DE1951822C3 - Pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung - Google Patents

Description

Quelle bzw. Herstellung: Halbsynthese aus Molekulargewicht: Schwefelgehalt (%):

pflanzlichem Ausgangsmaterial; etwa 3 500-4 000 (I)

6 000-6 500(11)

7 000-8 000 (III) ' 3.0- 6,0 (I)

17,0-19,0 (II) 17,0-20,0 (III)

grundmolare Viskosität:

Kohlenhydratbes tandteil des Moleküls: LD«<mg/kg):

0,030-0,045 (I) 0,022-0,025 (II) 0,022-0,028 (UI)

Dextrose;
13 000 (I)

2 800 (IE)

2 500 (III)

und/oder Urokinase und einem physiologisch nichttoxischen Träger.

Die Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung.

Als radikale Behandlungsarten von Krebs wurden bisher nur chirurgische und strahlentherapeutische Behandlungen durchgeführt. Bei der chirurgischen Behandlung wird der Krebs im Verlauf mehrerer Stunden durch eine Operation herausgeschnitten; die Operation ist in hohem MaBe mit Gefahren für das Leben verbunden. Der Patient erleidet nach der Operation beträchtliche Schmerzen, und da nicht nur das krebsbefallene Organ, sondern auch benachbarte Gewebe, oft in einem weiten Bereich, herausgeschnitten werden, besteht infolge der Operation eine Neigung zu Funktionsstörungen. Im Gegensatz dazu werden bei der strahlentherapeutischen Behandlung die Schmerzen des Patienten in hohem MaBe herabgesetzt und sind die Unannehmlichkeiten nach der Behandlung dann gering, wenn die Strahlungsverbrennung nicht ernsthaft ist. Trotz dieser Vorteile der strahlentherapeutischen Behandlung ist sie in der Hinsicht nachteilig, daß sie zur Krebsbeseitiung viel Zeit in Anspruch nimmt; es ist schwierig, zu bestätigen, ob der Krebs radikal beseitigt wurde oder nicht. Ferner ist es meistens unmöglich, das Wiederauftreten von Krebs und Krebsmetastasen zu verhindern und selbst mit den bestmöglichen Behandlungen, die zur Zeit angewendet werden können, wie Operationen, Strahlentherapie und klinischer Chemotherapie, eine vollständige Heilung zu erzielen. Dies ist noch schwieriger im Fall von progressivem Krebs, wie nachstehend festgestellt wird.

Wenn andererseits das Eindringen von Krebs in die

Gewebe fortschreitet, ist die örtliche chirurgische Behandlung nicht mehr anwendbar und kann die Heilung von Krebs nicht ohne Anwendung einer allgemeinen inneren Behandlung erwartet werden. Demgemäß wird die innere Behandlung bei Patienten angewendet, bei denen die chirurgische Behandlung nicht angewendet werden kann, und zwar bei Patienten,

4-> die an einem Rückfall oder an metastatischem Wiederauftreten von Krebs leiden. Bei solchen Patienten ist bisher die chemotherapeutische Behandlung angewendet worden; die folgenden Antikrebssubstanzen sind auf diesem Gebiet vorgeschlagen worden:

'" (I) Alkylierungsmittel

(2) Antimetabolite

(3) AntikreDsantibiotica

(4) Hormone

(5) andere Antikrebssubstanzen.

Aus Merck Index, 8. Aufl. 1968, S. 697-698, ist die Verwendung von Mitomycin C (MMC) als Antikrebssubstanz bekannt. Antikrebsantibiotica wie Streptomycinsulfat, Neomycinsulfat, Viomycinsulfat und Dihydro-

M) Streptomycinbase sind z.B. aus Chem. Abs. 54 (1960), 14 594d, bekannt. Aus Cancer Chemotherapy Abstracts, Bd. 4, Nr. 9 (Sept. 1963), No. 63-3271, S. 671 ist niedermolekulares Dextran als Mittel zur Unterstützung der Perfusion des Cytostaticums N-Senfgas

h"> bekannt.

Dennoch hat sich bisher kein Verfahren der chemotherapeutischen Behandlung von Krebs durchsetzen können. Mit anderen Worten, die chemothera-

peutische Behandlung birgt verschiedene ungelöste Probleme in sich hinsichtlich der Frage, welche Behandlungen und Bedingungen nicht nur im Fall einer kombinierten Anwendung mit der operativen oder strahlentherapeutischen Behandlung, sondern auch im s Fall einer alleinigen Anwendung bei inoperablem Krebs, wiederauftretendem Krebs nach einer Operation oder progressivem Krebs, bei dem die strahlen therapeutische Behandlung nicht wirksam ist, zu guten Heilwirkungen führen können. Die Probleme können nicht nur durch die Auffindung von Antikrebssubstanzen mit hoher Aktivität bezüglich der Zerstörung von Tumorzellen und eine Erhöhung der Verabreichung solcher Antikrebssubstanzen gelöst werden, da angenommen wird, daß es für die Lösung dieser Probleme unerläßlich ist, die Beziehung zwischen »Tumor, Medikament und Patient« zu klären und geeignete Behandlungsbedingungen hinsichtlich der Beziehung herauszufinden, und weil die Erzielung von Wirkungen solcher Antikrebssubstanzen in hohem Maße durch die Größe, Ausdeh- riurtg und Art des zu behandelnden Krebses und durch verschiedene Gegebenheiten des Patienten beeinflußt wird. Solche geeigneten Behandlungsbedingungen sind jedoch bisher noch nicht aufgefunden worden.

Der Erfindung liegen intensive langfristige Untersuchungen mit der Zielsetzung zugrunde, Licht auf die verschiedenen Bedingungen der vorstehend angeführten Beziehung zwischen »Tumor, Medikament und Patient« zu werfen. Insbesondere wurde die Ursache des Tumors intensiv untersucht, wobei auf die folgenden Bedingungen Nachdruck gelegt wurde:

(1) Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber hochaktiven Medikamenten,

(2) Größe und Ausdehnung des kleinsten Tumors,

(3) kollaterale Empfindlichkeit und

(4) Beziehung zwischen Tumorzwischenraum und Medikamenten.

Hinsichtlich der Medikamente liegen der Erfindung Versuche zur Entwicklung neuer Antikrebssubstanzen zugrunde, wobei Nachdruck auf die folgenden Bedingungen gelegt wurde:

.CH₂

(1) Verabreichungsverfahren und Einführung von Medikamenten in einen Herd mit hoher Konzentration und Beibehaltung der hohen Medikamentkonzentrationen,

(2) kombinierte Verwendung mehrerer Medikamente und massive Verabreichung zur Erzielung maximaler Wirkungen,

(3) Verhinderung einer Resistenzerhöhung geger Medikamente im Tumor und

(4) Verhinderung des Auftretens von Nebenwirkungen.

