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Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Krebs Die Erfindung
bezieht sich auf eine Substanz, die zur Heilung von Krebs nützlich ist, diese enthaltende
Präparate und auf eine medizinische Behandlung von Krebs unter Verwendung der Substanz
und der Präparate.
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Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein neues wertvolles
Verfahren zur Behandlung von Krebs, in dem eine Antikrebssubstanz und eine Nicht-Antikrebssubstanz
in Kombination verwendet werden, wodurch die Antikrebsaktivität der Antikrebssubstanz
außerordentlich verbessert wird, die Metastase von Krebs reguliert wird und Nebenwirkungen,
die durch die Antikrebssubstanz verursacht werden, vermieden worden.
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Als radikale Behandlungen von Krebs wurden bisher nur die chirurgische
Behandlung und strahlentherapeutische Behandlungen durchgeführt. Bei der chirurgischen
Behandlung wird der Krebs durch eine Operation im Verlauf mehrerer Stunden herausgeschnitten;
die Operation ist in starkem Maße mit Gefahren fllr das Leben verbunden. Jedoch
erleidet der Patient beträchtliche Schmerzen nach der Operation, und da nicht nur
das krebsbefallene Organ, sondern auch benachbarte Gewebe in einem breiten Bereich
oft herausgeschnitten werden, besteht infolge der Operation eine Neigung zu Funktionsstörungen.
Im Gegensatz dazu werden bei der strahlentherapeutischen Behandlung die Schmerzen
des Patienten in großem Maß herabgesetzt und sind die Unannehmlichkeiten nach der
Behandlung dann gering,wenn die Strahlungsverbrennung nicht ernsthaft ist. Obgleich
die strahlentherapeutische Behandlung derartige Vorteile bietet, ist sie in der
Hinsicht nachteilig, als sie viele Tage zur Krebsbeseitigung in Anspruch nimmt;
es ist schwierig, zu bestätigen, ob der Krebs radikal beseitigt wurde oder nicht.
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Ferner ist es meistens unmöglich, das Wiederauftreten von Krebs und
Krebsmetastäse zu verhindern und eine vollstndige Heilung selbst mit den bestmöglichen
Behandlungen zu erzielen, die zur Zeit angewendet werden können, wie Operationen,
Strahlentherapie und klinische Chemotherapse.Dies ist noch schwieriger im Fall von
progresnivem Krebs, wie nachstehend
festgestellt wird.
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Wenn andererseits das Eindringen von Krebs in die Gewebe fortschreitet,
ist die Örtliche chirurgische Behandlung nicht mehr anwendbar und kann die Heilung
von Krebs nicht ohne Anwendung einer allgemeinen inneren Behandlung erwartet werden.
Demgemäß wird die innere Behandlung bei Patienten angewendet, bei denen die chirurgische
Be, handlung nicht angewendet werden kann, und zwar bei Patienten, die an einem
RUckfall oder an netastatischem Wiederauftreten von Krebs leiden. Bei solchen Patienten
ist die chemotherapeutische Behandlung bisher angewendet worden; die folgenden Antikrebssubstanzen
sind auf diesem Gebiet vorgeschlagen worden (1) Alkylierungsmittel (2) Antimetabolite
(3) Antikrebsantibiotica (4) Hormone (5) andere Antikrebssubstanzen.
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Jedoch hat sich kein Verfahren der chemotherapeutischen Behandlung
von Krebs bisher auf der Welt durchsetzen können.
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Mit anderen Worten birgt die chemotheråpeutische Behandlung verschiedene
ungelöste Probleme hinsichtlich der Behandlungen und Bedingungen in sich, die zu
großen lieilwirkungen fUhren können, nicht nur im Fall einer kombinierten Anwendung
mit der operativen oder strahlentherapeutischen Behandlung,
sondern
auch im Fall einer alleinigen Anwendung bei inoperablem Krebs, wiederauftretendem
Krebs nach einer Operation oder progressivem Krebs, bei dem die strahlentherapeutische
Behandlung nicht wirksam ist. Diese Probleme können nicht nur durch die Entdeckung
von Antikrebssubstanzen mit hoher Aktivität bezüglich der Zerstörung von Tumorzellen
und eine Erhöhung der Verabreichung derartiger Antikrebssubstanzen gelöst werden.
Jedoch wird angenommen, daß es fUr die Lösung dieser Probleme unerläßlich ist, die
Beziehung zwischen "Tumor, Medikament und Wirt bzw.
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Patient" zu klären und geeignete Behandlungsbedingungen hinsichtlich
der Beziehung herauszufinden, da die Erzielung von Wirkungen derartiger Antikrebssubstanzen
in großem Maß durch die Größe, -Ausdehnung und Art des zu behandelnden Krebses und
die verschiedenen Bedingungen des Patienten beeinflußt wird. Dennoch sind derartige
geeignete Behandlungsbedingungen bisher nicht aufgefunden worden.
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Der Erfindung liegen intensive langfristige Untersuchungen mit der
Zielsetzung zugrunde, Licht auf die verschiedenen Bedingungen der vorstehend angeführten
Beziehung zwischen "Tumor, Medikament und Patient" zu werfen. Insbesondere wurde
die Ursache des Tumors intensiv stud'-2rt, wobei auf die folgenden Bedingungen Nachdruck
gelegt wurde: (1) Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber hpchaktiven Medikamenten,
(2)
Größe und Ausdehnung des kleinsten Tumors, (3) kollaterale Empfindlichkeit und (4)
Beziehung zwischen Tumorzwischenraum und Medikamenten.
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Hinsichtlich der Medikamente liegen der Erfindung Versuche zur Entwicklung
neuer Antikrebssubstanzen zugrunde, wobei Nachdruck auf die folgenden Bedingungen
gelegt wurde: (1) Verabreichungsverfahren und Einführung von Medikamenten in einen
Herd mit hoher Konzentration und Beibehaltung der hohen Medikamentkonzentrationen,
(2) kombinierte Verwendung mehrerer Medikamente und massive Verabreichung zur Erzielung
maximaler Wirkungen, (3) Verhinderung einer Resistenzerhöhung gegen Medikamente
im Tumor und (4) Verhinderung des Auftretens von Nebenwirkungen.
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Im Hinblick auf die Wirte wurde im vorliegenden Zusammenhang intensiv
die Tumorimmunität und ihre Nutzbarmachung zum lierausfinden optimaler Bedingungen
zur Einleitung der chemotherapeutischen Behandlung unterrucht wobei Nachdruck auf
die folgenden Bedingungen gelegt wurde: (1) frühe Diagnose und früh Behandlung von
Krebs einschließlich wiederauftretendem Xrebs und (2) Aktivierung und Beibehaltung
der Funktion intrazellularen
Kortexes.
