CN101773517B

CN101773517B - H2s或h2s供体温度敏感性注射用即型凝胶制剂

Info

Publication number: CN101773517B
Application number: CN2009102294649A
Authority: CN
Inventors: 厉保秋
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2009-10-26
Filing date: 2009-10-26
Publication date: 2011-12-07
Anticipated expiration: 2029-10-26
Also published as: CN101773517A

Abstract

本发明公开了一种H₂S或H₂S供体温度敏感性注射用即型凝胶制剂，是由以下原料及辅料制备而成的：H₂S或H₂S供体，即型凝胶基质，增黏剂，防腐剂，渗透压调节剂，水或缓冲溶液，其中，各原料及辅料的质量体积比为：H₂S或H₂S供体0.01％-10％；即型凝胶基质17％-45％；增黏剂0.6％-5％；防腐剂0.5％-2％；渗透压调节剂0％-10％，溶剂为水或缓冲溶液。本发明的注射用即型凝胶制剂可有效控制药物中H₂S或H₂S供体的释放速度，避免H₂S骤然释放导致的不良反应。制剂注射后在局部形成凝胶，缓慢释放，减少了给药次数，避免了H₂S刺激性气味对患者的刺激作用，有利于提高患者的顺从性。

Description

H<sub>2</sub>S或H<sub>2</sub>S供体温度敏感性注射用即型凝胶制剂

技术领域

本发明涉及一种注射用即型凝胶制剂，尤其涉及一种含有H₂S或H₂S供体的温度敏感性注射用即型凝胶制剂。

背景技术

20世纪80年代以来，人们相继发现，NO和CO在机体生理作用调节方面具有广泛的作用，而且人体本身即可产生内源性NO和CO。由此，NO和CO等“气体信号分子”逐渐受到关注。

H₂S是继NO和CO之后发现的第3种气体信号分子，可在机体含硫氨基酸代谢通路中生成，在哺乳动物细胞胞质内主要通过胱硫醚-β-合酶或胱硫醚-γ-裂解酶催化L-半胱氨酸而产生。在线粒体内，主要通过巯基丙酮酸转硫酶催化β-巯基丙酮酸而产生。大量实验已证实H₂S在心脑血管系统、神经系统、消化系统、呼吸系统、内分泌系统以及免疫系统中都具有广泛生物学效应，参与多器官组织的功能和代谢调节，如诱导海马长时程增强，参与学习和记忆的调节，发挥神经递质的作用；直接或与NO协同舒张血管、降低血压等。与NO和CO通过第二信使cGMP发挥生物学效应不同，H₂S主要通过开放ATP敏感钾通道(K_ATP通道)发挥其心血管效应、免疫调节及代谢调节等生物学效应。

H₂S药理及药效动物实验研究中常用的给药形式为H₂S气体或H₂S供体，即在体内代谢过程中可释放出H₂S的化学物质，如NaHS，此外，国外文献还报道了另一种水溶性H₂S供体，即P-(4-甲氧基苯基)-P-(4-吗啉基)-二硫代磷酸吗啉铵(CAS 106740-09-4)，并对其药理药效进行了研究，具有降低血压等多种药理作用(Li L，Whiteman M，Guan YY.Characterization of a novel，water-soluble hydrogen sulfide-releasing molecule(GYY4137)：new insights into the biology of hydrogen sulfide.Circulation.2008 May6；117(18)：2351-60.Epub 2008 Apr 28)。H₂S气体或H₂S供体的给药途径均为注射给药，体外实验及动物实验已经证明，以上H₂S及H₂S供体在体内可发挥与内源性H₂S相似的多种生物学效应。然而，H₂S气体或H₂S供体(如NaHS、Na₂S)作为药物注射后用于干预疾病过程，其可控性均欠佳，难以精确控制体内有效浓度，有H₂S骤然过量的危险。临床用药必须能保证以可控制的方式稳定释放H₂S，这阻碍了H₂S的临床应用。

近年来，即型凝胶的研究逐渐受到重视，其在给药前以可流动性的溶液形式存在，注射后在体内温度或pH刺激下转变为凝胶形式，形成药物储库，可以使药物缓慢释放，且药物制备方法方便。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种H₂S或H₂S供体温度敏感性注射用即型凝胶制剂，其能保证以可控制的方式稳定释放H₂S，可精确控制体内H₂S的有效浓度，防止H₂S骤然过量危险情况的发生。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种H₂S或H₂S供体温度敏感性注射用即型凝胶制剂，是由以下原料及辅料制备而成的：H₂S或H₂S供体，即型凝胶基质，增黏剂，防腐剂，渗透压调节剂，水或缓冲溶液，其中，各原料及辅料的质量体积比为：H₂S或H₂S供体0.01％-10％；即型凝胶基质17％-45％；增黏剂0.6％-5％；防腐剂0.5％-2％；渗透压调节剂0％-10％，单位：g/ml，溶剂为水或缓冲溶液。

