐内，加入470g甘露醇搅拌溶解。

(2)、在步骤(1)得到的配液罐内加入22g半胱氨酸，再次搅拌溶解。

(3)、在步骤(2)得到的配液罐内加入11g醋酸特利加压素进行搅拌溶解。

(4)、再在步骤(3)得到的溶液加入11kg注射用水，然后使用盐酸或氢氧化钠适量，调节的pH范围至5.3，得到药物溶液，测定药物溶液的含量。

(5)、待药物含量合格后，将制备得到的药物溶液使用2道0.22μm的除菌过滤滤芯进行除菌过滤。

(6)、将除菌过滤后的药物溶液分装于安瓿瓶中，每瓶分装药物溶液5mL，将安瓿瓶进行熔封，即得稳定的无菌特利加压素注射液。

对比例1

本实施例提供了一种特利加压素注射液的制备方法，其具体包括以下步骤：

(1)、称取40kg的注射用水至配液罐内，加入450g氯化钠搅拌溶解。

(2)、在步骤(1)得到的配液罐内加入28g亮氨酸，再次搅拌溶解。

(3)、在步骤(2)得到的配液罐内加入10g醋酸特利加压素进行搅拌溶解。

(4)、再在步骤(3)得到的溶液加入10kg注射用水，然后使用盐酸或氢氧化钠适量，调节的pH范围至5.0，得到药物溶液，测定药物溶液的含量。

(5)、待药物含量合格后，将制备得到的药物溶液使用2道0.22μm的除菌过滤滤芯进行除菌过滤。

(6)、将除菌过滤后的药物溶液分装于西林瓶中，每瓶分装药物溶液5mL，将西林瓶进行压塞和轧盖，即得稳定的无菌特利加压素注射液。

对比例2

本对比例提供了一种特利加压素注射液的制备方法，其具体包括以下步骤：

(1)、称取40kg的注射用水至配液罐内，加入450g甘露醇搅拌溶解。

(2)、在步骤(1)得到的配液罐内加入10g醋酸特利加压素进行搅拌溶解。

(3)、再在步骤(2)得到的溶液加入10kg注射用水，然后使用盐酸或氢氧化钠适量，调节的pH范围至5.0，得到药物溶液，测定药物溶液的含量。

(4)、待药物含量合格后，将制备得到的药物溶液使用2道0.22μm的除菌过滤滤芯进行除菌过滤。

(5)、将除菌过滤后的药物溶液分装于安瓿瓶中，每瓶分装药物溶液5mL，将安瓿瓶进行熔封，即得稳定的无菌特利加压素注射液。

对比例3

本对比例提供了一种特利加压素注射液的制备方法，其具体包括以下步骤：

(1)、称取40kg的注射用水至配液罐内，加入450g氯化钠搅拌溶解。

(2)、在步骤(1)得到的配液罐内加入20g焦亚硫酸钠，再次搅拌溶解。

(3)、在步骤(2)得到的配液罐内加入10g醋酸特利加压素进行搅拌溶解。

(4)、再在步骤(3)得到的溶液加入10kg注射用水，然后使用盐酸或氢氧化钠适量，调节的pH范围至5.0，得到药物溶液，测定药物溶液的含量。

(5)、待药物含量合格后，将制备得到的药物溶液使用2道0.22μm的除菌过滤滤芯进行除菌过滤。

(6)、将除菌过滤后的药物溶液分装于西林瓶中，每瓶分装药物溶液5mL，将西林瓶进行压塞和轧盖，即得稳定的无菌特利加压素注射液。

试验例

将实施例1和对比例1～3制备得到的注射液进行稳定性试验，放置条件分别为：高温60℃、光照5000Lx近紫外照度90μW/cm，分别于5天、10天、30天取样考察各样品的含量、有关物质、聚合物等主要检测指标，检测结果如表1所示。

表1

表1的结果表明，本发明实施例制备得到的特利加压素注射液，在影响因素高温及光照条件下放置30天后，外观、含量、有关物质等各项指标均无明显变化，符合要求，制剂稳定性良好。对比实施例中制备得到的特利加压素注射液，在影响因素相应同条件下放置后，有关物质明显增加，含量下降，制剂稳定性较差，可能影响制剂的有效性和安全性。

综上所述，本发明的实施方式通过在药物溶液中添加稳定剂，提高了药物溶液的稳定性，并调控合适的渗透压和pH，从而使药物能在常温条件下以溶液形式长期储存，简化了制剂的制备工艺，节省了生产成本，在临床给药时，可直接吸取药物溶液进行注射，降低了在环境中暴露的风险，保证了药物的无菌性能，提高了临床给药时的安全性。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种特利加压素注射液，其特征在于，其按重量份计包括：醋酸特利加压素0.8～1.2份、稳定剂1.5～2.5份、渗透压调节剂40～50份和注射用水4900～5100份，且所述特利加压素注射液的pH为4.0～6.0，其中，稳定剂包括亮氨酸、甲硫氨酸和半胱氨酸中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的特利加压素注射液，其特征在于，其按重量份计包括：醋酸特利加压素0.9～1.1份、稳定剂1.5～2.5份、渗透压调节剂42～48份和注射用水5000份。

3.根据权利要求1所述的特利加压素注射液，其特征在于，所述稳定剂为亮氨酸。

4.根据权利要求1所述的特利加压素注射液，其特征在于，所述特利加压素注射液的pH采用pH调节剂进行调节；

优选地，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。

5.根据权利要求1～4任一项所述的特利加压素注射液，其特征在于，所述渗透压调节剂包括氯化钠和甘露醇中的至少一种，优选为氯化钠。

6.如权利要求1～5任一项所述的特利加压素注射液的制备方法，其特征在于，其包括：将所述醋酸特利加压素、所述稳定剂和所述渗透压调节剂混合溶解于所述注射用水中，并调节混合溶液的pH至4.0～6.0。

7.根据权利要求6所述的特利加压素注射液的制备方法，其特征在于，先将所述渗透压调节剂溶解于部分量的所述注射用水中，再加入所述稳定剂进行溶解，然后加入所述醋酸特利加压素混合溶解，加入剩余量的所述注射用水，并调节pH为4.0～6.0。

8.根据权利要求7所述的特利加压素注射液的制备方法，其特征在于，部分量的所述注射用水为所述注射用水的总质量的75～85％，优选80％。

9.根据权利要求6～8任一项所述的特利加压素注射液的制备方法，其特征在于，还包括：将调节pH后的溶液进行除菌过滤；

优选地，除菌过滤为至少通过两道滤孔为0.2～0.25μm的除菌过滤滤芯进行过滤。

10.根据权利要求9所述的特利加压素注射液的制备方法，其特征在于，还包括：将除菌过滤后的溶液分装至包装容器内，并进行密封。