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Die Ergebnisse der Studien und Untersuchungen wurden wirksam auf
klinische Behandlungen übertragen; es wurde festgestellt, welche Behandlungen und
welche Behandungsbedingungen zur Erzielung hervorragender Wirkungen bei der Heilung
von Krebs führen, was zu der Erfindung führte.
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Aufgabe der Erfindung ist es, die Antikrebsaktivitäten von Antikrebssubstanzen
in kombinierter Verwendung mit einer Nicht-Antikrebssubstanz zu steigern. Ferner
ist es Aufgabe der Erfindung, die Netastase von Krebs mit der Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanz
zu verhindern. Außerdem ist es Aufgabe der Erfindung, das Auftreten von Nebenwirkungen,
die durch Antikrebssubstanzen verursacht werden, durch die Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanz
zu verhindern.
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Die Antikrebssubstanzen, die gemäß der Erfindung verwendet werden,
sind bekannte Substanzen, die nun universeR nutzbar gemacht werden. Die Nicht-Antikrebssubstanzen
die gemäß der Erfindung verwendet werden, sind ebenfalls , bekannte Substanzen.
Es handelt sich um ein Alkalisalz von Dextransulfat (das nachstehend einfach als
DS bezeichnet wird), ausgedrückt durch die folgende Formel:
in der R die Bedeutung von SO3Na oder H besitzt.
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Die vorstehend angegebene Substanz besitzt die folgenden chemischen
und physikalischen Eigenschaften und weist eine extrem niedrige Toxizität unter-den
Schwefelsäiureestern von Polysacchariden auf.
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Chemische Bezeichnung bzw. Zusammensetzung: Dextranpolysulfat Quelle
bzw. Herstellung: Halbsynthese aus pflanzlichem Ausgangsmaterial Molekulargewicht:
etwa 3 500 - 4 000" 6 000 - 6 500 7 000 - 8 OOO*** Schwefelgehalt (%): 3,0 - 6,0*
17,0 - 19,0 ** 17,0 - 20,0 *** grundmolare Viskosität: 0,030 - 0,045 0,022 - 0,025
0,022 - 0,028 *** Kohlenhydratbestandteil des Moleküls: Dextrose LD50(mg/kg): 13
000* 2 800» 2 500 (Alkalidextransulfat, das diese chemischen und physikalischen
Eigenschaften besitzt, wird nachstehend als DS*, DS** bzw. DS*** abgekürzt). Bei
einer weiteren Substanz handelt es sich um Urokinase (Proc.
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Soc. Exper. Biol. Med. 81 675 (1952)) (nachstehend mit Uk bezeichnet),
ein proteolytisches Enzym, das im
Urin von Säugetieren gefunden
wird <etwa 53 000 Mol.-Gew.).
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Das gemäß der Erfindung zu verwendende DS wurde von Heparin abgeleitet
und durch sich auf dieses richtende Untersuchungen entwickelt. Als Medikament mit
ausgezeichneten Wirkungen zur Verbesserung von Lipoid-Stoffwechselkrankheiten, z.B.
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(1) der reinigenden Wirkung bei fettem Blut und (2) der entfernenden
Wirkung gegenüber Cholesterin wurde DS bisher zur Heilung von "Lipemia" und verschiedenen
Arterioskleroseerkrankungen verwendet. Es wurden verschiedene Hinweise auf grundlegende
und klinische Untersuchungen von DS auf diesem Gebiet veröffentlicht. Jedoch wurde
kein Bericht veröffentlicht, der sich auf eine Anwendung von DS bei Krebs bezieht
( bei dem es sich um ein ganz anderes Gebiet handelt) oder der die Möglichkeit dieser
Anwendung nahelegt. Es wurden bisher keine Anwendungen auf dem Gebiet der Krebsbehandlung
-unter Verwendung von UK durchgeführt.
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Nachstehend wird die Erfindung näher erläutert.
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Es ist einleuchtend, daß der wichtigste Faktor bei der chemotherapeutischen
Behandlung von Krebs eine starke Aktivität der Antikrebssubstanz zur Zerstbrung
von Tumorzellen ist. Wenn jedoch Toxizität und Nebenwirkungen von
Antikrebssubstanzen
in Augenschein genommen werden, ist es recht gefährlich, den Standpunkt einzunehmen,
Antikressubstanzen rücksichtlos oder unmäßig zu verwenden.. Wenn es sich insbesondere
beim Gegenstand der Krebschemotherapie um progressiven Krebs handelt, dessen Heilung
nicht durch eine chirurgische Behandlung erwartet werden kann, kann die Abnahme
der Abwehrkraft des lebenden Körpers nicht außer Betracht gelassen werden. Um daher
die Antikrebswirkungen zu erhöhen, ist es nötig, Probleme zu lösen, die auf der
Beziehung zwischen Tumor, Medikament und Wirt" beruhen, z.B. das Problem des Verabreichungsverfahrens
von Medikamenten, das Problem . das an dem Punkt auftritt, wenn das Medikament Tumorgewebe
erreicht und von Tumorzellen umgeben wird, und das Problem bezüglich der Widerstandskraft
des Wirts.
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Im Hinblick auf die Lösung der vorstehend angegebenen Probleme und
eine Steigerung der Antikrebswirkungen durch Konzentrationserhöhungen der Antikrebssubstanzen
in Tumorgeweben wurden die der Erfindung zugrundeliegenden intensiven Untersuchungen
in den folgenden Punkten fortgeführt (1) Granulationen in Tumorzellon und (2) Konzentrationen
von Antikrebasubstanzen in Tumorzellen.
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Als Ergebnis wurde die Tatsache festgestellt, daß Lysosom-, das in
Zellen vorliegt und hydrolytische Enzyme aufweist,
die Zellen zersetzen
können, eine Zerstörung und Xlasmatose von Krebszellen durch Anwendung eines Antikrebsmittels
fördert und daß DS gemäß der Erfindung die Aktivität von LPL im Blut erhöht, das
die Isolierung und das Freiwerden der hydrolytischen Enzyme vom Lysosom fördert.
Es wurde bestä tigt, daß eine kombinierte Verwendung einer Antikrebssubstanz mit
der Nicht-Antikrebssubstanz, wie dem Lysosom-Labilisierungsmittel DS gemäß der Erfindung,
zu ausgezeichneten Wirkungen führen kann, selbst in den Fällen, wo irgendwelche
klinischen Wirkungen von der einfachen Verwendung der Antikrebssubstanz nicht erwartet
werden kennen. Die Tatsache, daß eine Förderung der Lysosom-Aktivitäten zum Abstere
ben von Tumorzellen führt, wird aus der folgenden Beschreibung ersichtlich, welche
die Ergebnisse der der Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen betrifft.
