PL176984B1 - Sposób wytwarzania liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego, znamienny tym, ze obejmuje: a) przygotowanie wodnego roztworu tiotepy, b) dodanie farmaceutycznie dopuszczalnej zasady w ilosci wystarczajacej do doprowa- dzenia pH wytworzonego roztworu do poziomu 7 - 9, i nastepnie c) liofilizacje wodnego roztworu. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stabilnej liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego zawierającej przeciwnowotworowy czynnik alkilujący (N,N',-N-trietyleno-fosforamid) przez ko-liofilizację substancji czynnej z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem alkalizującym.

Tiotepa jest związkiem typu etylenoiminy, zwanym także ί,Γ,Ι''-fosfinotioylidynotrisazyrydyną, o wzorze przedstawionym na rysunku. Jest to wielofunkcyjny środek alkilujący stosowany w chemioterapii różnych chorób nowotworowych, w tym gruczolakoraka sutka i jajników oraz do leczenia powierzchniowego brodawczakowatego raka pęcherza moczowego.

Sposób wytwarzania związku jest znany z opisów patentowych USA nr nr 2 670 347 i 4 918 199.

Obecnie, tiotepa jest dostępna w handlu w formie użytkowej przeznaczonej do podawania pozajelitowego jako sterylny proszek do rekonstytuowania zawierający mieszaninę proszku tiotepy, chlorku sodu i wodorowęglanu sodu. Po zrekonstytuowaniu sterylną wodą do iniekcji wytworzony roztwór ma pH około 7,6. Niezależnie od tego, czy tiotepa jest w pierwotnej postaci proszku, czy w postaci odtworzonego roztworu, musi być przechowywana w niskiej temperaturze (2 - 8°C). Odtworzony roztwór jest trwały tylko przez około 5 dni, nawet gdy jest przetrzymywany w lodówce.

Wiadomo, że sterylny proszek tiotepy szybko ulega degradacji i tworzy mętny roztwór po rekonstytuowaniu w środowisku wodnym. Zakłada się, że zmętnienie jest spowodowane reakcją polimeryzacji, która zachodzi, gdy związek jest poddany działaniu wody. Wiadomo także, że gdy tiotepan ulega degradacji, woda zużywa się i można wykryć spadek jej zawartości. Donoszono także, że roztwór jest bardziej trwały przy alkalicznym pH.

Kilkakrotnie próbowano stabilizować kompozycję tiotepy i opóźnić lub zapobiec zmętnieniu, które występuje w środowisku wodnym. Do kompozycji w postaci proszku dodawano jako stabilizatora wodorowęglanu sodu opierając się na teorii, że obecność wodorowęglanu będzie nadawała środowisku proszku odczyn alkaliczny i będzie stabilizować tiotepę poprzez mechanizm pH. Jednak w przeciwieństwie do tej teorii dane wskazywały, że obecność wodoro176 984 węglanu sodu w sterylnym proszku nie stabilizuje tiotepy i nie zapobiega szybkiemu tworzeniu się zmętnienia.

Istnieje zatem zapotrzebowanie na kompozycję tiotepy o poprawionej trwałości, która nie ulega tak szybkiemu zmętnieniu po zrekonstytuowaniu w środowisku wodnym.

Wiadomo ze stanu techniki, że po suszeniu sublimacyjnym (liofilizacji) produktu, który jest stosunkowo nietrwały w roztworze wodnym, można otrzymać produkt trwały, który ma dłuższy okres trwałości. Ponadto liofilizowany produkt ma tę zaletę nad produktem w postaci proszku, że jest szybko rozpuszczalny i łatwo rekonstytuuje się przed podaniem przez iniekcję.

Inna zaleta suszenia sublimacyjnego produktu nietrwałego w roztworze wodnym polega na tym, że produkt można poddawać obróbce i wypełniać nim pojemniki, w stanie ciekłym, następnie wysuszyć w niskiej temperaturze, dzięki czemu eliminuje się niekorzystny wpływ temperatury i przechowywać w stanie suchym, w którym może być bardziej trwały [patrz Remintgton’sPharmaceutical Sciences, wyd. 15, str. 1483-1485 (1975)]. Suszenie sublimacyjne byłoby zatem idealną metodą wytwarzania preparatu tiotepy o poprawionej trwałości.

Stwierdzono jednak, że liofilizacja wodnego roztworu tiotepy ani nie poprawia, ani nie powoduje dającego się ocenić zmniejszenia zmętnienia po rekonstrukcji.

Celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji tiotepy, która ma lepszą trwałość i nie mętnieje szybko w środowisku wodnym.

Według wynalazku sposób wytwarzania liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego polega na tym, że

a) przygotowuje się wodny roztwór tiotepy,

b) dodaje się farmaceutycznie dopuszczalną zasadę w ilości wystarczającej do doprowadzenia pH wytworzonego roztworu do poziomu 7 - 9, i następnie

c) liofilizuje się wodny roztwór, przy czym jako farmaceutycznie dopuszczalną zasadę stosuje się wodorowęglan sodu lub węglan sodu. Liofilizowaną kompozycję łączy się przed liofilizacją z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą stosuje się wypełniacz, który nie jest elektrolitem, a jako wypełniacz - nieelektrolit stosuje się mannit lub dekstrozę.