Im Hinblick auf die Patienten wurde im vorliegenden Zusammenhang intensiv die Tumorimmunität und ihre Nutzbarmachung zum Herausfinden optimaler Bedingungen zur Einleitung der chemotherapeutischen Behandlung untersucht, wobei Nachdruck auf die folgenden Bedingungen gelegt wurde:

(1) frühe Diagnose und frühe Behandlung von Krebs einschließlich wiederauftretendem Krebs und

(2) Aktivierung und Beibehaltung der Funktion des intrazellularen Kortexes.

Die Ergebnisse der Untersuchungen wurden wirksam auf klinische Behandlungen übertragen; es wurde festgestellt, welche Behandlungen und welche Behandlungsbedingungen zur erzielung hervorragender Wirkungen bei der Heilung von Krebs führen, was zu der Erfindung führte.

Aufgabe der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung, durch das die Antikrebsaktivitäten von Antikrebssubstanzen bei deren Verwendung zusammen mit einer Nicht-Antikrebssubstanz gesteigert werden und bei dem durch die Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanz die Metastasierung von Krebs und das Auftreten von Nebenwirkungen, die durch Antikrebssubstanzen verursacht werden, verhindert werden.

Diese Aufgabe wird gelöst durch e:*i pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung, das durch eine wirksame Menge einer Antikrebssub.stanz zusammen mit einem Alkalisalz von Dextransulfat, wobei dieses folgende Struktur und Eigenschaften aufweist:

CH₃

worin R = SOjNa oder H ist;

Quelle bzw. Herstellung: Molekulargewicht: Schwefelgehalt (%):

grundmolare Viskosität:

Halbsynthese aus

pflanzlichem

Ausgangsmaterial;

etwa 3 500-4 000 (I)
6000-6500 (U)
7 000-8 000 (IH) 3,0- 6,0 (I)

17,0-19,0 (II)

17,0-20,0 (III)

0,030-0,045 (I)

0,022-0,025 (II)

0,022-0,028 (III)

Kohlenhydratbestandteil des Moleküls: LDso(mg/kg):

Dextrose;

13000 (I) 2 800 (II) 2 500 (III)

und/oder Urokinase und einem physiologisch nichttoxischen Träger gekennzeichnet ist.

Die in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendbaren Antikrebssubstanzen sind an sich bekannt und werden durch die Erfindung universell nutzbar gemacht Die vorstehend näher erläuterten Alkalisalze von Dextransulfat, die nachstehend einfach als DSI, DSU bzw. DSIII bezeichnet werden, sowie Urokinase

(nachstehend als UK bezeichnet) sind ebenfalls bekannt und werden nachstehend allgemein als »Nicht-Antikrebssubstanzen« bezeichnet

Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Präparate werden die Antikrebsaktivität der Antikrebssubstanz außerordentlich verbessert, die Metastasierung von Krebs reguliert und Nebenwirkungen, die durch die Antikrebssubstanz verursacht werden, vermieden.

Das gemä3 der Erfindung zu verwendende DS, das eine extrem niedrige Toxizität unter den Schwefelsäureestern von Polysacchariden aufweist, wurde von Heparin abgeleitet und durch Untersuchungen entwikkelt, die sich auf Heparin richteten. Als Medikament mit ausgezeichneten Wirkungen zur Verbesserung von Lipid-Stoffwechselkrankheiten, z. B.

(1) mit reinigender Wirkung bei fettem Blut und

(2) mit der Wirkung der Entfernung von Cholesterin

wurde DS bisher zur Heilung von Lipämie und verschiedenen Arterioskleroseerkrankungen verwendet Es wurden verschiedene Hinweise auf grundlegende und klinische Untersuchungen von DS auf diesem Gebiet veröffentlicht jedoch wurde kein Bericht veröffentlicht der sich auf eine Anwendung von DS bei Krebs bezieht (bei dem es sich um ein ganz anderes Gebiet handelt) oder der die Möglichkeit dieser Anwendung nahelegt

Urokinase (Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 81, 675 [1952]) ist ein proteolytisches Enzym, das im Urin von Säugetieren gefunden wird (Mol-Gew.: etwa 53 000). Bisher wurden keine Anwendungen auf dem Gebiet der Krebsbehandlung unter Verwendung von UK durchgeführt

Nachstehend wird die Erfindung näher erläutert

Es ist einleuchtend, daß der wichtigste Faktor bei der chemotherapeutischen Behandlung von Krebs eine starke Aktivität der Antikrebssubstanz zur Zerstörung von Tumorzellen ist Wenn jedoch Toxizität und Nebenwirkungen von Antikrebssubstanzen berücksichtigt werden, ergibt sich, daß die Befürwortung einer rücksichtslosen oder unmäßigen Verwendung von Antikrebssubstanzen zu gefährlichen Folgen führen kann. Wenn es sich insbesondere beim Ziel der Krebschemotherapie um progressiven Krebs handelt dessen Heilung nicht durch eine chirurgische Beli?ndlung erwartet werden kann, kann die Abnahme der Abwehrkräfte des lebenden Körpers nicht außer Betracht gelassen werden. Um die Antikrebswiikungen zu erhöhen, ist es daher notwendig, Probleme zu lösen, die auf Beziehungen zwischen »Tumor, Medikament und Patient« beruhen, z. B. das Problem des Verabreichungsverfahrens von Medikamenten, Probleme, die auftreten, wenn das Medikament Tumorgewebe erreicht und von Tumorzellen umgeben wird, und Probleme bezüglich der Widerstandskräfte des Patientea

Zur Lösung der vorstehend angegebenen Probleme und zwecks Steigerung der Antikrebswirkungen durch Erhöhung der Konzentration der Antikrebssubstanzen in Tumorgeweben wurden die der Erfindung zugrunde liegenden intensiven Untersuchungen in den folgenden Punkten fortgeführt:

(1) Granulationen in Tumorzellen und

(2) Konzentrationen von Antikrebssubstanzen in Tumorzellen.