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Förderung der Aktivitäten von Antikrebssubstanzen durch kombinierte
Verwendung eines Lysosom-Labiltsierungsmittels Gemäß der Erfindung wurde festgestellt,
daß das Verfahren unter Verwendung einer Antikrebssubstanz und eines Lysosom-Labilisierungsmittels
in Kombination sowohl experimentell als auch klinisch wirksam sein kann. Die Ergebnisse
der klinischen Tests werden im Abschnitt der Beispiele angeführt.
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Gemäß.der Erfindung wurden DS und UK gewählt und in vivo daraufhin
untersucht, ob sie eine Labilisierungswirkung gegenüber Lysosom von Tumorzellen
aufweisen.
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Ergebnisse Es wurden Donryu-Ratten mit Yoshlda-Ascites-Sarkom versehen;
4 Tage nach der Einpflanzung wurden 5 000 mg/kg DS intraperitoneal injiziert. Eine
Stunde bzw. 2 Stunden nach der Einspritzung wurden Tumorzellen gesammelt und wurde
der Zellanteil außer dem Kernanteil einer zentrifugalen Abtrennung bei einer Rate
von 75 000 g/40 Minuten unterworfen. Für die auf diese Weise erhaltene Sedimentfraktion
und nicht-sedimenthabue Fraktion wurden die Aktivitätswerte von Säure-DNase, ß-Glucuronidase
und Säure-Phosphatase je Zelle bestimmt. Diese Werte sind in Tabelle I nachstehend
angegeben.
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2 Stunden nach der Injektion wurde die freie Aktivität jedes Enzyms
in der Sedimentfraktion erhöht und es zeigte sich, daß das Lysosom labilisiert wurde.
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Eine Stunde nach der Verabreichung des vorstehend angeführten Labilisierungsmittels
wurde gemäß der Erfindung verwendetes Mitomycin C subkutan in einer Menge von 5
mgkg
injiziert; es wurden die Aktivitätsvernderungen hydrolytischer
Enzyme von Tumorzellen eine Stunde nach der Injektion von Mitomycin C untersucht.
Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle I angegeben. Zusätzlich zu einer AktivitEtserhöhung
der Enzyme in der Sedimentfraktion, die durch eine einfache Verabreichung von Mitomycin
C erzielt wurde, erhöhte sich gleicherweise die freie Aktivität der Enzyme in der
unsedimentierbaren Fraktion. Auf diese Weise wurde nahegelegt, daß die Vorbehandlung
mit DS die Umwandlung von Lysosom- Enzymen in die freie Form fördert und daß diese
Umwandlung die Klasmatose von Tumorzellen fördert.
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Tabelle 1 Einfluß einer Behandlung mit Mitomycin C (MM und/oder Dextransulfat
(DS) auf die Aktivität von Lysosom-Enzymen von Yoshida-Sarkom-Zellen (Zeit nach
Injektion von MMC und DS in h).
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Kontrolle DS allein MMC allein MMC und DS* 1 2 1 0.5 Säure-Deoxyribonuclease
Sedimentfraktion: frei 1,7#0,2 2,1#0,2 1,8#0,1 2,2#0,2 2,2#0,3 gebunden 5,6+0,2
6,5+0,5 7,0#0,4 9}4+1,3 7,0+1,0 Total 7,4#0,3 8,7#0,4 8,8#0,4 11,6#1,6 9,3#1,1 unsedimentierbare
Fraktion: Total 0,5#0,2 0,4#0,1 0,8#0,2 1,2#0,2 0,8#0,4
Tabelle
I (Fortsetzung) ß-Glucuronidase Sediment~ fraktion frei 2,8#0,5 3,1#0,5 2,6#0,9
2,5#0,5 3,5#0,5 gebunden 9,1#0,5 10,9#0,5 8,7#0,7 10,4#1,3 9,5#1,0 Total 12,0#0,5
14,0#0,8 12,0#0,9 12,9#1,8 12,9#1,5 unsedimentierbare Fraktion: Total 0,4#0,1 0,7#0,1
1,1#0,1 0,8#0,3 2,3#0,3 Säure-Phosphatase Sedimentfraktion: frei 1,8#0,1 2,4#0,3
2,3#0,3 2,0#0,2 2,6#0,5 gebunden 0,8#0,05 0,3#0,07 0,3#0,03 0,4#0,1 0,4#0,6 Total
2,0#0,1 2,7#0,03 2,6#0,1 2,4#0,3 3,0#0,6 unsedimentierbare Fraktion: Total 0,6#0,3
0,6#0,05 0,8#0,08 0,7#0,07 0,8#0,1 *) Dextransulfat wird 30 Minuten nach Mitomycin
C injiziert.
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Enzym-Aktivität (Mittel#Standardfehler): Säure-Deoribonuclease in
µg freigesetzter Gesamt-P/1x107 Zellen/15 Minuten.
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ß-Glucuronidase in µg freigesetztes p-Nitrophenol/lxlO7 Zellen/15
Minuten.
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Säure-Phosphatase in 100 µg freigesetztes p-Nitrophenol/1x107 Zellen/15
Minuten.
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Als anderes Verfahren zur Förderung von Antikrebswirkung durch Erhöhung
der Konzentration einer Antikrebsaubstanz in TumorzeLlen wurden gemäß der Erfindung
verschiedene Untersuchungen des Verfahrens zur Abschirmung von anderom Gewebe als
Tumorgewebe oder außerhalb Tumorzellen durchgeführt.
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Insbesondere wurden gemäß der Erfindung Versuche hinsichtlich der
Entwicklung eines Verfahrens zur Erleichterung der Annäherung einer Antikrebssubstanz
an den Tumor mit Entfernung des Tumors oder benachbarter Blutgerinnungssubstanzen
unter Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanz gemäß der Erfindung durchgeführt, und
auf diese Weise wurden gemß der Erfindung gute Ergebnisse erzielt, die durch die
folgende Beschreibung erläutert werden.
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Konzentration von 5-Fluoruracil in Zellen bei Anwendung eines Nicht-Antikrebsmittels
5 Tage nach der Einpflanzung von 100 x 104/ml MI 13-Tumorzellen wurde intraperitoneal
Donryu-Ratten eine Verabreichung gegeben und 5-Fluoruracil gleichzeitig in einer
Menge von 100/100g/ml auf dem gleichen Weg eingegeben.