所述H₂S供体为NaHS、Na₂S、P-(4-甲氧基苯基)-P-(4-吗啉基)-二硫代磷酸吗啉铵(CAS106740-09-4)中的一种。

所述即型凝胶基质由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188组成，其中，泊洛沙姆407含量为15-20％(g/ml)，泊洛沙姆188含量为7％-25％(g/ml)。也可以由泊洛沙姆407和卡波姆940组成，其中，泊洛沙姆407含量为的15-20％(g/ml)，卡波姆940含量为2％-6％(g/ml)。(所述含量是指在注射用即型凝胶制剂中的含量)

所述增黏剂为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素中的一种。

所述防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴胺、氯已定中的一种。

所述渗透压调节剂为甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的一种。

所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液，pH6.0-7.8。

所述注射用即型凝胶制剂在制备时，可以将即型凝胶基质与增黏剂分散于一定体积的溶剂，将组合物的其它组分溶于一定体积的溶剂，然后将两部分混合，磁力搅拌下使其分散均匀，放入4℃冰箱冷藏24小时，使凝胶充分溶胀，分散均匀，得到澄明溶液；也可将组合物的其它组分溶于一定体积的溶剂后再加入即型凝胶基质与增黏剂，磁力搅拌下使其分散均匀，放入4℃冰箱冷藏24小时，使凝胶充分溶胀，分散均匀，得到澄明溶液。

本发明的发明人通过一系列处方筛选研究，确定了含有H₂S或H₂S供体的注射用即型凝胶制剂的合适组份，并对各组份之间的相互影响及对凝胶相变温度及相变速度的影响进行研究，确定了其合适组分配比，可使制剂相变温度在20℃以上，在37℃以下形成凝胶，并且与现有即型凝胶相比，本发明的相变速度得到更好的控制，动物实验表明所述制剂在37℃左右pH6.5～7.8条件下相变为凝胶的时间可控制在5-20秒之内，大大缩短了相变时间，防止了相变过程中的药物释放过快问题。

通过体外释放实验表明，本发明的注射用即型凝胶制剂可有效控制药物中H₂S或H₂S供体的释放速度，避免H₂S骤然释放导致的不良反应。制剂注射后在局部形成凝胶，缓慢释放，减少了给药次数，避免了H₂S刺激性气味对患者的刺激作用，有利于提高患者的顺从性。

附图说明

图1为(37±2)℃，pH7.3时三种即型凝胶制剂的药物释放曲线。

具体实施方式

下面结合实施例和实验对本发明作进一步的说明：

实施例1

含H₂S即型凝胶

取苯扎氯铵10g溶于200ml 0.1mol/LH₂S水溶液中加水至1000ml，加入氯化钠9g，再取泊洛沙姆407 180g、泊洛沙姆188 150g、羟丙甲纤维素8g，磁力搅拌下使其分散均匀，放入4℃冰箱冷藏24小时，使凝胶充分溶胀，分散均匀，得到澄明溶液。

实施例2

含NaHS即型凝胶

取苯扎氯铵10g、NaHS 80g、氯化钠9g加入200ml蒸馏水中，再取泊洛沙姆407 160g、泊洛沙姆188 80g、羟乙基纤维素20g，溶于800ml蒸馏水中，将上述溶液混合，磁力搅拌下使其分散均匀，放入4℃冰箱冷藏24小时，使凝胶充分溶胀，分散均匀，得到澄明溶液。

实施例3

含NaHS即型凝胶

取苯扎溴胺5g、NaHS 100g、甘露醇25g加入200ml蒸馏水中，再取泊洛沙姆407 160g、卡波姆940 50g、羧甲基纤维素25g，溶于800ml蒸馏水中，将上述溶液混合，磁力搅拌下使其分散均匀，放入4℃冰箱冷藏24小时，使凝胶充分溶胀，分散均匀，得到澄明溶液。

实施例4

含NaHS即型凝胶

取苯扎溴胺5g、NaHS 100g、葡萄糖50g加入200ml蒸馏水中，再取泊洛沙姆407 170g、卡波姆940 20g、羟乙基纤维素10g，溶于800ml蒸馏水中，将上述溶液混合，磁力搅拌下使其分散均匀，放入4℃冰箱冷藏24小时，使凝胶充分溶胀，分散均匀，得到澄明溶液。