Als Ergebnis wurcii.; die Tatsache festgestellt, daß Lysosom, das in Zellen vorliegt und hydrolytische Enzyme aufweist die Zellen zersetzen können, eine Zerstörung und Klasmatose von Krebszellen durch Anwendung einer Antikrebssubstanz fördert und daß DS gemäß der Erfindung die Aktivität von LPL im Blut erhöht, das die Isolierung und das Freiwerden der hydrolytischen Enzyme vom Lysosom fördert Es wurde bestätigt daß die Verwendung einer Antikrebssubstanz zusammen mit einer Nicht-Antikrebssubstanz wie dem Lysosom-Labilisierungsmittel DS zu ausgezeichneten Wirkungen führen kann, selbst in den Fällen, wo von der einfachen Verwendung der Antikrebssubstanz keine klinischen Wirkungen erwartet werden können. Die Tatsache, daß eiDe Förderung der Lysosom-Aktivität zum Absterben von Tumorzellen führt, wird aus der folgenden Beschreibung ersichtlich, die die Ergebnisse der der Erfindung zugrunde liegenden Untersuchungen betrifft

Förderung der Aktivität von Av. ikrebssubstanzen durch kombinierte Verwendung eines Lysosom-Labilisierungsmittels

Gemäß der Erfindung wurde festgestellt daß die Verwendung einer Antikrebssubstanz zusammen mit

einer als Lysosom-Labilisierungsmittel dienenden

Nicht-Antikrebssubstanz sowohl experimentell als auch

klinisch wirksam sein kann. Die Ergebnisse der klinischen Tests werden in den nachstehenden Beispie-

Ien gezeigt

DS und UK wurden in vivo daraufhin untersucht ob sie eine Labilisierungswirkung gegenüber Lysosom von Tumorzellen aufweisen.

Ergebnisse

Donryu-Ratten wurde Yoshida-Ascitcs-Sar^om implantiert; 4 Tage nach der Implantation wurden 5000 mg/kg DSU intraperitoneal injiziert 1 h bzw. 2 h njch der Injektion wurden Tumorzellen gesammelt und Zellenanteile ohne Kernanteil wurden mittels einer Zentrifuge (75 000 g; 40 min) abgetrennt Für die auf diese Weise erhaltene Sedimentfraktion und eine nicht sedimentierbare Fraktion wurden die Aktivivätswerte von Säure-DNase, ß-Glucuronidase und Säure-Phos phatase je Zelle bestimmt Diese Werte sind in Tabelle I angegeben.

2 h nach der Injektion wurde die freie Aktivität jedes Enzyms in der Sedimentfraktion erhöht, und es zeigte sich, daß das Lysosom labilisiert wurde.

1 h nach der Verabreichung des vorstehend angeführten Labilisierungsmittels wurde das in den erfindungsgemäßen Präparaten als Antikrebssubstanz verwendbare Mitomycin C subkutan in einer Menge von 5 mg/kg injiziert Die Aktivitätsveränderungen hydrolytischer Enzyme vonTnmorzellen wurden 1 h nach der Injektion von Mitomycin C untersucht. Die Ergebnisse sind ebenfalls in TaLeIIe I angegeben. Zusätzlich zu einer Aktivitätserhöhung der Enzyme in der Sedimentfraktion, die auch durch eine einfache Verabreichung von Mitomycin C erzielt wurde, erhöhte sich in ähnlicher Weise die freie Aktivität der Enzyme in der unsedimentierbaren Fraktion. Auf diese Weise wurde nahegelegt daß die Vorbehandlung mit DSU die Umwandlung von Lysosom-Enzymen in die freie Form fördert und daß diese Umwandlung die Klasmatose von Tumorzellen fördert

7 8

Tabelle I

Einfluß einer Behandlung mit Mitomycin C (MMC) und/oder Dextransulfat (D!:!) aufdic Aktivität von Lysosom-Enzymen von Yoshida-Sarkom-Zellen (Zeit nach Injektion von MMC und DS in h).

	Kontrolle	DS allein	2.1 ±0,2	2	1.8	±0,1	MMC allein	2,2 ±0.2	MMC	' und DS*)
		I	6.5 ± 0.5		7.0	±0.4	1	9,4 ± 1,3	0.5
Säure-Desoxyribonucleasc			8.7 ±(1.4		8.H	±0,4		11.6 ± 1.6
Sedimentfraktion:
Frei	1.7 ±0,2	0,4 ± 0.2	0,8	±0.2	1.2 ±0.2	2.2	± 0.3
Gebunden	5.6 ± 0,2					7.0	±2.0
Gesamt	7,4 ± 0,3					'».3	± U
llnsedimcntierharc Fraktion:		3,1 ±0,5	2,6	±0,9	2.5 ±0,5
Ciesamt	0.5 ± 0,2	10,9 ±0,5	8,7	±0,7	10.4 ± 1,3	0,8	±0.4
/f-Glucuronidase		14,0 ±0,8	12,0	±0.9	12.9 ± 1.8
Sedimentfraktion
Frei	2,8 ±0,1	0,7 ±0,1	1.1	±0.1	0.8 ± 0,3	3.5	±0,5
Gebunden	9,2 ±0,5					9,5	± 1,0
Gesamt	12.1 ±0,5					12.9	± 1.5
Unscdimentierbare Fraktion:		2,4 ± 0,3	2,3	± 0.3	2.0 ± 0,2
Gesamt	0.4 ±0,1	0,3 ± 0,07	0.3	± 0,04	0.4 ± 0.4	2.3	1 t ■
Säure Phosphate		2,7 ± 0.03	2,6	±0,1	2.4 + 0.3
Sedimcntfraktion:
Frei	1.8 ±0.1	0.6 ± 0.05	0.8	±0.08	0.7 ± 0.07	2,6	± 0.5
Gebunden	0,8 ± 0,05			0,4	± 0.06
Gesamt	0,2 ±0,1		3.0	+ 0 6
Unsedimcntierbare Fraktion:
Gesamt	0.6 ± 0.03		0.8	±0.1

*) Dextransulfat wird 30 min nach Mitomycin C injiziert. Enzym-Aktivität (Mittel ± Standardfehler):

Säure-Dcsoxyribonuclease in ug freigesetztem Gesanu-P/(1 X I0⁷ Zellen · 15 min) jWjlucuronidase in rjig freigesetztem p-Nitrophenol/( 1 X 10⁷ Zellen · 15 min). Säi'rp-Phn«nhntn<:e in im up freiprseutem n-Nilrnnhennl/i I X If)⁷ Zellen ■ min)

Als anderes Verfahren zur Förderung der Antikrebswirkung durch Erhöhung der Konzentration einer Antikrebssubstanz in Tumorzellen wurden verschiedene Untersuchungen des Verfahrens zur Abschirmung von anderem Gewebe als Tumorgewebe oder außerhalb von Tumorzellen durchgeführt.

Insbesondere wurden Versuche hinsichtlich der Entwicklung eines Verfahrens zur Erleichterung der Annäherung einer Antikrebssubstanz an den Tumor mit Entfernung des Tumors oder benachbarter Blutgerinnungssubstanzen unter Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate durchgeführt Auf diese Weise wurden gute Ergebnisse erzielt, die durch die folgende Beschreibung erläutert werden.

Anreicherung von 5-Fluoruracil in Zellen bei Anwendung einer Nicht-Antikrebssubstanz

5 Tage nach der Implantation von 1000 χ 10VmI AH 13-TumorzeIlen durch intraperitoneale Verabreichung wurde Donryu-Ratten auf dem gleichen Wege 5-Fluoruraeii m einer Menge von 1OiX)ZlOO g/m! eingegeben.