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Die Vorbehandlung mit dem Nicht-Antikrebsmittel DS gemäß der Erfindung
30 und 60 Minuten vor der Verabreichung eines Antikrebsmittels wurde ebenfalls intraperitoneal
durchgeführt. 30 bzw. 60 Minuten nach der Verabreichung des Antikrebsmittels wurden
die Ratten getötet. Von Ascites isolierte AH 13-tumorzellen wurden gewaschen und
in einer Anzahl von 5000 x 104/ml homogenisiert. Im Cytoplasma vorliegendes 5-Fluoruracil
wurde danach biochemisch nach Entfernung der Kernfraktion untersucht.
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Als Ergebnis wurde eine Konzentrationserhöhung von 50% im Vergleich
mit dem Fall beobachtet, bei dem kein Nicht-Antikrebsmittel angewendet wurde.
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Diese Tatsachen beweisen, daß das Nicht-Antikrebsmittel gemäß der
Erfindung als unentbehrliches Lysosom-Labilisierungsmittel zur Verstärkung der Wirkungen
von Antikrebsmitteln wirkt. Derartige Tatsachen wurden nicht erwartet und sind das
bemerkenswerteste Merkmal sowie neue und vorteilhafte Gesichtspunkte der Erfindung
bezüglich der Einwirkungen des Nicht-Antikrebsmittels auf Tumore und Tumorgewebe
und fördern die Konzentrationserhöhung von AntikrebsmitteOn, die gegenwärtig verwendet
werden, in Zellen.
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Bin weiteres wichtiges Anliegen gemäß der Erfindung besteht darin,
die Krebsentwicklung auf den ersten Herd zu beschränken. Das größte Problem auf
dem Gebiet der Krebs behandlung ist die Verhinderung von Metastase und Wiederauftreten
von Krebs. Es ist bekannt, daß die Metastase stets den Krebs begleitet, und daher
wird Krebs als eine allgemeine Krankheit angesehen.
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Der Mechanismus der Metastase wird in de folgenden Stufen eingeteilt:
(1)
Freiwerden von Krebs zellen vom Primärherd' (2) Übertragung der Krebszellen, (3)
Adhäsion der Krebszellen, (4) Einpflanzung der Krebs zellen und (5) Wachstum der
Krebszellen.
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Gemäß der Erfindung wurde insbesondere der Einpflanzungsstufe Aufnerksamkeit
geschenkt und versucht, die Metastase von Krebs zellen durch Errichten einer vorübergehenden
Sperre auf Gewebe zu verhindern, auf das Krebszellen vom Primärherd infolge ihres
Wachstums freigelassen werden. Auf diese Weise wurden gemäß der Erfindung Fortschritte
in der "Regulierung von Krebs durch Regulierung der Krebsmetastase" erzielt.
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Insbesondere werden die Krebszellen, die in das Blut eingedrungen
sind, zuerst in Epithel von Kapillargefäßen eingepflanzt und werden in deren Nachbarschaft
Mikroblutgerinsel gebildet. In diesem Zustand können die Krebszellen leicht in Gewebe
eindringen. Demgemäß wurde angenommen, daß sich die Einpflanzung vermutlich durch
die-Sperre von Mikroblutgerinseln verhindern läßt, die bereits gebildet sind oder
gebildet werden. Ferner wurden im Hinblick auf die Tatsachen, daß die Metastase
von Xrebszellen in "Lipemia"-Tieren extrem ist und daß Xrebszollen im Blut morphologisch
nach Verstreichen einer gewissen Zeitspanne
desaktiviert werden,
verschiedene Untersuchungen mit Bezug auf das vorstehend angeführte Problem der
Verhinderung einer Einpflanzung von Krebs zellen durchgeführt. Es wurden gute Ergebnisse
bei Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanz gemäß der Erfindung erhalten. Der Mechanismus
ist folgender: Endothelzellen haften an Krebs zellen in Blutgefüßen, wenn Krebszellen
eine Metastase in Organen mittels der Blutwege hervorrufen. Eine derartige Adhäsion
von Zellen ist in erster Linie mit dem Zustand elektrischer Ladung verbunden, die
sich auf der Oberfläche der Zellen befindet, jedoch hat sich andererseits gemäß
der Erfindung ergeben, daß das Nicht-Antikrebsmittel gemäß der Erfindung, das ein
hochmolekulares Polyanion ist, wie DS, die negative elektrische Ladung nach der
Adhäsion erhöht, wie durch Elektrophorese ermittelt wurde, und diese Funktion behindert
eine derartige Adhäsion von Krebs zellen auf der Oberfläche von Endothelzellen,
wodurch die Metastase inhibiert wird.
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Nachstehend das Ergebnis des Versuchs gemäß der Erfindung: Inhibition
hämatogener Metastase von bösartigen Tumoren Tier: Es wurden männliche Donryu-Ratten
mit einem Gewicht von etwa 180 bi ; g verwendet.
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Tumor: Der gewählte Tumor war ein transplantierbares anaplastisches
Lungencarzinom, das in einer männlichen Donryu-Ratte mit 4-Nitro-chinolin-1-oxyd
hervorgerufen wurde und mehr als 100 Generationen transplantiert wurde (Sato-Lungen
carzinom). Bei den Ratten des Donryu-Stammes zeigte die Transplantationsrate etwa
100% und die subkutane Transpianstation führte in 30 bis 40 Tagen zum Tod. Eine
Metastase zu lokalen Lymphdrüsen war selten.
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Dieser feste Tumor wurde trypsiniert, um freie Zellen vor der Verwendung
zu erhalten.
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Einimpfen von Tumorzellen.
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In die Oberschenkelvene wurden 3 x 106/ml Tumorzellen, suspendiert
in 5 ml Hanks'-Lösung, injiziert.
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Vorbehandlung: Es wurden 300 mg/kg DS* und DS»* intraperitoneal den
Ratten 2 Stunden vor Verabreichung von Tumorzellen injiziert.
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Eine Vergleichsgruppe erhielt eine Salzlösung intraperitoneal.
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Beobachtung von Metastase: Ratten, denen Tumorzellen gegeben wurden,
wurden getötet und 2 Wochen nach der Einimpfung einer Autopsie unterworfen. Ihre
Organe wurden grob und histologisch untersucht.
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Ergebnis 1. Makroskopische Beobachtung von Lungenmetastase: a. In
der Kontrollgruppe (19 Ratten) waren die Lungen sämtlicher Tiere infolge der Bildung
von zahlreichen Metastaseherden geschwollen und wiesen ein größeres Gewicht auf.