Sposobem według wynalazku uzyskuje się kompozycję tiotepy o poprawionej trwałości, która szybko rozpuszcza się i łatwo odtwarza się do roztworu przed podaniem przez iniekcję.

Kompozycja tiotepy do podawania pozajelitowego wytworzona sposobem wynalazku przez ko-liofilizację tiotepy z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą, ma po rekonstytuowaniu wodnym rozcieńczalnikiem pH 7 - 9. Nieoczekiwanie okazało się, że dodatek farmaceutycznie dopuszczalnej zasady do kompozycji tiotepy przed liofilizacją prowadzi do produktu, który ma znacznie lepszą trwałość i w którym w mniejszym stopniu tworzy się zmętnienie podczas rekonstytuowania ośrodkiem wodnym.

Farmaceutycznie dopuszczalna zasada może być wybrana spośród farmaceutycznie dopuszczalnych substancji, których cząsteczki mogą przyjąć protony, ale które nie są substancjami nukleofilowymi, takich jak wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, węglan sodu, fosforan sodu i wodorotlenek sodu.

Sposobem według wynalazku ulepszoną kompozycję tiotepy wytwarza się przez dodanie farmaceutycznie dopuszczalnej zasady do wodnego roztworu tiotepy do uzyskania pH roztworu na poziomie 7-9, następnie suszenie sublimacyjne wytworzonego roztworu konwencjonalną techniką. Wytworzony produkt wykazuje znacznie mniejsze zmętnienie po rekonstytucji.

Nie wiążąc się konkretną teorią, zakłada się, że ko-liofilizacja farmaceutycznie dopuszczalnej zasady z tiotepą prowadzi do osadzenia się zasady na powierzchni kryształów tiotepy wytwarzając alkaliczne mikrośrodowisko, które opóźnia polimeryzację z udziałem protonu roztworu tiotepy. Wyjaśniałoby to nieoczekiwane stwierdzenie, że stała mieszanina proszku tiotepy z zasadą nie prowadzi do opóźnienia w powstawaniu zmętnienia, podczas gdy dodatek zasady do roztworu przed suszeniem sublimacyjnym prowadzi do produktu, który wykazuje w mniejszym stopniu powstawanie zmętnienia.

Ulepszenie sposobu wytwarzania liofilozowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego polega według wynalazku na dodawaniu dopuszczalnej ilości farmaceutycznie

176 984

Pierwsze suszenie: Drugie suszenie:

dopuszczalnej zasady przed suszeniem sublimacyjnym, co ma na celu ułatwienie dokładnego kontaktu zasady z kryształami tiotepy i wytworzenie ochronnej powłoczki zasady wokół cząsteczki tiotepy.

Tiotepa, która stanowi substancję czynną kompozycji według wynalazku, jest opisana w opisach patentowych USA nr 2 670 347 i 4 918 199.

Zgodnie z wynalazkiem liofilizowaną kompozycję tiotepy wytwarza się z koncentratu podstawowego tiotepy w wodnym roztworze. Koncentrat podstawowy tiotepy ma pH około 6,0. Do roztworu podstawowego tiotepy dodaje się wodnego roztworu farmaceutycznie dopuszczalnej zasady o wyższym stężeniu niż roztwór podstawowy tiotepy, aby podnieść pH wytworzonego roztworu do poziomu 7 - 9, korzystnie 8-9. Następnie roztwór sączy się w jałowych warunkach, wypełnia się nim fiolki i poddaje suszeniu sublimacyjnemu. Korzystnie suszenie sublimacyjne przeprowadza się w następujących warunkach:

Cykl zamrażania: -30°C przez co najmniej 2 godziny wzrost c^jrz^^^w^i^nu z prędkością 2°C/godzinę od -30°C do 0°C utz;^y^n^y^v^i^n^ produktu w oł^ołUt 6°C pi^ez co πη-mniej 3 godziny

Likwidowanie próżni za pomocą suchego, przefiltrowanego azotu.

Wytworzony produkt korzystnie przechowuje się w lodówce. Przed podaniem preparatu pacjentowi z liofilizowanego produktu odtwarza się roztwór za pomocą farmaceutycznie dopuszczalnego rozcieńczalnika, takiego jak sterylna woda do iniekcji.

Kompozycja może zawierać w razie potrzeby inne składniki, obejmujące środki zwilżające lub emulgujące, przeciwbakteryjne lub konserwujące. Może zawierać też nienukleofilowe środki wypełniające, które nie są elektrolitami, takie jak mannit, dekstroza, sacharoza lub dekstran, w celu poprawienia charakterystyki pozostałości po liofilizacji. Można wprowadzać zmiany w powyższych warunkach i stosować inne odpowiednie nośniki, przy czym zmiany takie są objęte też zakresem wynalazku.