Die Vorbehandlung mit der Nicht-Antikrebssubstanz DSU 30 und 60 min vor der Verabreichung der Antikrebssubstanz wurde ebenfalls intraperitoneal durchgeführt. 30 bzw. 60 Minuten nach der Verabrei·

■n chung der Antikrebssubstanz wurden die Ratten getötet. Von Ascites isolierte AH 13-Tumorzellen wurden gewaschen und in einer Anzahl von 5000 χ 10VmI homogenisiert. Im Cytoplasma vorliegendes 5-Fluoruracil wurde danach biochemisch nach Entfernung der Kernfraktion untersucht.

Als Ergebnis wurde im Vergleich mit dem Fall, bei dem keine Nicht-Antikrebssubstanz angewendet wurde, eine Konzentrationserhöhung von 50% beobachtet
Diese Ergebnisse beweisen, daß die Nicht-Antikrebssubstanz des erfindungsgemäßen Präparats als unentbehrliches Lysosom-Labilisierungsmittel zur Verstärkung der Wirkung von Antikrebssubstanzen wirkt Diese Ergebnisse waren völlig überraschend und sind das bedeutsamste Merkmal der Erfindung als neue und vorteilhafte Gesichtspunkte bezüglich der Einwirkung der Nicht-Antikrebssubstanz auf Tumore und Tumorgewebe. Die Nicht-Antikrebssubstanzen fördern demnach die Konzentrationserhöhung von Antikrebssubstanzen, die gegenwärtig verwendet werden, in Zellen.

Ein weiteres wichtiges Anliegen der Erfindung besteht darin, die Krebsentwicklung auf den ersten Herd zu beschränken. Das größte Problem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung ist die Verhinderung von

Metastasen und des Wiederauftretens von Krebs. Es ist bekannt, daß der Krebs stets von einer Metastasierung begleitet ist, ur.d daher wird Krebs als eine allgemeine Krankheit angesehen.

Der Mechanismus der Metastasierung wird in die folgenden Stufen eingeteilt:

0) Freiwerden von Krebszellen aus dem Primärherd,

(2) Übertragung von Krebszellen,

(3) Anhaftender Krebszellen,

(4) Implantation der Krebszellen und

(5) Wachstum der Krebszellen.

Gemäß der Erfindung wurde insbesondere der Implantationsstufe Aufmerksamkeit geschenkt und versucht, durch Errichten einer vorübergehenden Sperre die Metastasierung von Krebszellen auf Gewebe zu verhindern, auf das Krebszellen vom Primärherd infolge ihres Wachstums freigelassen werden. Auf diese Weise wurden mit erfindungsgemäßen Präparaten Fortschritte in der »Regulierung von Krebs durch Regulierung der Krebsmetastasierung« erzielt.

Insbesondere werden die Krebszellen, die in das Blut eingedrungen sind, zuerst in das Epithel von Kapillargefäßen implantiert und werden in deren Nachbarschaft Mikroblutgerinnsel gebildet. In diesem Zustand können die Krebszellen leicht in Gewebe eindringen. Demgemäß wurde angenommen, daß sich die Implantation vermutlich durch die Sperre von Mikroblutgerinnseln verhindern läßt, die bereits gebildet sind oder gebildet wf -den. Ferner wurden im Hinblick auf die Tatsache, daß die Metastasierung von Krebszellen in Lipämie-Tieren extrem ist und daß Krebszellen im Blut morphologisch nach Verstreichen einer gewissen Zeitspanne desaktiviert werden, verschiedene Untersuchungen in bezug auf das vorstehend angeführte Problem der Verhinderung einer Implantation von Krebszellen durchgeführt. Bei Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate wurden gute Ergebnisse erhalten. Der Mechanismus ist folgender: Endothelzellen haften an Krebszellen in Blutgefäßen an, wenn Krebszellen in Organen mittels der Blutwege Metastasen hervorruten. bin derartiges Annähen von Zellen ist in erster Linie mit dem Zustand der elektrischen Ladung verbunden, die sich auf der Oberfläche der Zellen befindet, jedoch hat sich andererseits ergeben, daß die Nicht-Äntikrebssubstanz der erfindungsgemäßen Präparate, die ein hochmolekulares Polyanion ist, wie DS, die negative elektrische Ladung nach dem Anhaften erhöht, wie durch Elektrophorese ermittelt wurde, und diese Wirkung behindert ein derartiges Anhaften von Krebszellen auf der Oberfläche von Endothelzellen, wodurch die Metastasierung inhibiert wird.

Nachstehend werden die Ergebnisse von Versuchen mit erfindungsgemäßen Präparaten gezeigt:

Inhibition der hämatogenen Metastasierung von bösartigen Tumoren

Versuchstiere

Es wurden männliche Donryu-Ratten mit einem Gewicht von etwa 180 bis 200 g verwendet

Tumor

Der gewählte Tumor war ein transplantierbares anaplasisches Lungencarcinom, das in einer männlichen Donryu-Rate mit 4-Nitro-chinolin-l-oxid hervorgerufen wurde und über mehr als 100 Generationen transplantiert wurde (Sato-Lungencarcinom). Bei den Ratten des Donryu-Stammes betrug die Transplantationsrale etwa 100%, und die subkutane Transplantation führte in 30 bis 40 Tagen zum Tod. Eine Metastasierung ?u lokalen Lymphdrüsen war selten.

Dieser feste Tumor wurde trypsinisiert, um vor der Verwendung freie Zellen zu erhalten.

Einimpfen von Tumorzellen

ι» In die Oberschenkelvene wurden 3 χ lOVml Tumorzellen, suspendiert in 5 ml Hanks'-Lösung, injiziert.

Vorbehandlung

Den Ratten wurden 2 Stunden vor der Verabreichung ΙΊ von Tumorzellen 300 mg/kg DSI und DSU intraperitoneal injiziert.

Einer Vergleichsgruppe wurde intraperitoneal eine Salzlösung verabreicht.

_)(i Beobachtung der Metastasierung

Ratten, denen Tumorzellen eingegeben worden waren, wurden 2 Wochen nach der Einimpfung getötet und eine Autopsie unterzogen. Ihre Organe wurden allgemein und histologisch untersucht.