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Viele Metastaseherde waren auf der Oberfläche der Pleura angeordnet
und zeigten eine körnige Form gelegentlich in Begleitung einer Blutung; eine normale
Oberfläche wurde in den Lungen kaum festgestellt. Auf der Lungenschnittfläche bildeten
die Metastaseherde massive Verbände ohne normales Gewebe zwischen den werden.
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b. Mit DS vorbehandelte Gruppe (10 Ratten): Hier lagen im Vergleich
mit der Kontrollgruppe keine Fälle vor, die eine cxtreme Bildung von Mctastase zeigten;
4 Ratten zeigten überhaupt keine Meatstase auf der Plcuraoberfläche; 3 zeigten eine
Metastase, jedoch nur leicht; und
der Rest der Tiere zeigte eine
gut zu unterscheidende normale Oberfläche, obgleich viele Metastaseherde beobachtet
wurden.
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c. Mit DS»vorbehandelte Gruppe (11 Ratten): Unter allen Ratten zeigten
6 überhaupt keine Metastase auf der Pleuraoberfläche; 5 Ratten zeigten nur eine
leichte Metastase; jedoch wurde insofern keine bedeutende Metastase in irgendeinem
Tier festgestellt.
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2. Messung der Ausdehnung des Metastaseherdes auf der Schnittfläche
der Lunge: Der linke obere Lungenlappen, der größte, wurde quer längs der Frontalebene
durch den iiilus der Lunge geschnitten,- vergrößert und untersucht; auf diese Weise
wurde das Verhältnis des Tumorbereichs zur gesamten Lappenschnittfläche berechnet.
Der Tumorbereich machtc 41 bis 91% der gesamten Schnittfläche in der Vergleichsgruppe
mit einem Durchschnitt von 63 aus, während in der mit DS vorbehandelten Gruppe das
Verhältnis des Anteils des Tumorbereichs zur Schnittfläche 5 bis 40% betrug; es
lag sichtbar unterhalb dem der Vergleichsgruppe. Der Durchschnittswert betrug 25%.
In der mit DS6» vorbehandelten Gruppe zeigten 6 Ratten keine Tumore auf der SchnittflAche;
das
Durchschnittsverhältnis des Tumorbereichs zur Schnittfläche
betrug nur 8,6%.
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Zusammenfassend wird festgestellt, daß es fast sicher ist, daß DS*M
die experimentelle hämatogene Metastase inhibiert und daß gleichzeitig die Wirkungen
von DS* , obgleich dessen Aktivität etwas geringer als die von DS** ist, ebenfalls
sehr gut die Metastase von Krebs inhibiert.
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3. Das Schicksal von Tumorzellen im durch Organe strömenden Blut:
Wenn Sato-Lungencarzinom in einer Menge von 3 x 106 oder mehr intravenös injiziert
wurde, trat ferner eine mikroskopische Metastase gelegentlich in den Nebennieren,
Nieren und Herzmuskeln neben der Lungenmetastase in der makroskopischen Größenordnung
auf.
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In den Nebennieren wurde Vorhandensein von Mikrometastase in der
mit DS*> vorbehandelten Gruppe mit 4/11 (378), mit 2/10 (20%) in der mit DS*
vorbehandelten Gruppe und mit 5/19 (26%) in der Kontrollgruppe ermittelt.
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Die Beispiele, bei denen sich die Metastase in den Nieren zeigte,
waren: 1/11 in der mit DS»vorbehandelten Gruppe; 0/10 in der mit DS vorbehandelten
Gruppe
und 1/19 in der Kontrollgruppe; beim Herzmuskel: 1/11 in
der DS**-Gruppe, 0/10 in der DS -Gruppe und 1/19 in der Kontrollgruppe; somit lag
eine minimale Krebsmetastase vor. Es wurde keine Metastase weder makroskopisch noch
mikroskopisch in den anderen Organen gefunden.
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Als eine große Menge von Sato-Lungencarzinom (5 x 10 bis 1 x 108)
in das allgemeine Kreislaufsystem von Ratten injiziert wurde, wurden sie nacheinander
unter Sthernarkose für die pathologisch-histologische Untersuchung der verschiedenen
Organe getötet. Tumorzellen, die in der Kapillare der Leber angereichert sind, verlieren
allmählich- im Verlauf der Zeit ihre Lebensfähigkeit. Bei gleichzeitiger Beobachtung
wurde ferner erkannt, daß die Tumorzellen, die in die Blutgerinsel des Ventriculus
eingebettet sind, zersetzt werden und ihre spermatomere Eigenart (nature of spermatomere)
verlieren.
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Infolgedessen ist es verständlich, daß Tumorzellen ihre Lebensfähigkeit
schneller verlieren und zersetzt werden können, während sie im Blut zirkulieren.
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Aus diesen Tatsachen kann hergeleitet werden, daß die Metastase von
Krebs durch die Eigenart von DS+inhibiert wird, das die Bildung von Fibrinklumpen
rund um die Tumorzellen blockiert oder sie löst, und wodurch ein Festsetzen von
Tumorzellen im aufnehmenden Organ verhindert wird.
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So ist die Tatsache, daß das Nicht-Antikrebsmittel gemäß der Erfindung
eindeutig die Metastase von Krebs inhibiert, das zweite bemerkenswerte Merkmal der
Erfindung neben der verstärkenden Wirkung bezüglich der Effekte der Antikrebsmittel,
und dieses kommt in großem Maß dem neuen chemotherapeutischen Gebiet in Verbindung
mit der Inhibition von Metastase zugute.
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Der wichtigere Punkt bei der Krebsbehandlung ist (solange noch kein
ideales Antikrebsmittel vorliegt, das keine Nebenwirkungen verursacht), wie die
Antikrebswirkungen durch Herabsetzung irgendwelcher Nebenwirkungen beim Wirt verstarkt
werden können.
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Die bekannten Antikrebsmittel, die gemäß der Erfindung verwendet
werden, bringen nicht nur derartige Nebenwirkungen, wie Fieber, Übelkeit, Erbrechen,
Appetitverlust, Haarausfall, Pigmentierung, Veränderungen der Nägel in Farbe und
Form, Stomatitis, der Verminderung der Leucocythen u.dgl., mit sich, sondern bewirken
auch Fötuserkrankungen des Wirts.
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Als Beispiele für das Auftreten von Lungenfibrosis wenn Bleomycin
verwendet wird, wurden die folgenden FAlle auf dem Gebiet der Urologic untersucht:
Fall
I. I.K. Mann, 69 Jahre alt.
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Erkrankung: Peniskrebs.
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Behandlung: 10.- Januar 1967 Einlieferung in das Hospital.
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2.- Februar 1967 Die Behandlung wurde mit 15 mg 2/w. Bleomicyn begonnen.