实施例5

含Na₂S即型凝胶

取氯已定8g、Na₂S 80g、葡萄糖50g加入200ml蒸馏水中，再取泊洛沙姆407 150g、卡波姆940 40g、羧甲基纤维素30g，溶于800ml蒸馏水中，将上述溶液混合，磁力搅拌下使其分散均匀，放入4℃冰箱冷藏24小时，使凝胶充分溶胀，分散均匀，得到澄明溶液。

实施例6

含P-(4-甲氧基苯基)-P-(4-吗啉基)-二硫代磷酸吗啉铵(CAS 106740-09-4)即型凝胶

取苯扎溴胺5g、P-(4-甲氧基苯基)-P-(4-吗啉基)-二硫代磷酸吗啉铵100g、氯化钠9g加入200ml磷酸盐缓冲液(pH6.4)中，再取泊洛沙姆407 180g、卡波姆940 30g、羧甲基纤维素35g，溶于800ml磷酸盐缓冲液中，将上述溶液混合，磁力搅拌下使其分散均匀，放入4℃冰箱冷藏24小时，使凝胶充分溶胀，分散均匀，得到澄明溶液。

实施例7

相变温度的测定

取实施例1-6所得液体各4.0ml，加入10nl锥形瓶中，瓶口用封口膜密封，将其放入水浴槽中，插入数显温度计(温度计下端完全浸没在待测液体中)。保持水浴持续缓慢升温(速率：0.2℃/min)，手动微微倾斜锥形瓶(倾斜角度45-60度)，以凝胶不流动时的温度定义为相变温度。其结果见表1。

表1即型凝胶的相变温度

实施例8

相变速度测定

SD大鼠(体温37-39℃，腹腔pH7.38±0.02，)18只，雌雄各半，体重2234±19.2g，随机分为6组，每组3只，麻醉后仰卧位固定于电热恒温小动物解剖台上，分别给予实施例1-6所得液体(每只大鼠腹部皮下注射1.5ml)，手触检查溶液是否转变为凝胶，记录注射完毕至在注射部位形成凝胶所需的时间，其结果见表2。

表2各组相变时间(平均值)

实施例9

药物释放速度实验

将实施例2-4所得溶液置于透析袋中，密封，放入盛有磷酸盐缓冲液(pH7.3)的溶出仪中，按照《中华人民共和国药典》2005版第二部中的溶出度测定方法(桨法)测定。温度控制在(37±2)℃，转速为80r/min，于0.5、5、10、20、30、48h、60h、80h取样2.0ml，0.45μm微孔滤膜过滤，补加磷酸盐缓冲液2.0mL，对滤液进行药物含量检测，药物释放度以百分数表示，结果如图1所示。

测定结果表明所得即型凝胶制剂可有效减缓药物的释放速度，起到缓释效果。

Claims

1.一种H₂S或H₂S供体温度敏感性注射用即型凝胶制剂，其特征在于：是由以下原料及辅料制备而成的：H₂S或H₂S供体，即型凝胶基质，增黏剂，防腐剂，渗透压调节剂，水或缓冲溶液，其中，各原料及辅料的质量体积比为：H₂S或H₂S供体0.01％-10％；即型凝胶基质17％-45％；增黏剂0.6％-5％；防腐剂0.5％-2％；渗透压调节剂0％-10％，单位：g/ml，溶剂为水或缓冲溶液；

所述即型凝胶基质由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188组成，其中，泊洛沙姆407含量为15-20％，泊洛沙姆188含量为7％-25％；

或：所述即型凝胶基质由泊洛沙姆407和卡波姆940组成，其中，泊洛沙姆407含量为的15-20％，卡波姆940含量为2％-6％。

2.根据权利要求1所述的H₂S或H₂S供体温度敏感性注射用即型凝胶制剂，其特征在于：

所述H₂S供体为NaHS、Na₂S、P-(4-甲氧基苯基)-P-(4-吗啉基)-二硫代磷酸吗啉铵中的一种。

3.根据权利要求1所述的H₂S或H₂S供体温度敏感性注射用即型凝胶制剂，其特征在于：所述增黏剂为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素中的一种。

4.根据权利要求1所述的H₂S或H₂S供体温度敏感性注射用即型凝胶制剂，其特征在于：所述防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴胺、氯已定中的一种。

5.根据权利要求1所述的H₂S或H₂S供体温度敏感性注射用即型凝胶制剂，其特征在于：所述渗透压调节剂为甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的一种。

6.根据权利要求1所述的H₂S或H₂S供体温度敏感性注射用即型凝胶制剂，其特征在于：所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液，pH6.0-7.8。