Ergebnis

I. Makroskopische Beobachtung von
Lungenmetastasen

id a) In der Kontrollgruppe (19 Ratten) waren die Lungen sämtlicher Tiere infolge der Bildung von zahlreichen Metastaseherden geschwollen und wiesen ein größeres Gewicht auf. Viele Metastasenherde waren auf der Oberfläche der Pleura

Γ) angeordnet und zeigten eine körnige Form, gelegentlich in Begleitung einer Blutung; eine normale Oberfläche wurde in den Lungen kaum festgestellt. Auf der Lungenschnittfläche bildeten die Metastasenherde massive Verbände ohne normales Gewebe zwischen den Herden.

b) Mit DSI vorbehandelte Gruppe (10 Ratten): Hier lagen im Vergleich mit der Komroiigruppe keine Fälle vor, die eine extreme Bildung von Metastasen zeigten; 4 Ratten zeigten überhaupt keine Metasta-

4-, sen auf der Pleuraoberfläche; 3 zeigten nur leichte Metastasen, und der Rest der Tiere zeigte eine gut zu unterscheidende normale Oberfläche, obgleich viele Metastasenherde beobachtet wurden.

c) Mit DSU vorbehandelte Gruppe (11 Ratten): Von -,(ι den 11 Ratten zeigten 6 überhaupt keine Metastasen auf der Pleuraoberfläche; 5 Ratten zeigten nur leichte Metastasen; demnach wurden in keinem Tier bedeutende Metrastasen festgestellt

"·ϊ 2. Messung der Ausdehnung des Metastasenherdes
auf der Schnittfläche der Lunge

Der linke obere, der größte Lungenlappen wurde quer längs der Frontalebene durch den Hilus der Lunge

bo geschnitten, vergrößert und untersucht; auf diese Weise wurde das Verhältnis des Tumorbereichs zur gesamten Lappenschnittfläche berechnet Der Tumorbereich machte in der Vergleichsgruppe 41 bis 91% der gesamten Schnittfläche mit einem Durchschnitt von

b5 63% aus, während in der mit DS! vorbehandeken Gruppe das Verhältnis des Anteils des Tumorbereichs zur Schnittfläche 5 bis 40% betrug; es lag sichtbar unterhalb dem der Vergleichsgruppe. Der Durch-

schnittswert betrug 25%. In der mit DSU vorbehandelten Gruppe zeigten 6 Ratten keine Tumore auf der Schnittfläche; das Durchschnittsverhältnis des Tumorbereichs zur Schnittfläche betrug nur 8,6%.

Zusammenfassend sei festgestellt, daß es fast sicher ist, daß DSU die experimentelle hämatogene Metastasierung inhibiert und daß auch DSI, obgleich dessen Aktivität etwas geringer als die von DSU ist, ebenfalls sehr gut die Metastasierung von Krebs inhibiert

3. Verhalten von Tumorzellen im durch Organe
strömenden Blut

Wenn Sato-Lungencarcinom in einer Menge von 3 χ 10⁶ oder mehr intravenös injiziert wurde, traten ferner neben Lungenmetastasen in makroskopischer Größenordnung gelegentlich in Nebennieren, Nieren und Herzmuskeln mikroskopische Metastasen auf.

Ais Verhältnis, in dem in den Nebennieren wiikrometastasen auftraten, wurde in der mit DSU vorbehandelten Gruppe Vi ι (37%), in der mit DSI vorbehandelten Gruppe ²/io (20%) und in der Kontrollgruppe ⁵/i9 (26%) ermittelt.

Die Beispiele, bei denen sich in den Nieren Metastasen zeigten, waren: </n in der mit DSU vorbehandelten Gruppe; °/io in der mit DSI vorbehandelten Gruppe und </i9 in der Kontrollgruppe; beim Herzmuskel: Vn in der DSU-Gruppe, °/io in der DSI-Gruppe und >/i9 in der Kontrollgruppe; somit lag eine minimale Krebsmetastasierung vor. in den anderen Organen wurden weder makroskopisch noch mikroskopisch Metastasen gefunden.

Eine große Menge von Sato-Lungencarcinom (5 χ 10⁷) bis 1 χ 10*) wurde in das allgemeine Kreislaufsystem von Ratten injiziert, und die Ratten wurden nacheinander unter Äthernarkose für die pathologisch-histologische Untersuchung der verschiedenen Organe getötet Tumorzellen, die in den Sinusoiden der Leber angereichert werden, verlieren allmählich ihre Lebensfähigkeit Gleichzeitig wurde bei der Beobachtung auch festgestellt, daß die Tumorzellen,

V*>ntr

llliic

zersetzt werden und ihre Spermatomereneigenschaft verlieren.

Infolgedessen ist es verständlich, daß Tumorzellen ihre Lebensfähigkeit schneller verlieren und zersetzt werden können, während sie im Blut zirkulieren.

Aus diesen Tatsachen kann hergeleitet werden, daß die Meiastasierung von Krebs durch die Eigenart von DSU inhibiert wird, das die Bildung von Fibrinklumpen rund um die Tumorzellen blockiert oder sie löst und dadurch ein Festsetzen von Tumorzellen im aufnehmenden Organ verhindert

So ist die Tatsache, daß die Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate eindeutig die Metastasierung von Krebs inhibieren, das zweite bedeutsame Merkmal der Erfindung neben der verstärkenden Wirkung auf die Wirksamkeit der Antikrebssubstanzen, und dies kommt dem neuen chemotherapeutischen Gebiet der Inhibisrung von Metastasen in hohem Maße zugute.

Der wichtigere Gesichtspunkt bei der Krebsbehandlung ist (solange noch keine ideale Antikrebssubstanz vorliegt, die keine Nebenwirkungen verursacht), wie die Antikrebswirkungen durch Verminderung irgendwelcher Nebenwirkungen auf den Patienten verrtärkt werden können.

Die bekannten Antikrebssubstanzen, die in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendet werden, bringen als solche nicht nur Nebenwirkungen wie Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Haarausfall, Pigmentierung, Veränderungen der Nägel in Farbe -. und Form, Stomatitis, Abnahme der Leukozyten usw., mit sich, sondern bewirken bei schwangeren Patientinnen auch Fötuserkrankungen.

Als Beispiele für das Auftreten von Lungenfibrose im Fall der Behandlung mit Bleomycin wurden die ι» folgenden Fälle auf dem Gebiet der Urologie untersucht:

FaIII. I. K., Mann, 69 Jahre alt.

Erkrankung: Peniskrebs.
ι ">

Behandlung:

10. Januar 1967

Einlieferung in das Krankenhaus.
2. Februar 1967
Die Behandlung wurde mit 2 χ wöchentlich 15 mg

Bleomycin begonnen.
10. April 1967

Abschluß der ersten Behandlung mit 20 χ 15 mg Bleomycin. Der Tumor wurde klein.
γ, 13. April 1967

Entlassung aus der Krankenhausbehandlung.
22. Mai 1967

Die Behandlung wurde ambulant erneut mit 2 χ wöchentlich 15 mg Bleomycin begonnen,
ω 29. Juni 1967

Es trat eine merkliche Fibröse beidseitig in den Lungen auf.
6. Juli 1967

Der Tumor verkleinerte sich beträchtlich, jedoch j^r> trat eine Pigmentierung auf den Nägelrändern auf.