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10. April 1967 Vervollständigung der Behandlung mit 15 mg x 20 Bleomycin.
Der Tumor wurde klein.
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13. April 1967 Entlassung aus der Krankenhausbehandlung.
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22. Mai 1967 Die Behandlung wurde erneut mit 15 mg 2/w Bleomycin
ambulant betonnen.
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29. Juni 1967 Es trat eine merkliche Fibrosis beidseitig in den Lungen
auf.
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6. Juli 1967 Der Tumor verkleinerte sich beträchtlich, jedoch trat
eine Pig mentierung auf den Nägelrändern auf.
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14. September 1967 Vervollständigung der Behandlung mit 15 mg x 9,
insgesamt 585 mg Bleomycin. Die Fibrosis war ernsthaft. Es wurde gleichzeitig mit
einer Strahlentherapie begonnen.
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10. November 1967 Der Tumor verschwand.
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Fall II. T.S. Mann 60 Jahre alt.
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Erkrankung: Peniskrebs Behandlung: 20. Februar 1967 Die erste Konsultation.
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6. März 1967 Einlieferung in das Hospital.
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9. März -1967 Die Behandlung wurde mit 20 mg 2/w Bleomycin begonnen.
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27. April 1967 Vervollständigung der Behandlung mit der Gesamtverabreichung
von 20 mg x 15 Bleomycin. Es traten keine Nebenwirkungen auf.
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6. Mai 1967 Entlassung aus dem Hospital 15. Juni 1967 Erneute Behandlung
mit 15 mg2/w Bleomycin ambulant.
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29. August 1967 Übergang zur Strahlentherapie, da keine Verbesserung
mit 20 mg x 15 Bleomycin beobachtet wurde.
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Der Tumor verschwand jedoch war die Lungenfibrosis extrem.
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Wie aus den vorstehenden Beispielen zu ersehen ist, gibt es keine
keine Nebenwirkungen verursachendes Antikrebsmittel unter den zur Zeit verwendeten
Mitteln. Jedoch ist die Tatsache, daß das Nicht-Antikrebsmittel gemäß der Erfindung
eine Lungenfibrose, eine der schweren Erkrankungen, verändern kann, das dritte bemerkenswertc-
Merkmal der Erfindung,
ein neuer und vorteilhafter Gesichtspunkt
in der Krebstherapie bei kombinierter Verwendung von Anti- und Nicht-Antikrebsmitteln.
Dies wird in den folgenden Beispielen gezeigt.
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Brauchbare Antikrebssubstanzen gemäß der Erfindung sind z.B. Alkylierungsmittei,
wie Cyclophosphamidsenf, Phenylalaninsenf, Äthyleniminodenzochinone und Triä.thylenthiophosphoramid,
Antimetabolite, wie 5-Fluoruracil, Antikrebsbiotica, wie Carzinophilin, Mitomycin
C, Actinomycin D, Chromomycin A und Bleomycin, Alkaloide, wie Vincristin und 3 Vinblastin.
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Als kombinierte Verwendung von Anti- und Nicht-Antikrebsmitteln gemäß
der Erfindung können verschiedene Verabreichungen angeführt werden, z.B. eine einzelne
Verwendung sowohl von Anti- als auch von Nicht-Antikrebsmitteln, eine kombinierte
Verwendung von Antikrebsmitteln und eine einzelne Verwendung -von Nicht-Antikrebsmitteln,
eine einzelne Verwendung von Antikrebsmitteln und eine kombinierte Verwendung von
Nicht-Antikrebsmitteln und/oder eine kombinierte Verwendung sowohl von Anti- als
auch von Nicht-Antikrebsmitteln.
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Die Verabreichung geschieht auf intravendsem- Weg und vorzugsweise
durch Tropfinfusion. Nicht-AntikrebS-mittelgemäß der Erfindung können entweder -auf
oralem oder
intravenösem Weg-verabreicht werden. Diese orale Verabreichung
ist -ein besonders-' vorteilhafter Punkt für die Behandlung zur Verhinderung von
Metastasen, die eine kontinuierliche Verabreichung für eine längere Zeitspanne erfordert.
Bezüglich der Reihenfolge der Verabreichung kann jede Methode angewendet werden;
das Nicht-Antikrebsmittel zuerst, wonach als nächstes das Antikrebsmittel verabreicht
wird, oder es werden sowohl Anti- als auch Nicht-Antikrebsmittel gleichzeitig verabreicht.
Wenn das Nicht-Antikrebsmittel zuorst - verabreicht .wird,, wird Üblicherweise das
Antikrebsmittel danach verwendet, jedoch ist es besonders vorteilhaft, wenn DS***
verabreicht wird, bevor mit irgendeiner Chemotherapie begonnen wird.
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Um genauer zu sein, wird eine Zusammenstellung für die Arzneimittelverabreichung
gemäß der Erfindung nachstehend angegeben, jedoch besteht keine Beschränkung bezüglich
der Verabreichungsmethode.
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Beispiel einzelner Anwendung sowohl eines Anti- als auch eines Nicht-Antikrebsmittels:
Es wurden 3 000 mg DS** , gelöst in 250 ml einer 5%-igen Glucoselösung, zuerst durch
intravenöse Tropfinfusion verabreicht, wonach Mitomycin C, gelöst in 250 ml einer
5%o igen Glucoselösung,durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht wurde.
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Kombinierte Anwendung von Antikrebsmitteln und Nicht-Antikrebsmitteln:
Es wurden 3000 mg DSæ , gelöst in 250 ml einer 5%-igen Glucoselösung, intravenös
in 60 bis 90 Minuten eingeführt, danach wurden 500 mg 5-Fluoruracil, 200 mg Cyclophosphamid,
2 mg Mitomycin C und 0,5 mg Chromomycin, gelöst in 250 ml einer 5%-igen Glucoselösung,
sukzessiv in 60 bis 90 Minuten eingeführt. Es war empfehlenswert, daß 100 bis 200
mg Vitamin B6, gelöst in 250 ml einer 58-igen Glucoselösung, zur Vermeidung irgendwelcher
Nebenwirkungen in den beiden vorstehend angeführten Beispielen verabreicht Wurden.
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Es war ferner vorteilhaft, Anti- und Nicht-Antikrebsmittel gleichzeitig
gelöst zu verabreichen. Bei den empfohlenen banden Lösungen gemäß der Erfindung
handelt ses sich um physiologisch verträgliche und isotonische Lösungen, z.B. eine
5%-ige Glucoseldsung und eine Salzlösung.