Przykład I. pH przesączonego sterylnego wodnego roztworu tiotepy o stężeniu 20 mg/ml doprowadzono do pH 7 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 10 g/120 ml. Roztworem wypełniono fiolki, utrzymując roztwór podstawowy w łaźni lodowej. Fiolki umieszczono w suszarce sublimacyjnej i utrzymywano je w stanie zamrożonym przez noc w temperaturze -40°C. Fiolki były suszone ze stanu zamrożenia w następujących warunkach:

Cykl zamrażania: Pierwsze suszenie Drugie suszenie:

-30°C pzzzt oo najmi-nej 2 gozzmy wzrost ogrzewania z prędkością 2°C/godzinę od -30°C do 0°C utrzymywanie produktu w temperaturze około 6°C przez co najmniej 3 godziny

Likwidowanie próżni za pomocą suchego, przefiltrowanego azotu.

Przykład Π. Liofilizowany preparat według wynalazku wytwarza się zgodnie z procedurą według przykładu I, ale zastępując wodorowęglan sodu węglanem sodu.

Przykład III. W tabeli I przedstawione są wyniki analizy stężenia kompozycji według wynalazku, oznaczonego metodą HPLC.

W tabeli II przedstawiona jest analiza klarowności zrekonstytuowanego roztworu tiotepy wytworzonego sposobem według wynalazku.

176 984

Tabelal

Trwałość stężenia liofilizowanej tiotepy Fiolka przechowywana w 23 ± 2°C

Stężenie produktu określone na etykiecie na fiolce:	15 mg tiotepy na fiolkę
Stężenie założone:	15,6 mg tiotepy na fiolkę; 104% ilości określonej na etykiecie
Wytwarzanie:	Fiolki wypełniono 0,78 ml sterylnego roztworu tiotepy o stężeniu 20 mg/ml i liofilizowano.

Stężenie tiotepy (% w stosunku do ilości na etykiecie)

	Początkowe	po 1 miesiącu	po 2 miesiącach
Kontrolna pH 5,7	103,0	99,9	101,3
NaHC03, pH 8	101,1	97,8	96,8
Na2C03	104,6	100,6	101,3
NaHC03 niskie pH 7	104,0	100,6	97,4
Kontrolna/a)	104,7	101,9	100,8
NaHC03, wysokie/a)	106,3	105,2	100,6
Na2C03/a)	105,4	104,2	99,0
NaHC03, niskie/a)	106,2	101,2	97,9

a) roztwór podstawowy utrzymywano przez 24 godziny w 10°C w łaźni cyrkulacyjnej

Tabela II

Klarowność zrekonstytuowanego roztworu z liofilizowanej tiotepy w 23 ± 2°C

Stężenie produktu określone na etykiecie na fiolce:	15 mg tiotepy na fiolkę
Stężenie założone:	15,6 mg tiotepy na Fiolkę; 104% ilości określonej na etykiecie
Wytwarzanie:	Fiolki wypełniono 0,78 ml sterylnego roztworu tiotepy o stężeniu 20 mg/ml i liofilizowano. W niektórych przypadkach roztwór podstawowy przetrzymywano przez pewien czas symulując gorszy stan produktu.
Procedura testu:	Zliofilizowaną tiotepę w 5 fiolkach zrekonstytuowano wodą do iniekcji i oznaczono klarowność odtworzonego roztworu oznaczając roztwór klarowny jako (-), nieznacznie zmętniały (+), mętny (++) i bardzo-mętny (+++).

Klarowność zrekonstytuowanego roztworu **

Zestaw doświadczalny	Początkowa	1 tydzień	2 tygodnie	3 tygodnie	1 miesiąc	2 miesiące
Kontrolna pH 5,7	-	+	++	++	++	++
NaHC03, wysokie pH 8	-	-	-	-	-	+
Na2CC>3	-	-	-	-	-	+

176 984 cd. tabeli II

NaHC03, niskie pH 7	-	-	-	-	-	++
Kontrolna/a)	-	+	+	++	++	+++
NaHCO3 wysokie/a)	-	-	-	-	-	+++
Na2CO3/a)	-	-	-	-	-	++
NaHCO3 niskie/a)	-	-	-	-	+	++

a) roztwór podstawowy utrzymywano przez 24 godziny w 10°C w łaźni cyrkulacyjnej.

II

I

N

Δ

Wzór

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego, znamienny tym, że obejmuje:

   a) przygotowanie wodnego roztworu tiotepy,

   b) dodanie farmaceutycznie dopuszczalnej zasady w ilości wystarczającej do doprowadzenia pH wytworzonego roztworu do poziomu 7 - 9, i następnie

   c) liofilizację wodnego roztworu.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalną zasadę stosuje się wodorowęglan sodu lub węglan sodu.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że liofilizowaną kompozycję łączy się z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą przed liofilizacją.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą stosuje się wypełniacz, który nie jest elektrolitem.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako wypełniacz - nieelektrolit stosuje się mannit lub dekstrozę.