H.September 1967

Abschluß der erneuten Behandlung mit 19 χ 15 mg Bleomycin; Gesamtmenge: 585 mg. Die Fibröse war ernsthaft. Es wurde gleichzeitig mit einer w Strahlentherapie begonnen.
10. November 1967

Der Tiimnr verschwand.

Fall II.T. S., Mann.60 Jahre alt.
⁴' Erkrankung: Peniskrebs
Behandlung:
20. Februar 1967

Erste Konsultation,
w 6. März 1967

Einlieferung in das Krankenhaus.
9. März 1967

Die Behandlung wurde mit 2 χ wöchentlich 20 mg Bleomycin begonnen.
27. April 1967

Abschluß der ersten Behandlung mit der Gesamtverabreichung von 15 χ 20 mg Bleomycin. Es traten keine Nebenwirkungen auf.
6. Mai 1967

Entlassung aus dem Krankenhaus.

15. Juni 1967

Erneute, ambulante Behandlung mit 2 χ wöchentlich 15 mg Bleomycin.
29. August 1967

Obergang zur Strahlentherapie, da mit 20 x 15 mg Bleomycin keine Verbesserung beobachtet wurde. Der Tumor verschwand, jedoch war die Lungenfibrose extrem.

Wie aus den vorstehenden Beispielen zu ersehen iit, führen alle zur Zeit verwendeten Antikrebssubstanzen zu Nebenwirkungen. Die Tatsache, daß die Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate eine Lungenfibrose, eine der schweren Erkrankungen, verhindern können, das dritte bedeutsame Merkmal der Erfindung, ist ein neuer und vorteilhafter Gesichtspunkt in der Krebstherapie bei der Verwendung von Antizusammen mit Nicht-Antikrebssubstanzen, was in den folgenden Beispielen gezeigt wird.

Brauchbare Antikrebssubstanzen für die erfindungsgemäßen Präparate sind z. B. Alkylierungsmittel, wie Cyclophosphamidsenf, Phenylalaninsenf, Äthyleniminobenzochinone und Triäthylenthiophosphoramid, Antimetaboüte, wie 5-Fluoruracil, Antikrebsantibiotica, wie Carcinophilh, Mitomycin C, Actinomycin D, Chromomycin A₁ und Bleomycin und Alkaloide, wie Vincristin und Vinblastin.

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25

men mit Nicht-Antikrebssubstanzen bei den erfindungsgemäßen Präparaten können verschiedene Verabreichungsarten angeführt werden, z. B. eine einzelne Verwendung sowohl von Anti- als auch von Nicht-Antikrebssubstanzen, eine kombinierte Verwendung von Antikrebssubstanzen und eine einzelne Verwendung von Nicht-Antikrebssubstanzen, eine einzelne Verwendung von Antikrebssubstanzen und eine kombinierte Verwendung von Nicht-Antikrebssubstanzen und/oder eine kombinierte Verwendung sowohl von Anti- als auch von Nicht-Antikrebssubstaηzen.

Die Verabreichung geschieht auf intravenösem Weg und vorzugsweise durch Tropfinfusion. Die Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate können entweder auf oralem oder auf intravenösem Weg verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist besonders vorteilhaft hinsichtlich einer Behandlung zur Verhinderung von Metastasen, die eine kontinuierliche Verabreichung über eine längere Zeitspanne erfordert. Was die Reihenfolge der Verabreichung betrifft, so kann entweder die Nicht-Antikrebssubstanz als erste und als nächste die Antikrebssubstanz verabreicht werden, oder es werden sowohl Anti- als auch Nicht-Antikrebssubstanz gleichzeitig verabreicht. Wenn die Nicht-Antikrebssubstanz zuerst verabreicht wird, wird üblicherweise danach eine Antikrebssubstanz verwendet, es ist jedoch besonders vorteilhaft, DSIII zu verabreichen, bevor mit irgendeiner Chemotherapie begonnen wird.

Die Möglichkeiten für die Verabreichung von erfindungsgemäßen Präparaten werden nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel einzelner Anwendung sowohl einer Antials auch einer Nicht-Antikrebssubstanz

Es wurden 3000 mg DSI, gelöst in 250 ml einer 5%igen Glucoselösung, zuerst durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht, wonach Mitomycin C, gelöst in 250 ml einer 5%igen Glucoselösung, durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht wurde.

Kombinierte Anwendung von Antikrebssubstanzen und Nicht-Antikrebssubstanzen

Es wurden 3000 mg DSI, gelöst in 250 ml einer _b5 5%igen Glucoseiösung, intravenös innerhalb von 60 bis 90 min eingeführt, danach wurden 500 mg 5-Fluoruracil, 200mg Cyclophosphamid, 2 mg Mitomycin C und 0,5 mg

Chromomycin, gelöst in 250 ml einer 5%igen Glucoselösung, sukzessiv innerhalb von 60 bis 90 min eingeführt. Es war empfehlenswert, daß 100 bis 200 mg Vitamin B6, gelöst in 250 ml einer 5%igen Glucoselösung, zur Vermeidung irgendwelcher Nebenwirkungen in den beiden vorstehend angeführten Beispielen verabreicht wurden. Es war ferner vorteilhaft. Anti- und Nichi-Antikrebssubstanzen gleichzeitig gelöst zu verabreichen. Die für die erfindungsgemäßen Präparate empfohlene.·, zur Auflösung dienenden Träger sind physiologisch verträgliche und isotonische Lösungen, z. B. eine 5%ige Glucoselösung und eine Salzlösung.

Die Herstellungsverfahren der Präparate und die klinischen Wirkungen sind nachstehend zusammengestellt

Beispiel 1

Cyclophosphamid

DSI

Vitamin B₆

20 g

300 g

20 g

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 50 Litern einer 5%igen Glucoselösung. Nach steriler Filtration wurde die auf diese Weise hergestellte Lösung in 100 einzelne gut sterilisierte Flaschen gefüllt.

Beispiel 2

Bleomycin	1.5 g
DSU	300 g
Natriumchlorid	375 g
Natriumhydrogencarbonat	125 g
Vitamin B6	20 g

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 50 Litern Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne gut sterilisierte Flaschen gefüllt.

Beispiel 3

45 Mitomycin C
DSI
Vitamin Be

Ig 300 g

15g

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 1 Liter Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne gut steriliserte Flaschen gefüllt

Anschließend wurde gefriergetrocknet Die auf diese Weise hergestellte Lösung (jede Ampulle) ist in 500 ml einer 5%igen Glucoselösung bei Verwendung zu lösen.

Beispiel 4

60 Mitomycin C
Urokinase

Ig 200 000 Einheiten

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 100 ml Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne gut steriliserte Glasflaschen gefüllt Danach wurde gefriergetrocknet Die auf diese Weise hergestellte Lösung (jede Ampulle) ist in 500 ml einer 5%igen Glucoselösung bei Verwendung zu lösen.