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Die Herstellungsverfahren der Mittel und die klinischen Wirkungen
sind nachstehend zusammengestellt.
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Beispiel 1 Cyclophosphamid 20 g DS 300 g Vitämin B6 20g
Lösung
der vorstehenden Bestandteile in 50 Litern einer 5%-igen Glucoselösung. Nach steriler
Filtration wurde die auf diese Weise hergestellte Lösung in 100 einzelne gut sterilisierte
Flaschen gefüllt.
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Beispiel 2 Bleomycin 1,5 g DSt* 300 g Natriumchlorid 375 g Natriumhydrogencarbonat
125 g Vitamin B6 20 g Lösung der vorstehenden Bestandteile in 50 Litern Wasser zur
Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne gut sterilisierte
Flaschen gefüllt.
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Beispiel 3 Mitomycin C 1 g DS' 300 g Vitamin B6 15 g Lösung der vorstehenden
Bestandteile in 1 Liter Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurden die
Lösung in 100 einzelne gut sterilisierte Flaschen gefüllt.
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Anschließend wurde gefriergetrocknet. Die auf diese Weise hergestellte
Lösung tjede Ampulle) ist in 500 ml einer 58-igen Glucoselösung bei Verwendung zu
lösen.
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Beispiel 4 Mitomycin C 1 g Urokinase 200 000 Einheiten Lösung der
vorstehenden Bestandteile in 100 ml Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration
wurde die Lösung in 100 einzelne gut sterilisierte Glasflaschen gefüllt.
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Danach wurde gefriergetrocknet. Die auf diese Weise hergestellte Lösung
(jede Ampulle) ist in 500 ml einer 5%-igen Glucoselösung bei Verwendung zu lösen.
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Beispiel 5 5~Fluoruracil 50 g Cyclophosphamid - 20 g Mitomycin C
200 mg Chromomycin A3 50 mg DS* 300 g Vitamin B6 15 g
Lösung der
vorstehenden Bestandteile in 1 Liter Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration
wurde die Lösung in 100 einzelne gut sterilisierte Glasflaschen gefüllt. Danach
wurde gefriergetrocknet. Die auf diese Weise hergestellte Lösung (jede Glasflasche)
ist in 500 ml einer 5%-igen Glucoselösung zu lösen.
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Beispiel 6 5-Fluoruracil 50 g Cyclophosphamid 20g Mitomycin C 200
mg Chromomycin A3 50 mg Urokinase 200 000 Einheiten Lösung der vorstehenden Bestandteile
in 1 Liter Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100
einzelne gut sterilisierte Glasflaschen gefüllt, wonach gefriergetrocknet wurde
Die auf diese weise hergestellte Lösung (jede Glasflasche) ist in 500 ml einer 5%-igen
Glucoselösung bei Verwendung zu lösen.
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Beispiel 7 Patient: T . K., Frau Alter 55 Jahre.
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Diagnose: Ovarialcarcinom (krebsartige Fleuritis-peritonitsi, Phyma
des Abdomen)
Vergangenheit und Familiengeschichts ohne hinweis.
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Hauptbeschwerde: Verstopfung.
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Gegenwärtiqe Krankheit: Sie hatte eine Operation mit der Diagnose
eines Uterusmyoms in einem bestimmten Krankenhaus am 17. Oktober 1966, jedoch wurde
festgestellt, daß eine Entfernung nicht vorgenommen werden konnte, und es wurde
die Strahlentherapie angewendet. Der Beginn von Verstopfung lag Anfang März 1967
und Phymen des Abdomen wurden am 25.
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März festgestellt. Es wurde Endoxan 10 Tage lang verabreicht und sie
verließ das Krankenhaus; sie besuchte das National Cancer Center Hospital.
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Physische Untersuchung nach Einlieferung in dieses Krankenhaus: Der
physische Zustand und der Ernährungszustand waren mittelmäßig. Das Gesicht war normal
ohne Anzeichen von Anämie. Die Haut wies keine Anzeichen von Gelbsucht auf.
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Die Zunge war nicht belegt. Rachen und Kehlkopf wiesen keine Rötung
und Schwellung auf. Verdickung und Schwellung wurden an einem rechten Lymphoknoten
festgestellt.
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Brustbereich: Die IIerztöne waren klar und es waren keine Rasselgeräusche
hörbar, jedoch wurde eine Hydrothoraxretention auf einem Brust-Röntgenfilm festgestellt.
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Abdominalbereich: Es wurde eine Retention von Bauchwassersuch.t-Flüssigkeit
beobachtet und ein hühnereigroßer Tumor war fühlbar.
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Leber: Sie war zwei Finger breit fühlbar.
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Milz: Sie war nicht fühlbar.
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Gynäkologische Untersuchung: Es wurden viele Phymen in der kleinen
Pelis (Häutchen) und rauhe harte Phymen im oberen Abschnitt des Uteruseingangs ertastet.
Es waren Adenocarcinomzellen in der Bauchwassersucht-Flüssigkeit vorhanden.
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Chemotherapie: Nach der Krankenhausbehandlung wurde eine Wochendosis
von 500 mg 5-Fluoruracil, 200 mg Cyclophosphamid, 2 mg Mitomycin C und 0,5mg Chromomycin
A3, gelöst in 250 ml einer 5%-igen Glucoselösung, 4 mal im Mai, 3 mal im Juni und
1 mal im Juli verabreicht. Als Vorbehandlung wurden 2000 mg MDS verabreicht und
als Nachbehandlung wurden 200 mg Vitamin B6 parenteral verabreicht. Gleichzeitig
mit der Chemotherapie, beginnend im Mai, wurde eine Wochendosis von 900 mg MDS und
200 mg Vitamin B6 6 mal nacheinander verabraicht. Durch die gesamte 8-malige Verabreichung
verschwand die Lungen-und Bauchwassersucht-Flüssigkeit vollständig. Die Phyen in
der Abdominal- und Beckenregion wurden merklich verkleinert.
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Diese Phymen waren insgesamt 2 Monate nach der Verabreichung nicht
zu ertasten. Nach 6-maliger Verabreichung chemotherapeutischer Mittel-war der Krebszellenbefund
in der Bauchwassersucht-Flüssigkeit negativ. In diesem Fall trät kein RUckfall bis
zu dieser-Zeit ein.
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Beispiel 8 Patient: M. A., Mann, Alter: 5-6 Jahre.
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Diagnose: Brustkrebs ("Haferzellenkrebs").
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Ein Fall, in dem eine Operation nicht durchgeführt werden konnte.
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Behandlung: Es wurde Mitomycin C 5 mal in einer Dosis von 8 mg einmal
je Woche durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht.- Es wurde DSw 5-mal-in einer
Dosis von 3000 mg einaml je Woche durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht.