Beispiel 5
5-FIuoruracil
Cyclophosphamid
Mitomycin C
Chromomycin A3
DSi
Vitamin Be

50 g

20 g
200 mg

50 mg
300 g

15g

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 1 Liter Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne, gut sterilisierte Glasflaschen gefüllt Danach wurde gefriergetrocknet Die auf diese We>se hergestellte Lösung (jede Glasflasche) ist in ml einer 5%igen Glucoselösung zu lösen.

15

Beispiel 6

TO

5-Fluoruracil	50 g
Cyclophosphamid	20 g
Mitomycin C	200 mg
Chromomycin A3	50 mg
Urokinase	200 000 Einheiten

Lösung der vorstehenden Bestandteile in I Liter Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne gut steriliserte Glasflaschen gefüllt, wonach gefriergetrocknet wurde. Die auf diese Weiss hergestellte Lösung (jede Gasflasche) ist in ml einer 5%igen Glucoselösung bei Verwendung zu lösen.

Gynäkologische Untersuchung: Es wurden viele Phymen im Weinen Becken und rauhe harte Phymen im oberen Abschnitt des Uteruseingangs ertastet Es waren Adenocarcinomzellen in der Bauchwassersucht-Flüssigkeit vorhanden.

Chemotherapie: Nach der Krankenhausbehanctlung wurde eine Wochendosis von 500 mg 5-Fluoraracil, 200 mg Cyclophosphamid, 2 mg Mitomycin C und 0,5 mg Chromomycin A3, gelöst in 250 ml einer 5%igen Glucoselösung, 4mal im Mai, 3mal im Juni und lmal im Juli verabreicht Als Vorbehandlung wurden 2000 mg MDS und als Nachbehandlung wurden 200 mg Vitamin Bs parenteral verabreicht Gleichzeitig mit der Chemotherapie, beginnend im Mai, wurde eine Wochendosis von 900 mg MDS und 200 mg Vitamin B6 6mal nacheinander verabreicht Durch die gesamte 8malige Verabreichung verschwand die Lungen- und Bauchwassersucht-Flüssigkeit vollständig. Die Phymen in der Abdominal- und Beckenregion wurden merklich verkleinert Diese Phymen waren insgesamt 2 Monate nach der Verabreichung nicht zu ertasten. Nach 6maliger Verabreichung chemotherapeutischer Mittel war der Krebszellenbefund in der Bauchwassersucht-Flüssigkeit negativ. In diesem Fall trat kein Rückfall bis zu dieser Zeit ein.

Beispiel 7 Patient:T.K,Frau,Alter55Jahre.

Diagnose: Ovarialcarcinom (krebsartige Pleuritis-Peritonitis, Phyma des Abdomen).

Vergangenheit und Familiengeschichte: ohne Hinweis. Hauptbeschwerde: Verstopfung.

Gegenwärtige Krankheit: Die Patientin hatte eine Operation mit der Diagnose eines Uterusmyoms in einem bestimmten Krankenhaus am 17. Oktober 1966, jedoch wurde festgestellt, daß das Myom nicht entfernt werden konnte, und es wurde eine Strahlentherapie angewendet Der Beginn der Verstopfung lag Anfang März 1967; Phymen des Abdomen wurden am 25. März festgestellt 10 Tage lang wurde Endoxan verabreicht Die Patientin verließ das Krankenhaus und besuchte das National Cancer Center Hospital.

Physische Untersuchung nach Einlieferung in dieses Krankenhaus: Der physische Zustand und der Ernährungszustand waren mittelmäßig. Das Gesicht war normal ohne Anzeichen von Anämie. Die Haut wies keine Anzeichen von Gelbsucht auf. Die Zunge war nicht belegt. Rachen und Kehlkopf zeigten weder Rötung noch Schwellung. Verdikkung und Schwellung wurden an einem rechten Lymphknoten festgestellt.

Brustbefeich: Die Herztöne wären klar, und es wären _M keine Rasselgeräusche hörbar, jedoch wurde eine Hydrothoraxretention auf einem Brust-Röntgenfilm festgestellt.

Abdominalbereich: Es wurde eine Retention von Bauchwassersucht-Flüssigkeit beobachtet, und ein (,·; hühnereigroßer Tumor war fühlbar. Die Leber war zwei Finger breit fühlbar. Die Milz war nicht fühlbar.

Beispiel 8 Patient: M. A, Mann, Alter: 56 Jahre. Diagnose: Brustkrebs (»Haferzellenkrebs«).

Ein Fall, in dem keine Operation durchgeführt werden konnte.

Behandlung: Mitomycin C wurde 5mal in einer Dosis von 8 mg einmal je Woche durch intravenöse Tropfinfuison verabreicht DSI wurde 5mal in einer Dosis von 3000 mg einmal je Woche durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht DSIII wurde in einer Menge von 1350 mg einmal auf oralem Weg eingegeben.

Ergebnis: Bei der Röntgenuntersuchung zeigte sich am dritten Tag eine Verkleinerungstendenz des Krebses, und der Krebs war am fünften Tag um 80% reduziert.

Beispiel 9 Patient: I. D. Frau, Alter: 52 Jahre. Diagnose: Uteruskrebs (ein Fall von Lungenmetastase).

Behandlung: Mitomycin C wurde 8mal in einer Dosis von 10 mg alle ein bis zwei Wochen verabreicht UK wurde 8mal in einer Dosis von 2000 ¹E alle ein bis zwei Wochen verabreicht.

Ergebnis: Das gleiche wie in Beispiel 2.

Beispiel 10

Die Wirkung der Verabreichung von MMC und UK wurde mit der Wirkung der alleinigen Verabreichung von MMC an Patienten mit Brustmetastasen vom Knotentyp verglichen. Das Effektivitätsverhältnis in der Gruppe mit der alleinigen MMC-Verabreichung betrug 26%, während es in der Gruppe mit der kombinierten Therapie 45% betrug; dieses Ergebnis zeigte deutliche Unterschiede zwischen den Wirkungen der beiden Mittel, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

030 250/27

17 18

Wirkung der kombinierten Therapie mit MMC und UK bei der Brustmetastase vom Knotentyp

	~l,0 cm	MMC allein	gut	gering	ohne	Effektivi-	MMC +	UK	gering	ohne	EfTektivi-
	~3,0 cm					tätsverhält-					tätsverhält-
	3,1 cm	ausge-	1		3	nis	ausge-	gut			nis
	I	zeichis.	2	1	10		zeichn.		1	6
f	II	2		•	4	3/6			•	5
Größe <	III		3	1	7	3/13	2	2	.	3	5/11
1				7	0/4	1	3	1	6	4/9
f	1			3	5/12	2	2	•	2	4/7
Ausmaß {	i			1/8	•	2		3/9
1				0/3	1	1		2/4

Insgesamt:

6/23

11

9/20

Gering: Der Tumorschatten wurde um 25% oder mehr reduziert

Gut Der Tumorschatten wurde um 30% oder mehr reduziert

Ausgezeichnet: Der Tumorschatten wurde um 90% oder mehr reduziert

Beispiel 11

Die folgenden Ergebnisse wurden bei Verwendung von DSI erhalten. Die Kriterien entsprechen denen von Beispiel 10.

Wirkung der Kombinationstherapie mit Mitomycin C und DS (Fälle in denen keine Operation durchgeführt werden konnte)

Ursprungsherde

Anzahl der Wirkungen auf den Tumor Fälle

ausge- gut gering

zeichnet

ohne

Effektivitätsverhältnis

Uterus

Lunge

Niere

andere

unbekannt

6 5 2 6 1

4/6
?15
0/2
2/6
0/1

insgesamt:

20

12

8/20 (40%)

Beispiel 12

Die folgenden Ergebnisse wurden bei Verwendung von DSI erhalten. Die Kriterien entsprechen denen von Beispiel 10.

Wirkung einer Kombinationstherapie mit MMC und DS auf Lungenmetastasen vom Knotentyp

MMC allein Effektivi- MMC + DS EfTckuvi-

tätsver- tiitsver-

ausge- gut gering ohne nis ausgc- gut gering ohne hiillnis

zeichnet zeichnet

Größe

Ausmaß

Insgesamt.

|~l,0cm 2 -3,0 cm
I 3,1

I ι ι

I in

3	3/6
10	3/13
4	0/4
7	5/12
7	1/8
3	0/3

	1	0/1
	2	1/3
2	4	4/8
	4	2/6
2	3	3/6

5/12

Beispiel 13 Y. O. Mann, Pcniskrebs, Alter: 64 Jahre

Einlieferung in das Krankenhaus am 3. Oktober 1967 mit Peniskrebs. Sowohl Strahlentherapie als auch chirurgische Operation; Entlassung aus dem Kranken-

haus mit fast vollständiger Genesung am 5. Dezember 1967. Danach wurde wieder ambulant mit einer Bleomycintherapie des Patienten begonnen. Zwischen dem 7. Dezember 1967 und dem 8. Februar 1968 wurde eine derartige Behandlung mit Bleomycin (16 χ 15 mg; insgesamt 240 mg) zusammen mit DSIII fortgesetzt. Ergebnis: Es trat keine Fibröse auf.

Beispiel 14
S. I, Mann, Alter: 52 Jahre, Peniskrebs

Nach Entlassung aus seinem ersten Krankenhausaufenthalt wurde der Patient vom 18. Dezember 1967 an 19mal mit Bleomycin (2mal wöchentlich je 15 mg) behandelt Diese Behandlung wurde unter kombinierter Anwendung von DSIII durchgeführt Nach der zweiten Einlieferung in das Krankenhaus wurde 27mal eine Bleomycintherapie (2mal wöchentlich je 15 mg) durch- ι ο geführt, so daß die gesamte verabreichte Bleomycinmenge 690 mg betrug.

Ergebnis: Es trat keine Fibröse auf.

Beispiel 15

M. K, Mann, Alter: 60 Jahre, Peniskrebs

Einlieferung in das Krankenhaus mit Peniskrebs am 21. November 1967. Bleomycintherapie (19 χ 15 mg, insgesamt 285 mg) bjs zum 13. Februar 1968. DSIII wurde gleichzeitig zusammen mit dem Bleomycin verabreicht Danach war der Penistumor nicht mehr zu beobachten. Entlassung aus dem Krankenhaus am 24. April 1968.

Ergebnis: Es trat keine Fibröse auf.

Beispiel 16

Die folgenden Erkrankungen werden zur Zeit in Dermatologie-Abteilungen behandelt:

Spinocellulares Carcinom

Basalzeüencarcinom

Paget-Erkrankung

Melanocarcinom

Lymphoma

15 Fälle
2 Fälle
5 Fälle
2 Fälle
5 Fälle

Bei den vorstehenden Fällen wird eine Bleomycintherapie durchgeführt, wobei zwei der Fälle von spinocelluiarem Carcinom, bei denen zusammen mit Bleomycin DS verabreicht wurde, bisher keine Lungenfibrose zeigten.

Beispiel 17

Die folgenden Tabellen zeigen Ergebnisse von klinischen Untersuchungen zur Behandlung von Magenkrebs, Lungenkrebs, knotenförmigen Pulmonalmetastasen, Uteruskrebs und Brustkrebs, bei denen Mitornycin-C (MMC) allein und zusammen mit DS und/oder UK eingesetzt wurde.

Präparation und allgemeine Verabreichung: MMC wurde in 500 ml 5%iger Xylit-Lösung gelöst und ein- oder zweimal pro Woche in einer Dosis von 0,2 mg/kg durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht Vor jeder Verabreichung von MMC wurden gegebenenfalls DSI (3000 mg/Patient) und/oder UK (5000 IE/Patient) verabreicht

Die Ergebnisse werden in den beiden nachstehenden Tabellen gezeigt

	Verabreichung von MMC allein	wirksam	unwirksam	wirksam	unwirksam	wirks.	Verabreichung von MMC + DS	wirksam	unwirksam	wirksam.	Verabreichung von MMC + DS + UK	wirksam	unwirksam	wirksam.
	Zahl der					Anteil	Zahl der			Anteil	Zahl der			Anteil
	Fälle	52	120	16	13	30,2	Fälle	27	18	60,0	Fälle	13	18	41,9
Magenkrebs	172	15	25	-	-	37,5	45	10	14	41,7	31	21	28	42,9
Lungenkrebs	40	12	29	9	Il	29,3	24	25	34	42,4	49	14	Il	56.0
Knotenf. Pulmonal-	41						59				25
metastasen		3	6	17	5	33,3		14	7	66,7		12	6	66,7
Uteruskrebs	9	8	14	5	6	36,4	21	-	-	-	18	2	0	100
Brustkrebs	22	90	194		31,7	-	76	73	51,0	2
Gesamt	284	Verabreichung von MMC + UK		149
	Zahl der	wirksam.
	Fälle	Anteil
	29	55,2
Magenkrebs	-	-
Lungenkrebs	20	45,0
Knotenf. Pulrnonal-
melastasen	22	77,3
Uteruskrebs	11	45,5
Brustkrebs

Gesamt

47

35

125

49.6

Wie aus den Tabellen hervorgeht, wird die Wirksamkeit der Behandlung im Vergleich mit der alleinigen Verabreichung von MMC in zum Teil bedeutendem Maße gesteigert, wenn zusammen mit MMC DS und/oder UK verabreicht werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge einer Antikrebssubstanz zusammen mit einem Alkalisalz von Dextransulfat, wobei dieses folgende Struktur und Eigenschaften aufweist:

   CH,

   worin R=SO₃Na oder H ist;