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DS+*« wurde in einer Menge von 1350 mg einmal auf oralen Weg eingegeben.
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Ergebnis: Bei der Röntgenuntersuchung zeigte sich eine Verkleinerungstendenz
des Krebses am dritten Tag, und der Krebs wurde um 80 z am fünften Tag reduziert.
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Beispiel 9 Patient: I. D. Frau, Alter: 52 Jahre.
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Diagnose: Uteruskrebs (ein Fall von Lungenmetastase).
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Behandlung: Es wurde Mitomycin C 8 mal in einer Dosis von 10 mg alle
ein bis zwei Wochen verabreicht.
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UK wurde 8 mal in einer Dosis von 2000 I. U. alle ein bis zwei Wochen
verabreicht.
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Ergebnis: Das gleiche wie in Beispiel 2.
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Beispiel 10 Es wurde ein Vergleich der Wirkung der Verabreichung
von Eine und UK mit der der alleinigen Verabreichung von MiC
an
Patienten mit Brustmetastase vom Knotentyp durchgeführt.
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Die effektive Rate in der Gruppe mit der alleinigen MMC-Verabreichung
betrug 26%, während die in der Gruppe mit der kombinierten Therapie 45% betrug;
dieses Ergebnis zeigte, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, deutliche Unterschiede
zwischen den Wirkungen der beiden Mittel.
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Wirkungen der kombinierten Therapie mit MMC und UK bei der Drustmetastase
vom Knotentyp.
| MMC allein Effek- MS1C + UK Effek- |
| ausge- ge- oh- tive ausge- gut gc- oh- tive |
| zeichn. ring ne Rate zeichn. ring ne Rate |
| # 1,0 cm 2 1 1 . 3/6 . . . . . |
| Grös #3,0 cm . 2 1 10 3/13 2 2 1 6 5/11 |
| se |
| . |
| I 1 3 1 7 5/12 2 2 3 4/7 |
| Aus.- |
| maß 1 7 1/8 2 1 6 |
| III . . . 3 0/3 1 1 . 2 2/4 |
| insgesamt: 2 3 1 17 6/23 3 5 1 11 9/20 |
Gering: Der Tumorschatten wurde um 25% oder mehr reduziert.
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Gut: Der Tumorschatten wurde um 30% oder mehr reduziert.
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Ausgezeichnet : Der Tumorschatten wurde um 90% oder mehr reduziert
Beispiel
11 Es wurden folgende Ergebnisse bei Verwendung von DSe erhalten. Die Kriterien
entsprechen denen von Beispiel 10.
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Wirkung der Kombinationstherapie mit Mitomycin C und DS (Fälle ,
in denen keine Operatidn durchgeführt werden könnte) Anzahl Wirkungen auf den Tumor
der Ursprungs- Fälle ausgezeich- gut gering ohne effektive Rate herde net Uterus
6 1 1 2 2 4/6 Lunge 5 2 3 2/5 Niere 2 2 0/2 andere 6 1 1 4 2/6 unbekannt: 1 0/1
insgesamt: 20 1 4 3 12 8/20 (408) Beispiel 12 Es wurden die folgenden Ergebnisse
bei Verwendung von DS* erhalten. Die Kriterien entsprechen denen von Beispiel 10.
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Wirkungen einer Kombinationstherapie mit MMC und DS auf Lungenmetastase
vom Knotentyp.
| MMC allein effek- MMC + DS effekti- |
| ausge- ge- oh- tive ausge- ge- oh- ve |
| zeich- gut ring ne Rate zeich- gut ring ne Rate |
| net net |
| #1.0 cm 2 1 3 3/6 - 1 0/1 |
| Grös-; |
| se # 3.0 cm 2 1 10 3/13 1 2 1/3 |
| 3.1 cm 4 0/4 2 2 4 4/8 |
| I 1 3 1 7 5/12 1 1 4 2/6 |
| Aus- |
| II 1 7 1/8 1 2 3 3/6 |
| maß |
| III 3 0/3 |
| insgesamt: 2 3 1 17 6/23 1 2 2 7 5/12 |
Beispiel 13 Y. O. Mann, Peniskrebs, Alter: 64 jahre.
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Einlieferung in das Krankenhaus am 3. Oktober 1967 mit der angegebenen
Erkrankung. Sowohl Strahlentherapie als auch chirurgische Operation; Entlassung
aus dem Krankenhaus mit fast vollständiger Genesung am 5. Dezember 1967.
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Es wurde danach wieder mit einer Bleomycintherapie des Patienten ambulant
begonnen. Zwischen dem 7. Dezember 1967 und dem 8. Februar 1968 wurde eine derartige
Behandlung mit 15 mg/16, insgesamt 240 mg zusammen mit DS*** fortgesetzt.
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Beispiel' 14 S. I. Mann, Alter: 52 Jahre, Peniskrebs.
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Nach Entlassung aus seinem ersten Krankenhausaufenthalt wurde er
mit Bleomycin in einer Menge von 15 mg, 2/w., 19 mal vom 18. Dezember 1967 ab behandelt.
Diese Behandlung wurde mit kombinie-rter Anwendung von DS*Xw fortgeführt. Nach der
zweiten Einlieferung in das Krankenhaus wurde eine Bleomycintherapie mit 15 mg,
2/w., 27 mal mit insgesamt 690 mg durchgeführt.
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Ergebnis: Es trat keine Fibrosis auf.
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Beispiel 15 M.K., Mann, , Alter: 60 Jahre, Peniskrebs.
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Einlieferung in das Krankenhaus mit der angeführten Erkrankung am
21. November 1967. Bleomycintherapie mit 15 mg x 9, mit einer Gesamtverabreichung
von 285 mg bis zum 13. Februar 1968. Es wurde DS*** gleichzeitig zusammen mit dem
Bleomycin verabreicht. Danach war der Penis tumor nicht zu beobachten. Entlassung
aus dem Hospital am 24. April 1968.
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Ergebnis: Es trat keine Fibrosis auf.
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Beispiel 16 Die folgenden Fälle werden zur Zeit in den Dermakologie-Abteilungen
durchgeführt: spinocellulares Carcinom 15 Fälle sasalzellencarcinom 2 Fälle Paget-Erkrankung
5 Fälle Melanocarcinom 2 Fälle Lymphoma 5 Fälle Es wird eine Bléomycintherapie bei
den vorstehenden Fällen durchgeführt, von denen zwei mit DS-Verabreichung gegen
spinocellulares Carcinom bisher keine Lungenfibrosis zeigten.